Neuroimagerie Mise à jour 2006

Transcription

Mise à jour 2006
Neuroimagerie
Un rapport sur les progrès récents
de la recherche sur le cerveau
Un rapport sur les progrès récents
Neuroimagerie
Mise à jour 2006
THE EUROPEAN DANA ALLIANCE
FOR THE BRAIN EXECUTIVE COMMITTEE
William Safire, Chairman
Edward F. Rover, President
Colin Blakemore, PhD, ScD, FRS, Vice Chairman
Pierre J. Magistretti, MD, PhD, Vice Chairman
Carlos Belmonte, MD, PhD
Anders Björklund, MD, PhD
Joël Bockaert, PhD
Albert Gjedde, MD, FRSC
Sten Grillner, MD, PhD
Malgorzata Kossut, MSc, PhD
Richard Morris, Dphil, FRSE, FRS
Dominique Poulain, MD, DSc
Wolf Singer, MD, PhD
Piergiorgio Strata, MD, PhD
Eva Syková, MD, PhD, DSc
Executive Committee
Barbara E. Gill, Executive Director
La European Dana Alliance for the Brain (EDAB) regroupe environ 166 des
plus grands spécialistes des neurosciences de 27 pays, dont cinq prix
Nobel, qui se sont donné pour but de sensibiliser le public à l’importance
de la recherche sur le cerveau. Fondée en 1997, cette organisation situe
son action au carrefour du laboratoire, de la recherche et du grand public.
Pour de plus amples renseignements :
The European Dana Alliance for the Brain
Dr Béatrice Roth, PhD
Centre de Neurosciences Psychiatriques
Site de Cery
1008 Prilly / Lausanne
e-mail : [email protected]
Couverture :
Marcus Raichle, MD
Visions du cerveau :
un rapport sur les progrès récents
Mise à jour 2006
Neuroimagerie
5
Introduction
Thomas R. Insel, MD
9
La neuroimagerie
Marcus Raichle, MD
15
Le cerveau vieillissant
Marilyn Albert, PhD et Guy McKhann, MD
Les progrès de la recherche sur le cerveau en 2005
23
Les pathologies apparaissant durant l’enfance
31
Les troubles moteurs
39
Les atteintes du système nerveux
47
Neuroéthique
55
Les maladies neuroimmunologiques
63
La douleur
71
Troubles psychiatriques et toxicomanies
81
Les troubles des sens et des fonctions corporelles
89
Cellules souches et neurogenèse
99
Les troubles de la pensée et de la mémoire
109
Références
121
Imaginez un monde...
Introduction
Thomas R. Insel, MD
Direktor, National Institute of Mental Health, National Institutes of Health
O
n prête généralement à Winston Churchill l’aphorisme selon lequel on existe de ce
que l’on reçoit et vit de ce que l’on donne.
Que le mot soit de lui ou non, il conviendrait
tout aussi bien à la science qu’à l’homme.
N’en a-t-on pas une belle illustration avec les
neurosciences, qui n’ont jamais autant vécu,
jamais autant donné à la société ? Nombreux
sont en effet dans cette mise à jour les
exemples de domaines dans lesquels ont été
enregistrées des avancées remarquables. Mais ce ne sont que des
exemples. Si l’on voulait rendre compte de tous les progrès réalisés dans
les neurosciences, dix brochures comme celle-ci n’y suffiraient pas, même
en s’en tenant à la seule année 2005.
Comme on pourra le constater d’un bout à l’autre de cette Mise à jour, les
neurosciences fournissent sur le cerveau des connaissances dont la santé
publique a un besoin urgent. Les maladies du système nerveux, qui sont
plus de 1000, nécessitent un nombre plus élevé d’hospitalisations que
n’importe quel autre groupe de maladies, affections cardiovasculaires et
cancer compris. L’accident vasculaire cérébral est l’une des trois premières
causes de mortalité, la dépression est pour les adultes de moins de 45 ans
la maladie la plus invalidante et l’on compte toujours presque deux fois
plus de suicides que d’homicides. Le vieillissement de la population fait de
la maladie d’Alzheimer ainsi que d’autres maladies neurodégénératives un
problème de santé publique toujours plus pressant, tandis qu’à l’autre
extrême de la vie, les troubles de type autistique ont été multipliés par dix
en une décennie et sont maintenant estimés à une naissance sur 166.
Nous possédons heureusement pour faire face à ces problèmes de santé
publique de nouveaux outils, de nouvelles technologies extraordinairement efficaces, dont on verra les résultats tout au long de ce rapport et qui
doivent être salués comme des contributions capitales au progrès.
5
Le projet du génome humain, dont l’achèvement a été annoncé à grand
renfort de publicité en 2003 (à l’occasion du 50e anniversaire de l’article de
James Watson et Francis Crick décrivant la double hélice de l’ADN), nous
a fourni une carte consensuelle de l’ADN humain, mais sans décrire les
variations génétiques. Or les variations génétiques sont la clé dont on a
besoin pour comprendre la vulnérabilité individuelle, la résistance aux
maladies ainsi que la diversité humaine. Une carte des variations de l’ADN
humain nous en apprendrait peut-être davantage encore que la carte
consensuelle initialement proposée.
Cette année s’est achevé le projet « HapMap », première carte exhaustive
des haplotypes humains, où figurent les millions de points de variation de
notre génome 1. Grâce à HapMap et à de nouvelles puces permettant de
dresser la carte des variations, la génétique est aujourd’hui un outil considérablement plus économique et plus rapide. Le lien entre les variations
individuelles de la séquence ADN et le risque de maladie peut maintenant
être établi pour des affections génétiques complexes et non plus seulement pour des maladies à gène unique, telles que la chorée de Huntington. Utilisant la puissance de cette approche du génome entier pour identifier des variations génomiques conférant un risque de dégénérescence
maculaire liée à l’âge et de maladie de Parkinson, des scientifiques ont
profondément modifié en 2005 notre conception de ces deux maladies 2, 3
et ils pourraient en faire autant, au cours des prochains mois déjà, pour
toute une série de maladies du système nerveux allant de l’autisme à la
maladie d’Alzheimer.
Une nouvelle perspective du cerveau nous est également donnée par la
neuroimagerie, dont Marcus Raichle passe en revue les avancées. La
visualisation des cellules individuelles du cerveau vivant, en particulier, a
beaucoup progressé. L’amélioration des outils dont on se sert pour étudier
les structures de même que les fonctions du cerveau permettent maintenant d’identifier les voies par lesquelles circule l’information. Grâce à l’imagerie, on peut aujourd’hui cartographier la remarquable plasticité du cortex humain 4, les circuits impliqués dans le traitement des visages et du
langage 5 et même la trace des informations encodées sans que le sujet en
ait concience 6.
6
Nous n’aurions peut-être jamais imaginé que l’anatomie de nos cerveaux
pouvait être à ce point dictée par nos gènes, sachant qu’une moindre
variation génétique puisse entraîner des modifications très ciblées de la
Introduction
structure et de la fonction du cerveau 7. En lisant les parties de ce rapport
consacrées aux connaissances fournies par la neuroimagerie, on est frappé
de ce que le cerveau est organisé d’une manière que nous jugeons contreintuitive. Plus on s’approche d’une cartographie détaillée des circuits soustendant les émotions ou la conscience, plus ces processus mentaux nous
semblent mystérieux (et complexes).
Le domaine qui nous aura réservé le plus de surprises est sans doute celui
des cellules souches. Ainsi, les neurones, que l’on s’attendait à voir figurer
parmi les cellules adultes les plus complexes à dériver des cellules
souches, se sont montrés parmi les plus faciles à élever en culture. On le
verra dans ce rapport, on connaît mieux, grâce aux progrès réalisés en
2005, les étapes à parcourir pour faire pousser un neurone à partir de la
cellule précurseur la moins développée. Ce sont là des recherches auxquelles s’intéresse évidemment de très près la médecine régénérative,
domaine entièrement nouveau, né de la biologie des cellules souches. Fait
moins spectaculaire mais tout aussi important, les cellules souches constituent aussi un outil puissant pour les chercheurs étudiant l’incidence
qu’ont sur la destinée du neurone en devenir les variations génétiques ou
les facteurs environnementaux 8. Nous voilà capables, pour la première
fois, d’étudier la nature et d’élever, de cultiver au niveau cellulaire.
Comment va-t-on transformer les avancées réalisées dans chacun de ces
domaines – génomique, imagerie, biologie de la cellule souche – en avancées de santé publique ? Car si chacune de ces technologies peut être une
arme efficace au service de la santé, chacune peut aussi être utilisée pour
perpétuer des injustices. Discipline émergente, la neuroéthique s’interroge sur les moyens d’éviter que la neuroimagerie soit détournée pour
sonder la pensée des gens ou que des compagnies d’assurances refusent
des gens sur la base de leur profil génétique. Si certaines préoccupations
relèvent du fantasme (la neuroimagerie ne serait guère utile pour lire dans
la pensée, et la prédiction d’un risque de maladie par la génomique est
une démarche essentiellement statistique), les spécialistes des neurosciences réfléchissent de plus en plus à l’usage à faire de cette science
pour qu’elle serve le bien public, comme le font les applications décrites
dans ce rapport.
J’ai dit tout au début de cette introduction que les scientifiques vivaient de
ce qu’ils donnaient. Début 2005, les spécialistes des neurosciences ont
commencé à s’unir pour donner davantage. Le Neuroscience Blueprint,
7
projet lancé par les National Institutes of Health (NIH), en est un excellent
exemple 9. Tout comme la NIH Roadmap, qui doit aider à dépasser ce qui
fait obstacle au progrès médical, le Neuroscience Blueprint est une initiative multi-institutionnelle ayant pour but une meilleure connaissance du
système nerveux bien portant et malade. On lui doit déjà des programmes
de formation sur la neurobiologie, des collaborations renforcées dans les
domaines de la neurogénomique et de la neuroimagerie pédiatrique, ainsi
qu’un forum au sein duquel travaillent ensemble tous les instituts des NIH
s’intéressant aux neurosciences. Pour 2006 sont prévus le développement
de lignées de souris transgéniques à usage neuroscientifique, des formations en neuroimagerie ainsi que la constitution de ressources multi-institutionnelles destinées aux chercheurs travaillant en milieu universitaire.
Si les années 1990 ont été la décennie du cerveau, les années 2000, au
cours desquelles furent identifiés la plupart des gènes, des protéines et
des voies jouant un rôle important dans la fonction cérébrale, pourraient
bien apparaître, avec le recul, comme celle de la découverte. A mi-chemin
de la décennie, le présent rapport reflète le bouillonnement d’une
recherche qui avance dans la connaissance la plus fine de l’organe le plus
complexe du corps humain. Les découvertes dans le domaine de la
recherche en neurosciences débouchent de plus en plus sur des connaissances utiles à la santé publique et améliorent les manières d’aborder des
atteintes aussi différentes que la maladie d’Alzheimer, l’autisme ou les toxicomanies.
Pour les personnes qui souffrent d’une maladie du système nerveux, la recherche est l’espoir. Jamais les raisons d’espérer n’ont été aussi nombreuses.
8
La neuroimagerie
Marcus Raichle, MD
I
l y a longtemps que psychologues et spécialistes des neurosciences rêvaient de pouvoir
rapporter les comportements humains aux
événements neuronaux qui les sous-tendent.
Dans The Principles of Psychology, monumental ouvrage en deux volumes publié en 1890,
William James pose clairement le problème :
« Une science de l’esprit doit réduire [...] les
complexités (comportementales) à leurs éléments. Une science du cerveau doit désigner
les fonctions de ses éléments. Une science des rapports entre l’esprit et le
cerveau doit montrer comment les ingrédients élémentaires du premier
correspondent aux fonctions élémentaires du second. » 1
Grâce à l’expérimentation animale et aux études menées chez des patients
souffrant de diverses maladies du cerveau, nous en savons certes davantage que du temps de William James, mais la possibilité de faire le lien
entre un comportement normal et le fonctionnement normal du cerveau
ne date guère que de la deuxième moitié du XXe siècle.
C’est l’avènement, dans les années 1970, des techniques modernes d’imagerie cérébrale qui nous a permis d’étudier sans danger pour l’homme et
de manière toujours plus détaillée et quantitative la fonction du cerveau
humain. Ces progrès ont révolutionné le diagnostic médical et catalysé le
développement d’autres techniques d’imagerie, notamment la tomographie
à émission de positons (TEP) et l’imagerie par résonance magnétique (IRM).
La PET et l’IRM ont fourni un moyen sans précédent d’étudier les corrélats
neurobiologiques du comportement humain, et les chercheurs du monde
entier s’en sont emparé, avec la TEP d’abord, avec l’IRM fonctionnelle
(IRMf) ensuite (pour un historique, voir Raichle 2000) 2.
Il en est résulté une nouvelle discipline scientifique, les neurosciences
cognitives, et, plus récemment, les neurosciences sociales, dont les
9
champs combinés embrassent maintenant presque tous les aspects du
comportement de l’individu bien portant et malade 3.
Fin des années 1980, quand la James S. McDonnell Foundation et les Pew
Charitable Trusts lancèrent leur programme de neurosciences cognitives, il
n’existait pas dans les départements de psychologie des universités de
postes pour les spécialistes de cette branche. Ils sont aujourd’hui monnaie
courante et l’on s’arrache les jeunes scientifiques formés à l’imagerie et à
l’étude du comportement.
Non moins remarquable est le mouvement mondial grâce auquel ont vu le
jour des centres d’imagerie entièrement dédiés à la recherche, équipés
des appareils les plus chers (surtout d’IRM). Voilà qui nous change du
temps où l’on utilisait pour la recherche, que ce soit chez l’homme ou sur
des animaux de laboratoire, les équipements cliniques de l’hôpital, auxquels on n’avait généralement accès que le soir, une fois tout le monde
parti. Je n’ai pas de chiffres récents sur les budgets de ces centres, mais ils
doivent être considérables.
Quelques chercheurs doutent que la neuroimagerie fonctionnelle puisse
fournir de la fonction du cerveau des analyses suffisamment fines pour
vraiment nous éclairer sur les rapports entre le comportement et la fonction cérébrale. Une des façons d’évaluer ce problème est de mettre en
parallèle des travaux effectués en neuroimagerie et des études menées en
d’autres domaines. L’une des questions les plus importantes qui se posent
à cet égard est de savoir quel est le rapport entre les données quantitatives
fournies par la neuroimagerie et la biologie et la neurophysiologie des
cellules du cerveau ainsi que des vaisseaux sanguins qui pourvoient à
leurs besoins.
10
Il est à noter que la neurobiologie des signaux générés par la TEP et
l’IRMf a suscité un véritable engouement et que l’on s’est beaucoup intéressé à la neurophysiologie des signaux d’imagerie 4, 5, à la biologie cellulaire 6, 7, et même aux mécanismes génétiques suggérés par la neuroimagerie 8. Le fait que des études de neuroimagerie fonctionnelle aient été
entreprises chez des primates non humains n’est pas l’aspect le moins
important de cet engouement, car ces dernières permettent en effet
d’établir des comparaisons directes entre la neurophysiologie et l’imagerie
cérébrale 9 mais aussi d’aborder l’organisation cérébrale de l’homme du
point de vue de l’évolution 10.
La neuroimagerie
Ce qu’affirment souvent, ou laissent entendre, les interprétations des données obtenues grâce à l’imagerie fonctionnelle fait cependant craindre que
cette technique finisse, si l’on n’y prend garde, par ne plus être considérée
que comme une variante extraordinairement coûteuse de la bonne vieille
phrénologie du XIXe siècle, qui étudiait certaines facultés mentales ainsi
que le caractère des individus d’après la forme de leur crâne 11. On notera
à ce propos qu’il arrive aux chercheurs d’accréditer eux-mêmes et sans le
vouloir cette idée en présentant dans des revues spécialisées, lors de
congrès ou dans la presse grand public des données souvent incomplètes,
se limitant à des régions bien précises du cerveau. A propos desquelles
ils parlent ensuite de fonctions mentales complexes, exactement comme
les phrénologues !
Je cite volontiers ici ce que disait, bien avant l’invention des techniques
modernes d’imagerie (en 1909 pour être exact), Korbinian Brodmann, l’un
des pionniers de l’étude microscopique et macroscopique de l’organisation du cerveau humain : « Depuis quelque temps se multiplient les
théories qui, comme la phrénologie, tentent de localiser à des zones bien
délimitées du cortex des activités mentales complexes telles que la
mémoire, la volonté, l’imagination, l’intelligence ou des compétences
spatiales comme l’appréciation des formes et des positions. » Et plus loin :
« On entend par facultés mentales un ensemble de processus mentaux extraordinairement intriqués. [...] On ne peut les concevoir autrement que comme le résultat d’interactions et de coopérations infiniment complexes et enchevêtrées entre de nombreuses activités
élémentaires. [...] Dans chaque cas, ces loci fonctionnels élémentaires
supposés sont plus ou moins nombreux à être mis en jeu et agissent à des
degrés et selon des combinaisons différents. » Ces activités sont sans
aucun doute le résultat, dit encore Brodmann, « de la fonction d’un grand
nombre d’organes subordonnés, plus ou moins largement répartis sur la
surface du cortex » 12.
Avec cette prémonitoire admonestation semble toute tracée la tâche qui
attend les chercheurs travaillant avec l’imagerie cérébrale. Identifier, pour
commencer, les régions du cerveau, les réseaux qu’elles forment et la
façon dont elles interviennent dans l’exécution de tâches bien définies. Ce
processus est déjà très largement entamé et les études neuropsychologiques sur les rapports entre lésions cérébrales et comportement, de même
que les études neurophysiologiques et neuro-anatomiques effectuées
chez l’animal de laboratoire sur lesquelles il peut s’appuyer sont légion et
11
conduites, de plus en plus souvent, avec l’aide de la neuroimagerie. Travail
autrement plus ardu, les chercheurs devront ensuite repérer les opérations
élémentaires effectuées au sein de ces réseaux et les mettre en relation
avec la tâche qu’ils étudient. On enregistre déjà à cet égard des progrès
très encourageants, qu’alimente le dialogue de plus en plus soutenu que
les scientifiques entretiennent maintenant à tous les niveaux.
Parce qu’elles seront vraisemblablement jugées particulièrement importantes pour la compréhension de la fonction du cerveau humain, plusieurs
questions vont sans doute gagner en importance et vont être l’objet, de la
part des spécialistes de la neuroimagerie, d’une attention croissante. Parmi
celles-ci les différences entre les individus, le développement (maturation
cérébrale) ainsi que l’activité du « cerveau au repos ».
Les différences entre les individus
Du point de vue des neurosciences cognitives et de l’imagerie fonctionnelle du cerveau on avait craint au début que les différences entre les individus soient si importantes que le fait de moyenner les données individuelles ne permette pas d’améliorer la qualité. Ces craintes furent
dissipées dès les toutes premières tentatives faites. Les chercheurs furent
stupéfaits des résultats 13 et l’on sait avec quel succès les neurosciences
cognitives utilisent depuis cette approche. Pour ceux qui ont examiné de
façon détaillée de telles données (notamment des données IMRf de haute
qualité), les différences individuelles semblent devoir permettre une compréhension encore plus profonde du comportement humain. Conjuguée
avec l’intérêt que la psychologie et la psychiatrie portent de longue date à
la caractérisation des différences de personnalité et les outils dont elles disposent en la matière, l’imagerie devrait permettre dans ce domaine des
avancées majeures.
Développement
12
Les neurosciences cognitives se sont surtout intéressées au cerveau
humain adulte, à son fonctionnement en condition normale et pathologique. Mais ne négligeons pas pour autant l’étude des aspects développementaux de la fonction cérébrale. La littérature de la psychologie développementale foisonne de détails sur les étapes marquant la maturation du
cerveau humain. Ce qui manque, en revanche, c’est une compréhension
satisfaisante des processus de maturation propres aux différents systèmes
du cerveau. Considérée au niveau des systèmes cérébraux, la maturation
cérébrale affecte par exemple le développement de l’attention, du langage,
La neuroimagerie
de la mémoire, de la personnalité ou de la gestion de l’angoisse. Si nous
en savions davantage sur ce sujet, nous ne comprendrions que mieux
le développement en tant que tel, mais aussi son but final : l’organisation
du cerveau adulte. S’il existe si peu de données sur ce domaine, c’est qu’il
est difficile de se procurer sans danger et de manière précise chez
l’homme les informations dont nous aurions besoin et que nous nous
intéressons trop au niveau cellulaire et moléculaire de la neurobiologie
développementale et pas assez aux systèmes intégrés. Un petit groupe de
chercheurs a fait un travail de pionniers et obtenu des résultats passionnants de ce que nous réserve l’investigation par neuroimagerie 14-16.
Il serait bon d’encourager parallèlement les études sur les primates non
humains, qui permettent de corréler les modifications observées au niveau
cellulaire du cerveau avec les données fournies par l’analyse fine des comportements sociaux complexes.
Le cerveau au repos
Il va être extrêmement important, s’agissant de la visualisation des signaux
de l’imagerie fonctionnelle, de conserver au fur et à mesure que nous
avançons un certain sens des proportions. Le cerveau humain est un
organe qui consomme d’importantes quantités d’énergie, alors que les
variations d’activité observées dans le cadre des études d’imagerie fonctionnelle n’en reflètent qu’une toute petite partie. On sait depuis longtemps qu’il en est ainsi 17, mais ce n’est que depuis peu que ce fait suscite
l’intérêt qu’il mérite, depuis que nous avons compris que ces fortes
dépenses d’énergie étaient davantage liées à la fonction première du cerveau – qui est de percevoir et d’analyser les informations en vue de générer
des réponses adéquates – plutôt que de vaquer aux tâches « ménagères »
consistant à maintenir constant le milieu cellulaire 18.
Le fait de considérer la fonction cérébrale de l’homme comme s’il s’agissait
d’en analyser le coût nous amène à la vue que soutiennent depuis longtemps Llinas et quelques autres 19, à savoir que le cerveau consacre une
grande partie de son activité à créer et à maintenir un état mental (à la fois
conscient et inconscient) représentant le monde dans lequel nous vivons
et la position que nous y occupons, et qu’il n’est pas un organe dont la
tâche première est de répondre de manière réflexe au monde qui nous
entoure. Comme le faisait observer William James il y a fort longtemps, « si
ce que nous percevons vient en partie, par nos sens, de l’objet que nous
avons sous les yeux, une autre partie (qui pourrait bien être la plus importante) vient toujours [...] de notre tête » 20.
13
La neuroimagerie est incontestablement un travail en chantier, mais un travail immensément intéressant par la possibilité qu’il offre de faire le lien
entre les neurosciences et toute la palette des comportements qui nous
définissent en tant qu’être humain, que nous soyons malades ou en bonne
santé. Le défi sera d’intégrer le potentiel de l’imagerie cérébrale (et les fondements qu’elle a dans la neurophysiologie, la biologie cellulaire et la
génétique) avec les questions en suspens, aussi fascinantes que complexes, qu’étudient les chercheurs et les cliniciens comportementaux. Que
cette tâche réussisse, et tout le monde y gagnera.
14
Marilyn Albert, PhD et Guy McKhann, MD
C
ertains jouissent, malgré l’âge, d’une
mémoire ou d’un langage bien préservés,
d’autres pas. Des études effectuées chez
l’homme comme chez l’animal montrent que
le maintien des fonctions cognitives est lié à
des facteurs très spécifiques et que le déclin
cognitif dû à l’âge pourrait être réduit ou
empêché par une combinaison d’entraînement physique, d’activités stimulantes pour
l’esprit et d’approches psychosociales.
Les modifications de la mémoire
liées à l’âge
Les facultés cognitives se modifient-elles avec
l’âge, et ce en l’absence de toute maladie ?
Des chercheurs ont fait le choix d’étudier
uniquement, à travers toutes les tranches
d’âge, des individus jouissant d’une santé
optimale. Les maladies se faisant plus fréquentes avec l’âge, on étudie en effet, si l’on
n’écarte pas les personnes souffrant d’affections courantes, l’interaction entre l’âge et la maladie et non le vieillissement en tant que tel.
La plupart des facultés cognitives subissent des changements, et si nous
insistons ici sur la mémoire, c’est qu’elle peut aussi être étudiée chez l’animal de laboratoire. L’un des moyens les plus utilisés pour tester la mémoire
est de faire apprendre des faits nouveaux, que la personne doit se rappeler. On examine souvent cette « mémoire épisodique » en racontant une
histoire à une personne qui doit la restituer sur-le-champ ou après un
certain temps. Lorsque l’on fait passer ce test difficile à des sujets d’âge différent, on note des différences significatives entre quinquagénaires, sexagénaires et trentenaires. Ces différences sont encore plus marquées chez
les septuagénaires. Un déclin similaire s’observe pour d’autres domaines
15
de la fonction cognitive, comme le langage, mais à des âges différents. Il
est très facile de mettre en évidence ces modifications de la mémoire liées
à l’âge, et donc de corroborer ces résultats, chez des singes ou des rongeurs d’âge moyen.
Tout le monde ne subit pas ces altérations en vieillissant. Les changements
que l’on observe varient beaucoup d’un individu à l’autre. Chez les plus
jeunes, la plage de variation est relativement étroite une fois corrigée des
différences de nature éducationnelle. Elle est beaucoup plus grande chez
les personnes âgées : certaines n’ont rien à envier sur le plan de la mémoire
à des personnes de plusieurs dizaines d’années plus jeunes qu’elles, alors
que d’autres accusent un déclin significatif. On peut, là aussi, observer
chez l’animal de laboratoire ces différences de variabilité tenant à l’âge.
Les mécanismes cérébraux associés aux modifications
de la mémoire
Ces observations sur les modifications de la mémoire liées à l’âge conduisent à se demander pourquoi la mémoire s’altère chez certaines personnes, chez d’autres non. Les scientifiques ont avancé plusieurs hypothèses sur le déclin. La première, qui, récemment encore, ne manquait pas
de partisans, l’attribuait à une perte « diffuse » de neurones affectant
l’ensemble du cerveau. Or des travaux récents, étudiant la perte de neurones dans le cerveau d’être humains, de singes et de rongeurs, indiquent
que cette perte diffuse due à l’âge est très discrète, y compris dans des
parties du cerveau comme l’hippocampe, pourtant d’une importance vitale
pour la fonction mnésique.
On a également avancé comme hypothèse une perte de neurones affectant de « manière hautement sélective » certaines parties seulement du
cerveau. Elle s’observe notamment dans des populations de cellules nerveuses profondément enfouies dans le cerveau, que l’on appelle les
noyaux sous-corticaux. Ces noyaux, tels les ganglions de la base, qui
perdent jusqu’à 50 % de leurs cellules nerveuses, envoient des projections
vers beaucoup d’autres régions cérébrales et influent sur la production de
substances chimiques essentielles pour les fonctions d’apprentissage et
de mémoire.
16
Il se pourrait, enfin, que les « mécanismes » que les cellules nerveuses utilisent en relation avec les apprentissages et la mémoire changent avec l’âge.
On en a la meilleure démonstration chez l’animal de laboratoire, dont il est
Certaines personnes de même que certains animaux activent avec l’âge
des mécanismes d’adaptation qui pourraient leur permettre de compenser
certaines modifications fonctionnelles liées à l’âge. L’imagerie fonctionnelle, qui permet de voir les parties du cerveau utilisées à ces fins, montre
que les sujets jeunes ne mobilisent, au cours d’un test de mémoire, que
quelques régions cérébrales bien spécifiques. Des personnes âgées jouissant de bonnes capacités mentales présentent quant à elles, une activation
cérébrale en partie similaire à celle de jeunes sujets, mais avec en plus bon
nombre d’autres structures cérébrales activées.
possible de mettre les performances mnésiques en rapport avec les modifications affectant la fonction cérébrale. Avec l’âge, on observe par
exemple chez le rongeur une diminution de la potentiation à long terme,
mécanisme considéré indispensable à une mémoire normale, corrélée
avec une baisse des performances mnésiques.
Il est permis de penser que les individus plus âgés, dont la fonction mnésique a été préservée, présentent deux caractéristiques : premièrement, il
n’y a pas chez eux de déclin des structures et des fonctions cérébrales
imputable à l’âge ; deuxièmement, ils activent effectivement des mécanismes d’adaptation aux tâches mnésiques.
Génétique et influences du milieu
Qui ne connaît pas de ces familles où l’on est nombreux à vivre très vieux
en jouissant d’une mémoire remarquablement préservée ? Et comment
s’empêcher, dans ces cas, de se demander quelle est en l’occurrence la
part des gènes ? L’un des moyens classiques d’analyser cette part est de
comparer le comportement de jumeaux monozygotes élevés ensemble et
séparément. D’après ces études, les gènes seraient pour environ 50 %
dans la variation de la fonction mnésique. Si l’importance des gènes ne fait
aucun doute, les facteurs environnementaux doivent donc également être
des prédicteurs de la préservation de la mémoire.
Nombreux sont les chercheurs qui revoient plusieurs fois les mêmes sujets
et analysent leurs modes de vie sous le rapport de la préservation de la
mémoire ainsi que d’autres aspects de la fonction cognitive. Près de 15 000
individus vivant en société ont ainsi été étudiés dans plusieurs pays, et ces
travaux ont souvent fait ressortir l’importance de facteurs tels que l’activité
physique, l’activité intellectuelle, l’engagement social ainsi que les risques
vasculaires. Il semblerait en outre que ces facteurs puissent s’additionner.
17
Mécanismes cérébraux
Si les études épidémiologiques permettent de décrire les comportements des
sujets dont la fonction mnésique est préservée, la connaissance des mécanismes cérébraux sous-jacents passe forcément par l’expérimentation animale.
Les personnes dont la mémoire ainsi que d’autres fonctions cognitives restent bonnes malgré l’âge se dépensent davantage, nous l’avons dit, sur le
plan physique et font au quotidien de longues marches, préfèrent les escaliers à l’ascenseur, soulèvent des charges, etc. Lorsqu’on fait imiter ces
comportements par des rongeurs qui courent dans des roues placées dans
leur cage, on s’aperçoit que les animaux actifs apprennent mieux et plus
vite que leurs congénères moins actifs.
On rapproche au moins trois mécanismes cérébraux de ces facultés
accrues d’apprentissage et de mémoire. Les rongeurs physiquement actifs
fabriquent davantage de cellules nerveuses, en particulier dans l’hippocampe, région du cerveau très importante pour la mémoire. Ils produisent
aussi en plus grande quantité des substances dites trophiques, telles que
le brain-derived neurotrophic factor (BDNF), nécessaires au bon état des
cellules nerveuses et qui semblent, elles aussi, être spécifiquement exprimées dans l’hippocampe. Et l’on note, pour terminer, un fonctionnement
plus efficace des mécanismes que les cellules nerveuses de l’hippocampe
utilisent pour communiquer les unes avec les autres. En conclusion, l’activité physique non seulement améliore le système cardiovasculaire, mais
contribue également à des changements positifs dans des régions du cerveau impliquées dans la mémoire.
Comme le montrent également les études épidémiologiques, les personnes dont les fonctions cognitives sont préservées sont aussi mentalement plus actives et ont généralement des occupations stimulantes pour
l’esprit : mots croisés, jeux d’échecs, lecture, conférences, etc. Les rongeurs que l’on place dans un milieu mentalement stimulant, riche en objets
à explorer, apprennent mieux, comme les animaux physiquement actifs. Ils
ont dans l’hippocampe davantage de neurones nouvellement synthétisés
et une expression plus élevée de facteurs trophiques du type BDNF. Des
chercheurs essaient actuellement de déterminer si les effets d’une activité
physique et d’une stimulation mentale plus intenses s’additionnent.
18
La stimulation sociale semble, elle aussi, jouer un rôle important dans le
maintien des facultés cognitives. Appelées engagement social par les uns,
sentiment d’estime de soi ou perception d’efficacité personnelle par les
autres, elle semble reliée au degré de rattachement que l’individu sent par
rapport aux autres membres de la famille et de la communauté auxquelles
il appartient ainsi qu’au contrôle qu’il pense pouvoir exercer sur ce qui lui
arrive. Il a été difficile de trouver un modèle animal qui permette d’étudier
ces comportements. Certains chercheurs pensent toutefois qu’il existe
entre eux un dénominateur commun : la réduction des hormones de stress
contenues dans le cerveau. Des études montrent en tout cas qu’un stress
excessif et l’élévation des taux d’hormones de stress entraînent une perte
de neurones dans l’hippocampe des animaux de laboratoire.
Enfin, ce qui est bon pour le cœur l’est aussi pour le cerveau. C’est ce que
font apparaître des études montrant que les maladies vasculaires, du cœur
comme du cerveau, sont plus rares si l’on traite son hypertension, reconnaît et traite le diabète, fait baisser le taux de cholestérol, surveille son
poids et s’abstient de fumer. Lorsque les facteurs de risque vasculaires ne
sont pas contrôlés, la fonction cognitive en pâtit. Des mesures préventives
appropriées peuvent toutefois atténuer les effets négatifs que cette
absence de contrôle entraîne au niveau du cerveau.
Ces études, effectuées chez l’homme comme chez l’animal de laboratoire,
sont à l’origine de nombreuses mesures visant à réduire ou à empêcher le
déclin cognitif chez la personne âgée en combinant le plus souvent des
approches physiques, mentales et psychosociales. Les implications de ces
études ont avivé l’intérêt du public et donné naissance à des programmes
éducationnels dont on a un exemple aux Etats-Unis, tels, avec l’initiative
de l’AARP « Staying Sharp », la campagne de l’Alzheimer’s Association
« Maintain Your Brain » ou le « Cognitive and Emotional Health Project » des
National Institutes of Health.
Ce compte rendu est élaboré à partir d’une conférence publique que Marilyn
Albert a donnée le 12 novembre 2005 devant la Society for Neuroscience.
19
Les progrès
de la recherche
sur le cerveau
en 2005
Les pathologies
apparaissant durant l’enfance
Des hypothèses en forme de défi sur les THADA
24
Les bases cérébrales de la dyslexie
27
A la recherche des premiers signes d’autisme
28
23
L
es pathologies cérébrales qui apparaissent durant l’enfance sont souvent matière à controverse et voient le public débattre avec passion des
diagnostics et traitements les plus adéquats. Les chercheurs ont encore
avancé en 2005 dans l’exploration des bases neurologiques de trois de ces
pathologies : les troubles d’hyperactivité avec déficit d’attention (THADA),
la dyslexie et l’autisme.
Des hypothèses en forme de défi sur les THADA
Affectant, estime-t-on, 8 à 10 % des enfants d’âge scolaire 1, les troubles
d’hyperactivité avec déficit d’attention (THADA) sont le diagnostic le plus
fréquemment posé en psychiatrie de l’enfant, mais aussi l’un des plus
controversés. Mettant toute manifestation de distraction ou d’hyperactivité sur le compte d’un manque de discipline ou de maturité, certains
doutent qu’il s’agisse vraiment d’une pathologie. D’autres, qui en sont
convaincus, craignent toutefois que l’on donne trop de médicaments aux
enfants. Les études publiées en 2005 ont contribué à clarifier certaines
questions, mais en ont, certaines fois, soulevé de nouvelles.
Deux études parues en 2005 remettent en question l’idée communément
admise qu’il y aurait dans les THADA des différences entre les garçons et
les filles. S’il est connu que les garçons sont plus fréquemment touchés
que les filles, le taux de prévalence varie selon que les chercheurs étudient
des enfants traités en milieu hospitalier ou qu’ils analysent des échantillons
plus généraux d’enfants vivant en société. D’après une méta-analyse
(revue critique de données provenant d’études similaires, mais effectuées
chacune pour soi) parue dans le Journal of the American Academy of Child
and Adolescent Psychiatry, ce taux est de six à neuf garçons pour une fille
en milieu hospitalier, mais de trois garçons pour une fille seulement dans la
vie courante 2.
Pourquoi cette différence ? Jusqu’ici, on admettait généralement que les
THADA devaient se manifester différemment chez les garçons et les filles
et entraîner des symptômes différents. Les garçons étaient, pensait-on,
davantage enclins que les filles à l’hyperactivité et à poser en classe des
problèmes de comportement conduisant parents et enseignants à s’interroger sur l’opportunité d’un traitement.
24
Or une étude publiée en 2005 par Joseph Biederman et ses collègues du
Massachusetts General Hospital remit en question l’existence de différences
Comme d’autres avant eux, ces chercheurs ont constaté que les THADA
étaient environ trois fois plus fréquents chez les garçons que chez les
filles. Mais, poussant plus loin leurs investigations, ils n’ont pas constaté
entre les garçons et les filles de différences significatives quant à l’âge
d’apparition des troubles, aux symptômes, aux effets handicapants des
THADA, au sous-type (sujet inattentif, hyperactif-impulsif ou les deux),
ou à la présence de troubles concomitants.
Pourquoi, alors, les garçons sont-ils tellement plus nombreux que les filles
à être adressés à un médecin ? Selon l’expérience de Joseph Biederman,
les garçons souffrant de THADA ont tendance à se montrer plus ouvertement perturbateurs que les filles, surtout quand ils sont jeunes, ce qui
pourrait être l’une des raisons pour lesquelles ils sont plus souvent adressés à un médecin. Mais cela revient aussi à dire que les filles ne sont pas
toujours repérées et traitées comme il conviendrait. Si cela devait se confirmer, cette étude pourrait avoir des conséquences importantes pour la
détection et le traitement des THADA chez les filles.
significatives entre filles et garçons. Comme on peut le lire dans le numéro
de juin de l’American Journal of Psychiatry 3, Biederman et son équipe ont
étudié un échantillon d’enfants vivant dans leur milieu habituel. Utilisant
des méthodes de diagnostic standard, ils ont trouvé des THADA dans un
sous-ensemble d’enfants jamais traités pour de tels troubles auparavant.
L’idée que l’on exagère peut-être les différences entre les filles et les garçons souffrant de THADA est confortée par une étude effectuée sur des
jumeaux et leur fratrie. Conduite à l’Université de la Nouvelle-Galles-duSud, Australie, par Florence Levy 4 et publiée dans le numéro d’avril du
Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, elle
a fait apparaître peu de différences entre garçons et filles pour ce qui est
des troubles souvent diagnostiqués dans le cadre des THADA : trouble de
la conduite, attitude oppositionnelle et de défi (caractérisée par un refus
de coopération et une hostilité persistants) et anxiété de séparation. Une
exception toutefois : une tendance un peu plus marquée aux troubles
anxieux chez les filles. Pour le reste, l’existence et la gravité des troubles
étaient davantage déterminées par le sous-type et la sévérité des symptômes de THADA que par les différences liées au sexe.
D’autres études parues en 2005 se sont intéressées aux bases neurologiques de l’impulsivité et des déficits au sein des fonctions dites exécutives,
25
Jauger l’impulsivité
Soumettant des garçons présentant des troubles d’hyperactivité avec déficit d’attention
à une tâche mesurant le contrôle de l’inhibition, des chercheurs du King’s College de
Londres ont constaté, lorsque ceux-ci réussissaient dans cette tâche, une activité de la
partie inférieure droite du cortex préfrontal plus faible, comme l’indiquent les scanographies ci-dessus, que chez les sujets témoins.
comme la planification, l’organisation et la prise de décision. Ces troubles
peuvent interférer avec le travail scolaire et l’exercice d’un métier au point
de compromettre le développement intellectuel d’une personne ou sa carrière professionnelle. Katya Rubia et des collègues du King’s College,
Londres, ont étudié à l’aide de l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle les schémas d’activation cérébrale chez des garçons de 16 ans
présentant des THADA mais n’ayant jamais été traités par des médicaments. Les chercheurs, dont les travaux ont été publiés dans le numéro de
juin de l’American Journal of Psychiatry 5, demandaient aux garçons
d’effectuer pendant l’examen une tâche mesurant le contrôle de l’inhibition (ce qui permet de jauger l’impulsivité).
26
Quand les garçons présentant des THADA réussissaient à faire ce qui
leur était demandé, l’activité de la partie inférieure droite de leur cortex
préfrontal était réduite par rapport à l’activité observée chez les sujets
témoins exempts de symptômes, alors qu’en cas d’échec cette réduction
Bien que des questions demeurent quant aux bases cérébrales des
THADA, le consensus concernant le traitement n’a pas changé. En
juin 2005, l’American Academy of Pediatrics a publié une revue détaillée
des faits sur lesquels se basent ses directives thérapeutiques 6, dans le but
d’aider les pédiatres à comparer différentes options de traitement pour
affiner leur choix. Comme on a pu le voir dans Pediatrics, le journal de
l’académie, les médicaments qui ont eu droit aux études les plus détaillées
sont trois stimulants, le méthylphénidate (Ritalin), la dextroamphétamine
(Dexédrine) et la pémoline, ainsi que, à un degré moindre, la désipramine
(Norpramine), un antidépresseur tricyclique, et l’atomoxétine (Strattera),
un médicament non stimulant.
d’activité affectait le cingulum postérieur et le precuneus. Non seulement
ce schéma d’activation différait de celui observé dans le groupe témoin,
mais il était presque identique à celui observé chez des garçons dont les
THADA étaient traités à l’aide de médicaments, ce qui suggère que le
phénomène n’est pas dû aux médicaments mais inhérent aux THADA.
Le rapport se prononce très clairement en faveur des stimulants, tous jugés
également efficaces, pour traiter les symptômes de fond et réserve les tricycliques et l’atomoxétine, qui sont des antidépresseurs, aux enfants ne
répondant pas aux stimulants. (On notera toutefois que la FDA a exigé fin
2005 un avertissement encadré de noir pour l’atomoxétine, qui peut renforcer les idées suicidaires chez certains enfants.) Les auteurs du rapport
reprennent à leur compte l’actuel consensus thérapeutique, quoique
l’approche la plus efficace consiste sans nul doute à combiner médication
et thérapie comportementale.
Les bases cérébrales de la dyslexie
Les enfants dyslexiques ont généralement une intelligence normale, mais
apprennent difficilement à lire. Alors que les causes cérébrales de ce phénomène continuent d’alimenter le débat, deux études parues en 2005 permettront peut-être de mieux les cerner.
On sait que de nombreux enfants souffrant de dyslexie ont aussi beaucoup
de peine à dénommer correctement les objets qu’ils voient par exemple
sur une image. Les deux choses pourraient-elles avoir les mêmes causes
neurologiques ? C’est la question que s’est posée une équipe de l’Institute
of Psychiatry de Londres dirigée par Eamon J. McCrory, qui a publié dans
le numéro de février de Brain les résultats d’une étude permettant de
27
cartographier l’activation cérébrale d’enfants dyslexiques à l’aide de la
tomographie par émission de positons.
Ces chercheurs ont observé chez les enfants dyslexiques une activation
réduite du cortex occipitotemporal inférieur gauche lorsque ceux-ci
essayaient de lire des mots ou de dénommer les objets d’une image, ce qui
suggère une altération dans le traitement des sons 7. Si cela se confirme,
cette étude aura des conséquences pratiques : le fait de dépister, pour les
adresser ensuite à des orthophonistes ou des logopédistes, les enfants
d’âge préscolaire présentant des troubles de la dénomination pourrait leur
faciliter plus tard l’apprentissage de la lecture.
Egalement parue en 2005, dans le numéro de juillet de Nature Neuroscience, une étude conduite par Anne J. Sperling, chercheuse au Georgetown University Medical Center, ajoute une note surprenante à la théorie
selon laquelle les sujets dyslexiques auraient de la peine à voir les mots 8.
Selon cette étude, les sujets dyslexiques seraient en réalité incapables de
discriminer les indications visuelles pertinentes des signaux parasites (ou
« bruits » de fond).
Ces chercheurs ont demandé à des enfants de regarder sur un écran d’ordinateur des dessins ou motifs, animés ou statiques, et de dire s’ils apparaissaient sur la partie gauche ou droite de l’écran. Tant que les motifs
apparaissaient seuls sur l’écran, les enfants dyslexiques faisaient aussi bien
que les autres enfants. Mais quand les chercheurs brouillaient en partie les
motifs en ajoutant des parasites visuels du genre de la « neige » que l’on
voit à la télévision lors des pannes d’image, les enfants dyslexiques avaient
peine à reconnaître les motifs. D’où l’hypothèse des auteurs qu’il y aurait
parmi les causes de la dyslexie une incapacité à filtrer les signaux parasites
pour ne retenir que les signaux importants.
A la recherche des premiers signes d’autisme
L’année 2005 a conforté la théorie selon laquelle les anomalies cérébrales
responsables de l’autisme peuvent être décelées dès les premiers mois ou
les premières années de la vie de l’enfant alors que ce trouble du développement n’est généralement pas diagnostiqué avant l’âge de 2 ou 3 ans.
28
Lonnie Zwaigenbaum et ses collègues de la McMaster University, Ontario,
rapportent dans le numéro d’avril/mai de l’International Journal of Neuroscience que certains signes d’autisme se remarquent dès l’âge de 6 mois 9.
A quel âge apparaissent les premiers signes d’autisme?
Dans les cas d’autisme précoce, des symptômes étaient déjà visibles à l’âge de 1 an,
comme chez l’enfant de droite, filmé le jour de son premier anniversaire, alors que rien
ne distinguait encore les enfants qui allaient développer un autisme à début plus tardif
de leurs petits camarades bien portants, comme celui de gauche.
Leur étude-pilote portait sur soixante-cinq enfants, issus de fratries comprenant des enfants autistes, recrutés vers l’âge de 6 mois et suivis jusqu’à
celui de 2 ans ou plus. (Cette étude pilote a pris entre-temps des proportions considérables ; conduite sur quatorze sites du Canada et des EtatsUnis, on l’appelle aujourd’hui High Risk Baby Autism Research Project.)
Les auteurs de l’étude ont vu les enfants à 6 et 12 mois, dans le but de
mesurer leurs réactions comportementales et émotionnelles, qui, sous
l’effet de l’autisme, deviennent parfois anormales. Ils ont recherché chez
eux des caractéristiques – capacité réduite à reporter leur attention
visuelle sur différents objets lorsque plusieurs stimuli se disputent simultanément leur attention, absence de réaction visuelle lorsqu’on les appelle
par leur nom et réaction exagérée au stress – qui, présentes dès l’âge de
1 an, annoncent parfois l’autisme.
Des bébés chez lesquels fut par la suite posé le diagnostic d’autisme présentaient dès l’âge de 6 mois certains comportements qui le laissaient
prévoir. Il fut posé plus fréquemment chez des enfants qui, très passifs et
inactifs à 6 mois, étaient devenus extrêmement irritables à 12 mois et
avaient tendance à se fixer sur des objets bien déterminés. Les auteurs rappellent toutefois que ces résultats ont été enregistrés chez un nombre relativement restreint de sujets et qu’ils ne sont que préliminaires. Aucun des
29
comportements observés en cours d’étude n’a par ailleurs été corrélé avec
des mesures datant des premiers stades du développement cérébral, des
méthodes telles que la scanographie soulevant chez l’enfant du premier
âge des problèmes de technique ainsi que d’éthique. A ces réserves près,
l’étude pourrait permettre, si ses résultats se confirment, de repérer plus
tôt certains enfants souffrant d’autisme.
En 2005 toujours, le numéro d’août des Archives of General Psychiatry, a
publié une analyse de films amateurs d’anniversaires d’enfants elle-même
basée sur une étude de 1994 considérée aujourd’hui comme un classique
pour avoir apporté ce que l’on tient pour la première preuve que la régression autistique existe bel et bien. Geraldine Dawson, chercheur à l’Université de Washington (et auteur de la classique étude de 1994) et sa collègue
Emily Werner ont visionné des vidéos amateurs réalisées lors des premier
et deuxième anniversaires de 56 enfants, dont 21 qui souffraient d’un
autisme précoce, 15 d’un autisme à début plus tardif et 20 dont le développement était normal 10.
Elles ont constaté que dans les cas d’autisme précoce des symptômes
étaient déjà visibles lors de la première fête d’anniversaire, alors que rien
ne distinguait les enfants qui allaient développer un autisme à début plus
tardif de leurs petits camarades bien portants. L’année suivante, les bébés
apparemment en bonne santé la première année, et qui allaient développer la maladie plus tard, avaient déjà nettement régressé, ce qui confirme
les dires des parents. On essaie maintenant de mieux comprendre les
causes ainsi que le pronostic à long terme de la régression autistique.
30
Les mutations génétiques polarisent l’intérêt
32
Quand la machine s’encrasse
33
Le GDNF intéresse toujours les chercheurs
35
De nouvelles applications pour la thérapie génique
36
La stimulation profonde du cerveau s’affine
36
Des souris donnent des indications intéressantes
sur la chorée de Huntington
37
31
C’
est encore une fois dans le domaine de la génétique que la recherche
sur les troubles moteurs a été la plus active en 2005. Les études cliniques
et de laboratoire ont fait connaître de nouveaux traitements, des formes
améliorées de traitements existants ainsi qu’une meilleure pénétration des
médicaments dans le cerveau. Les chercheurs ont également étudié les
modifications cellulaires et moléculaires associées aux troubles moteurs,
dont ils cherchent à mieux comprendre les causes.
Les mutations génétiques polarisent l’intérêt
Les percées technologiques enregistrées au cours des dix dernières années
dans le domaine de la génétique ont ouvert la porte à des façons inédites
d’appréhender les maladies humaines, celle de Parkinson ne faisant pas
exception. Cinq gènes au moins ont été identifiés récemment dans des
familles touchées par cette maladie. Malgré la relative rareté du Parkinson
familial, l’étude de ces gènes et des protéines qu’ils produisent a permis
aux chercheurs de mieux comprendre comment se développe la maladie.
Grâce à ces études ont par exemple été découverts le rôle causal de la
protéine alpha-synucléine et la fonction protectrice de la protéine parkin.
L’alpha-synucléine est un constituant majeur des corps de Lewy, qui sont
des dépôts protéiniques classiquement présents dans les neurones des
patients parkinsoniens. La protéine parkin, en revanche, semble protéger
contre la maladie en atténuant l’action toxique de l’alpha-synucléine ou en
faisant que la cellule dégrade et élimine les dépôts.
Deux études parues fin 2004 faisaient le lien entre des mutations du
gène LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2) et la maladie de Parkinson 1, 2.
En 2005, plusieurs travaux, dont trois publiés dans Lancet et trois autres
dans Neurology 3-8, mettaient les mutations du LRRK2 en relation avec de
nombreux cas de parkinson familial et quelques cas isolés, non familiaux,
de cette maladie.
32
La version la plus fréquente de cette mutation, la G2019S, a été observée
dans env. 5 % des cas familiaux et 1 % des cas isolés de maladies de Parkinson. G2019S remplace un acide aminé unique, dans une partie d’habitude extrêmement stable du gène. Les patients parkinsoniens porteurs
de mutations du LRRK2 présentent une forme clinique de la maladie
semblable à un parkinson classique, avec un âge d’apparition se situant
entre 28 et 88 ans. La physiopathologie peut varier, notamment en ce qui
La protéine fabriquée par le gène LRRK2 est la dardarine, du basque dardara, «tremblement». Son action est inconnue, mais les mutations du gène
pourraient avoir pour effet d’activer ou d’inactiver cette protéine ou de
modifier sa façon d’interagir avec d’autres protéines. Les mutations de la
dardarine pourraient favoriser la formation d’agrégats de protéines ou
rendre les cellules nerveuses plus vulnérables aux processus dégénératifs
et augmenter ainsi la susceptibilité à la maladie de Parkinson 10.
concerne la présence des corps de Lewy. Comme on a pu le lire dans le
numéro de mars de Annals of Neurology, on a trouvé sur les scans de
tomographie par émission de positons effectués chez des patients
porteurs de la mutation G2019S du LRRK2 des signes d’appauvrissement
en dopamine très voisins de ceux que l’on observe dans les cas classiques,
non familiaux, de la maladie de Parkinson 9.
Bien que des milliers de sujets témoins sans lien de parenté et non affectés
par la maladie aient été trouvés indemnes de toute mutation, des mutations du LRRK2 ont été relevées chez quelques personnes appartenant à
des familles de parkinsoniens, mais ne présentant aucun symptôme ainsi
que chez bon nombre de personnes atteintes de la maladie, mais ne signalant aucun antécédent familial. D’autres facteurs, soit génétiques soit environnementaux, semblent donc être impliqués dans le développement de
la maladie. L’âge, facteur de risque connu, pourrait favoriser l’apparition
de la maladie chez les personnes porteuses de la mutation du LRRK2. La
fréquence des cas associés à la mutation augmente en effet avec l’âge.
Dans une étude publiée dans The American Journal of Human Genetics, le
rapport entre l’existence de la mutation et la présence de la maladie était
de 17 % à l’âge de 50 ans, contre 85 % à l’âge de 70 ans 11.
Les mutations du LRRK2 pourraient bien être les mutations le plus fréquemment associées à la maladie de Parkinson. Etant donné qu’elles peuvent
exister en l’absence de tout antécédent familial de la maladie, certains auteurs
pensent qu’un dépistage serait cliniquement utile. D’autres en contestent
l’utilité arguant du fait qu’il n’existe pas de traitement préventif de la maladie
et que les tests génétiques sont sans bénéfice direct sur le plan médical.
Quand la machine s’encrasse
Une présence accrue d’alpha-synucléine dans les neurones est caractéristique de la maladie de Parkinson, mais l’on ne sait rien de la fonction
physiologique de cette substance, ni des rapports entre les agrégats
33
qu’elle forme et la neurodégénérescence. Dans le numéro du 17 juin du
Journal of Biological Chemistry, Chang-Wei Liu et ses collègues montrent
que les agrégats d’alpha-synucléine peuvent se former dans le contexte
d’un cycle toxique pour les cellules 12. Dans leur modèle expérimental
de la maladie de Parkinson, l’alpha-synucléine n’est que partiellement
dégradée. Il en reste des fragments tronqués qui par un effet de cristallisation engendrent l’agrégation de molécules entières. Cette accumulation empêche le système de dégradation des protéines de la cellule
de fonctionner normalement, et les amoncellements de fragments et de
protéines entières engendrent un cycle toxique qui s’achève par la
mort cellulaire.
On trouve également des dépôts d’alpha-synucléine dans le cerveau de
personnes atteintes d’atrophie multiple systématisée (MSA), maladie pouvant provoquer des symptômes de type parkinsonien, des vertiges, des
problèmes de langage et des démences. Dans ces cas, ce n’est pas dans
les neurones que prédominent les agrégats d’alpha-synucléine, mais dans
les oligodendrocytes. Ces cellules fabriquent la myéline, qui enveloppe de
sa couche protectrice l’axone du neurone. Dans le numéro du 24 mars de
Neuron, Ikuru Yazawa et ses collègues ont décrit le premier modèle murin
de MSA, qu’ils ont obtenu en amenant les oligodendrocytes à surexprimer
l’alpha-synucléine 13. Ce modèle, qui devrait permettre de mieux comprendre quels sont dans l’atrophie multiple systématisée les effets de
l’agrégation de l’alpha-synucléine, débouchera peut-être à terme sur de
nouveaux traitements.
Une protéine qui s’accumule
Dans la maladie de Parkinson
peut s’instaurer un cycle dans
le cadre duquel se constituent
au-dedans des neurones des
dépôts d’une protéine, l’alphasynucléine, qui finissent par détruire ces derniers.
34
Mort des neurones
Agrégats
toxiques
Dégradation
incomplète
Inhibition de la
Fragments
d’α-synucléine dégradation de
l’α-synucléine
Un cercle vicieux de cytotoxicité
On cherche toujours de nouvelles armes contre la maladie de Parkinson.
La lévodopa, acide aminé précurseur de la dopamine, en est actuellement
le traitement le plus efficace, mais son action s’émousse avec le temps et
elle provoque parfois, comme effet secondaire, des dyskinésies, c’est-à-dire
des mouvements involontaires. Qui plus est, elle n’agit que sur les symptômes de la maladie et n’a aucun effet sur le processus dégénératif. Des
essais effectués chez l’animal de laboratoire montrent qu’une substance
qui nourrit les neurones, le GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor),
protège et peut même rétablir la fonction des neurones qui fabriquent la
dopamine et qui, dans la maladie de Parkinson, sont endommagés.
Le GDNF intéresse toujours les chercheurs
Mais le GDNF, contrairement à la lévodopa, ne traverse que très difficilement le réseau serré de capillaires cérébraux formant la barrière hématoencéphalique, d’où les récentes tentatives de la conduire directement au
cerveau à l’aide de cathéters. Faute de résultants probants, ces essais ont
toutefois été abandonnés. Ce n’est pas pour autant que l’on se désintéresse du GDNF. Et pour cause. Un article paru dans Nature Medicine fait
état d’une repousse de cellules nerveuses découverte lors de l’autopsie
d’un homme qui avait participé à un essai avec le GDNF et qui était décédé
ensuite pour des raisons sans aucun lien avec cet essai 14. Cette récupération des dommages causés par la maladie de Parkinson est la première
jamais observée chez un être humain.
Une autre technique consiste à implanter dans le cerveau des cellules productrices de GDNF. Situé à la bifurcation des carotides, le corps carotidien
est un petit corpuscule qui, par ses chémorécepteurs, règle par l’intermédiaire de la respiration la teneur en oxygène du sang. Il contient des cellules qui produisent de la dopamine ainsi que du GDNF. Javier Villadiego et
son équipe, qui ont greffé dans le striatum de rats rendus «parkinsoniens»
des cellules du corps carotidien, ont constaté que celles-ci continuaient de
secréter longtemps après leur implantation, de grandes quantités de
GDNF 15. Les auteurs suggèrent d’utiliser ces cellules pour administrer du
GDNF au cerveau de personnes atteintes de la maladie de Parkinson.
La thérapie génique constitue une autre possibilité de traitement utilisant
le GDNF. Le gène codant pour le GDNF peut être incorporé à un virus inoffensif et injecté dans le cerveau, où les cellules, infectées par le virus porteur du gène, se mettent à produire du GDNF. C’est ce qu’a fait, dans un
modèle de la maladie de Parkinson réalisé chez des marmousets, une
35
équipe dirigée par Andisheh Eslamboli, qui a publié ses résultats dans le
Journal of Neuroscience du 26 janvier 16. Les cellules dopaminergiques ont
été protégées par ce traitement et l’on a observé chez les singes des comportements suggérant un rétablissement de la fonction motrice.
De nouvelles applications pour la thérapie génique
Les effets secondaires de la lévodopa pouvant être dus aux alternances de
hausse et de baisse de ses concentrations, la thérapie génique, soit seule
soit associée à la lévodopa, a été proposée comme un moyen d’assurer des
taux constants de dopamine dans le cerveau. Thomas Carlsson et ses collègues ont utilisé cette technique pour optimiser l’expression de gènes
codant pour deux enzymes contribuant à la synthèse de dopamine chez
des rats atteints d’un parkinson expérimental 17. Ils ont noté chez les rats
ainsi traités une diminution des comportements de type parkinsonien ainsi
que des mouvements involontaires provoqués par la lévodopa.
En greffant à des rats le gène codant pour l’alpha-synucléine, Masanori
Yamada et son équipe ont induit chez ceux-ci des dysfonctionnements
moteurs de type parkinsonien. Lorsqu’ils greffaient en même temps le
gène codant pour la protéine parkin, ces dysfonctionnements étaient
moins sévères, soit que cette protéine annule l’action de l’alpha-synucléine
soit qu’elle détruise les dépôts que forme celle-ci. Les résultats de cette
étude, dont pourraient résulter de nouvelles applications pour la thérapie
génique, ont paru dans le numéro de février de Human Gene Therapy 18.
La stimulation profonde du cerveau s’affine
La stimulation profonde du cerveau (SPC) consiste à implanter dans des
régions déterminées du cerveau des électrodes miniaturisées pour y générer
des impulsions électriques susceptibles d’améliorer les symptômes parkinsoniens, les tremblements ou les troubles dystoniques (anomalie du tonus
musculaire). Dans un article paru en 2005 dans Archives of Neurology, des
chercheurs ont étudié des moyens d’accroître l’efficacité de cette technique.
36
L’une de ces études portait sur 41 patients chez qui les résultats de la SPC
n’avaient pas été satisfaisants 19. Dans plus de la moitié des cas, il fut possible de les améliorer en remplaçant des électrodes mal placées, en reprogrammant le pace-maker ou en ajustant la médication. Alors que l’on utilise
de plus en plus la SPC, les auteurs insistent sur la nécessité d’un suivi
postchirurgical et de critères plus restrictifs pour discriminer les patients
susceptibles d’en retirer des bénéfices.
Des électrodes
à la rescousse
Permettant d’améliorer
certains troubles moteurs,
la stimulation profonde du
cerveau est une technique
qu’affinent sans cesse les
chercheurs. Elle consiste
à implanter dans des
régions déterminées du
cerveau des électrodes
miniaturisées et à envoyer
dans ces régions de légères décharges électriques.
Dans une autre étude, parue dans Archives of Neurology, une équipe s’est
intéressée au placement des électrodes et a comparé les deux sites
d’implantation les plus fréquemment utilisés dans la maladie de Parkinson:
le globus pallidus interne (GPi) et le noyau sous-thalamique (NST) 20. Dans
l’ensemble, les deux sites font jeu égal, avec un léger avantage toutefois au
NST pour les mouvements très lents (bradykinésie). Les seules complications cognitives et comportementales relevées par les auteurs ont été
enregistrées avec la stimulation du NST. Une note éditoriale fait observer
que l’on en viendra peut-être, quand la question aura été mieux étudiée, à
un placement individualisé des électrodes 21.
Des souris donnent des indications intéressantes
sur la chorée de Huntington
Il n’existe pas de traitement efficace de la chorée de Huntington, maladie
due à des mutations faisant que des acides aminés surnuméraires viennent
se coller sur le segment terminal d’une protéine appelée huntingtine. La protéine huntingtine mutée forme dans la cellule des agrégats rigides responsables, semble-t-il, de la maladie. Plus la chaîne des acides aminés surnuméraires
est longue, plus la maladie apparaît tôt. Travaillant sur des souris mutantes
spécialement préparées pour exprimer la protéine huntingtine mutée, plusieurs laboratoires ont étudié les événements cellulaires et moléculaires
conduisant à la chorée de Huntington et envisagé des traitements potentiels.
La protéine huntingtine mutée active un gène régulateur important, le p53,
qui en met lui-même beaucoup d’autres en jeu, le résultat final étant la
37
mort de la cellule. L’inactivation du gène p53 fait disparaître les comportements anormaux chez les souris porteuses d’une chorée de Huntington
expérimentale 22. Sachant que le p53 est inactivé dans de nombreuses
formes de cancer, il est permis de se demander si l’incidence plus faible de
cancers observée chez les personnes atteintes de la chorée de Huntington
pourrait être liée aux effets d’un niveau élevé de p53.
Des modèles murins ont également permis de démontrer que la protéine
huntingtine mutée pouvait perturber les interactions de cellule à cellule
dans le cerveau et modifier les concentrations normales de calcium de
neurones 23, 24. Une équipe a identifié plusieurs médicaments qui, en corrigeant les taux de calcium, empêchent la mort des cellules chez l’animal de
laboratoire. Scott Q. Harper et ses collègues ont rapporté dans Proceedings of the National Academy of Sciences du 19 avril avoir traité avec succès des souris porteuses d’une chorée de Huntington expérimentale 25.
Utilisant une technique appelée RNA interference pour réduire la production de protéine huntingtine mutée, ils ont obtenu une quasi-normalisation
du comportement des animaux.
Les résultats de ces essais en laboratoire relancent l’espoir de trouver finalement un traitement contre la chorée de Huntington.
38
Les atteintes
du système nerveux
Réparer la moelle épinière
40
Inhibition de la croissance
42
Mettre les cellules souches au service de la moelle épinière
43
Les accidents vasculaires cérébraux
44
Les tumeurs du cerveau
44
Traumatismes crâniens et corticostéroïdes
45
Des prothèses neurales pour la récupération
post-traumatique
45
39
O
n distingue parmi les atteintes du système nerveux les traumatismes
de la moelle épinière (TME), les traumatismes crâniens (TC), les accidents
vasculaires cérébraux (AVC) et les cancers du cerveau. En raison surtout
des accidents de la route et de la violence, les jeunes paient aux traumatismes de la moelle épinière et aux traumatismes crâniens un tribut disproportionné ; les AVC sont plus fréquents dans la population âgée, alors que
les tumeurs cérébrales peuvent se développer à tout âge, avec, toutefois,
des pics de fréquence entre 3 et 12 ans pour les enfants et 55 et 65 ans
chez les adultes.
Les capacités d’autoréparation du système nerveux central étant très limitées, les atteintes ci-dessus, qu’elles soient consécutives à un choc à la tête
ou à la colonne vertébrale, à une privation d’oxygène, comme dans l’AVC,
ou à l’invasion du tissu cérébral par des cellules malignes, sont toujours
invalidantes, et ce de façon souvent grave et persistante. D’où l’intérêt
considérable que la recherche fondamentale sur les atteintes du système
nerveux porte à la régénération, c’est-à-dire aux moyens de « doper » les
mécanismes de réparation innés du cerveau ou de la moelle épinière afin
d’obtenir un certain degré de récupération fonctionnelle. Depuis quelques
années, les atteintes de la moelle épinière polarisent une partie grandissante de cette recherche.
Réparer la moelle épinière
Pour étudier les phénomènes de dégénérescence et de régénération qui
se produisent après un traumatisme de la moelle épinière, Martin Kerschensteiner et ses collègues de Harvard ont observé pendant plusieurs
jours, grâce à des colorants fluorescents et à l’imagerie temporelle, la mort
et la repousse des axones chez une souris vivante médullotraumatisée.
Trente minutes post-intervention, les axones avaient partiellement dépéri,
mais les chercheurs observèrent, pour beaucoup d’entre eux, une tentative de régénération spontanée se situant entre la 6e et la 24e heure posttraumatisme. Cette repousse initialement vigoureuse resta toutefois sans
suite, les axones étant apparemment devenus incapables de se diriger
dans la bonne direction 1.
40
Lorsque la moelle épinière est sectionnée ou écrasée, il faut d’abord
damer le pion aux molécules de la myéline (gaine protectrice enveloppant
les fibres nerveuses) qui inhibent la repousse des axones et résoudre le
problème du tissu cicatriciel qui se forme sur le site lésionnel, faisant
Axone
Gaine de myéline
Dendrites
physiquement obstacle à la reconnexion des axones ; il faut ensuite se
servir des fibres nerveuses restantes pour reconstituer la gaine de myéline
qui a été endommagée et amener ces fibres à enjamber le site lésionnel, de
manière à ce qu’elles rétablissent les connexions nerveuses. Poursuivant
dans une voie ouverte en 2004, les chercheurs font de plus en plus
confiance, pour tenter de résoudre les nombreux problèmes de la régénération, à des approches combinées.
Une gaine protectrice
La myéline, qui entoure de sa
gaine protectrice les axones,
joue en cas de traumatisme
médullaire un rôle complexe. Il
faut, en effet, remyéliniser les
axones restants, or la myéline
contient des molécules qui inhibent la repousse des axones.
Une équipe internationale de chercheurs du Miami Project to Cure Paralysis conduite par Damien Pearse a fait état dans le Journal of Neuroscience
d’une combinaison prometteuse, associant une enzyme qui annule les
signaux inhibiteurs à deux types de cellules nerveuses fournissant à la
repousse des fibres nerveuses un support structurel et faisant prendre à
ces fibres la bonne direction 2. Les auteurs ont constaté chez des rats porteurs de sections médullaires complètes ainsi traités une amélioration
significative des capacités locomotrices et de la coordination motrice. Bien
que préliminaires, ces résultats pourraient fournir des indications fort
utiles, estiment les auteurs, aux chercheurs qui développent des traitements combinés des traumatismes médullaires destinés à l’homme.
Dans une autre étude, elle aussi publiée dans le Journal of Neuroscience,
une équipe conduite par Scott Whittemore a combiné chez des rats
médullolésés des cellules souches appelées « glial-restricted precursor
cells », induites à se différencier en cellules de soutien du système nerveux
central, avec une thérapie génique visant à reproduire les effets de deux
types de facteurs de croissance nerveux 3.
Cette association a favorisé la remyélinisation des fibres nerveuses et amélioré la transmission du signal nerveux sur le trajet remyélinisé, ce qui s’est
41
traduit par une amélioration de la fonction motrice. La récupération fonctionnelle qu’il est possible d’obtenir en boostant la reconstitution de la
myéline n’avait encore jamais été démontrée de façon aussi convaincante
a écrit à ce sujet le National Institute of Neurological Disorders and Stroke,
qui a financé la recherche.
Les auteurs d’une étude conduite par la société de biotechnologie Biogen
Idec ont associé la méthylprednisolone, substance bien connue pour son
action anti-inflammatoire, avec un bloquant expérimental de la protéine
Nogo capable de bloquer (via le récepteur Nogo-66) les signaux inhibant
la croissance des fibres nerveuses 4. La récupération de la motricité et de la
coordination et la repousse axonale obtenues chez des rats porteurs de
lésions médullaires fut plus prononcée pour l’approche combinée que
pour chacun des traitements administrés séparément, ce qui laisse à penser que leurs mécanismes d’action pourraient être différents.
Inhibition de la croissance
Le déchiffrage des molécules qui restreignent ou guident la régénération
axonale reste, avec leur manipulation, l’un des thèmes centraux de la
recherche sur les traumatismes médullaires. Les protéines Nogo, MAG
et OMG, les trois inhibiteurs connus de la régénération axonale contenus dans la myéline, intéressent beaucoup les chercheurs qui tentent
d’élucider les structures moléculaires qui sous-tendent l’inhibition de la
croissance des nerfs. Plusieurs équipes ont publié des travaux grâce
auxquels on commence à mieux mesurer la complexité de cette machinerie cellulaire.
Des chercheurs travaillant sur des animaux de laboratoire ont observé des
effets contradictoires après blocage ou délétion du récepteur Nogo. Une
équipe multisite ayant à sa tête Marc Tessier-Lavigne, chercheur au
Howard Hughes Medical Institute, qui travaille maintenant chez Genentech, a rapporté dans Proceedings of the National Academy of Sciences
que la délétion génétique du récepteur Nogo – que ce soit chez l’animal ou
dans des cultures de cellules – ne donnait pas le signal de la repousse nerveuse 5. Contredisant des travaux qui attribuent l’effet inhibiteur à la protéine Nogo, cette étude laisse à penser que ce récepteur n’est sans doute
pas le simple mécanisme on/off que suggère son nom.
42
Steven Strittmatter et son groupe de Yale University ont effectivement
montré combien le récepteur Nogo était complexe et rapporté dans le
Le puzzle moléculaire de la protéine Nogo a également été étudié par une
équipe du Children’s Hospital de Boston et un groupe de Biogen Idec. Les
articles qu’ils ont publiés, chacun pour soi, dans Neuron, montrent qu’une
protéine appelée tantôt TAJ tantôt TROY constitue un rouage important du
complexe du récepteur Nogo 7, 8. Dans un article également paru dans Neuron, Mary Filbin et ses collègues de Hunter’s College disent avoir identifié dans
le récepteur Nogo une voie qui pourrait être le lieu où interagissent les trois
inhibiteurs connus de la régénération axonale contenus dans la myéline 9.
Des travaux récents ont fait apparaître ce qui pourrait être un quatrième
acteur de l’inhibition de la régénération axonale (en plus des protéines
Nogo, MAG et OMG). Des chercheurs de l’University of Texas-Southwestern ayant à leur tête Luis Parada ont rapporté dans Proceedings of the
National Academy of Sciences qu’une molécule connue pour participer au
pilotage du développement axonal du foetus, l’éphrine B3, inhibait pendant toute la vie le développement des fibres nerveuses dans la myéline et
que son action inhibitrice était aussi puissante que celui des trois autres
familles d’inhibiteurs réunies 10.
Journal of Neuroscience que différentes voies moléculaires exerçaient à
travers lui des effets différents 6.
Mettre les cellules souches au service de la moelle épinière
Lentement mais sûrement, les scientifiques progressent dans l’art de
mettre les cellules souches, sous toutes leurs formes, au service de la réparation de la moelle épinière. En 2005, plusieurs chercheurs se sont rapprochés de ce but, notamment deux équipes distinctes travaillant au sein de
l’Université de Californie à Irvine.
Hans Keirstead et ses collègues ont reconstitué la myéline de rats médullolésés et amélioré les facultés locomotrices de ces animaux en leur greffant
des oligodendrocytes, c’est-à-dire des cellules de soutien développées à
partir de cellules souches embryonnaires humaines élevées en culture 11.
Les résultats, rapportés dans le Journal of Neuroscience, furent bénéfiques
pour les greffes pratiquées sept jours post-intervention, mais pas pour
celles effectuées dix mois après l’intervention, ce qui semblerait indiquer
que le traitement doive être mis en œuvre assez rapidement.
Dans l’autre étude, dont les résultats ont été publiés dans Proceedings
of the National Academy of Sciences, Brian Cummings et ses collègues ont
43
utilisé pour régénérer la myéline et améliorer la mobilité de souris médullolésées des cellules souches neurales adultes d’origine humaine 12. Greffées le neuvième jour post-intervention, ces cellules se sont différenciées
en oligodendrocytes, qui ont réparé la gaine de myéline enveloppant les
fibres nerveuses, améliorant ainsi la fonction locomotrice des animaux.
Les accidents vasculaires cérébraux
Attendus avec impatience, les résultats de la Women’s Health Study, étude
de grande envergure financée par les pouvoirs publics, montrent que la vitamine E ne protège pas les femmes contre les AVC (pas plus que contre les
accidents cardiovasculaires ou le cancer). Publiés dans le Journal of the American Medical Association, ces résultats, qui ajoutent un élément important
au débat en cours sur les bénéfices de la vitamine E, ne fournissent aucun
indice pouvant justifier que l’on recommande des suppléments de cet antioxydant pour la prévention des maladies cardiovasculaires ou du cancer 13.
Pour ce qui est du diagnostic, des chercheurs de l’Université Johann
Wolfgang Goethe, à Francfort, Allemagne, ont rapporté dans Lancet que
les AVC affectant le côté droit du cerveau, plus subtils quant à leurs
symptômes, étaient moins souvent reconnus que ceux en intéressant la
partie gauche, d’où la difficulté de les faire bénéficier d’une réponse médicale adéquate 14.
Les tumeurs du cerveau
Le rapport final sur le Glioma Outcomes Project, qui étudie les soins apportés aux adultes souffrant de gliomes de découverte récente, fait apparaître
que les médecins traitant ces tumeurs malignes n’appliquaient pas, dans
certains domaines, les directives publiées et n’avaient pas suffisamment
recours, semble-t-il, à la chimiothérapie 15. Fait particulièrement préoccupant, 80 % de ces patients ont reçu des anticonvulsivants destinés à prévenir les crises d’épilepsie, dont le risque est plus grand chez les personnes
souffrant d’une tumeur cérébrale. Or ces médicaments, qui provoquent
des effets secondaires considérables, ne semblent guère utiles chez les
patients n’ayant jamais fait de crises auparavant. Cette étude publiée dans
le Journal of the American Medical Association fournira aux cliniciens,
disent ses auteurs, des repères leur permettant une planification et une
évaluation plus sûres des traitements.
44
Des chercheurs de l’Université de l’Alabama, à Birmingham, ont rapporté
dans le Journal of Neuroscience que la sulfasalazine, médicament homologué
par la FDA pour le traitement des maladies inflammatoires de l’intestin et la
polyarthrite rhumatoïde, pouvait contrecarrer un mécanisme de défense
moléculaire que les gliomes utilisent pour se protéger. Injecté dans la
membrane qui tapisse la paroi abdominale, ce médicament a procuré chez
l’animal une réduction spectaculaire de la taille des tumeurs 16. De leur
côté, Gail Clinton et ses collègues de l’Oregon Health and Science University ont montré chez le rat que l’herstatine, une protéine qui inhibe des
enzymes concourant à la prolifération des cellules tumorales, stoppait la
croissance du glioblastome, forme particulièrement agressive et de très
mauvais pronostic du gliome. Cette étude publiée dans Clinical Cancer
Research, suggère en outre des possibilités d’approche pour le traitement
d’une autre forme de cancer, affectant les cellules gliales 17.
Traumatismes crâniens et corticostéroïdes
Utilisés depuis 30 ans en cas de traumatisme crânien, les corticostéroïdes,
anti-inflammatoires puissants, seraient en fait inopérants dans cette indication. Telles sont les conclusions d’une étude portant sur 10 000 traumatisés
crâniens adultes dont les résultats ont été publiés dans Lancet 18. Le fait
d’utiliser ces médicaments après un traumatisme crânien aggraverait en
réalité le danger que le patient décède dans un délai d’une quinzaine de
jours et augmenterait le risque d’un décès ou d’un handicap grave à
six mois. Prenant position dans les colonnes du journal, Phil Edwards,
chercheur à la London School of Hygiene and Tropical Medicine et auteur
principal de la recherche, a demandé que l’on réévalue d’urgence la
pratique consistant à administrer des corticostéroïdes aux sujets traumatisés crâniens.
Des prothèses neurales pour la récupération
post-traumatique
Des centaines de milliers d’Américains sont paralysés ou ont une mobilité
très restreinte du fait de traumatismes ou de maladies du système nerveux.
Les prothèses neurales constituent pour beaucoup d’entre eux le seul
espoir de retrouver un certain degré d’autonomie. Le principe de ces prothèses est de capter, grâce à des électrodes implantées dans le cerveau,
des signaux nerveux que l’on utilise pour faire exécuter par une prothèse
de membre ou une souris d’ordinateur des mouvements – par exemple
saisir des aliments ou activer un commutateur contrôlé par ordinateur –
commandés par la seule pensée de la personne. Quelques laboratoires
spécialisés continuent de faire progresser le développement de ces « interfaces cerveau-machine ».
45
Prise de possession
Miguel Nicolelis photographié
avec l’un des singes qui, ayant
appris à actionner un bras
robotique à l’aide des signaux
émis par leur cerveau, se sont
mis à s’en servir, ainsi qu’en
témoignent les modifications
structurelles survenues dans
leur cerveau, comme si la prothèse était leur propre bras.
46
Miguel Nicolelis et son équipe de Duke University ont constaté chez des singes ayant
appris à actionner un bras robotique à l’aide
des signaux électriques émis par leur cerveau
des modifications des structures cérébrales
faisant que ce bras était commandé comme
s’il appartenait à l’animal. Publiée dans le
Journal of Neuroscience, cette observation
intéressera certainement les chercheurs qui
étudient les moyens de rétablir certaines
fonctions chez des paraplégiques ou d’autres
personnes handicapées par des troubles neurologiques 19. Depuis, Andrew Schwartz et
son équipe de l’Université de Pittsburgh ont
annoncé, lors de la réunion annuelle de
l’American Association for the Advancement
of Science, qu’un singe équipé d’une prothèse de la taille d’un bras d’enfant avait
appris à la maîtriser au point de s’en servir
pour porter à sa bouche des morceaux de
fruits et de légumes 20.
Neuroéthique
De nouvelles publications précisent les enjeux
48
Les avancées technologiques imposent des choix difficiles 49
Une passerelle entre le monde de la science
et celui de la religion
50
Les implications neuroéthiques du cas Schiavo
51
Les problèmes d’éthique posés par la neuroimagerie
52
47
A
pparue récemment, la neuroéthique comprend à la fois l’éthique des
neurosciences, qui, face à des méthodes d’investigation toujours plus
puissantes et d’une complexité croissante, réfléchit sur la façon dont il
convient de conduire la recherche scientifique, et les neurosciences de
l’éthique, qui cherchent par exemple à savoir s’il existe dans le cerveau un
« centre » de l’éthique ou si le législateur doit tenir compte de ce que la
science nous apprend sur le cerveau. C’est en 2002 que les spécialistes de
la recherche sur le cerveau commencèrent à s’interroger dans des publications (revues par des pairs dans des journaux à comité de lecture et d’évaluation) sur l’impact éthique, sociétal et politique du progrès des neurosciences et qu’eut lieu aux Etats-Unis la première conférence formelle jamais
consacrée à ce sujet : « Neuroethics : Mapping the Field » 1.
Ce domaine a connu depuis un développement prodigieux. Les articles
scientifiques qui lui sont consacrés sont presque quatre fois plus nombreux qu’alors. On ne compte plus les conférences de neuroéthique, et le
sujet attire aussi, aujourd’hui, des penseurs d’autres disciplines scientifiques, du droit et même de la religion. Plusieurs de ces conférences et de
ces publications ont été l’occasion, en 2005, de préciser les éclairages et
de mieux cerner les sujets composant ce domaine aux multiples facettes.
De nouvelles publications précisent les enjeux
Parus en 2005, le premier ouvrage scientifique et le premier livre grand
public sur le sujet permettront à leurs lecteurs de se familiariser avec
les questions qui, tôt ou tard, solliciteront de façon formelle ou informelle
leur attention.
48
En octobre et novembre, coïncidant avec les conférences annuelles de
l’American Society for Bioethics and Humanities et de la Society for Neuroscience, forte de 35 000 membres, Oxford University Press faisait paraître,
publié par Judy Illes, de la Stanford University, Neuroethics : Defining
the Issues in Theory, Practice, and Policy, texte de référence jetant les
bases pour les générations futures de chercheurs en neuroéthique. Pour
réaliser cet ouvrage, Judy Illes a demandé à 21 penseurs de s’exprimer
sur des aspects de la neuroéthique tels que les décisions d’ordre moral,
la créativité, la neuroimagerie, le traitement des maladies neurodégénératives, les rapports entre la génétique et les neurosciences, les aspects
sociétaux et politiques de ces dernières et la représentation dans la
culture populaire.
Neuroéthique
Paru en avril, The Ethical Brain, de Michael S. Gazzaniga, chercheur à Dartmouth College, grand spécialiste de l’étude de la pensée et de la façon
dont elle se forme, fut pour le grand public la première véritable occasion
de se confronter aux aspects éthiques des neurosciences. Dans ce livre,
qui sera réédité en mai 2006 par HarperCollins, l’auteur explore les questions d’éthique se posant d’un bout à l’autre de la vie, du développement
fœtal à la vieillesse, explique pourquoi ce que les neurosciences nous ont
appris sur la mémoire pourrait remettre en question les fondements de
la justice et montre quelles seront pour l’idée que l’homme se fait de
lui-même les implications de ce qu’elles nous apprennent sur la nature du
raisonnement moral.
Les avancées technologiques imposent des choix difficiles
Si le champ de la neuroéthique va en s’élargissant, le nombre et les types
de sujets de réflexion ont, eux aussi, grandi. Devant cette profusion, une
conférence de deux journées sur invitation uniquement a entrepris, en
mai, de focaliser le débat.
Sponsorisée par la Dana Foundation, le National Institute of Mental Health,
le Columbia University College of Physicians and Surgeons et la bibliothèque du Congrès, la conférence « Hard Science, Hard Choices : Facts,
Ethics and Policies Guiding Brain Science Today » a réuni à la bibliothèque
du Congrès, à Washington, D.C.2, quelque 150 participants invités à
débattre de la neuroimagerie, de la neurotechnolgie ainsi que de la
psychopharmacologie.
Les co-directeurs de la conférence, Gerald Fischbach, doyen de la Columbia Medical School, et Ruth Fischbach, directrice du Columbia Center for
Bioethics, avaient choisi ces domaines parce que les progrès y sont particulièrement rapides – plus, sans doute, que dans un aucun autre secteur
de la neurobiologie et que les questions d’éthique y surgissent plus tôt que
dans la plupart des autres domaines.
Lors de la demi-journée consacrée à la neuroimagerie, les participants se
sont intéressés à la puissance des moyens d’imagerie mis en œuvre pour
étudier des aspects de l’individu aussi divers que la religiosité, le sens
moral, le racisme, le mensonge ou les placements d’argent. Le risque le
plus grand, ont convenu les participants, est celui de se méprendre sur le
sens de ces recherches. Les possibilités vont de la tentative de manipuler
les réponses données par les tests à la tentation de réécrire – mais de façon
49
pas forcément juste ou bénéfique – la définition des principes sur lesquels
repose la société.
Le second sujet, la neurotechnologie, fut l’occasion de débattre de
dilemmes d’éthique qui, déjà, se profilent derrière certaines techniques
entrant maintenant dans le champ clinique. Par exemple, la stimulation
profonde du cerveau. Déjà utilisée dans la maladie de Parkinson, il est
envisagé de l’étendre, entre autres domaines, à la douleur chronique et
aux troubles de l’humeur. Dans la mesure où elle s’exerce sur des circuits
cérébraux entiers, dont les neurosciences sont loin de savoir expliquer
complètement le fonctionnement, elle ajoute en effet aux questions de
bioéthique plus anciennes – accès aux soins, consentement informé, problèmes d’assurance – des risques, neurologiques ou comportementaux,
aux conséquences incalculables.
Compte tenu des potentialités soulevées par des techniques comme la stimulation profonde du cerveau ou d’autres technologies comme les prothèses neurales, il est tout aussi légitime de s’interroger sur les risques
encourus lorsque les médias, se faisant écho du désespoir de certains
patients ou de l’enthousiasme exagéré de certains chercheurs, s’avancent
prématurément sur les opportunités offertes par la recherche au risque de
susciter une déconvenue à la mesure des espoirs suscités.
Le domaine dans lequel il fut le plus difficile de parvenir à un consensus
éthique fut le dernier, celui de la psychopharmacologie. Si nul ne conteste
le bien-fondé de soigner des personnes réellement malades, on est plus
souvent, avec les troubles mentaux, dans les nuances de gris que dans le
noir et blanc. Evoquant les travaux de Martha Farah, Alan Leshner et
quelques autres 3, 4, les participants ont en outre reconnu que le débat sur
le fait d’utiliser des médicaments pour doper les performances intellectuelles au lieu de soigner des maladies ne pouvait que s’exacerber et que
cette pratique soulevait des questions métaphysiques allant de la nature
de la responsabilité de l’individu à la définition du « soi ».
Une passerelle entre le monde de la science
et celui de la religion
50
Les spécialistes des neurosciences savent pertinemment que les avancées
de leur discipline suscitent des questionnements qui sont traditionnellement du domaine du religieux. C’est pour jeter un pont entre ces deux
mondes que l’American Academy for the Advancement of Science, le
Neuroéthique
Massachusetts Institute of Technology et le Boston Theological Institute
ont sponsorisé à Cambridge, Massachusetts, une conférence qui fera date
dans les annales de la neuroéthique, au cours de laquelle des neuroéthiciens et des représentants de plusieurs communautés religieuses ont dialogué sur le thème du cerveau, de la neuroéthique, de la responsabilité et
du sentiment même de soi.
S’interrogeant sur les implications philosophiques d’avancées médicales et
chirurgicales des neurosciences qui, par leur incidence sur le cerveau et le
comportement, soulèvent des questions de fond sur la nature du libre
arbitre, les choix moraux et le sentiment même de soi, les participants ont
abordé des thèmes allant de l’amélioration pharmacologique et technologique des capacités neuronales aux hypothèses récentes sur un substrat
neuro-anatomique du raisonnement moral.
Cette conférence, dont le but était d’encourager la discussion entre des
personnes de tradition intellectuelle différente, a permis aux théologiens
de se faire une idée plus précise des progrès neuroscientifiques pouvant
poser problème sur le plan éthique et aux chercheurs d’approfondir leur
réflexion sur certains aspects des travaux qu’ils mènent en laboratoire.
Les implications neuroéthiques du cas Schiavo
Comme on a pu le lire en 2005 dans de nombreux articles et commentaires
scientifiques, le cas fortement politisé et médiatisé de Theresa Marie
(Terri) Schiavo a montré où l’on peut en arriver lorsque des personnes
défendant des points de vue opposés ne parviennent plus à dialoguer.
Dans le coma depuis 1990 à la suite d’un grave traumatisme cérébral,
Theresa Schiavo a été au cœur d’une longue bataille politico-juridique qui
s’est terminée par son décès, le 31 mars 2005, la justice ayant enfin autorisé que l’on débranche, comme le demandait depuis longtemps son mari,
les tuyaux qui la maintenaient en vie. Ce cas est exemplaire des problèmes
juridiques, médicaux et éthiques pouvant être créés par les progrès dans le
traitement des affections cérébrales qui permettent de prolonger la survie
et redéfinissent les critères de la mort. S’il y a certes sensibilisé le public, le
cas Schiavo n’a résolu aucune de ces questions.
Joy Hirsch, de la Columbia University, a signé dans le Journal of Clinical
Investigation de mai un éditorial dans lequel il fait observer que beaucoup d’autres familles et patients américains se trouvent dans des situations analogues 5. On compte aux Etats-Unis 15 000 cas d’état végétatif
51
persistant, où le patient ne donne aucun signe de conscience, et 100 000
d’état de conscience minimale 6, entrecoupé de périodes intermittentes
de conscience.
Hirsch et son équipe ont comparé à l’aide de l’imagerie par résonance
magnétique fonctionnelle l’activité cérébrale de patients en état de
conscience minimale avec celle de sujets témoins bien portants 7. Leurs
résultats, publiés dans Neurology, semblent indiquer que certains circuits
cérébraux des patients en état de conscience minimale sont capables d’un
traitement de l’information ne différant guère de celui des sujets bien portants, ce qui n’est pas le cas pour les patients en état végétatif persistant.
D’autres recherches devront dire si l’existence d’une activité cérébrale
peut être assimilée à une forme quelconque de conscience et s’il existe
des états de conscience que le scan est incapable de déceler.
S’ils ont trouvé un consensus sur la façon de définir et de diagnostiquer
l’état de conscience minimale 8, les scientifiques ne sont pas près encore
de fournir ce qui serait l’étalon-or en la matière : des directives diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques basées sur des faits, sur lesquelles
pourraient s’appuyer les praticiens.
Attirant, lui aussi, l’attention sur les questions non encore résolues, Joseph
J. Fins, du Weill Medical College, Cornell University, avait rappelé dans le
numéro de mars-avril du Hastings Center Report 9 le cas tragique de Terry
Wallis, qui, en 2003, s’était soudainement remis à parler après avoir subi,
près de 20 ans auparavant, un grave traumatisme crânien. Selon Fins, Terry
Wallis est passé, dans les mois qui ont suivi ce traumatisme, d’un état végétatif à un état de conscience minimale, mais sans que le diagnostic n’ait
jamais été revu.
D’une manière plus générale, dit Fins, un traumatisme crânien grave oblige
les professionnels comme les non-professionnels à opposer la question de
la conscience à une conception par trop simpliste de la notion de rétablissement, ce dernier se jouant bien souvent sur des années, sinon des
dizaines d’années, durant lesquelles la vie du patient comme de sa famille
peut être profondément perturbée.
Les problèmes d’éthique posés par la neuroimagerie
52
C’est parce qu’elle n’est pas que théorique et nécessite, au contraire, une
réponse pressante que la question de savoir comment il convient de gérer
Les 6 et 7 janvier 2005, les National Institutes of Health et la Stanford University ont cosponsorisé une conférence sur les découvertes fortuites
faites dans le cadre d’examens scanographiques. Cinquante professionnels,
parmi lesquels des éthiciens, des radiologues et des neurologues, se sont
efforcés d’élaborer à l’usage des laboratoires, des instances éditoriales,
des journaux médicaux et des organisations sponsorisant des recherches
des recommandations sur la conduite à tenir lorsqu’un scan révèle soit des
différences par rapport à l’architecture cérébrale attendue, soit des
tumeurs ou d’autres pathologies cérébrales. Ces découvertes sont étonnamment fréquentes : des différences de forme et de structure du cerveau
s’observent chez 20 % environ des personnes participant à des études, et
des anomalies cliniques significatives chez 2 à 8 % 10.
Neuroéthique
les multiples problèmes d’éthique posés par la neuroimagerie fut inscrite à
l’ordre du jour de la conférence de la bibliothèque du Congrès, qui n’a
d’ailleurs pas été la seule à en débattre.
S’il a été possible de parvenir à un consensus sur de nombreuses questions, d’autres sont restées sans réponse et les travaux se poursuivent 11, 12,
La discussion a également porté sur les sessions spécialement consacrées
à ce sujet par les National Institutes of Health, sur le financement de la
recherche concernant les découvertes fortuites liées à l’imagerie corporelle
et à la génétique ainsi que sur l’intérêt que la question suscite à l’étranger.
L’American Journal of Bioethics a consacré à la neuroimagerie la plus
grande partie de son numéro de mars-avril 2005. Judy Illes et Eric Racine,
de la Stanford University, y font observer que la neuroimagerie soulève
quelques-unes des questions d’éthique que pose également la génétique,
notamment en relation avec la prédiction des maladies et les risques d’atteinte à la sphère privée 13. Mais, bien plus qu’un profil génétique, elle
éclaire sur des aspects de la personnalité tels que les valeurs, la moralité ou
les attitudes sociétales, jusqu’ici tenus pour non quantifiables. Et de même
que les généticiens redoutent l’usage discriminatoire pouvant être fait des
tests génétiques, les neuroéthiciens craignent que des employeurs, des
juges, des enseignants s’appuient sur des indications fournies par des
scans du cerveau pour éliminer des demandeurs d’emploi, convaincre un
suspect de culpabilité ou admettre un étudiant à leur cours.
De telles pratiques seraient contestables parce que, disent les auteurs, il
n’existe pas encore (mais en existera-t-il jamais ?) de « norme » à laquelle
53
puisse être comparé un cerveau. Les scans de cerveau que l’on voit dans
les journaux médicaux ne sont pas des « images » au sens habituel du
terme, mais des composites informatiques proposant une moyenne consolidée de données obtenues chez un nombre élevé d’individus, et la profession ne s’est pas encore donné de normes selon lesquelles produire ces
images. En un mot comme en cent, le moment n’est pas venu, disent Illes
et Racine, de s’emballer et de se livrer en dehors des laboratoires à des
spéculations hasardeuses sur le sens à donner aux indications fournies par
la neuroimagerie.
Se référant à une autre application possible – et particulièrement controversée – de l’imagerie cérébrale, la détection de mensonge, Paul Root
Wolpe, Kenneth Foster et Daniel Langleben, tous trois chercheurs à l’Université de Pennsylvanie, disent, dans le même numéro de l’American Journal of Bioethics, qu’il est prématuré de voir dans l’imagerie cérébrale une
sorte de polygraphe de l’esprit, et ce malgré les investissements considérables consacrés au développement de cette technique dans le cadre de la
lutte contre la criminalité et le terrorisme 14.
Les auteurs mettent en garde, vu les doutes quant à sa fiabilité, contre une
commercialisation précipitée de cette méthode. Cela risquerait en effet de
porter un coup à la recherche visant à l’améliorer et pourrait même
conduire à en faire un usage abusif en justice pénale. Il serait préférable,
selon eux, que la recherche se poursuive et que des forums scientifiques,
juridiques et civils réfléchissent aux problèmes d’éthique avant même
qu’ils ne se posent.
54
Les maladies
neuroimmunologiques
Nouvelles approches de traitement
pour la sclérose en plaques
56
L’immunothérapie contre les troubles neurologiques
58
Les virus en première ligne
60
55
L
a jeune discipline de la neuroimmunologie a encore connu en 2005 une
croissance rapide. Les publications ont été plus nombreuses, l’éventail des
maladies étudiées plus large. Ces travaux ont enrichi nos connaissances
des interactions entre le système nerveux et diverses composantes du
système immunitaire. Plusieurs approches prometteuses ont été proposées pour le traitement de la sclérose en plaques, maladie auto-immune.
L’immunothérapie semble aussi pouvoir être utilisée, selon plusieurs
études, pour le traitement de maladies neurologiques non auto-immunes,
telles que la maladie d’Alzheimer et celle de Parkinson. Grâce aux travaux
de différents spécialistes la théorie selon laquelle des virus pourraient être
impliqués dans le développement de certaines maladies neurologiques
s’est vue confortée.
Nouvelles approches de traitement
pour la sclérose en plaques
La sclérose en plaques est une maladie neurologique évolutive qui se
développe lorsque le système immunitaire attaque une partie du système
nerveux central (SNC) d’un individu, ce qui se traduit par une destruction
progressive de la myéline, substance lipidique qui entoure et protège
la cellule nerveuse. Le traitement de cette maladie a été freiné par les
effets secondaires de thérapies qui, s’attaquant à l’ensemble des cellules
immunitaires, provoquent des infections. Or une équipe ayant à sa tête
Peter Calabresi, du Johns Hopkins Hospital à Baltimore, indique dans
Proceedings of the National Academy of Sciences avoir identifié un canal
potassium spécifique, le Kv1.3, présent en grand nombre sur les cellules T
du système immunitaire qui attaquent la gaine protectrice de la myéline
entourant les neurones 1. Des médicaments ciblant cette molécule auraient
sans doute des effets secondaires beaucoup moins nombreux que les
produits actuels.
56
Calabresi et son équipe avaient observé auparavant que certaines cellules
T isolées du sang de personnes atteintes de la sclérose en plaques exprimaient plus fortement le Kv1.3. Analysant dans leur étude de 2005 le tissu
cérébral de patients décédés, ils y ont retrouvé ces cellules, dont ils
pensent qu’elles peuvent contribuer au développement de la maladie.
Les substances qui inhibent le Kv1.3 pourraient, d’après ces résultats,
se révéler plus spécifiques que celles qui s’attaquent à l’ensemble du
système immunitaire et se montrer efficaces sans provoquer autant
d’effets secondaires.
Jusqu’ici, la plupart des spécialistes pensaient que ce signal était donné par
la microglie. D’après Becher et son équipe, la cellule présentant l’antigène
serait toutefois une cellule dendritique, soit une cellule d’un type entièrement différent et d’une localisation elle aussi différente de ce que l’on pensait. Forts de ces connaissances, les auteurs vont maintenant tenter de développer sur ces bases de nouveaux médicaments contre la sclérose en plaques.
Selon une étude publiée dans le numéro de mars de Nature Medicine,
Burkhard Becher et ses collègues de l’Université de Zurich, Suisse, se sont
intéressés à une cellule immunitaire appelée cellule dendritique périvasculaire, localisée au voisinage des vaisseaux sanguins du cerveau 2. Signalant
à certains composants du système immunitaire comment reconnaître et
détruire les cellules de myéline, elles jouent en tant que « cellules présentant l’antigène » un rôle qualifié de crucial par les auteurs.
Gianvito Martino et son équipe de l’Ospedale San Raffaele, à Milan, Italie,
proposent contre la sclérose en plaques une approche utilisant des cellules
souches neurales, dont ils avaient démontré, en 2003, que, greffées dans
le cerveau de souris atteintes d’un modèle de sclérose en plaques, elles
migraient vers les régions du cerveau en état d’inflammation, où elles
se différenciaient en cellules cérébrales matures réparant activement la
myéline 3. Plus récemment, ces chercheurs ont montré que, agissant à la
manière de puissants médicaments naturels, les cellules souches étaient
capables, en bloquant le processus inflammatoire, de protéger le système
nerveux central contre les dommages que causent à ce niveau des maladies, tels la sclérose en plaques, les tumeurs cérébrales, ou les traumatismes de la moelle épinière 4.
Effectuée chez des souris atteintes d’une forme de sclérose en plaques
caractérisée par une alternance de poussées et de rémissions, l’étude
montre que les cellules neurales adultes ont le pouvoir de remplacer les
cellules inflammatoires du sang sans nuire aux cellules saines du voisinage.
L’un de ses aspects les plus inédits est d’avoir démontré qu’un pourcentage significatif des cellules souches parvenues dans le SNC en état
d’inflammation ne s’étaient pas différenciées en tissu neural. Selon les
auteurs, les cellules souches neurales adultes, qui ne se différencient pas
et ne sont pas intégrées au tissu hôte, échappent au processus inflammatoire et lui survivent. Qui plus est, ces cellules indifférenciées sont capables
d’abaisser le risque de cancérisation, fréquemment associé aux greffes de
cellules souches.
57
Dans une étude publiée dans le Journal of Experimental Medicine,
d’autres chercheurs ont constaté que les greffes de cellules souches
hématopoïétiques (GCSH) provenant de la moelle osseuse des patients
avaient pour effet de ralentir la progression de la sclérose en plaques en
faisant baisser le nombre des cellules T qui attaquent la gaine de myéline
protégeant les cellules nerveuses 5.
Pour avoir étudié les globules blancs des patients et analysé les propriétés
moléculaires de leurs cellules T avant ainsi qu’après la greffe, les auteurs
ont pu montrer que les cellules souches s’étaient différenciées et avaient
presque entièrement reconstitué le système immunitaire. On voit ainsi que
la GCSH exerce sur la sclérose en plaques une action durablement bénéfique, qui n’est pas due, comme avec les traitements conventionnels, à une
simple suppression ou modulation temporaire du système immunitaire
mais au fait qu’elle « réamorce » ce système et réduit grandement le risque
de nouvelles attaques auto-immunes.
L’immunothérapie contre les troubles neurologiques
Les interventions sur le système immunitaire, autrement dit l’immunothérapie, semblent également pouvoir être utiles dans le traitement d’autres
troubles neurologiques. Richard Hartman et ses collègues de la Loma
Linda University ont par exemple étudié l’intérêt d’un tel traitement dans la
maladie d’Alzheimer et leurs résultats ont été publiés dans le Journal of
Neuroscience 6. L’un de leurs buts était de déterminer si les souris PDAPP,
spécimens transgéniques utilisés comme modèle expérimental de la maladie d’Alzheimer, présentaient des déficits cognitifs liés à l’âge comparables
à ceux observés chez l’être humain atteint de cette maladie. Leurs investigations ont fait apparaître chez ces animaux, au fur et à mesure de leur
vieillissement, des déficits de l’apprentissage spatial, analogues à ceux que
l’on retrouve dans la maladie d’Alzheimer.
Ils cherchèrent également à déterminer si les plaques, même une fois massivement constituées, ainsi que les déficits comportementaux pouvaient
être réduits. Après avoir administré pendant plusieurs semaines, à des
souris PDAPP âgées, un anticorps anti-bêta-amyloïde, ils constatèrent une
réduction du niveau des plaques de l’ordre de 50 %, doublée d’une amélioration significative des performances d’apprentissage spatial.
58
Ces données confirment, disent-ils, que les déficits d’apprentissage et de
mémoire associés à la maladie d’Alzheimer sont bel et bien dus aux
plaques amyloïde qui se constituent dans le cerveau et que des techniques
immunothérapeutiques ciblant cette protéine pourraient constituer une
option de traitement viable et efficace chez l’homme.
Anticorps contre protéine
Chez des souris présentant des plaques
de protéine bêta-amyloïde comme celle
que l’on voit ici, des chercheurs ont obtenu,
grâce à un anticorps anti-bêta-amyloïde,
une réduction notable du niveau des
plaques, doublée d’une amélioration
significative des apprentissages spatiaux.
Des études antérieures ayant fait apparaître la vaccination comme un traitement possible de la maladie d’Alzheimer, une équipe de l’Université de
Californie, San Diego, conduite par Eliezer Masliah, a cherché à établir si la
vaccination était également envisageable dans la maladie de Parkinson,
affection caractérisée par la perte de neurones dopaminergiques dans une
certaine région du cerveau qui, selon des études récentes, pourrait être
imputable, au moins en partie, à une accumulation anormale d’une protéine appelée alpha-synucléine.
Ayant vacciné à l’aide d’alpha-synucléine humaine des souris rendues
expérimentalement « parkinsoniennes », les chercheurs, dont l’étude est
parue dans Neuron, ont constaté une moindre présence d’alpha-synucléine à l’intérieur et la périphérie des neurones affectés ainsi qu’un degré
limité de neurodégénérescence. La vaccination, capable au vu de ces
résultats de réduire l’accumulation d’alpha-synucléine dans les neurones,
pourrait donc avoir un rôle à jouer dans le traitement de la maladie
de Parkinson 7.
Dans un autre travail, paru dans le numéro de février des Annals of Neurology, des scientifiques de la Johns Hopkins University et du Kennedy
Krieger Institute de Baltimore ayant à leur tête Carlos A. Pardo se sont
interrogés sur une éventuelle origine gliale (cellules de soutien des neurones) ou auto-immune dans le développement de l’autisme, maladie du
développement du système nerveux caractérisée par une atteinte grave
des compétences sociales, du comportement et de la communication 8.
59
Comparant le tissu cérébral de patients autistes décédés avec celui d’individus ne présentant aucun signe de la maladie, les auteurs ont pu mettre
en évidence, dans le cerveau de ces patients des réponses immunitaires et
gliales beaucoup plus marquées, caractérisées par une activation micro- et
astrogliale. Il est vraisemblable, selon eux, que ces réponses plus intenses
font partie des réactions neuroinflammatoires associées au système immunitaire inhérent au système nerveux central.
On ignore comment et à quel moment sont activées la microglie et l’astroglie des personnes autistes. Les réponses gliales des cas d’autisme pourraient être des réactions intrinsèques dues à des perturbations de la fonction gliale ou des interactions entre neurones et cellules gliales survenues
au cours du développement cérébral. Mais il pourrait aussi s’agir d’adaptations secondaires, en réaction à des perturbations d’origine inconnue,
comme des infections, ou des toxines, affectant le SNC au cours du développement pré- ou postnatal. Quoi qu’il en soit, les données de cette étude
mettent en évidence l’existence dans l’autisme de processus neuroimmunologiques et offrent à la recherche un cadre pour de nouvelles approches
du diagnostic et du traitement de cette grave maladie neurologique.
Les virus en première ligne
Une étude conduite par Yoshihisa Yamano, du National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), dont les résultats ont été publiés
dans le numéro de mai du Journal of Clinical Investigation, suggère pour la
60
Autisme et système immunitaire
Les diapositives A et C, qui proviennent de patients autistes, font apparaître une
augmentation des cellules gliales, qui sont des cellules de soutien des neurones. Cette
augmentation pourrait être le signe d’une réponse neuroimmunologique induite par
la maladie.
Bien que l’on ait constaté chez des rongeurs que le fait de leur retirer leurs
cellules T régulatrices ou d’en perturber le fonctionnement conduisait au
développement spontané de maladies auto-immunes, on ignore pourquoi
ces cellules perdent dans certaines maladies humaines la faculté de contenir les attaques du système immunitaire. L’étude de Yamano et de son
équipe a révélé chez des patients souffrant d’un type rare de maladie neurologique évolutive associée à un virus (myélopathie associée au HTLV-I
ou paraparésie spastique tropicale) un dysfonctionnement des cellules T
régulatrices qui pourrait contribuer au développement du processus
inflammatoire au sein du SNC. On aurait ainsi un début d’explication au fait
que certaines infections virales sont souvent associées à des maladies
auto-immunes.
première fois qu’une protéine encodée par un virus pourrait induire un
dysfonctionnement d’une composante essentielle du système immunitaire
humain 9. Appelée cellule T régulatrice, cette composante joue un rôle
important dans le maintien de la capacité du système immunitaire à reconnaître le soi et à empêcher ainsi les maladies autoimmunes. Ce dysfonctionnement des cellules T régulatrices a été signalé dans plusieurs maladies auto-immunes, dont le diabète de type 1, la polyarthrite rhumatoïde et
la sclérose en plaques.
Un autre groupe de chercheurs, conduit par Peter G. Kennedy, Université
de Glasgow, Ecosse, a fait état, dans Brain, d’observations selon lesquelles
des virus pourraient être impliqués dans le développement de la sclérose
en plaques 10. Combinant des méthodes nouvelles et classiques, ces chercheurs ont trouvé, comme l’avaient déjà signalé des travaux antérieurs,
une présence accrue d’herpesvirus humains de type HHV-6 sur le site des
lésions myéliniques provoquées par la sclérose en plaques.
61
La douleur
Des traitements combinés contre la douleur
neuropathique
64
Supprimer la douleur sans passer par le cerveau
65
Le traitement de la douleur sévère
66
Les bases génétiques de la perception de la douleur
66
Une base de données pour détecter les domaines
insuffisamment financés de la recherche sur la douleur
68
63
L
a tension artérielle, le pouls, la respiration et la température sont les
signes vitaux sur lesquels se basent les médecins pour apprécier l’état
physique d’un individu. Mais nombreux sont aujourd’hui ceux qui estiment la douleur tout aussi importante. Bien que n’étant pas objectivement
mesurable, la perception qu’un individu a de la douleur peut fournir des
indications précieuses sur son état de santé et de bien-être. Espérant
trouver des moyens plus efficaces de la combattre, les chercheurs ont
poursuivi en 2005 leur étude des mécanismes de la douleur.
Deux études ont mis en évidence l’efficacité de certaines associations
médicamenteuses en cas de douleurs dues à des lésions des nerfs périphériques et de douleurs sévères. Un autre travail a montré que l’activation de certaines cellules se traduisait par la libération de substances qui,
en modifiant la façon dont certains neurones réagissent aux stimuli nociceptifs, suppriment la douleur. On doit également aux scientifiques la
découverte que certaines variations de la perception de la douleur de
même qu’un syndrome algique fréquent, affectant l’appareil musculosquelettique, sont d’origine génétique. Et alors que 45 % des Américains
consultent un jour ou l’autre pour des douleurs, une équipe de chercheurs
a calculé que la douleur en tant que symptôme cible représentait 1 %
seulement des fonds que les National Institutes of Health accordent pour
la recherche.
Des traitements combinés contre la douleur neuropathique
Se développant dans le cadre de maladies ou d’atteintes traumatiques du
système nerveux, la douleur neuropathique est une complication fréquente
du diabète, du cancer, des infections par le VIH, du zona et des maladies
neurodégénératives. L’intense sensation de brûlure qu’elle entraîne peut
compromettre très gravement la qualité de vie. Les médicaments utilisés
pour la combattre ne sont pas entièrement efficaces et provoquent des
effets secondaires interdisant de dépasser certaines doses.
64
Cherchant des parades plus efficaces contre la douleur neuropathique, Ian
Gilron et ses collègues de la Queens University, Canada, ont publié dans le
numéro du 31 mars du New England Journal of Medicine 1, les résultats
obtenus avec un traitement associant la gabapentine, médicament qui soulage les crises aiguës de névralgie et que l’on utilise comme traitement de
première ligne contre les formes douloureuses de neuropathie, à la morphine, analgésique narcotique puissant, administré contre d’autres formes
Quarante et un des 57 patients – 35 cas de neuropathie diabétique et
22 de névralgie postherpétique – ont terminé l’essai. Le score de douleur
moyen, indiqué par les patients sur une échelle de 0 à 10, était de 5,72
avant le traitement ; il fut ensuite, à la dose la plus forte tolérée par les
patients, de 4,49 pour le placebo, de 4,15 pour la gabapentine, de 3,70
pour la morphine et de 3,06 pour l’association gabapentine-morphine.
La douleur
de douleur modérée à forte. Ces résultats montrent que ces deux médicaments ont sur la douleur neuropathique un effet plus prononcé lorsqu’ils
sont associés que s’ils sont donnés séparément.
On notera encore que les doses tolérées les plus fortes furent nettement
plus faibles pour l’association que lorsque les deux médicaments étaient
donnés séparément, signe que pourrait exister entre eux une interaction
synergique. Les chercheurs ont également constaté que les effets secondaires (constipation, somnolence, sécheresse buccale) étaient moins
nombreux avec l’association que pour chacun des deux agents administrés séparément.
Les bénéfices que semblent offrir les traitements combinés de la douleur
neuropathique justifieraient, disent les auteurs, d’autres études en comparant les effets à ceux des monothérapies.
Supprimer la douleur sans passer par le cerveau
Les médicaments mimant les processus que l’organisme oppose naturellement à la douleur pourraient être des candidats prometteurs au traitement
de la douleur aiguë, inflammatoire et neuropathique. Des chercheurs
de l’Université de l’Arizona ont rapporté dans le numéro du 22 février des
Proceedings of the National Academy of Sciences 2, avoir développé une
substance qui active le récepteur CB2, membre de la famille souvent étudiée des récepteurs dits cannabinoïdes parce qu’ils répondent au principe
actif du cannabis. L’activation de ce récepteur stimule, disent les chercheurs, la sécrétion d’une substance qui agit sur les neurones qui envoient
au système nerveux central, en lui enjoignant de supprimer la douleur, les
signaux leur parvenant des récepteurs sensoriels – peau, yeux, oreilles,
nez et langue.
Les substances qui ciblent les récepteurs cannabinoïdes CB2 n’ont pas
d’effet important sur le système nerveux central, puisqu’il n’y a pas de récepteurs CB2 dans le cerveau. Cette propriété est d’autant plus importante
65
que l’emploi de nombreux analgésiques est limité par les effets multiples
qu’ils exercent sur ce système.
Le traitement de la douleur sévère
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), du type ibuprofène ou
naxoproxène, ne sont pas d’une grande utilité en présence d’une douleur
modérée à forte. D’où l’intérêt d’une étude publiée dans le numéro de
Brain Research 3 du 2 mars par une équipe du Memorial Sloan-Kettering
Cancer Center, qui a évalué dans un modèle murin de douleur modérée à
forte l’efficacité de plusieurs traitements combinant des AINS avec des
opioïdes. Appliquant un stimulant thermique à la queue des souris, les
chercheurs ont constaté que certains AINS potentialisaient considérablement l’effet analgésique de deux opioïdes de prescription courante,
l’hydrocodone et l’oxycodone, alors que d’autres associations s’avéraient
peu utiles. L’ibuprofène renforce par exemple l’action anti-douleur de
l’hydrocodone et de l’oxycodone, alors qu’un autre AINS est sans effet sur
l’hydrocodone et que l’ibuprofène n’accroît pas l’action analgésique du
fentanyl et de la morphine.
Les AINS annulent l’action d’une enzyme bien précise, la cyclo-oxygénase,
dont deux formes – la Cox-1 et la Cox-2 – sont connues pour stimuler les
processus inflammatoires. Il serait souhaitable, disent les chercheurs, de
déterminer si d’autres combinaisons d’AINS et d’opioïdes parviennent, en
interagissant avec la Cox-1 et la Cox-2, à enrayer l’inflammation et à inhiber
la réponse à la douleur. Selon eux, on réussirait sans doute en testant en
clinique diverses combinaisons de médicaments à trouver des traitements
plus efficaces contre la douleur.
Les bases génétiques de la perception de la douleur
Nombreuses sont les personnes chez qui s’installe un état chronique
caractérisé par une sensibilité accrue à la douleur. Cherchant à savoir pourquoi certaines personnes développaient cette hypersensibilité et d’autres
pas, des scientifiques de l’Université de la Caroline du Nord ont constaté
que d’infimes variations génétiques pouvaient rendre une personne moins
sensible aux stimuli douloureux et la protéger contre le développement
d’une maladie fréquente et invalidante, la douleur chronique de l’articulation temporomandibulaire (ATM).
66
Une étude pilotée par Luda Diatchenko, au Comprehensive Center for
Inflammatory Disorders de l’UNC (University of North Carolina), a suivi sur
Nombre de personnes
(Total N = 202)
50
40
Sensibilité à la
douleur peu élevée
Sensibilité à la
douleur élevée
La douleur
Distribution de la sensibilité
à la douleur dans la population
30
20
10
–20
–10
0
10
20
30
Petites causes, grands effets
Les personnes ayant un taux réduit d’une enzyme connue sous le nom de catécholamine-O-méthyltransférase sont plus sensibles à la douleur et ont un risque plus élevé
de développer un syndrome douloureux appelé trouble de l’articulation temporomandibulaire.
plus de cinq ans 202 femmes bien portantes de 18 à 34 ans dans le but de
déterminer le lien existant chez elles entre la sensibilité à la douleur et le
développement du trouble de l’ATM, maladie caractérisée par des maux
de tête, des otalgies ainsi que des douleurs des maxillaires et de la face.
Concentrant leur attention sur la génétique de l’enzyme COMT (catécholamine-O-méthyltransférase), qui contrôle certaines substances liées à la
réponse au stress, les chercheurs ont effectué des expériences de biologie
moléculaire, de culture de cellules et de comportement animal dont le but
était de mettre en évidence les rapports existant entre la COMT et la sensibilité à la douleur. (D’autres équipes ont étudié les liens entre la COMT et
la schizophrénie ; voir page 72.)
Les résultats publiés dans le numéro de janvier de Human Molecular
Genetics 4 montrent que les personnes ayant des taux réduits de COMT
sont plus sensibles à la douleur et ont un risque plus élevé de développer
une douleur de l’articulation temporomandibulaire. Les auteurs ont
constaté que des variations très légères du gène produisant la COMT
permettaient de prédire le risque de voir se développer cette maladie,
dont souffrent presque 10 % des Américains. Selon eux, leurs observations
67
pourraient également s’appliquer à des syndromes algiques chroniques
tels que la fibromyalgie, le syndrome de l’intestin irritable ou certains
troubles sensoriels chroniques.
Luda Diatchenko et ses collègues pensent que leurs travaux pourraient
conduire au développement de marqueurs génétiques des états douloureux et avoir également des implications thérapeutiques. L’équipe travaille
maintenant sur de nouveaux traitements médicamenteux des troubles de
l’ATM et de désordres similaires.
Une base de données pour détecter les domaines
insuffisamment financés de la recherche sur la douleur
Environ 50 millions d’Américains souffrent de douleurs persistantes et près
de 45 % des habitants des Etats-Unis consultent un jour ou l’autre pour des
douleurs. Ces chiffres ont conduit des chercheurs de l’Université de l’Utah
à analyser les budgets que les National Institutes of Health (NIH) consacrent à la recherche sur la douleur. Publiés dans le numéro de mai du
Journal of Pain 5, leurs résultats montrent que les NIH ont accordé en 2003
des subsides à 518 projets consacrés à la douleur. Ces subsides, dont le
total s’élève à 170 millions de dollars, ne représentent toutefois que 1 % de
tous ceux que les NIH ont accordés cette année-là.
Les chercheurs ont créé deux catégories de subsides : les subsides primaires, qui vont à des projets visant à faire avancer l’état des connaissances sur la douleur, à combattre les symptômes de la douleur ou à traiter
celle-ci, et les subsides secondaires, destinés à des travaux étudiant la douleur en tant que symptôme d’une maladie mais ne contribuant que faiblement à l’avancement des connaissances théoriques.
Partant de leurs observations, ils ont créé une base de données interactive
fournissant des informations objectives et vérifiables sur les budgets que
les NIH consacrent à la recherche sur la douleur et permettant de repérer
les domaines de celle-ci dont le financement est insuffisant.
Les décideurs politiques, les organisations professionnelles, les chercheurs
et les cliniciens ainsi que les personnes qui devront orienter demain la
recherche sur la douleur trouveront là, disent-ils, un outil utile.
68
Une note éditoriale insiste en outre sur le fait que cette base de données,
en plus de mettre en lumière le fait que certains états cliniques associés à la
La douleur
douleur ne bénéficieraient pas d’une attention suffisante de la part des
scientifiques et des instances de financement, donne la possibilité de classer les projets de recherche selon des détails et avec une spécificité que ne
permet pas celle des NIH (CRISP, pour Computer Retrieval of Information
of Scientific Projects).
69
Troubles psychiatriques
et toxicomanies
La schizophrénie
72
La dépression
74
Troubles addictifs
76
Des pistes pour demain
78
71
L’
un des thèmes récurrents de la recherche sur la santé mentale fut,
en 2005, le rôle des gènes et leur interaction avec des facteurs environnementaux tels que les toxicomanies. La recherche sur la schizophrénie s’est
intéressée aux gènes qui contrôlent le métabolisme de la dopamine, la
recherche sur la dépression à ceux qui contrôlent le métabolisme de la
sérotonine et la recherche sur les dépendances à ceux qui contrôlent les
récepteurs des neurotransmetteurs qui interagissent avec les substances
addictogènes.
La schizophrénie
Pour ce qui est de la schizophrénie, les chercheurs s’intéressent depuis
quelques années aux différents allèles, ou formes alternatives, du gène
codant pour la catéchol-O-méthyltransférase (COMT), enzyme qui dégrade
la dopamine. (La COMT fait également l’objet d’études ayant trait à la douleur ; voir page 67.) Chez certains individus, une séquence bien déterminée du gène COMT encode un acide aminé appelé valine (Val) et chez
d’autres un acide aminé appelé méthionine (Met).
Bien que limitée à un seul acide aminé, cette différence a une influence sur
l’activité de l’enzyme COMT. L’activité enzymatique la moins prononcée
s’observe chez les individus qui possèdent deux copies de la forme Met du
gène COMT, la plus grande chez ceux qui possèdent deux copies de la
forme Val du gène COMT, et elle occupe, chez ceux qui ont une copie de
chaque, une position intermédiaire.
Certaines études, mais pas toutes, associent le fait de posséder deux
allèles Val à un risque plus élevé de schizophrénie. Selon ces études, l’activité accrue de l’enzyme COMT observée chez les sujets Val/Val aggraverait la dégradation de la dopamine sécrétée par les neurones projetant
vers le cortex préfrontal. Il en résulterait, dans cette région située à l’avant
du cerveau, des déficits de la mémoire et de l’attention caractéristiques de
la schizophrénie.
72
Dans le cadre d’une étude dont les résultats ont été publiés dans Biological Psychiatry, Terrie Moffitt et ses collègues ont constaté chez les sujets
Val/Val devenus consommateurs réguliers de cannabis avant l’âge de
15 ans un risque accru de développer, une fois adultes, un trouble temporaire ressemblant à la schizophrénie. Ce risque existe aussi, mais à un
degré moindre, chez les individus Val/Met. Il n’est pas accru, en revanche,
Lors d’une étude analogue, publiée dans Nature Neuroscience, Andreas
Meyer-Lindenberg et ses collaborateurs ont eu recours au scan cérébral
(tomographie par émission de positons) pour démontrer que lorsqu’une
personne effectue une tâche mentale l’activité neuronale de son cortex
préfrontal (CPF) est « réglée » par la dopamine. En d’autres termes, la quantité de dopamine libérée reflète le degré d’activité électrophysiologique
observée au cours de l’exécution du test par comparaison avec l’activité
électrophysiologique du cerveau au repos. Demandant à des volontaires
d’effectuer des exercices de mémorisation, les chercheurs constatèrent
chez les porteurs du COMT Met une corrélation positive entre la synthèse
de dopamine dans le mésencéphale et le flux sanguin observé dans le cortex préfrontal, qui donne une mesure indirecte de l’activité neuronale.
Cette constatation s’accorde tout à fait avec l’hypothèse selon laquelle
l’activité du CPF serait réglée par la dopamine.
chez les sujets Met/Met. Il ne l’est pas non plus chez les personnes qui se
sont mises au cannabis à l’âge adulte, et ce quels que soient leurs allèles
COMT. Selon les auteurs, l’interaction gène-cannabis serait limitée à une
période sensible du développement cérébral située à l’adolescence. Ces
résultats confortent les indices, toujours plus nombreux, d’un lien entre
l’allèle Val et la psychose, mais d’un lien n’existant peut-être que chez les
personnes exposées à des influences environnementales, dont la consommation de cannabis serait un exemple 1.
Chez les porteurs du COMT Val, en revanche, ils observèrent, pour la
même tâche, une corrélation inverse entre la synthèse de dopamine et le
flux sanguin mesuré dans le CPF. Bien que l’exercice de mémorisation fut
correctement effectué dans les deux groupes (Met et Val), les résultats
indiquent que les taux de dopamine n’atteignent peut-être pas dans le CPF
Réglage neuronal
La tomographie par émission de positons montre que
lorsqu’une personne est occupée à une tâche mentale,
l’activité neuronale de son cortex préfrontal est «réglée»
par la dopamine. Les taux de dopamine observés chez
les personnes porteuses de certaines séquences de
gènes pourraient avoir un rapport avec le risque de
schizophrénie plus élevé auquel elles sont exposées.
73
des porteurs Val les taux qui permettraient à ces derniers un optimum
d’efficacité. Ainsi pourrait s’expliquer, disent les auteurs, le mécanisme par
lequel le COMT Val accroît le risque de schizophrénie chez les personnes
possédant cette forme-là du gène 2.
La dépression
Beaucoup d’études familiales montrent que les parents de premier degré
de personnes souffrant de dépression ont un risque accru de développer à
leur tour des troubles dépressifs majeurs. Le problème d’une transmission
héréditaire que suggèrent ces études est mis en évidence par la première
étude de longue durée – trois générations – consacrée à la dépression
majeure, dont Myrna Weissman et collaborateurs ont publié les résultats
dans Archives of General Psychiatry.
Ces résultats montrent que près de 60 % des enfants comptant des grandsparents et des parents dépressifs présentaient au moins un trouble
psychiatrique (comme l’anxiété ou l’agitation). Pour les enfants dont un
parent, mais aucun des grands-parents, souffre de dépression, le risque de
troubles psychiatriques n’est pas plus grand, en revanche, que pour ceux
dont ni le père ni la mère n’est dépressif 3.
L’un des gènes qui pourrait être impliqué dans la transmission de la
dépression est le gène codant pour la protéine qui assure la recapture de la
sérotonine dans les neurones, d’où elle est à nouveau libérée lors de la
décharge neuronale suivante. Les chercheurs ont découvert, il y a longtemps, qu’une neurotransmission déficiente de la sérotonine jouait un rôle
clé dans la dépression. Le gène du transporteur de la sérotonine présente
deux allèles, communément appelés « long » ou « court », selon la longueur
de la région du gène qu’ils occupent. L’allèle court (« s») est associé à une
disponibilité réduite du transporteur de la sérotonine.
74
On ne sait pas exactement pourquoi l’allèle « s» prédispose à la dépression. René Hen et ses collègues ont effectué, fin 2004, des études montrant que les souris chez lesquelles le transporteur de la sérotonine avait
été inhibé durant les premiers stades de leur développement présentaient,
une fois adultes, des symptômes de type anxieux. Faut-il en déduire
qu’une disponibilité réduite du transporteur de la sérotonine, et donc de la
sérotonine elle-même, affecte le développement des circuits émotionnels
du cerveau 4, 5 et que l’allèle « s» contribue à ce phénomène en réduisant la
disponibilité du transporteur ?
Cortex cingulé
antérieur
Cortex
préfrontal
Cortex
souscalleux
postérieur
Amygdale
En 2005, Daniel Weinberger et son équipe ont apporté de l’eau au moulin
de cette thèse en publiant dans Nature Neuroscience des résultats selon
lesquels les personnes possédant l’allèle « s» seraient prédisposées à un
contrôle inadéquat de leurs émotions négatives 6. Les chercheurs constatèrent chez ces personnes le fonctionnement déficient d’un circuit participant au contrôle de ce type d’émotion. Ils observèrent tout d’abord que
des sujets sains – sans aucune histoire de troubles psychiatriques – qui
possèdent l’allèle « s», présentent une réponse excessive de l’amygdale à
des stimuli visuels agressifs. Or l’hyperactivité de l’amygdale, structure
formée de cellules nerveuses situées de chaque côté du cerveau, en avant
des oreilles, est associée à une exagération des traits de caractère de type
anxieux, elle-même associée à un risque accru de dépression.
Thérapie comportementale
et cognitive
Des études effectuées en 2005
ont apporté de nouvelles précisions sur le rôle que l’amygdale, le cortex cingulé antérieur et le cortex souscalleux
postérieur jouent dans la dépression et celui que le cortex
préfrontal joue dans la schizophrénie et l’addiction.
Les auteurs ont alors découvert que cette réponse excessive de l’amygdale
était apparemment due au fait qu’une partie d’une région appelée cortex
cingulaire antérieur (ACC), située sur l’axe médian du cerveau, n’exerçait
pas pleinement sa fonction inhibitrice. Cette partie, dite rostrale, de l’ACC
(rACC) regorge de neurones que ciblent des neurones sérotoninergiques
d’une région inférieure du cerveau. Une activité réduite du rACC en cas
de dépression et de tristesse avait déjà été mise en évidence par des
études antérieures.
Marc Caron et son équipe ont rapporté dans Neuron l’identification
d’un autre allèle qui prédisposerait à la dépression. Celui-ci coordonne
la production d’une forme légèrement modifiée de la tryptophane
75
hydroxylase 2, impliquée dans la synthèse de la sérotonine. Bien que ne
s’en distinguant que par un seul acide aminé, la forme mutante de
l’enzyme a en laboratoire une production de sérotonine inférieure de 80 %
à celle de la forme normale. Les auteurs ont décelé cette mutation chez
9 de leurs 87 patients atteints de dépression majeure, alors qu’elle était
présente chez 3 seulement des 219 sujets témoins. Certes ces 3 personnes
ne souffraient pas d’une dépression sévère, mais elles présentaient des
symptômes cliniques d’anxiété et de dépression légère. Il semblerait donc,
au vu de ces résultats, qu’une production de sérotonine insuffisante puisse
accroître sensiblement le risque de développer une dépression majeure 7.
Bien que l’élévation du taux de sérotonine soit le but principal auquel
tendent les traitements antidépresseurs, les patients ne répondant ni aux
antidépresseurs ni à la psychothérapie ni aux électrochocs peuvent représenter jusqu’à 20 % des personnes souffrant de dépression. Parue dans
Neuron, une étude préliminaire de Helen Mayberg et collaborateurs
montre que ce type de patients répond parfois à la stimulation électrique
du cortex sous-calleux postérieur (PSC), région située dans les profondeurs de l’axe médian du cerveau. Contrairement à l’activité du rACC,
qui est réduite chez les sujets dépressifs, celle du PSC est exagérée et
le reste justement chez les personnes qui ne répondent pas aux traitements traditionnels.
Les chercheurs ont implanté 6 patients, tous atteints de dépressions résistantes aux traitements habituels, des électrodes insérées dans les voies
neurales venant du PSC des deux côtés du cerveau. La délivrance de stimulations électriques de haute fréquence permit une réduction de l’activité
du PSC. Les patients ont tous déclaré spontanément avoir ressenti sur
l’humeur des effets bénéfiques tels qu’un « calme soudain », la « disparition
de la sensation de vide» et un regain d’intérêt. Poursuivie pendant six mois,
cette stimulation s’est soldée, chez 4 des 6 patients, par une amélioration
de l’humeur qui s’est maintenue au-delà de la fin du traitement 8.
Troubles addictifs
76
Comme dans la schizophrénie et la dépression, les gènes sont sans
doute aussi impliqués dans l’addiction. Celui qui code pour le récepteur
aux opioïdes de type μ (mu-opioid receptor – MOR) intéresse particulièrement les chercheurs. Il réagit aux substances chimiques naturelles de
l’organisme similaires aux opiacés (morphine, héroïne), qui exercent leur
effet sédatif en se liant à ce récepteur.
La naltrexone, un bloquant du récepteur MOR, fournit des indices supplémentaires sur le rôle que celui-ci pourrait jouer dans l’alcoolisme. La
naltrexone est d’une efficacité avérée contre l’alcoolisme, mais l’obligation
de prendre chaque jour des comprimés fait souvent échouer le traitement.
Pour pallier cet inconvénient, il existe maintenant une forme de naltrexone
que l’on prend une fois par mois, en injection intramusculaire.
Un allèle du MOR – le 118G – est intéressant en ce que les récepteurs qu’il
produit ont sur la bêta-endorphine un pouvoir de fixation trois fois plus
grand que ceux que produit l’allèle normal. Gavin Bart et ses collaborateurs ont trouvé dans une population suédoise un lien entre cet allèle et la
dépendance à l’alcool. Dans leur étude publiée dans Neuropsychopharmacology, ils disent ne pas savoir pourquoi le 118G contribue au risque
alcoolique, mais pensent que cela pourrait s’expliquer par une modification de la réponse au stress 9.
James Garbutt et collègues l’ont testée dans le cadre d’un grand essai clinique sur des patients alcoolo-dépendants, lors duquel deux doses différentes du produit furent combinées avec des mesures psychosociales de
faible intensité sur une période de six mois. Les résultats publiés dans le
Journal of the American Medical Association montrent que l’injection
retard de la naltrexone permit de réduire les fortes consommations
d’alcool. L’effet du traitement fut plus efficace avec la plus forte des deux
doses et, pour des raisons inexpliquées, beaucoup plus marqué chez les
hommes que chez les femmes 10.
Le récepteur cannabinoïde CB1, qui fixe une substance endogène ressemblant au THC, l’ingrédient actif du cannabis, semble, lui aussi, jouer un rôle
majeur dans l’abus de drogues et d’alcool ainsi que d’autres troubles
addictifs. Dans un article paru dans le numéro d’août de Trends in Pharmacological Sciences, Taco De Vries et Anton Schoffelmeer passent en
revue les indices selon lesquels le récepteur cannabinoïde CB1 ne contribuerait pas tant aux effets gratifiants des drogues, mais au contraire contribuerait à renforcer le conditionnement, dit pavlovien, qui apparaît au cours
du processus addictif 11.
L’addiction s’accompagne de la formation de souvenirs dont l’évocation
suffira ensuite à susciter des envies de drogue : le fait de se retrouver
dans un quartier où l’on avait pris l’habitude de consommer de la cocaïne
va par exemple raviver ces souvenirs et précipiter une envie irrépressible
77
de consommer de la drogue. Des médicaments tels que le rimonabant sont
capables, en bloquant le récepteur cannabinoïde CB1, de réprimer cette
envie. Ils sont impuissants, en revanche, à bloquer une envie de drogue
induite par un stress, qui peut être, par exemple, la perte de son emploi. Il
apparaît donc que les troubles addictifs doivent, selon toute vraisemblance, être attaqués sur plusieurs fronts à la fois.
Des avancées ont également été réalisées dans la connaissance des circuits neuronaux de l’addiction. Le circuit reliant le cortex préfrontal (CPF)
au noyau accumbens (NA), localisé dans le télencéphale, a particulièrement retenu l’attention. Les fibres nerveuses allant du CPF au NA libèrent
du glutamate, neurotransmetteur jouant un rôle important dans l’apprentissage et la mémoire. Celles qui vont du NA au CPF libèrent, elles, de la
dopamine qui, on l’a vu précédemment, favorise l’attention. Peter Kalivas,
Nora Volkow, et James Seamans ont publié dans Neuron une théorie complète de l’addiction supposant des dysfonctionnements aux deux
extrêmes de ce circuit 12.
Selon cette théorie, des modifications, dans le CPF, de certaines substances neuronales participant à la signalisation intracellulaire font que les
signaux envoyés par les récepteurs dopaminergiques D1 prévalent sur
ceux des autres récepteurs de la dopamine. Du coup, la personne ne
s’intéresse plus qu’à ce qui a trait à la drogue et néglige tout autre source
de satisfaction, comme les stimulis sexuellement éloquents modulés par
un autre récepteur de la dopamine. Les changements intervenant dans le
fonctionnement des neurones ainsi que dans celui des cellules de soutien
(cellules gliales) situés à la fin de la voie menant du CPF au NA se traduisent par une libération plus abondante de glutamate ayant pour effet de
renforcer le besoin compulsif de drogue. Les auteurs proposent sur le trajet
de ce circuit plusieurs cibles par l’intermédiaire desquelles des médicaments
pourraient casser le cercle vicieux et rétablir des conditions normales.
Des pistes pour demain
78
En janvier 2005, la Josiah Macy Jr. Foundation a invité 30 psychiatres,
neurologues et spécialistes des neurosciences à réfléchir aux moyens de
renforcer l’interdisciplinarité dans la formation des futurs neurologues et
psychiatres. Placée sous le signe de la convergence des neurosciences,
des sciences du comportement, de la neurologie et de la psychiatrie, la
conférence était présidée par Joseph B. Martin, MD, PhD, doyen de la
Faculté de médecine de Harvard.
Mais la discussion la plus importante aura sans doute porté sur la formation
médicale et la nécessaire interdisciplinarité de la formation de base et de
l’internat hospitalier.
Les recommandations suivantes ont été élaborées par les participants :
suivre les diplômés de ces domaines afin de les aider à orienter leur carrière ; créer pour la recherche et les neurosciences cliniques une bibliothèque nationale du matériel didactique ; entretenir par des moyens
appropriés l’intérêt que les étudiants manifestent pour ces domaines ; donner aux étudiants en thèse de neurobiologie une expérience clinique de
leurs futurs domaines de recherche.
Les troubles des sens
et des fonctions corporelles
Sommeil, appétit et obésité
82
Un rôle plus important pour l’orexine/hypocrétine
83
Des progrès dans la recherche
sur la dégénérescence maculaire liée à l’âge
85
A la découverte de la nature sensorielle de l’odorat
87
81
D
es énigmes biologiques qui résistaient depuis des décennies à la sagacité des chercheurs semblent soudain livrer leurs secrets les unes après les
autres. Le mérite en revient pour bonne partie à de nouvelles technologies,
qui donnent aux scientifiques des moyens d’investigation sans précédent
et permettent la mise en évidence de relations cellulaires complexes, régissant tout aussi bien l’appétit que le sommeil ou l’odorat.
Plusieurs études importantes publiées en 2005 ont éclairé les scientifiques
sur des mystères tels que la perception cérébrale des odeurs ou comment
les rythmes du sommeil sont liés à l’appétit ainsi qu’au comportement.
L’inventivité grâce à laquelle ont été résolues des questions que l’on se
posait depuis longtemps au sujet d’autres maladies contribue également à
la mise au point de procédures et de technologies permettant de venir en
aide aux personnes souffrant de dégénérescence maculaire.
Sommeil, appétit et obésité
Il y a longtemps que les scientifiques subodoraient l’existence de connexions
entre les voies biologiques qui contrôlent le sommeil et celles qui régissent
l’appétit. Signé de chercheurs de Northwestern University, un article paru
dans le numéro de Science de mai 2005 conforte cette hypothèse. Joseph
Bass et Fred Turek ont étudié des souris porteuses d’une mutation du gène
de l’horloge circadienne qui participe au contrôle du rythme circadien du
sommeil, de la veille et de l’appétit 1.
Soumises à des régimes normaux ou riches en graisses, ces souris développaient beaucoup plus de graisses corporelles que leurs congénères
ayant des gènes de l’horloge circadienne intacts. Le dérèglement de leur
horloge interne avait également un effet sur la quantité de leur sommeil,
l’heure à laquelle elles s’alimentaient et le stockage des calories surnuméraires. Elles présentaient en outre des taux élevés de cholestérol, de triglycérides et de glucose sanguin ainsi qu’un taux réduit d’insuline, autant de
facteurs qui, pour la souris comme pour l’homme, constituent des risques
d’obésité, de maladies cardiaques et de diabète.
82
Selon cette étude, les rythmes alimentaires irréguliers pourraient être dus
à des modifications des taux de leptine et de ghreline, deux messagers
chimiques jouant des rôles importants et opposés dans la régulation
de l’appétit. Ces observations sont confortées par les résultats d’études
effectuées chez l’homme et publiées juste avant la fin de 2004, montrant,
Emmanuel Mignot et ses collègues de l’Université de Stanford et de l’Université du Wisconsin à Madison, ont demandé à plus de 1000 volontaires
de passer une nuit dans un laboratoire du sommeil pour y subir une analyse
de sang le lendemain. Comme ils l’expliquent dans le numéro de décembre 2004 de Public Library of Science Medicine, les participants qui avaient
dormi moins de huit heures avaient un indice de masse corporelle plus élevé
que ceux qui avaient dormi huit heures ou plus. Les «moins de huit heures»
présentaient aussi des taux élevés de ghreline (qui signale la sensation de
faim) et des taux réduits de leptine (qui contribue à la sensation de satiété) 2.
Dans un travail publié dans le numéro d’Annals of Internal Medicine de
décembre 2004, Eve van Cauter et ses collègues de l’Université de Chicago
disent avoir trouvé chez de jeunes hommes bien portants privés de sommeil pour les besoins de l’expérience une élévation des taux de ghreline,
une baisse de ceux de leptine ainsi qu’une sensation accrue de faim 3.
Si l’on ajoute à ces résultats ceux de l’étude effectuée en 2005 chez des
souris et les conclusions d’un travail publié en 2004, selon lesquelles une
expérience de privation de sommeil a entraîné chez de jeunes hommes bien
portants une élévation du taux d’une protéine dont la présence constitue
un facteur de risque d’accident cardiaque 4, on a de sérieuses raisons de
penser qu’un dérèglement des schémas d’alimentation et de sommeil puisse
favoriser l’obésité et les risques qu’elle représente pour la santé. Une meilleure compréhension de ces schémas serait souhaitable, surtout aux EtatsUnis, où les gens ne dorment pas assez, les aliments hautement calorifiques
abondent et les taux d’obésité et de diabète augmentent rapidement.
elles aussi, l’importance que ces deux hormones revêtent pour le cycle
sommeil-appétit.
Un rôle plus important pour l’orexine/hypocrétine
Au cours des dernières années ont été identifiées plusieurs substances
clés qui interviennent dans le sommeil. L’une d’elle, l’orexine (hypocrétine), un neurotransmetteur produit dans l’hypothalamus, stimule l’éveil.
Un manque d’orexine peut entraîner la narcolepsie chez l’homme.
En 2005, plusieurs équipes de chercheurs ont observé que cette substance pouvait également intervenir à d’autres niveaux. Glenda Harris et
Gary Aston-Jones, chercheurs à la Faculté de médecine de l’Université
de Pennsylvanie, ont constaté une influence de l’orexine sur la façon
dont le cerveau perçoit le plaisir et contrôle les conduites de recherche de
83
gratification 5. Le fait que certaines régions de l’hypothalamus interviennent dans les mécanismes de récompense et de motivation était connu,
mais on ignorait quels étaient exactement les neurotransmetteurs impliqués. En stimulant les neurones orexinergiques du rat, Harris et AstonJones ont pu établir l’existence d’un lien entre forte activité orexinergique
et recherche de drogues et de nourriture.
Cette équipe a également constaté que l’orexine réveillait apparemment
des conduites de recherche de drogues chez des rats ne manifestant plus
un tel comportement. Lorsque les chercheurs injectèrent ces rats avec un
bloquant de l’orexine, ces conduites disparurent. Ce travail, publié dans le
numéro de Nature de septembre 2005, et confirmé par une étude dans
Proceedings of the National Academy of Sciences en décembre 6 pourrait
fournir une contribution importante à l’étude des conduites compulsives
comme l’abus de drogues ou la boulimie.
Deux équipes, l’une dirigée par Barbara Jones, de l’Université McGill à
Montréal, l’autre dirigée par Jerry Siegel, de l’Université de Californie, à Los
Projections vers les zones de
récompense du prosencéphale
et du mésencéphale
• VTA
• NAc
• Amy
Stimuli associés
à la récompense :
• morphine
• cocaïne
• nourriture
84
Projections vers les
zones d’éveil
du tronc cérébral
• LC
• TMN
• PPT / LDT
Stimuli associés
à l’éveil :
• marche
• stress
La perception du plaisir
Une forte activité d’un neurotransmetteur appelé orexine, indiqué par le pointillé ovale,
coïncide avec des conduites de recherche de drogues et de nourriture plus intenses.
Dans l’hypothalamus latéral (LH), l’orexine est activée par des stimuli en rapport avec la
récompense, par ex. sous forme d’aliments. Une fois activée, l’orexine étend son action
à d’autres régions du cerveau : l’aire tegmentale ventrale (VTA), le nucleus accumbens
(NAc) et l’amygdale (Amy). Les stimuli sans rapport avec la récompense, par ex. le stress,
activent également l’orexine, mais dans d’autres régions du cerveau et ses effets sont
alors différents.
Des progrès dans la recherche
sur la dégénérescence maculaire liée à l’âge
Des études publiées en 2005 pourraient donner des raisons d’espérer aux
personnes souffrant de dégénérescence maculaire (DMLA). Affectant la
macula, région de la rétine ayant en charge la vision fine, cette maladie
entraîne la perte de facultés visuelles telles que la lecture. La rétine convertit la lumière en signaux nerveux qu’elle transmet au cerveau. Avec l’âge,
les cellules de la macula peuvent être victimes d’atteintes dégénératives
aboutissant à une cécité définitive. Plus de 15 millions d’Américains souffrent de DMLA, forme de cécité la plus fréquente aux Etats-Unis.
Au secours des yeux
Cynthia Toth et son équipe
de chercheurs de Duke
University ont perfectionné une technique chirurgicale qui permet de rétablir chez les personnes
atteintes de dégénérescence maculaire liée à l’âge
une acuité visuelle appréciable, et un gain non
moins appréciable de qualité de vie.
Angeles, ont rapporté en 2005 que les neurones orexinergiques se mettaient à décharger juste avant que les animaux émergent du sommeil paradoxal 7, 8. Publiées respectivement dans le Journal of Neuroscience et Neuron,
ces études similaires semblent indiquer que les neurones orexinergiques
déchargent principalement au cours de l’éveil et que les décharges les plus
rapides s’observent lorsque se déroulent des réponses motrices, associées,
en particulier, à des tâches d’exploration. L’activité des neurones orexinergiques serait donc plus étroitement liée au mouvement en tant que tel qu’à
l’état sous-jacent de veille ou de sommeil, ce qui s’accorde assez bien avec
l’activité locomotrice très réduite observée chez les souris déficientes en
orexine. Parue dans l’édition en ligne du Journal of Physiology, une étude de
Yoshimasa Koyama et de ses collègues d’Asahikawa Medical College, au
Japon, montre que les neurones orexinergiques envoient dans le mésencéphale des messages qui, à l’état de veille comme pendant le sommeil, jouent
un rôle important dans la régulation de la fonction motrice et locomotrice 9.
85
Au début des années 1990, Robert Machemer, chercheur à la Duke University, a mis au point pour réparer les dégâts dus à la DMLA une technique
chirurgicale appelée translocation maculaire, que ses collègues de Duke
Cynthia Toth et Sharon Freedman ont perfectionnée pendant une dizaine
d’années. Elle s’adresse aux personnes ayant presque complètement perdu
la vue et chez lesquelles les autres traitements sont restés sans résultat. En
2005, cette technique a permis à ces deux chercheuses et à leur équipe de
rétablir chez certains patients une acuité visuelle appréciable 10, 11.
La translocation maculaire, qui consiste en un découpage de la rétine sur
360 degrés, est une intervention en deux temps, lors de laquelle les chirurgiens font tourner la rétine et déplacent la macula vers une zone de l’œil
exempte de tissu cicatriciel et d’anomalies vasculaires. La vision semble
alors comme penchée ou inclinée, ce qui oblige à intervenir une deuxième
fois pour corriger ce défaut en faisant tourner l’œil. Toth et Freedman
expliquent dans Ophthalmology que les patients à vision sévèrement
réduite se plaignaient d’une très mauvaise qualité de vie. Lorsqu’elles revirent ces mêmes patients douze mois après l’opération, leur vision et leur
qualité de vie s’étaient grandement améliorées.
Des équipes du Vanderbilt University Medical Center, du Duke University
Medical Center, de l’University of Texas Southwestern Medical Center et
de la Boston University School of Medicine, dont les résultats ont été
publiés séparément dans Science, ont découvert un gène qui intervient
dans la dégénérescence maculaire. Il code pour une protéine du système
immunitaire appelée « complement factor H » 12, 13. Les scientifiques pensaient depuis longtemps que le système immunitaire était pour quelque
chose dans le déclenchement de la DMLA. Ils ont maintenant une cible
moléculaire pour le développement de nouveaux médicaments contre
cette maladie.
86
Entre-temps, une équipe de la Faculté de médecine de la Yale University
dirigée par Josephine Hoh a découvert qu’un variant du gène codant pour
le « complement factor H » provoquait au niveau de ce gène des modifications qui l’empêchent de produire le « complement factor H », dont on
pense qu’il régule la réponse de l’organisme aux cellules dégénératives 14.
Travaillant sur des échantillons de sang provenant de l’Age-Related Eye
Disease Study du National Eye Institute, l’équipe de Josephine Hoh a analysé l’ADN de 96 patients sans lien de parenté, porteurs d’une DMLA
avancée, et de 50 personnes ayant une vision normale. La découverte de
A la découverte de la nature sensorielle de l’odorat
L’odorat peut informer un animal de la présence d’un prédateur ou donner à une personne une idée de ce qu’elle trouvera à midi sur son
assiette. Mais comment le cerveau s’y prend-il pour distinguer les odeurs ?
Deux études parues en 2005 proposent un commencement de réponse
à cette question.
Lawrence Katz et une équipe de Duke University Medical Center ont identifié dans le cerveau de souris des neurones qui faisaient réagir celles-ci à
certaines odeurs 15. Ils ont découvert que les souris distinguaient les mâles
des femelles grâce à une substance contenue dans l’urine. Les neurones
isolés par les chercheurs se situent dans le système olfactif principal du
cerveau, et non, comme on le pensait pour les mammifères non humains,
dans le système olfactif accessoire, qui n’existe pas chez l’homme. Selon
cette recherche, publiée dans Nature, l’analyse des odeurs pourrait faire
intervenir, chez l’homme comme chez l’animal, des régions supérieures
du cerveau.
ce variant pourrait aider les chercheurs à trouver des traitements contre
cette maladie.
Les travaux d’une équipe de Johns Hopkins School of Medicine pourraient
permettre de mieux comprendre comment le cerveau distingue le délicat
parfum d’une tarte aux pommes sortant du four des effluves salins d’une
mer à marée basse 16. Jonathan Bradley et son équipe expliquent dans
Neuron qu’une molécule transporteur d’ions, dont on sait qu’elle intervient dans la digestion, l’audition, l’équilibre et la fertilité, participe également à la perception cérébrale des odeurs.
Pour envoyer au cerveau des informations sur les odeurs, les cellules olfactives ont besoin d’ions, autrement dit d’atomes de chlorure de charge
négative. L’équipe de Bradley a constaté qu’un transporteur appelé
NKCC1, qui régule la teneur en chlorure d’autres cellules de l’organisme,
participait également aux entrées et sorties de chlorure des cellules olfactives, ce qui permet aux signaux porteurs d’informations olfactives d’aller
de ces cellules au cerveau. L’étape suivante consistera à se faire une idée
plus précise de la façon dont le chlorure intervient dans le traitement
des odeurs.
87
Cellules souches
et neurogenèse
Les repères du développement des cellules souches
90
Le carbone 14 pour dater les cellules souches
90
Des déchets d’ADN responsables du caractère unique
de chaque cerveau
91
La dopamine bride la neurogenèse
92
La neurogenèse aide à combattre les tumeurs
du cerveau
93
Un gène qui aide les cellules souches à se différencier
93
Sources alternatives de cellules souches embryonnaires
94
Neurogenèse et accidents vasculaires cérébraux
95
Les nouveaux neurones indispensables
à certaines formes de mémoire
96
89
O
n entend par neurogenèse la naissance de nouvelles cellules nerveuses.
Ce n’est que vers la fin des années 1990 qu’a été fournie la preuve scientifique que de nouveaux neurones, autrement dit de nouvelles cellules souches
neurales, naissaient dans le cerveau humain adulte. Comment s’y développentelles, comment se différencient-elles en cellules effectuant dans le cerveau
des tâches précises? L’année 2005 a été particulièrement riche en enseignements à cet égard. Elle a montré que le cerveau était le théâtre d’une neurogenèse continue, dont il est aussi possible de tirer parti à des fins thérapeutiques.
Les repères du développement des cellules souches
Le cerveau adulte contient beaucoup de cellules qui ressemblent à de
jeunes neurones en voie de maturation: elles produisent des protéines correspondant à différents stades de développement précis, que l’on peut
mettre en évidence à l’aide de colorants. Mais pour être utiles sur le plan
thérapeutique et permettre de traiter des troubles du cerveau, les cellules
souches doivent se différencier en neurones et remplacer ceux qui sont
morts ou qui ont été endommagés.
Dans le numéro de Brain du 15 juin, Morton Moe et son équipe du Karolinska Institute, en Suède, montrent que les cellules souches neurales passent, pour devenir des neurones matures et fonctionnels, par des stades
caractéristiques. Travaillant sur des échantillons de tissu cérébral provenant de patients opérés pour traiter leur épilepsie, les chercheurs ont
cultivé des cellules souches neurales qu’ils ont étudiées à l’aide de techniques de coloration et de procédés électrophysiologiques.
En l’espace de quatre semaines, ces cellules commencèrent à présenter les
propriétés membranaires et électrophysiologiques propres aux neurones;
elles développèrent plusieurs types de canaux ioniques (par le moyen
desquels les neurones échangent des stimuli électriques) ainsi que des
synapses correspondant à deux des principaux neurotransmetteurs du
cerveau. Cette étude est parmi les premières à mettre en évidence les
changements de «comportement», et pas seulement d’apparence, qui
accompagnent le processus de différenciation et de maturation des cellules souches neurales adultes 1.
Le carbone 14 pour dater les cellules souches
90
La neurogenèse se produit dans plusieurs régions du cerveau, dont
l’hippocampe, mais s’observe-t-elle aussi dans le cortex? Aucune preuve
concluante n’en avait été fournie, ni dans un sens ni dans l’autre, avant que
Jonas Frisen et ses collègues du Medical Nobel Institute, à Stockholm, ne
songent à déterminer l’âge de cellules humaines à l’aide du carbone 14.
Leur raisonnement était le suivant: si les concentrations de carbone 14
mesurés dans des échantillons post mortem de tissu cortical provenant de
personnes nées avant 1950, c’est-à-dire avant que les essais nucléaires des
années 1950 n’introduisent dans l’atmosphère terrestre des quantités de
carbone 14 qui ont pénétré dans les cellules végétales et animales ainsi
qu’humaines, où elles décroissent depuis par paliers mesurables, étaient
identiques à ceux qui existaient dans l’atmosphère avant que ne commencent les essais nucléaires, on aurait la preuve que les cellules en question
avaient le même âge que la personne dont elles provenaient et qu’il n’y
avait donc pas de neurogenèse dans le cortex, où aucune cellule ne s’était
formée du vivant de la personne.
Avant de tirer une quelconque conclusion de leur expérience, les chercheurs avaient pris la précaution de vérifier que les concentrations de carbone 14 mesurées dans de jeunes cellules sanguines étaient identiques à
celles que l’on trouve aujourd’hui dans l’atmosphère. Cette étude, dont les
résultats ont été publiés dans Cell, est une manière élégante de vérifier
l’âge d’une cellule et fournit une preuve crédible de l’absence de neurogenèse corticale 2.
Des déchets d’ADN responsables du caractère unique
de chaque cerveau
L’une des questions les plus importantes à se poser lorsqu’on veut utiliser
des cellules souches à des fins thérapeutiques est de savoir si elles peuvent vraiment se différencier en n’importe quel type de cellule. Fred Gage
et ses collègues du Salk Institute, Californie, ont montré dans le numéro
de juin de Nature que les rétrotransposons, qui représentent environ
15 % du génome humain et que l’on a longtemps considéré comme des
déchets d’ADN, peuvent non seulement changer la destinée d’une cellule
souche neurale, mais qu’ils contribuent aussi au caractère unique de
chaque cerveau.
Freg Gage et son équipe ont injecté une lignée de rétrotransposons
humains dans des cellules souches neurales élevées en culture, qu’ils ont
ensuite greffées à des rats. Ces fragments d’ADN sont allés se nicher dans
plusieurs gènes exprimés par des neurones, dont ils ont modifié l’expression
génétique, ce qui eut souvent pour effet de reprogrammer le schéma de
91
Changement de destinée
Des éléments du génome appelés rétrotransposons ont fait de la cellule que l’on
voit en clair au centre de l’image un neurone. Les rétrotransposons ont le pouvoir
de reprogrammer le schéma de développement des cellules souches et de leur
ajouter des traits distinctifs faisant qu’il
n’existe pas de cerveaux rigoureusement
identiques.
développement de la cellule souche et d’en faire un neurone au lieu d’une
cellule de soutien du type astrocyte ou oligodendrocyte. Il semblerait
donc, au vu de cette expérience, que, non contents de contribuer à la
différenciation des cellules souches, les rétrotransposons ajoutent à cellesci des traits distinctifs, faisant qu’il n’existe pas, même chez les jumeaux
homozygotes, deux cerveaux rigoureusement identiques 3.
La dopamine bride la neurogenèse
Beaucoup d’études montrent que les antidépresseurs ont le pouvoir
d’intensifier les processus de neurogenèse du cerveau, ce qui laisse à
penser qu’une absence de neurogenèse pourrait, à l’inverse, jouer un
rôle dans certaines maladies psychiatriques. Des travaux similaires, effectués avec des médicaments antipsychotiques, ont toutefois fourni des
résultats contradictoires.
Parue dans le numéro du Journal of Neuroscience du 15 juin, une étude
utilisant l’halopéridol propose quelques explications quant aux effets que
la dopamine exerce sur le cerveau normal ainsi qu’en cas de schizophrénie
(dont les symptômes sont dus en partie à une action trop forte de la dopamine). Tod Kippin et collègues de l’Université de Toronto ont montré que
l’une des fonctions de la dopamine pourrait être de brider la neurogenèse
quand cela est nécessaire. Selon cette recherche, l’halopéridol, un bloquant des récepteurs dopaminergiques, permet une augmentation du
nombre de cellules souches neurales et, par conséquent, augmente le
nombre de nouveaux neurones dans le cerveau adulte du rat.
92
Travaillant in vitro, les mêmes chercheurs ont montré que la dopamine
inhibait la prolifération des cellules souches, que les cellules souches
La neurogenèse aide à combattre les tumeurs du cerveau
Une étude parue dans le Journal of Neuroscience du mois de mars montre
que le cerveau pourrait faire de la neurogenèse une arme contre le cancer.
Helmut Kettenmann et ses collaborateurs du Max Delbrück-Centrum für
Moleculare Medizin, Berlin, ont infecté de cellules de glioblastome des
souris dont les cellules souches neurales avaient été identifiées à l’aide
d’une protéine fluorescente verte. Alors que les tumeurs se développaient, les cellules souches migrèrent des couches profondes du cerveau
où elles se trouvaient vers le site des tumeurs, autour desquelles elles
s’agglutinèrent en rangs serrés, suivant également les cellules cancéreuses
qui se propageaient aux tissus voisins.
neurales possédaient des récepteurs dopaminergiques et qu’en prenant
sur ceux-ci la place de la dopamine l’halopéridol pouvait entraver l’effet
inhibiteur de cette dernière. Ils ont noté chez l’animal une augmentation
spectaculaire des cellules souches dans le striatum, structure clé de l’activité dopaminergique. En montrant que l’halopéridol rétablit le volume du
striatum, que l’on sait diminué chez les personnes souffrant de schizophrénie, cette étude fournit une nouvelle explication de l’effet de cet antipsychotique. Elle suggère également qu’une inhibition de la neurogenèse
survenant en temps et lieu opportuns pourrait être nécessaire à la santé
du cerveau 4.
Des études in vitro montrèrent que les cellules souches contenaient la
croissance des cellules cancéreuses et induisaient chez elles le phénomène de mort programmée ou apoptose, signe qu’elles combattaient le
cancer et ne se contentaient pas uniquement de remplacer les cellules
endommagées. Cette défense spontanée contre le cancer était moins
prononcée chez les souris plus âgées, mais si l’on greffait à celles-ci des
cellules souches neurales, elles survivaient tout aussi longtemps que leurs
congénères plus jeunes. Rare chez les personnes jeunes, le glioblastome
s’observe surtout après 55 ans. Il se pourrait donc que la neurogenèse
constitue pour le cerveau jeune une défense puissante contre ce type de
cancer et que celle-ci puisse être utilisée à des fins thérapeutiques 5.
Un gène qui aide les cellules souches à se différencier
Pour pouvoir utiliser les cellules souches dans un but thérapeutique les
scientifiques doivent comprendre en quoi ces précurseurs donnent non
seulement des neurones mais aussi telle ou telle autre cellule correspondant à une fonction bien précise. Dans le Journal of Neuroscience du
93
27 juillet, Arturo Alvarez-Buylla et ses collègues disent avoir identifié un
gène, le pax6, qui pourrait jouer un rôle clé dans le développement de
cellules produisant de la dopamine.
Travaillant sur des souris adultes normales, ces chercheurs ont greffé dans
le bulbe olfactif des animaux, où l’activité de la dopamine est intense, des
cellules souches auxquelles manquait une copie fonctionnelle du gène
pax6. Les cellules souches mutantes colonisèrent le bulbe olfactif, mais
sans se différencier en cellules dopaminergiques ou en cellules granulaires
superficielles (qui supposent l’intervention d’une enzyme pour que soit
produite de la dopamine).
Il semblerait, au vu de cette expérience, que le pax6 soit un gène permettant aux cellules souches de se spécialiser en cellules dopaminergiques, ce
qui ne manquera pas d’intéresser les scientifiques cherchant des traitements contre des pathologies comme la maladie de Parkinson, dans lesquelles sont impliquées ces cellules 6. L’importance du rôle que joue le
gène pax6 dans la genèse des cellules dopaminergiques est confirmée par
une autre étude, publiée dans le numéro de juin de Nature Neuroscience,
dont les auteurs ont en outre identifié la «niche» neurale, la voie de migration rostrale, où naissent les cellules dopaminergiques 7. Mises bout à
bout, ces études permettent de mieux comprendre les mécanismes extrinsèques et intrinsèques de la neurogenèse adulte qui conditionnent l’identité neuronale.
Sources alternatives de cellules souches embryonnaires
Plus polyvalentes, semble-t-il, que les cellules du cerveau adulte, les cellules souches embryonnaires posent un problème d’éthique. On sait en
orienter le développement in vitro de façon à leur faire remplacer, par
exemple, des cellules qui meurent, mais on ne comprend toujours pas
exactement le processus par lequel, une fois greffées, elles s’incorporent
au tissu cérébral.
94
Dans le numéro de mai de Nature Biotechnology, Viviane Tabar et ses
collègues du Memorial Sloan Kettering Cancer Center ont montré que les
cellules souches embryonnaires humaines, lorsque greffées dans le cerveau de jeunes rats adultes, migrent et se différencient de la même façon
que les cellules présentes sur le lieu de la greffe, prennent place au mêmes
endroits et contribuent tout autant à la neurogenèse. Des études antérieures ayant suggéré que les cellules greffées « fusionnaient » avec les
Deux études proposent des approches très intéressantes quant au problème d’éthique concernant les cellules souches embryonnaires. La production et la mise à disposition de ce genre de cellule implique la mort de
l’embryon dont elles sont issues. Robert Lanza, de la société Advanced
Cell Technology Inc., à Worcester, Massachusetts, et ses collègues ont
rapporté dans le numéro en ligne du 16 octobre de Nature la modification
d’une technique déjà utilisée dans la procréation médicalement assistée.
Cette modification consiste à retirer au stade de développement « huit
cellules » (stade précédant celui où se forme le blastocyste qui s’implante
dans l’utérus) une cellule unique dont on vérifie qu’elle est indemne de
toute anomalie génétique. Dans la variante, expérimentée chez la souris,
que propose Robert Lanza, cette cellule unique est utilisée pour produire
une lignée de cellules souches embryonnaires sans compromettre la survie
du blastocyste et sa transformation en embryon 9.
cellules en place plus qu’elles ne changeaient de destinée, les auteurs ont
cherché, mais sans résultat, des signes de fusion tels qu’un noyau double
ou un chromosome surnuméraire. Leur conclusion: les cellules souches
embryonnaires greffées savent réagir de façon appropriée aux indications
du milieu dans lequel on les introduit et reforment, grâce à leur progéniture, les rangs des cellules mortes ou endommagées 8.
S’appuyant sur des études antérieures, montrant que le gène Cdx2 joue
un rôle crucial dans la formation de l’interface par l’intermédiaire de
laquelle l’embryon s’implante dans l’utérus, Alexander Meissner et Rudolf
Jaenisch ont développé des blastocystes de souris contenant Cdx2 muté
empêchant de ce fait leur implantation. Décrite dans le même numéro de
Nature, cette méthode produit une entité incapable de se transformer ellemême en un embryon viable, mais pouvant donner naissance à des lignées
de cellules souches embryonnaires sans que se pose le problème de la
destruction éventuelle d’une vie 10.
Neurogenèse et accidents vasculaires cérébraux
La stimulation de la neurogenèse pourrait être une approche thérapeutique dont ne bénéficieraient pas que les maladies neurodégénératives
et les dépressions mais également des formes plus directes d’atteintes
cérébrales. On sait, grâce à un certain nombre d’études, que les accidents
vasculaires cérébraux (AVC) expérimentaux accroissent le taux de neurogenèse chez le rat jeune adulte. Selon une étude de chercheurs de l’Hôpital universitaire de Lund, en Suède, publiée dans le numéro d’août de
95
Stroke, ce phénomène d’autoréparation n’est pas propre aux jeunes
animaux et s’observe aussi, avec une égale ampleur, dans des cerveaux
plus âgés 11.
Selon une étude publiée dans le numéro de juin du même journal, il existe
un moyen étonnamment simple de stimuler la neurogenèse après un AVC,
du moins chez le rat: il suffirait apparemment d’exposer l’animal à un environnement enrichi. Les auteurs de cette étude ont injecté une substance
qui se fixe sur les cellules en division à des rats adultes ayant subi des
lésions expérimentales analogues à celles que provoque un AVC. Après
cette intervention, les rats furent répartis soit dans un environnement enrichi, truffé de jouets, de tunnels et de roues, soit dans des cages normales,
ne contenant que de l’eau, de la nourriture et de la litière. Cinq semaines
après l’«AVC», les chercheurs constatèrent chez les rats exposés à l’environnement enrichi une augmentation du nombre de cellules souches neurales, de même qu’une neurogenèse plus active. Cette observation pourrait avoir des implications théoriques et thérapeutiques fort importantes en
ce qui concerne les accidents cérébraux 12.
Les nouveaux neurones indispensables
à certaines formes de mémoire
Jouant un rôle très important dans la mémoire, l’hippocampe est le siège
d’une neurogenèse qui entretient avec les fonctions mnésiques et d’apprentissage des liens que les chercheurs ne s’expliquent pas encore entièrement. Il semblerait que les neurones de formation récente aient une aptitude unique à fixer les nouveaux souvenirs et que ceux qui «naissent»
pendant l’accomplissement d’une tâche de mémoire soient ensuite spécifiquement dédiés à cette activité.
96
Travaillant sur des rats adultes, Martin Wojtowicz et ses collègues de
l’Université de Lethbridge, Alberta, Canada, ont réprimé la neurogenèse
en irradiant modérément l’hippocampe de rats adultes. Quatre semaines
après, alors qu’aucun nouveau neurone n’avait été produit, ils entraînèrent ces rats avec un labyrinthe aquatique (piscine de Morris), dans
lequel les animaux furent replongés une, deux et quatre semaines plus
tard dans le but de déterminer ce qu’ils en avaient retenu. Les rats
irradiés n’eurent pas plus de peine à se repérer que leurs congénères non
irradiés. Après une semaine, ils faisaient jeu égal avec ces derniers, mais
après deux et quatre semaines leur reconnaissance des lieux s’était sérieusement détériorée.
Publiés dans le numéro de janvier de Neuroscience, ces résultats montrent
que les neurones vieux de 4 à 28 jours au moment de l’épreuve sont nécessaires à la mémoire spatiale à long terme. Les rats traités se souvinrent facilement d’un test de labyrinthe basé sur des repères visuels, et les irradiations pratiquées juste avant ou juste après l’épreuve furent sans effet sur le
résultat. Ces constatations indiquent assez clairement que la neurogenèse
intervient dans la formation et la consolidation des souvenirs spatiaux à
long terme dépendant de l’hippocampe 13.
97
Les troubles de la pensée
et de la mémoire
Nouvelle localisation pour une vieille connaissance
100
Démence et alimentation
101
De nouvelles façons d’envisager le traitement
de la maladie d’Alzheimer
102
Emotions et mémoire
104
Les régions du cerveau associées au rappel
des souvenirs
105
99
A
lors que nos connaissances de la formation et de la récupération des
souvenirs continuaient de progresser et que les chercheurs cliniciens
commençaient à opposer de nouvelles armes au déclin cognitif, c’est un
modèle murin de la maladie d’Alzheimer qui a finalement donné matière
à l’étude la plus féconde de l’année.
Nouvelle localisation pour une vieille connaissance
Les plaques et les enchevêtrements neurofibrillaires qui se forment dans le
cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer sont-ils une des
causes de la maladie ou une conséquence de celle-ci ? Frank LaFerla et ses
collègues de l’Université de Californie, à Irvine, ont fait à ce sujet une
découverte qui pourrait se révéler importante.
Grâce à un modèle murin de la maladie d’Alzheimer qu’ils ont développé,
et chez lequel s’observe une prolifération de plaques et des amas de
neurofilaments ainsi que des troubles de la mémoire et des difficultés
d’apprentissage semblables à ceux que l’on observe chez l’homme, cette
équipe a rapporté en 2005, dans Neuron, que les souris commençaient à
présenter des problèmes de comportement à l’âge de 4 mois, avant que
n’apparaissent les plaques et les enchevêtrements neurofibrillaires 1.
Examinant le cerveau de ces souris de 4 mois, les chercheurs constatèrent
que la protéine amyloïde bêta, qui est le matériau dont sont constituées les
100
Plaques séniles et enchevêtrements neurofibrillaires :
cause ou effet ?
L’étude des plaques séniles et
des enchevêtrements neurofibrillaires qui se forment dans la
maladie d’Alzheimer indique que
la protéine amyloïde bêta s’accumule d’abord à l’intérieur des
neurones et n’apparaît que plus
tard en dehors de ceux-ci. La
grande tache sombre visible
dans l’angle supérieur gauche de
cet échantillon de tissus de l’hippocampe est une plaque sénile ; les petites taches
noires sont des enchevêtrements neurofibrillaires.
La maladie d’Alzheimer serait donc bien due à la substance amyloïde bêta,
mais pas, comme on le pensait jusqu’ici, aux plaques que celle-ci forme à
l’extérieur des neurones. Le mal viendrait des premiers dépôts qu’elle
constitue à l’intérieur des neurones et qui, selon les chercheurs, empêcheraient les signaux nécessaires aux apprentissages et à la mémoire de transiter normalement par ceux-ci. Les plaques et les amas de neurofilaments
apparaîtraient plus tard et aggraveraient les troubles de la mémoire et les
difficultés d’apprentissage déjà présents.
Démence et alimentation
Qu’en est-il au juste des aliments et des vitamines dont on nous annonce
périodiquement qu’ils nous protègent contre les démences ? Vrai pour
l’acide folique, faux pour les statines ont dit les scientifiques.
plaques, s’accumulait «à l’intérieur» des neurones. De plus, lorsqu’ils traitèrent les souris avec des anticorps contre l’amyloïde bêta, les dépôts qui
s’étaient formés dans les neurones disparurent et la capacité de mémorisation et d’apprentissage des animaux s’améliora.
Dans une étude publiée dans Alzheimer’s & Dementia : The Journal of the
Alzheimer’s Association, Maria Corrada et ses collègues de l’Université de
Californie, à Irvine, ont constaté que l’acide folique à hautes doses faisait
baisser le risque de développer la maladie d’Alzheimer 2. Les 579 volontaires de plus de 60 ans ne présentant aucune démence qui ont participé à
cette étude (Baltimore Longitudinal Study of Aging) ont tenu au début de
celle-ci un journal alimentaire sur lequel les chercheurs se sont basés pour
calculer leur apport alimentaire en vitamines B (acide folique et vitamines
B6 et B12) et en antioxydants (vitamines E et C et caroténoïdes).
Après un suivi de neuf ans en moyenne, 57 des participants avaient développé la maladie d’Alzheimer. En comparant le journal alimentaire de ceux-ci
avec ceux des autres personnes, les chercheurs ont constaté que le risque
de développer la maladie était significativement plus bas pour les personnes
ayant ingéré au moins la ration quotidienne recommandée d’acide folique que
chez les autres. Aucun lien n’a pu être établi pour les autres éléments nutritifs.
On ne connaît pas encore les mécanismes par lesquels l’acide folique
protège la fonction neuronale. Les chercheurs ont relevé que les suppléments d’acide folique semblaient constituer un moyen efficace d’assurer
un apport adéquat de cette vitamine.
101
De leur côté, Thomas Rea et ses collègues de l’Université de Washington,
à Seattle, se sont appuyés sur des données d’une grande étude sur la santé
cardiovasculaire pour évaluer l’incidence des statines sur le risque de
développer la maladie d’Alzheimer 3. Les statines sont des médicaments
que l’on utilise pour abaisser le taux du mauvais cholestérol. Des études
épidémiologiques avaient suggéré qu’elles pouvaient être capables de
réduire le risque de démence, mais ces résultats ne furent pas concluants.
Publiant ses résultats dans Archives of Neurology, l’équipe de Rea n’a
constaté aucune diminution de ce risque en comparant le mode de
consommation de la statine et l’apparition de démence chez les 2798 personnes, toutes âgées de plus de 65 ans et ne présentant aucune démence
au début de la recherche, qui ont participé au volet de l’étude sur la santé
cardiovasculaire consacré à la cognition.
L’âge moyen des participants, plus élevé dans cette étude que dans les
précédentes, peut avoir eu une influence sur les résultats. Les auteurs
n’excluent pas que les statines puissent être utiles si on commence à les
prendre plus jeune.
De nouvelles façons d’envisager le traitement
de la maladie d’Alzheimer
Les scientifiques ont testé au cours des dernières années – et 2005 n’a pas
failli à la règle – plusieurs formes de thérapie vaccinale contre la maladie
d’Alzheimer. Deux groupes de chercheurs ont découvert des indices préliminaires selon lesquels les facultés cognitives des personnes atteintes de
la maladie d’Alzheimer pourraient être améliorées par l’injection dans leur
circulation d’anticorps provenant de dons de sang.
Marc Weksler et Norm Relkin, Weill Cornell Medical Center, New York,
avaient en effet observé que les taux d’anticorps se liant à la substance
amyloïde bêta étaient inférieurs à la normale chez les patients alzheimériens. D’où l’idée que l’administration d’anticorps provenant de personnes
bien portantes puisse permettre d’éliminer une partie de cette substance
et de freiner ainsi la progression de la maladie. On appelle immunoglobulines intraveineuses (IgIV) ces anticorps purifiés, déjà utilisés dans le traitement d’autres maladies.
102
Pour mettre cette idée à l’épreuve et tester l’innocuité du produit, les auteurs
ont enrôlé huit patients dans un essai de phase I 4. Selon la communication
Cette étude corrobore les résultats d’un autre essai, publié en 2004 dans le
Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry par Richard Dodel et ses
collègues 5. Ce groupe a constaté chez cinq patients souffrant de la maladie d’Alzheimer une amélioration des facultés cognitives après IgIV, ainsi
que des quantités moins importantes de substance amyloïde bêta dans le
liquide céphalorachidien. On notera en outre que les patients de ces deux
études n’ont pas eu à se plaindre d’effets secondaires, alors que des essais
antérieurs, effectués avec un vaccin incitant le système immunitaire des
patients à produire ses anticorps contre la substance amyloïde bêta,
avaient entraîné des complications.
qu’ils ont faite en avril 2005, lors du congrès annuel de l’American Academy of Neurology, le traitement s’est révélé sûr et bien toléré. Bien que
des essais portant sur un nombre aussi restreint de patients ne visent pas à
établir si un médicament est efficace, celui-ci pourrait effectivement l’être.
Les tests standard ont fait apparaître une amélioration des compétences
cognitives chez six des sept patients qui ont pu être suivis pendant un
temps suffisamment long. Aucune amélioration n’a été constatée chez le
septième, dont l’état a cependant cessé de se détériorer. La diminution de
substance amyloïde bêta observée dans le liquide céphalorachidien permet en outre de penser que celle-ci a aussi diminué dans le cerveau.
Les deux équipes prévoient maintenant d’étendre leurs essais à des
groupes plus nombreux de patients. Relkin et ses collègues projettent un
test d’efficacité lors duquel une partie des patients recevra des IgIV, l’autre
un placebo.
La maladie d’Alzheimer est une pathologie complexe. Si beaucoup de
chercheurs consacrent leurs efforts à la substance amyloïde bêta, d’autres
s’intéressent aux pertes de synapses et de neurones qui se produisent
dans certaines régions du cerveau. Voyant là une cause possible du déclin
cognitif, Mark Tuszynski et ses collègues de l’Université de Californie, à
San Diego, ont voulu savoir si le fait de stimuler la repousse neuronale
pouvait ralentir la progression de la maladie 6.
Ils ont prélevé dans ce but, chez huit patients souffrant d’une maladie
d’Alzheimer modérée, des cellules cutanées qu’ils ont mises en culture et
auxquelles ils ont inoculé un gène codant pour le nerve growth factor
(NGF). Les cellules dopées par le NGF ont ensuite été perfusées dans le
télencéphale basal des patients. Restait à savoir si elles allaient y induire,
103
comme chez la souris, une repousse neuronale compensant les pertes de
neurones dues à la maladie d’Alzheimer.
Deux patients furent victimes de lésions au cerveau pour avoir bougé par
inadvertance la tête durant la perfusion. Pour éviter la répétition de ce
genre d’incident, les six autres furent opérés sous anesthésie générale.
L’évaluation qu’ils subirent 22 mois en moyenne après l’intervention ne
révéla aucun effet secondaire à long terme et les tests neuropsychologiques semblaient indiquer que le déclin cognitif progressait moins vite.
Les scans du cerveau grâce à la technique de tomographie par émission de
positons faisaient apparaître une amélioration de la circulation sanguine
dans la région traitée, dénotant une activité neuronale plus soutenue.
L’un des patients dont le cerveau avait été touché durant l’opération mourut cinq semaines plus tard d’un arrêt cardiaque. L’examen post mortem
de son cerveau montra que le NGF avait agi et que les neurones restants
avaient développé de nouvelles connexions au voisinage du site opératoire. La preuve d’une réelle efficacité n’a été apportée ni pour cette
approche ni pour les IgIV, mais les données préliminaires sont suffisamment encourageantes pour justifier de nouveaux essais.
Emotions et mémoire
Les moments chargés d’émotion laissent en nous des souvenirs plus
profonds que les moments émotionnellement neutres, et les chercheurs
savent que l’amygdale, qui est au centre du traitement cérébral des émotions, renforce les souvenirs particulièrement intenses. Philip Shaw et ses
collaborateurs ont trouvé en 2005 des indications laissant à penser que les
voies de renforcement reliant l’amygdale à d’autres régions du cerveau
s’établissent à un stade précoce du développement 7.
104
Ces chercheurs ont constaté que les personnes victimes d’atteintes bilatérales de l’amygdale avant l’âge adulte gardaient un souvenir plus net des
événements neutres que des moments émotionnellement intenses. La
préférence pour les événements intenses était en revanche conservée chez
les personnes dont l’amygdale avait été touchée à l’âge adulte, lors d’interventions chirurgicales destinées à traiter leur épilepsie. Selon ces données,
rapportées dans Neurology, il existerait donc une période du développement cérébral qui serait déterminante pour l’établissement des voies dont
dépend la capacité de distinguer toute la vie durant les émotions fortes des
événements neutres.
Au cours de ce dernier exercice, les volontaires étaient allongés dans un
appareil d’imagerie par résonance magnétique, et les chercheurs pouvaient donc voir les régions du cerveau qui participaient au rappel exact.
L’hippocampe antérieur gauche participa au rappel exact des deux types
d’objets. L’amygdale droite et le cortex orbitofrontal gauche participèrent
seulement à la récupération des objets à connotation émotionnelle, alors
que le rappel des objets émotionnellement neutres activa le cortex préfrontal inférieur et latéral ainsi que l’hippocampe postérieur droit.
De leur côté, Elizabeth Kensinger et Daniel Schacter, de l’Université Harvard, ont rapporté dans Neuropsychologia que l’amygdale et le cortex
orbitofrontal gauche étaient également impliqués dans la récupération des
souvenirs émotionnellement forts et pas seulement dans leur codage 8.
Pour déterminer les régions impliquées dans le rappel des souvenirs soit
neutres soit chargés d’émotion, les auteurs ont montré à des volontaires
une liste mêlant aléatoirement mots neutres (par ex. « grenouille ») et mots
à forte connotation émotionnelle (par ex. cercueil) et leur ont demandé
d’imaginer pour chacun une image. Par la suite, la moitié des mots furent
suivis de l’image de l’objet, et l’autre moitié d’un écran blanc. Ensuite,
les sujets devaient dire, lorsqu’on leur présentait différentes images, s’ils
reconnaissaient avoir déjà vu l’objet dans le groupe de « mots seuls » ou
« mots et images » ou dans aucun des deux.
Le fait que les régions du cerveau activées par le rappel des divers types de
souvenirs sont différentes signifie que les souvenirs sont codés différemment lors de leur entrée dans le cerveau mais aussi qu’ils en ressortent par
des voies distinctes.
Les régions du cerveau associées au rappel des souvenirs
Des études du comportement semblent indiquer que la simple familiarité
que l’on peut avoir d’un objet et le fait de savoir avec précision si on a vu
l’objet en question et quand ne dépendent pas des mêmes voies neuronales. Désirant savoir quelles sont les régions du cerveau qui participent à
ces tâches et jusqu’à quel point elles se chevauchent, Andrew Yonelinas et
une équipe de l’Université de Californie, à Davis, ont imaginé une expérience consistant à stimuler ces activités et à observer le résultat de cette
stimulation à l’aide de l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle 9.
L’étude s’est déroulée en deux phases et les volontaires étaient, à chaque
fois, allongés dans un scanner. Lors de la première phase, leur furent montrés
105
des mots dont ils eurent à dire s’ils évoquaient pour eux quelque chose de
concret ou d’abstrait. Lors de la seconde phase, leur fut présentée une
autre série de mots, dont certains étaient nouveaux et d’autres déjà présents dans la liste précédente. Cette fois-ci, les volontaires devaient dire si
ces mots évoquaient quelque chose de particulier pour eux, s’ils se souvenaient de leur apparence sur l’écran ou se rappelaient ce qu’ils avaient
pensé en les voyant. S’ils ne se souvenaient de rien de précis, ils devaient
indiquer, sur une échelle de 1 à 4, jusqu’à quel point ils étaient sûrs de les
avoir vus au cours de la première phase de l’expérience.
Les chercheurs ont rapporté dans le Journal of Neuroscience que les différents types de souvenirs mettaient en jeu des régions différentes du cerveau. Pour le rappel spécifique, ces régions sont la partie antérieure et
médiale du cortex préfrontal, le cortex pariétal latéral et le cortex cingulaire
postérieur. Pour la simple familiarité, ce sont les régions latérales du cortex
préfrontal, le cortex pariétal supérieur et le précunéus. L’hippocampe participe au rappel spécifique, mais cette participation est moins active pour
les objets familiers que pour les objets peu familiers.
Dans une recherche du même type, publiée dans Human Brain Mapping,
Martina Piefke et ses collègues du Medizininstitut de Jülich, en Allemagne,
106
Les régions associées au rappel des souvenirs
Martina Piefke et son équipe ont constaté que les hommes et les femmes utilisent pour
évoquer des souvenirs à forte connotation émotionnelle des régions différentes du
cerveau. Derrière Martina Piefke, deux clichés comparant les régions mises en jeu par
les hommes et par les femmes.
L’équipe de Martina Piefke a demandé à dix hommes et dix femmes de se
souvenir d’événements émotionnellement négatifs ou positifs se situant
d’une part à une époque récente de leur vie et d’autre part dans leur
enfance. Si aucune différence n’est apparue entre les hommes et les
femmes dans la capacité à évoquer des souvenirs, des différences d’activité liées au sexe ont toutefois été observées en cours d’expérience pour
certaines régions du cerveau. Beaucoup de régions ont aussi bien été utilisées par les hommes que par les femmes, mais avec une activité plus prononcée chez les hommes dans le gyrus parahippocampique gauche, et ce
pour les deux types de tâches (négatif vs positif et récent vs ancien). Chez
les femmes, en revanche, a été observée une mise à contribution plus nette
du cortex préfrontal dorsolatéral droit pour tous les types de stimuli et du
cortex insulaire droit pour le rappel des souvenirs négatifs ou anciens.
disent avoir constaté que les régions du cerveau mises en jeu par le rappel
des souvenirs autobiographiques chargés émotionnellement, ce qui constitue par partie la mémoire épisodique, ne sont pas les mêmes chez
l’homme que chez la femme 10. De nombreuses différences de traitement
avaient déjà été observées entre les deux sexes. On savait par exemple les
hommes plus doués pour les tâches spatiales, les femmes pour les tâches
verbales. Les femmes semblent par ailleurs garder des événements de leur
vie des souvenirs plus détaillés et plus intenses. Mais personne n’avait
encore exploré les différences de traitement neuronal qui sous-tendent
ces observations. Les deux théories avancées jusqu’ici pour expliquer les
souvenirs plus détaillés rapportés par les femmes sont soit que le vécu des
événements est plus intense chez elles et leur encodage par conséquent
plus performant, soit que leurs stratégies cognitives diffèrent de celles des
hommes et que ces stratégies ont une incidence sur la façon de stocker et
de restituer les souvenirs.
N’ayant pas fait apparaître de différences statistiquement significatives
entre les hommes et les femmes pour ce qui est de la capacité de se
souvenir, cette étude semblerait indiquer que les femmes utilisent des
stratégies cognitives particulières pour encoder, narrer et se remémorer
leurs souvenirs les plus chers – stratégies qui semblent au final plus efficaces pour se remémorer le passé. La conclusion des auteurs est qu’il n’y a
pas de différences dans l’efficacité du stockage des souvenirs, même si
différentes régions du cerveau sont utilisées au cours de l’exécution de
tâches identiques.
107
Références
Introduction
1
The International HapMap Consortium. A haplotype map of the human genome. Nature. 2005
436(7047):1299-1320.
2
Maraganore DM, de Andrade M, Lesnick TG, Strain KJ, Farrer MJ, Rocca WA, Pant PVK,
Frazer K, Cox D, and Ballenger D. High-resolution whole genome association study of Parkinson
disease. American Journal of Human Genetics. 2005 77:685-693.
3
Edwards AO, Ritter R, Abel K, Manning A, Panhuysen C, Farrer L. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration. Science. 2005 308(5720):421-424.
4
Pascual-Leone A, Amedi A, Fregni F, Merabet LB. The plastic human brain cortex. Annual
Review of Neuroscience. 2005 28:377-401.
5
Yovel G, Kanwisher N. Face perception: domain specific, not process specific. Neuron. 2004
44(5):889-898.
6
Schacter DL, Dobbins IG, Schnyer DM. Specificity of priming: a cognitive neuroscience perspective. Nature Reviews Neuroscience. 2004 5(11):853-862.
7
Pezawas L, Meyer-Lindenberg A, Drabant EM, Verchinski BA, Munoz KE, Kolachana BS, Egan
MF, Mattay VS, Hariri AR, and Weinberger DR. 5-HTTLPR polymorphism impacts human
cingulate-amygdala interactions: a genetic susceptibility mechanism for depression. Nature
Neuroscience. 2005 8(6): 828-834.
8
Yoon K, Gaiano N. Notch signaling in the mammalian central nervous system: insights from
mouse mutants. Nature Neuroscience. 2005 8(6): 709-715.
9
National Institutes of Health. NIH Neuroscience Blueprint. www.neuroscienceblueprint.nih.gov.
La neuroimagerie
1
James W. Principles of Psychology (New York: Henry Holt & Company, 1890), Vol. 1, 28.
2
Raichle ME. “A brief history of human functional brain mapping,” in Brain Mapping: The
Systems, ed. Toga AW, Mazziotta JC, 33-75 (San Diego: Academic Press, 2000).
3
Illes J, Kirschen MP, Gabrieli JDE. From neuroimaging to neuroethics. Nature Neuroscience.
2003 6(3):205.
4
Lauritzen M. Relationship of spikes, synaptic activity and local changes of cerebral blood flow.
Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2001 21(12):1367-1383.
5
Logothetis NK, Pauls J, Augath M, Trinath T, Oeltermann A. Neurophysiological investigation of
the basis of the fMRI signal. Nature. 2001 412(6843):150-157.
6
Kasischke KA, Vishwasrao HD, Fisher PJ, Zipfel WR, Webb WW. Neural activity triggers neuronal oxidative metabolism followed by astrocytic glycolysis. Science. 2004 305(5680):99-103.
7
Magistretti PJ, Chatton J-Y. Relationship between L-glutamate-regulated intracellular Na+
dynamics and ATP hydrolysis in astrocytes. Journal of Neural Transmission. 2005 112(1):77-85.
8
Fan J, Fossella J, Sommer T, Wu Y, Posner MI. Mapping the genetic variation of executive attention onto brain activity. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2003
100(12):7406-7411.
109
9
See note 5.
10
Orban GA, Van Essen DC, Vanduffel W. Comparative mapping of higher visual areas in monkeys
and humans. Trends in Cognitive Sciences. 2004 8(7):315-324.
11
Nichols MJ, Newsome WT. The neurobiology of cognition. Nature. 1999 402(6761 Suppl):
C35-C38.
12
Brodmann K. Localization in the Cerebral Cortex, trans. Garey LJ (London: Smith-Gordon, 1994).
13
See note 2.
14
Dehaene-Lambertz G, Dehaene S, Hertz-Pannier L. Functional neuroimaging of speech perception in infants. Science. 2002 298(5600):2013-2015.
15
Munakata Y, Casey BJ, Diamond A. Developmental cognitive neuroscience: progress and
potential. Trends in Cognitive Sciences. 2004 8(3):122-128.
16
Schlagger BL, Browm TT, Lugar HM, Visscher KM, Miezen FM, Petersen SE. Functional neuroanatomical differences between adults and school-age children in the processing of single
words. Science. 2002 296(5572):1476-1479.
17
Clark DD, Sokoloff L. “Circulation and energy metabolism of the brain,” in Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects, ed. Siegel GJ, Agranoff BW, Albers RW,
Fisher SK, Uhler MD, 637-670 (Philadelphia: Lippincott-Raven, 1999).
18
Raichle ME, Gusnard DA. Appraising the brain’s energy budget. Proceedings of the National
Academy of Sciences USA. 2002 99(16):10237-10239.
19
Llinas R. I of the Vortex: From Neurons to Self (Cambridge, MA: MIT Press, 2001).
20
See note 1.
Les pathologies qui apparaissent durant l'enfance
110
1
Biederman J, Kwon A, Aleardi M, Chouinard VA, Marino T, Cole H, Mick E, and Faraone SV.
Absence of gender effects on ADHD: Findings in nonreferred subjects. American Journal of
Psychiatry. 2005 162 (6):1083.
2
Gaub M and Carson CL. Gender differences in ADHD: A meta-analysis and critical review.
Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. 1997 36 (8):1036-1045.
3
Biederman J, Kwon A, Aleardi M, Chouinard VA, Marino T, Cole H, Mick E, and Faraone SV.
Absence of gender effects on ADHD: Findings in nonreferred subjects. American Journal of
Psychiatry. 2005 162 (6):1083-1089.
4
Levy F, Hay DA, Bennett KS, and McStephen M. Gender differences in ADHD subtype comorbidity. Journal of the American Academy of Child Adolescent Psychiatry. 2005 44 (4):368-376.
5
Rubia K, Smith AB, Brammer MJ, Toone B, and Taylor E. Abnormal brain activation during inhibition and error detection in medication-naïve adolescents with ADHD. American Journal of
Psychiatry. 2005 162 (6):1067-1075.
6
Brown RT, Amler RW, Freeman WS, Perrin JM, Stein MT, Feldman HM, Pierce K, Wolraich ML,
and Committee on Quality Improvement, Subcommittee on Attention-Deficit/Hyperactivity
Disorder. Treatment of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: Overview of the evidence.
Pediatrics. 2005 115 (6):749-757.
7
McCrory EJ, Mechelli A, Frith U, and Price CJ. More than words: A common neural basis for
reading and naming deficits in developmental dyslexia ? Brain. 2005 128 (2):261-267.
8
Sperling AJ, Lu ZL, Manis FR, and Seidenberg MS. Deficits in perceptual noise exclusion in
developmental dyslexia. Nature Neuroscience. 2005 8 (7):862-863.
Zwaigenbaum L, Bryson S, Rogers T, Roberts W, Brian J, and Szatmari P. Behavioral manifestations of autism in the first year of life. International Journal of Neuroscience. 2005 23:143-152.
10
Werner E and Dawson G. Validation of the phenomenon of autistic regression using home
videotapes. Archives of General Psychiatry. 2005 62 (8):889-895.
Références
9
1
Paisán-Ruíz C, Jain S, Evans EW, Gilks WP, Simón J, van der Brug M, Lopez de Munain A,
Aparicio S, Gil AM, Khan N, Johnson J, Martinez JR, Nicholl D, Carrera IM, Pena AS, de Silva R,
Lees A, Marti-Masso JF, Perez-Tur J, Wood NW, and Singleton AB. Cloning of the gene containing mutations that cause PARK8-linked Parkinson’s disease. Neuron. 2004 44(4):595-600.
2
Zimprich A, Biskup S, Leitner P, Lichtner P, Farrer M, Lincoln S, Kachergus J, Hulihan M, Uitti RJ,
Calne DB, Stoessl AJ, Pfeiffer RF, Patenge N, Carbajal IC, Vieregge P, Asmus F, Muller-Myhsok B,
Dickson DW, Meitinger T, Strom TM, Wszolek ZK, and Gasser T. Mutations in LRRK2 cause
autosomal-dominant parkinsonism with pleomorphic pathology. Neuron. 2004 44(4):601-7.
3
Nichols WC, Pankratz N, Hernandez D, Paisán-Ruíz C, Jain S, Halter CA, Michaels VE, Reed T,
Rudolph A, Shults CW, Singleton A, and Foroud T, for the Parkinson Study Group-PROGENI
investigators. Genetic screening for a single common LRRK2 mutation in familial Parkinson’s
disease. Lancet. 2005 365(9457):410-412.
4
Di Fonzo A, Rohé CF, Ferreira J, Chien HF, Vacca L, Stocchi F, Guedes L, Fabrizio E, Manfredi M,
Vanacore N, Goldwurm S, Breedveld G, Sampaio C, Meco G, Barbosa E, Oostra BA, Bonifati V,
and the Italian Parkinson Genetics Network. A frequent LRRK2 gene mutation associated with
autosomal dominant Parkinson’s disease. Lancet. 2005 365(9457):412-415.
5
Gilks WP, Abou-Sleiman PM, Gandhi S, Jain S, Singleton A, Lees AJ, Shaw K, Bhatia KP, Bonifati
V, Quinn NP, Lynch J, Healy DG, Holton JL, Revesz T, and Wood NW. A common LRRK2 mutation in idiopathic Parkinson’s disease. Lancet. 2005 365(9457):415-416.
6
Paisán-Ruíz C, Lang AE, Kawarai T, Sato C, Salehi-Rad S, Fisman GK, Al-Khairallah T, St. GeorgeHyslop P, Singleton A, and Rogaeva E. LRRK2 gene in Parkinson disease. Mutation analysis and
case control association study. Neurology. 2005 65(5):696-700.
7
Farrer M, Stone J, Mata IF, Lincoln S, Kachergus J. Hulihan M, Strain KJ, and Maraganore DM.
LRRK2 mutations in Parkinson disease. Neurology. 2005 65(5):738-740.
8
Zabetian CP, Samii A, Mosley AD, Roberts JW, Leis BC, Yearout D, Raskind WH, and Griffith A.
A clinic-based study of the LRRK2 gene in Parkinson disease yields new mutations. Neurology.
2005 65(5):741-744.
9
Hernandez DG, Paisán-Ruíz C, McInerney-Leo A, Jain S, Meyer-Lindenberg A, Evans EW,
Berman KF, Johnson J, Auburger G, Schäffer AA, Lopez GJ, Nussbaum RL, and Singleton AB.
Clinical and positron emission tomography of Parkinson’s disease caused by LRRK2. Annals of
Neurology. 2005 57(3)453-456.
10
Singleton AB. Altered alpha-synuclein homeostasis causing Parkinson’s disease: the potential
roles of dardarin. Trends in Neurosciences. 2005 28(8):416-421.
11
Kachergus J, Mata IF, Hulihan M, Taylor JP, Lincoln S, Aasly J, Gibson JM, Ross OA, Lynch T,
Wiley J, Payami H, Nutt J, Maraganore DM, Czyzewski K, Styczynska M, Wszolek ZK, Farrer MJ,
and Toft M. Identification of a novel LRRK2 mutation linked to autosomal dominant
Parkinsonism: evidence of a common founder across European populations. American Journal
of Human Genetics. 2005 76(4):672-680.
111
12
Liu C-W, Giasson BI, Lewis KA, Lee VM, DeMartino GN, and Thomas PJ. A precipitating role for
truncated alpha-synuclein and the proteasome in alpha-synuclein aggregation. The Journal of
Biological Chemistry. 2005 280(24):22670-22678.
13
Yazawa I, Giasson BI, Sasaki R, Zhang B, Joyce S, Uryu K, Trojanowski JQ, and Lee VM. Mouse
model of multiple system atrophy alpha-synuclein expression in oligodendrocytes causes glial
and neuronal degeneration. Neuron. 2005 45(6):847-859.
14
Love S, Plaha P, Patel NK, Hotton GR, Brooks DJ, and Gill SS. Glial cell line-delivered neurotrophic factor induces neuronal sprouting in human brain. Nature Medicine. 2005 11(7):703-704.
15
Villadiego J, Méndez-Ferrer S, Valdés-Sánchez T, Silos-Santiago I, Fariñas I, López-Barneo J, and
Toledo-Aral JJ. Selective glial cell line-derived neurotrophic factor production in adult dopaminergic carotid body cells in situ and after intrastriatal transplantation. The Journal of Neuroscience.
2005 25(16):4091-4098.
16
Eslamboli A, Georgievska B, Ridley RM, Baker HF, Muzyczka N, Burger C, Mandel RJ, Annett L,
and Kirik D. Continuous low-level glial cell line-derived neurotrophic factor delivery using
recombinant adeno-associated viral vectors provides neuroprotection and induces behavioral
recovery in a primate model of Parkinson’s disease. The Journal of Neuroscience. 2005
25(4):769-777.
17
Carlsson, T, Winkler C, Burger C, Muzyczka N, Mandel RJ, Cenci A, Björklund A, and Kirik
D. Reversal of dyskinesias in an animal model of Parkinson’s disease by continuous L-DOPA
delivery using rAAV vectors. Brain. 2005 128(Pt. 3):559-569.
18
Yamada M, Mizuno Y, and Mochizuki H. Parkin gene therapy for alpha-synucleinopathy: a rat
model of Parkinson’s disease. Human Gene Therapy. 2005 16(2):262-270.
19
Okun MS, Tagliati M, Pourfar M, Fernandez HH, Rodriguez RL, Alterman RL, and Foote KD.
Management of referred deep brain stimulation failures. Archives of Neurology. 2005 62(8):1-6.
20
Anderson VC, Burchiel KJ, Hogarth P, Favre J, and Hammerstad JP. Pallidal vs subthalamic nucleus
deep brain stimulation in Parkinson disease. Archives of Neurology. 2005 62(4):554-560.
21
Okun MS, Foote KD. Subthalamic nucleus vs. globus pallidus interna deep brain stimulation, the
rematch. Archives of Neurology. 2005 62(4):533-536.
22
Bae B-I, Xu H, Igarashi S, Fujimuro M, Agrawal N, Taya Y, Hayward SD, Moran TH, Montell C,
Ross CA, Snyder SH, and Sawa A. p53 mediates cellular dysfunction and behavioral abnormalities in Huntington’s disease. Neuron. 2005 47(1):29-41.
23
Gu X, Li C, Wei W, Lo V, Gong S, Li S-H, Iwasato T, Itohara S, Li X-J, Mody I, Heintz N, and Yang
XW. Pathological cell-cell interactions elicited by a neuropathogenic form of mutant huntingtin
contribute to cortical pathogenesis in HD mice. Neuron. 2005 46(3):433-444.
24
Tang T-S, Slow E, Lupu V, Stavrovskaya IG, Sugimori M, Llinás R, Kristal BS, Hayden MR, and
Bezprozvanny I. Disturbed Ca2+ signaling and apoptosis of medium spiny neurons in Huntington’s disease. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2005 102(7):2602-2607.
25
Harper SQ, Staber PD, He X, Eliason SL, Martins IH, Mao Q, Yang L, Kotin RM, Paulson HL, and
Davidson BL. RNA interference improves motor and neuropathological abnormalities in a
Huntington’s disease mouse model. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2005
102(16):5820-5825.
1
112
Kerschensteiner M, Schwab ME, Lichtman JW, and Misgeld T. In vivo imaging of axonal degeneration and regeneration in the injured spinal cord. Nature Medicine. 2005 11(5):572-7.
Fouad K, Schnell L, Bunge MB, Schwab ME, Liebscher T, and Pearse DD. Combining Schwann
cell bridges and olfactory-ensheathing glia grafts with chondroitinase promotes locomotor
recovery after complete transection of the spinal cord. Journal of Neuroscience. 2005
25(5):1169-78.
3
Cao Q, Su XM, Devries WH, Enzmann GU, Ping P, Tsoulfas P, Wood PM, Bunge MB, and
Whittemore SR. Functional recovery in traumatic spinal cord injury after transplantation of multineurotrophin-expressing glial-restricted precursor cells. Journal of Neuroscience. 2005
25(30):6947-57.dsfkd
4
Ji B, Li M, Budel S, Pepinsky RB, Walus L, Engber TM, Strittmatter SM, and Relton JK. Effect of
combined treatment with methylprednisolone and soluble Nogo-66 receptor after rat spinal
cord injury. European Journal of Neuroscience. 2005 22(3):587-94.
5
Zheng B, Atwal J, Ho C, Case L, He SL, Garcia KC, Steward O, and Tessier-Lavigne M. Genetic
deletion of the Nogo receptor does not reduce neurite inhibition in vitro or promote corticospinal tract regeneration in vivo. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2005
102(4):1205-10.
6
Hu F, Liu BP, Budel S, Liao J, Chin J, Fournier A, and Strittmatter S. Nogo-A interacts with the
Nogo-66 receptor through multiple sites to create an isoform-selective subnanomolar agonist.
Journal of Neuroscience. 2005 25(22):5298-304.
7
Park JB, Yiu G, Kaneko S, Wang J, Chang J, He XL, Garcia KC, and He Z. A TNF receptor family
member, TROY, is a coreceptor with Nogo receptor in mediating the inhibitory activity of myelin
inhibitors. Neuron. 2005 45(3):345-51.
8
Shao Z, Browning JL, Lee X, Scott ML, Shulga-Morskaya S, Allaire N, Thill G, Levesque M, Sha
D, McCoy JM, Murray B, Jung V, Pepinsky RB, and Mi S. TAJ/TROY, an orphan TNF receptor
family member, binds Nogo-66 receptor 1 and regulates axonal regeneration. Neuron. 2005
45(3): 353-9.
9
Domeniconi M, Zampieri N, Spencer T, Hilaire M, Mellado W, Chao MV, and Filbin MT. MAG
induces regulated intramembrane proteolysis of the p75 neurotrophin receptor to inhibit neurite
outgrowth. Neuron. 2005 46(6):849-55.
10
Benson MD, Romero MI, Lush ME, Lu QR, Henkemeyer M, and Parada LF. Ephrin-B3 is a myelinbased inhibitor of neurite outgrowth. Proceedings of the National Academy of Sciences USA.
2005 102(30):10694-9.
11
Keirstead HS, Nistor G, Bernal G, Totoiu M, Cloutier F, Sharp K, and Steward O. Human embryonic stem cell-derived oligodendrocyte progenitor cell transplants remyelinate and restore locomotion after spinal cord injury. Journal of Neuroscience. 2005 25(19):4694-705.
12
Cummings BJ, Uchida N, Tamaki SJ, Salazar DL, Hooshmand M, Summers R, Gage FH, and
Anderson AJ. Human neural stem cells differentiate and promote locomotor recovery in spinal
cord-injured mice. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2005 102(39):
14069-74.
13
Lee IM, Cook NR, Gaziano JM, Gordon D, Ridker PM, Manson JE, Henekens CH, and Buring JE.
Vitamin E in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: the Women’s Health
Study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005 294(1):56-65.
14
Foerch C, Misselwitz B, Siztzer M, Berger K, Steinmetz H, and Neumann-Haefelin T,
Arbeitsgruppe Schlaganfall Hessen. Difference in recognition of right and left hemispheric
stroke. Lancet. 2005 366(9483): 392-3.
15
Chang SM, Parney IF, Huang W, Anderson Jr. FA, Asher AL, Bernstein M, Lillehei KO, Brem H,
Berger MS, and Laws ER, Glioma Outcomes Project Investigators. Patterns of care for adults with
newly diagnosed malignant glioma. JAMA. 2005 293(5):557-64.
Références
2
113
16
Chang WJ, Lyons SA, Nelson GM, Hamza H, Gladson CL, Gillespie GY, and Sontheimer H.
Inhibition of cystine uptake disrupts the growth of primary brain tumors. Journal of Neuroscience. 2005 25(31):7101-10.
17
Staverosky JA, Muldoon LL, Guo S, Evans AJ, Neuwelt EA, and Clinton GM. Herstatin, an autoinhibitor of the epidermal growth factor receptor family, blocks the intracranial growth of glioblastoma. Clinical Cancer Research. 2005 11(1):335-40.
18
Edwards P, Arango M, Balica L, Cottingham R , El-Sayed H, Farrell B, Fernandes J, Gogichaisvili
T, Golden N, Hartzenberg B, Husain M, Ulloa MI, Jerbi Z, Khamis H, Komolafe E, Laloe V, Lomas
G, Ludwig S, Mazairac G, Munoz Sanchez Mde L, Nasi L, Olldashi F, Plunkett P, Roberts I,
Sandercock P, Shakur H, Soler C, Stocker R, Svoboda P, Trenkler S, Venkataramana NK,
Wasserberg J, Yates D, and Yutthakasemsunt S, CRASH Trial Collaborators. Final results of MRC
CRASH, a randomized placebo-controlled trial of intravenous corticosteroid in adults with head
injury-outcomes at 6 months. Lancet. 2005 365(9475):1957-9.
19
Lebedev MA, Carmena JM, O’Doherty JE, Zacksenhouse M, Henriquez CS, Principe JC, and
Nicolelis NA. Cortical ensemble adaptation to represent velocity of an artificial actuator controlled by a brain-machine interface. Journal of Neuroscience. 2005 25(19):4681-93.
20
Schwartz A. Cognitive interfaces: Neural control of machines. Presentation at the 2005
American Association for the Advancement of Science Annual Meeting, Feb 15-19,
Washington, D.C.
Neuroéthique
114
1
Marcus S, ed. Neuroethics: Mapping the Field (Dana Press, 2002).
2
“Hard Science, Hard Choices: Facts, Ethics and Policies Guiding Brain Science Today,” May 1011, 2005, accessible online at: www.dana.org/broadcasts/webcasts.
3
Farah MJ, Illes J, Cook-Deegan R, Gardner H, Kandel E, King P, Parens E, Sahakian B, and Wolpe
PR. Neurocognitive enhancement: what can we do and what should we do ? Nature Reviews
Neuroscience. 2004 5(5):421-425.
4
Leshner A. It’s time to go public with neuroethics. American Journal of Bioethics. 2005 5(2): 1.
5
Joy Hirsch. Raising consciousness. The Journal of Clinical Investigation. 2005 115 (5): 1102-1103.
6
Giacino J and Whyte J. The vegetative and minimally conscious states: current knowledge and
remaining questions. Journal of Head and Trauma Rehabilitation. 2005 20 (1): 30-50.
7
Schiff ND, Rodriguez-Moreno D, Kamal A, Kim KH, Giacino JT, Plum F, Hirsch J. fMRI reveals
large-scale network activation in minimally conscious patients. Neurology. 2005 64(3):514-23.
8
Giacino JT, Ashwal S, Childs N, Cranford R, Jennett B, Katz DI, Kelly JP, Rosenberg JH, Whyte J,
Zafonte RD, and Zasler ND. The minimally conscious state: definition and diagnostic criteria.
Neurology. 2002 58:349-353.
9
Fins JJ. Rethinking disorders of consciousness: new research and its implications. Hastings
Center Report. 2005 35 (2):22-24.
10
“Detection and Disclosure of Incidental Findings in Neuroimaging Research,” Jan. 6 and 7, 2005,
Executive Summary, published online at
www.ninds.nih.gov/news_and_events/proceedgins/ifexecsummary_pr.htm.
11
Check E. Brain-scan ethics come under the spotlight. Nature. 2005 433(7023): 185.
12
Olson S. Brain scans raise privacy concerns. Science. 2005 307(5715): 1548-1550.
13
Illes J. and Racine E. Imaging or Imagining ? A Neuroethics Challenge Informed by Genetics. The
American Journal of Bioethics. 2005 5(2): 5-18.
Wolpe PR, Foster KR, and Langleben D. Emerging neurotechnologies for lie-detection: promises
and perils. The American Journal of Bioethics. 2005 5 (2):39-49.
1
Rus H, Pardo CA, Hu L, Darrah E, Cudrici C, Niculescu T, Niculescu F, Mullen KM, Allie R, Guo
L, Wulff H, Beeton C, Judge SI, Kerr DA, Knaus HG, Chandy KG, and Calabresi PA. The voltagegated potassium channel Kv1.3 is highly expressed on inflammatory infiltrates in multiple sclerosis brain. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2005 102(31):11094-11099.
2
Greter M, Heppner FL, Lemos MP, Odermatt BM, Goebels N, Laufer T, Noelle RJ, and Becher B.
Dendritic cells permit immune invasion of the CNS in an animal model of multiple sclerosis.
Nature Medicine. 2005 11(3):328-34.
3
Pluchino S, Quattrini A, Brambilla E, Gritti A, Salani G, Dina G, Galli R, Del Carro U, Amadio S,
Bergami A, Furlan R, Comi G, Vescovi AL, and Martino G. Injection of adult neurospheres
induces recovery in a chronic model of multiple sclerosis. Nature. 2003. 17; 422(6933):671-2.
4
Pluchino S, Zanotti L, Rossi B, Brambilla E, Ottoboni L, Salani G, Martinello M, Cattalini A,
Bergami A, Furlan R, Comi G, Constantin G, and Martino G. Neurosphere-derived multipotent
precursors promote neuroprotection by an immunomodulatory mechanism. Nature. 2005 14;
436(7048):266-71.
5
Muraro PA, Douek DC, Packer A, Chung K, Guenaga FJ, Cassiani-Ingoni R, Campbell C, Memon
S, Nagle JW, Hakim FT, Gress RE, McFarland HF, Burt RK, and Martin R. Thymic output generates a new and diverse TCR repertoire after autologous stem cell transplantation in multiple sclerosis patients. Journal of Experimental Medicine. 2005 201(5):805-16.
6
Hartman RE, Izumi Y, Bales K, Paul SM, Wozniak DF, and Holtzman DM. Treatment with an
amyloid-beta antibody ameliorates plaque load, learning deficits, and hippocampal long-term
potentiation in a mouse model of Alzheimer’s disease. Journal of Neuroscience. 2005
25(26):6213-6220.
7
Masliah E, Rockenstein E, Adame A, Alford M, Crews L, Hashimoto M, Seubert P, Lee M,
Goldstein J, Chilcote T, Games D, and Schenk D. Effects of a-synuclein immunization in a mouse
model of Parkinson’s disease. Neuron. 2005 46(6):857-868.
8
Vargas DL, Nascimbene C, Krishnan C, Zimmerman AW, and Pardo CA. Neuroglial activation and
neuroinflammation in the brain of patients with autism. Annals of Neurology. 2005 57(1):67-81.
9
Yamano Y, Takenouchi N, Li HC, Tomaru U, Yao K, Grant CW, Maric DA, and Jacobson S. Virusinduced dysfunction of CD4+CD25+ T cells in patients with HTLV-I-associated neuroimmunological disease. Journal of Clinical Investigation. 2005 115(5):1361-8.
10
Opsahl ML and Kennedy PG. Early and late HHV-6 gene transcripts in multiple sclerosis lesions
and normal appearing white matter. Brain. 2005 128(Pt 3):516-27.
Références
14
La douleur
1
Gilron I, Bailey J, Tu D, Holden R, Weaver D, and Houlden R. Morphine, gabapentin, or their
combination for neuropathic pain. New England Journal of Medicine. 2005 352(12):1324-1334.
2
Ibrahim M, Porreca F, Lai J, Albrecht P, Rice F, Khodorova A, Davar G, Makriyannis A, Vanderah
T, Mata H, and Malan T. CB2 cannabinoid receptor activation produces antinociception by stimulating peripheral release of endogenous opioids. Proceedings of the National Academy of
Sciences. 2005 102(8):3093-3098.
115
3
Zelcer S, Kolesnikov Y, Kovalshyn I, Pasternak A, and Pasternak G. Selective potentiation of opioid
analgesia by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Brain Research. 2005 1040:151-156.
4
Diatchenko L, Slade G, Nackley A, Bhalang K, Sigurdsson A, Belfer I, Goldman D, Xu K,
Shabalina S, Shagin D, Max M, Makarov S, and Maixner W. Genetic basis for individual variations in pain perception and the development of a chronic pain condition. Human Molecular
Genetics. 2005 14(1):135-143.
5
Bradshaw D, Nakamura Y, and Chapman C. National Institutes of Health grant awards for pain,
nausea and dyspnea research: an assessment of funding patterns in 2003. Journal of Pain. 2005
6(5):277-293.
116
1
Caspi A, Moffitt TE, Cannon M, McClay J, Murray R, Harrington H, Taylor A, Arseneault L,
Williams B, Braithwaite A, Poulton R, and Craig IW. Moderation of the effect of adolescent-onset
cannabis use on adult psychosis by a functional polymorphism in the catechol-O-methyltransferase gene: longitudinal evidence of a gene x environment interaction. Biological Psychiatry.
2005 57(10):1117-1127.
2
Meyer-Lindberg A, Kohn PD, Kolachana B, Kippenham S, McInerney-Leo A, Nussbaum R,
Weinberger DR, and Berman KF. Midbrain dopamine and prefrontal function in humans: interaction and modulation by COMT genotype. Nature Neuroscience. 2005 8(5):594-596.
3
Weissman MM, Wickramaratne P, Nomura Y, Warner V, Verdeli H, Pilowsky DJ, Grillon C, and
Bruder G. Families at high and low risk for depression: a three-generation study. Archives of
General Psychiatry. 2005 62(1):29-36.
4
Gross C and Hen R. The developmental origins of anxiety. Nature Reviews Neuroscience. 2004
5(7):545-552.
5
Ansorge MS, Zhou M, Lira A, Hen R, and Gingrich JA. Early-life blockade of the 5-HT transporter
alters emotional behavior in adult mice. Science. 2004 306(5697):879-881.
6
Pezawas L, Meyer-Lindenberg A, Drabant EM, Verchinski BA, Munoz KE, Kolachana BS, Egan
MF, Mattay VS, Hariri AR, and Weinberger DR. 5-HTTLPR polymorphism impacts human cingulate-amygdala interactions: a genetic susceptibility mechanism for depression. Nature
Neuroscience. 2005 8(6):828-834.
7
Zhang X, Gainetdinov RR, Beaulieu JM, Sotnikova TD, Burch LH, Williams RB, Schwartz DA,
Krishnan RR, and Caron MG. Loss-of-function mutation in tryptophan hydroxylase-2 identified
in unipolar major depression. Neuron. 2005 45(1):11-16.
8
Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, Schwalb JM, and
Kennedy SH. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron. 2005
45(5):651-660.
9
Bart G, Kreek MJ, Ott J, LaForge KS, Proudnikov D, Pollak L, Heilig M. Increased attributable risk
related to a functional mu-opioid receptor gene polymorphism in association with alcohol
dependence in central Sweden. Neuropsychopharmacology. 2005 30(2):417-422.
10
Garbutt JC, Kranzler HR, O Malley SS, Gastfriend DR, Pettinati HM, Silverman BL, Loewy JW,
and Ehrich EW. Efficacy and tolerability of long-acting injectable naltrexone for alcohol dependence: a randomized controlled trial. Journal of the American Medical Association. 2005
293(13):1617-1625.
11
De Vries TJ and Schoffelmeer ANM. Cannabinoid CB1 receptors control conditioned drug
seeking. Trends in Pharmacological Sciences. 2005 26(8):420-426.
Kalivas PW, Volkow N, and Seamans J. Unmanageable motivation in addiction: a pathology in
prefrontal-accumbens glutamate transmission. Neuron. 2005 45(5):647-650.
1
Turek FW, Josu C, Kohsaka A, Lin E, Ivanova G, McDearmon E, Laposky A, Losee-Olson S,
Easton A, Jensen DR, Eckel RH, Takahashi JS, and Bass J. Obesity and metabolic syndrome in
circadian Clock mutant mice. Science. 2005 308(5724):1043-1045.
2
Taheri S, Lin L, Austin D, Young T, and Mignot E. Short sleep duration is associated with reduced
leptin, elevated ghrelin, and increased body mass index. PLoS Medicine. 2004 1(3):210-217.
3
Speigel K, Tasali E, Penev V, and Van Cauter E. Sleep curtailment in healthy young men is associated with decreased leptin levels, elevated ghrelin levels, and increased hunger and appetite.
Annals of Internal Medicine. 2004 141(11):846-850.
4
Meier-Ewert HK, Ridker PM, Rifai N, Regan MM, Price NJ, Dinges DF, and Mullington JM. Effect
of sleep loss on C-reactive protein, an inflammatory marker of cardiovascular risk. Journal of the
American College of Cardiology. 2004 43(4):678-683.
5
Harris GC, Wimmer M, and Aston-Jones G. A role for lateral hypothalamic orexin neurons in
reward seeking. Nature. 2005 437(7058):556-559.
6
Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Role for
hypocretin in mediating stress-induced reinstatement of cocaine-seeking behavior. Proceedings
of the National Academy of Sciences. 2005 102(52) :19168-73.
7
Lee MG, Hassani OK, and Jones BE. Discharge of identified orexin/hypocretin neurons across
the sleep-wake cycle. Journal of Neuroscience. 2005 25(28):6716-6720.
8
Mileykovskiy BY, Kiyashchenko LI, and Siegel JM. Behavioral correlates of activity in identified
hypocretin/orexin neurons. Neuron. 2005. 46(5):787-798.
9
Takakusaki K, Takahashi K, Saitoh K, Harada H, Okumura T, Kayama Y, and Koyama Y.
Orexinergic projections to the midbrain mediate alternation of emotional behavioral states
from locomotion to cataplexy. Online publication in Journal of Physiology. 2005:
http://jp.physoc.org/cgi/content/abstract/jphysiol.2005.085829v1.
10
Cahill MT, Stinnett SS, Banks AD, Freedman SF, and Toth CA. Quality of life after macular
translocation with 360 degrees of peripheral retinectomy for age-related macular degeneration.
Ophthalmology. 2005 112(1):144-151.
11
Cahill MT, Banks AD, Stinnett SS, and Toth CA. Vision-related quality of life in patients with bilateral severe age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2005 112(1):152-158.
12
Haines JL, Hauser MA, Schmidt S, Scott WK, Olson LM, Gallins P, Spencer KL, Kwan SY,
Noureddine M, Gilbert JR, Schnetz-Boutaud N, Agarwal A, Postel EA, and Pericak-Vance MA.
Complement Factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science.
2005 308(5720):419-421.
13
Edwards AO, Ritter R, Abel KJ, Manning A, Panhuysen C, and Farrer LA. Complete Factor H
polymorphism and age-related macular degeneration. Science. 2005 308(5720):421-424.
14
Klein RJ, Zeiss C, Chew EY, Tsai J, Sackler RS, Haynes C, Henning AK, SanGiovanni JP, Mane SM,
Mayne ST, Bracken MB, Ferris FL, Ott J, Barnstable C, and Hoh J. Complement Factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science. 2005 308(5720):385-389.
15
Lin da Y, Zhang SZ, Block E, and Katz LC. Encoding social signals in the mouse main olfactory
bulb. Nature. 2005 434(7032):470-477.
Références
12
117
16
Reisert J, Lai J, Yau KW, and Bradley J. Mechanism of the excitatory Cl-response in mouse olfactory receptor neurons. Neuron. 2005 45(4):481-482.
1
Moe MC, Varghese M, Danilov AI, Westerlund U, Ramm-Pettersen J, Brundin L, Svensson M,
Berg-Johnsen J, and Langmoen IA. Multipotent progenitor cells from the adult human brain:
neurophysiological differentiation to mature neurons. Brain. 2005 128(9):2189-2199.
2
Spalding KL, Bhardwaj RD, Buchholz BA, Druid H, and Frisen J. Retrospective birth dating of
cells in humans. Cell. 2005 122:133-143.
3
Muotri AR, Chu VT, Marchetto MC, Deng W, Moran JV, and Gage FH. Somatic mosaicism in
neuronal precursor cells mediated by L1 retrotransposition. Nature. 2005 435(7044):903-10.
4
Kippin TE, Kapur S, and Van der Kooy D. Dopamine specifically inhibits forebrain neural stem
cell proliferation, suggesting a novel effect of antipsychotic drugs. Journal of Neuroscience.
2005 25(24):5815-5823.
5
Glass R, Synowitz M, Kronenberg G, Walzlein JH, Markovic DS, Wang LP, Gast D, Kiwit J,
Kempermann G, and Kettenmann H. Glioblastoma-induced attraction of endogenous
neural precursor cells is associated with improved survival. Journal of Neuroscience. 2005
25(10)2637-2646.
6
Kohwi M, Osumi N, Rubenstein JLR, and Alvarez-Buylla A. Pax6 is required for making specific
subpopulations of granule and periglomerular neurons in the olfactory bulb. Journal of
Neuroscience. 2005 25(30):6997-7003.
7
Hack MA, Saghatelyan A, deChevigny A, Pfeifer A, Ashery-Padan R, Lledo PM, and Gotz M.
Neuronal fate determinants of adult olfactory bulb neurogenesis. Nature Neuroscience. 2005
8(7):865-872.
8
Tabar V, Panagiotakos G, Greenberg ED, Chan BK, Sadelain M, Gutin PH, and Studer L.
Migration and differentiation of neural precursors derived from human embryonic stem cells in
the rat brain. Nature Biotechnology. 2005 23(5):601-6.
9
Chung Y, Klimanskaya I, Becker S, Marh J, Lu S-J, Johnson J, Meisner L, and Lanza R. Embryonic
and extraembryonic stem cell lines derived from single mouse blastomeres. Nature. 2005.
doi10.1038/nature04277.
10
Meissner A and Jaenisch R. Generation of nuclear transfer-derived pluripotent ES cells from
cloned Cdx2-deficient blastocysts. Nature. 2005 doi10.1038/nature04257.
11
Darsalia V, Heldmann U, Lindvall O, and Kokala Z. Stroke-induced neurogenesis in the aged
brain. Stroke. 2005 36(8):1790-5.
12
Komitova M, Mattsson B, Johansson B, and Eriksson P. Enriched environment increases neural
stem/progenitor cell proliferation and neurogenesis in the subventricular zone of strokelesioned adult rats. Stroke. 2005 36(6):1278-1282.
13
Snyder JS, Hong NS, McDonald RJ, and Wojtowicz JM. A role for adult neurogenesis in spatial
long-term memory. Neuroscience. 2005 130(4):843-852.
1
118
Billings LM, Oddo S, Green KN, McGaugh JL, and LaFerla FM. Intraneuronal Abeta causes the
onset of early Alzheimer’s disease-related cognitive deficits in transgenic mice. Neuron. 2005
45(5):675-688.
Corrada MM, Kawas CH, Hallfrisch J, Muller D, and Brookmeyer R. Reduced risk of Alzheimer’s
disease with high folate intake: The Baltimore longitudinal study of aging. Alzheimer’s and
Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association. 2005 1(1):11-18.
3
Rea TD, Breitner JC, Psaty BM, Fitzpatrick AL, Lopez OL, Newman AB, Hazzard WR, Zandi PP,
Burke GL, Lyketsos CG, Bernick C, and Kuller LH. Statin use and the risk of incident dementia:
the Cardiovascular Health Study. Archives of Neurology. 2005 62(7):1047-1051.
4
Relkin N, Szabo P, Adamiak B, Monthe C, Burgut FT, Du Y, Wei X, Schiff R, and Weksler ME.
Intravenous Immunoglobulin (IVIg) Treatment Causes Dose-Dependent Alterations in (-Amyloid
(A() Levels and Anti-A( Antibody Titers in Plasma and Cerebrospinal Fluid (CSF) of Alzheimer’s
Disease (AD) Patients. American Academy of Neurology. 2005 abstract S15.002.
5
Dodel RC, Du Y, Depboylu C, Hampel H, Frolich L, Haag A, Hemmeter U, Paulsen S, Teipel SJ,
Brettschneider S, Spottke A, Nolker C, Moller HJ, Wei X, Farlow M, Sommer N, and Oertel WH.
Intravenous immunoglobulins containing antibodies against beta-amyloid for the treatment of
Alzheimer’s disease. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. 2004 75(10):
1472-1474.
6
Tuszynski MH, Thal L, Pay M, Salmon DP, U HS, Bakay R, Patel P, Blesch A, Vahlsing HL, Ho G,
Tong G, Potkin SG, Fallon J, Hansen L, Mufson EJ, Kordower JH, Gall C, and Conner J. A phase
1 clinical trial of nerve growth factor gene therapy for Alzheimer disease. Nature Medicine. 2005
11(5):551-555.
7
Shaw P, Brierley B, and David AS. A critical period for the impact of amygdala damage on the
emotional enhancement of memory? Neurology. 2005 65(2):326-328.
8
Kensinger EA and Schacter DL. Emotional content and reality-monitoring ability: fMRI evidence
for the influences of encoding processes. Neuropsychologia. 2005 43(10):1429-1443.
9
Yonelinas AP, Otten LJ, Shaw KN, and Rugg MD. Separating the brain regions involved in recollection and familiarity inrecognition memory. Journal of Neuroscience. 2005 25(11):3002-3008.
10
Piefke M, Weiss PH, Markowitsch HJ, and Fink GR. Gender differences in the functional neuroanatomy of emotional episodic autobiographical memory. Human Brain Mapping. 2005
24(4):313-324.
Références
2
119
Illustrations / Photos
P. 5:
P. 9:
P. 15:
P. 23:
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P. 100: Science Photo Library
P. 106: Photograph courtesy of Martina Piefke
120
Imaginez
un monde . . .
… où la maladie d’Alzheimer, la maladie de
Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique
et la rétinite pigmentaire, ainsi que d’autres
causes de cécité, seront couramment détectées à un stade précoce et immédiatement
traitées par des médicaments stoppant la
détérioration avant que les dégâts ne deviennent trop importants.
…
où les facteurs génétiques et environnementaux prédisposant les individus aux maladies mentales seront connus et où des tests
diagnostiques précis et des traitements ciblés
– médicaments, soutien psychologique, interventions préventives, etc. – seront largement
disponibles et pleinement utilisés.
… où les nouvelles connaissances sur le
développement du cerveau permettront de
tirer un bénéfice accru des premières années
d’apprentissage et de combattre, à l’autre
extrême, les maladies liées à l’âge.
… où les traumatismes de la moelle épinière
ne seront plus synonymes de paralysie à vie,
car on saura programmer le système nerveux
de telle façon qu’il reconstitue les circuits
neuronaux et rétablisse l’activité musculaire.
… où les individus ne seront plus esclaves
de leurs toxicomanies et de l’alcoolisme, car il
existera des traitements facilement accessibles, permettant d’interrompre au niveau
des voies nerveuses les phénomènes responsables des réactions de sevrage et entretenant le besoin obsessionnel de consommer
des substances génératrices de dépendance.
…
où la vie des gens ne sera plus à la merci
d’épisodes de dépression et d’anxiété, car on
disposera pour les soigner de médicaments
plus efficaces.
122
Pour irréaliste, voire utopique, que puisse
paraître une telle vision, le fait est que les neurosciences sont actuellement à un moment
extraordinairement prometteur et fécond de
leur histoire. Les progrès que la recherche a
réalisés au cours des dix dernières années
vont au-delà de ce qu’on aurait pu imaginer.
Nos connaissances des mécanismes fondamentaux du fonctionnement cérébral ont été
élargies et atteignent aujourd’hui un point où
il est possible de tirer un bénéfice pratique du
potentiel qu’elles offrent.
Déjà, ont été mis en place des stratégies, des
technologies et des traitements visant à combattre un certain nombre de maladies et de
troubles neurologiques. En se fixant des objectifs thérapeutiques et en mettant en pratique
les connaissances que l’on possède, on parviendra, demain, à développer des traitements
efficaces, conduisant, dans certains cas, à la
guérison complète.
Tout en progressant, les neurosciences nous
donnent aussi la mesure de ce que nous
ignorons encore, et c’est précisément ce qui
pousse la recherche fondamentale à explorer
les ressorts de la matière vivante pour formuler ensuite les questions d’ordre complexe qui
conduisent aux découvertes scientifiques.
Portées par l’activité coordonnée de milliers
de chercheurs fondamentaux et cliniques,
l’étude des structures moléculaires, la conception de médicaments, l’imagerie cérébrale, les
sciences cognitives et la recherche clinique
ont produit un ensemble de connaissances
que l’on peut aujourd’hui mettre au service
de la lutte contre les maladies et les troubles
neurologiques. Les scientifiques que nous
sommes continueront d’avancer individuellement, dans nos sphères respectives, mais
aussi de concert, avec nos collègues de tous
les domaines de la science, multipliant les
occasions de collaboration interdisciplinaire.
La Dana Alliance for Brain Initiatives et la
European Dana Alliance for the Brain regroupent des spécialistes des neurosciences prêts
à s’engager sur des objectifs ambitieux, comme
on a pu le voir en 1992 à Cold Spring Harbor,
New York, où fut établi un véritable calendrier
de recherche, et une deuxième fois en 1997,
quand s’est constitué le groupe européen de
la Dana Alliance. Il s’agit maintenant, de part
et d’autre de l’Atlantique, de tirer parti des
avancées qui ont été accomplies et de fixer
des objectifs susceptibles d’orienter les progrès auxquels on peut s’attendre à court et
à moyen terme. En essayant d’imaginer les
bénéfices que cette nouvelle ère des neurosciences est capable de nous apporter, les
scientifiques pourront accélérer le mouvement et parvenir plus rapidement aux buts
qu’ils se sont fixés.
Les objectifs
Combattre les effets de la maladie d’Alzheimer. On observe dans la maladie d’Alzheimer une accumulation extrêmement toxique
pour les cellules nerveuses d’une petite fraction d’une protéine dite protéine amyloïde.
Grâce à l’expérimentation animale, on connaît
aujourd’hui le mécanisme biochimique et
génétique de cette accumulation, que l’on
essaie actuellement de prévenir ou de combattre chez l’animal par de nouveaux médicaments ainsi que par un vaccin potentiellement
puissant. On peut raisonnablement espérer
que ces traitements, qui doivent être essayés
prochainement chez l’homme, permettront
de lutter efficacement contre ce processus
pathologique.
Découvrir le meilleur moyen de traiter la
maladie de Parkinson. Les médicaments
agissant sur les voies dopaminergiques du
cerveau ont donné de bons résultats dans le
traitement des troubles moteurs de la maladie
de Parkinson. Chez beaucoup de patients,
l’effet thérapeutique tend malheureusement
à s’épuiser au bout de cinq à dix ans. Actuellement sont en cours de développement de
nouveaux médicaments visant à prolonger
l’action des traitements dopaminergiques et
à freiner la perte neuronale à l’origine de
la maladie. Les patients qui ne répondent
pas aux traitements médicamenteux retirent
souvent un bénéfice d’une technique chirurgicale qui est la stimulation cérébrale
profonde. De nouvelles formes d’imagerie
cérébrale permettent par ailleurs de déterminer si ces traitements parviennent à sauver
les neurones de la destruction et à rétablir
un fonctionnement normal des circuits qu’ils
forment.
Imaginez un monde ...
Nous avons besoin, pour réussir dans notre
mission, de la confiance de l’opinion. Aussi
les conséquences éthiques et sociétales du
progrès des neurosciences devront-elles faire
l’objet d’un large dialogue entre les chercheurs et le public.
Faire baisser la fréquence des accidents
vasculaires et améliorer le traitement de
l’épisode aigu. Cesser de fumer, maintenir
son taux de cholestérol et son poids à des
niveaux raisonnables en ayant une alimentation et une activité physique appropriées
sont, en conjonction avec le dépistage et
le traitement du diabète, autant de façons
d’obtenir des baisses spectaculaires du nombre de maladies et d’accidents cardiaques. Le
fait d’évaluer et d’intervenir tout de suite
après l’épisode aigu peut se traduire par des
récupérations spectaculaires et un nombre
beaucoup moins grand de séquelles. Demain
seront développés des traitements réduisant
davantage encore l’impact aigu des accidents
vasculaires sur les cellules du cerveau. De
nouvelles techniques de rééducation, tirant
profit de ce que l’on sait de la capacité du
cerveau à récupérer après un traumatisme,
permettront d’aller encore plus loin dans
123
cette voie.
Développer des traitements plus efficaces
contre des troubles de l’humeur tels que la
dépression, la schizophrénie, les troubles
obsessionnels et les psychoses maniacodépressives. Grâce au séquençage du
génome humain vont être découverts les
gènes prédisposant à certaines de ces maladies. Dans la mesure où s’affinera encore
l’imagerie médicale et où sera mieux connue
l’action que ces gènes exercent au niveau
du cerveau, on comprendra comment, lors
de ces maladies de l’humeur, certains circuits neuronaux viennent à se dérégler. Le
diagnostic deviendra alors plus sûr, l’utilisation des médicaments existants plus efficace et la recherche s’appuiera sur ces nouvelles bases théoriques pour développer
des agents thérapeutiques d’un genre entièrement nouveau.
Découvrir les causes génétiques et neurobiologiques de l’épilepsie et améliorer le
traitement de cette maladie. Le fait de
comprendre les causes génétiques de l’épilepsie ainsi que les mécanismes nerveux qui
déclenchent les crises permettra de s’orienter
vers un diagnostic préventif et des traitements ciblés. Les progrès réalisés dans le
domaine des thérapies chirurgicales promettent d’offrir demain de précieuses alternatives
thérapeutiques.
Trouver des moyens nouveaux de prévenir et de traiter la sclérose en plaques. Les
médecins disposent pour la première fois
de médicaments capables d’agir sur le
cours de cette maladie, et de nouvelles
molécules, ayant pour effet de modifier les
réponses immunitaires de l’organisme, continueront de faire baisser le nombre et la
gravité des poussées de sclérose en plaques. De nouvelles approches permettront
en outre de stopper la progression à plus
long terme, due à la destruction des fibres
124 nerveuses.
Développer des traitements plus efficaces
pour les tumeurs du cerveau. Beaucoup de
formes de tumeurs cérébrales, surtout malignes ou secondaires à des cancers n’ayant
pas une origine cérébrale, sont difficiles à
traiter. L’imagerie, la radiothérapie ciblée, de
nouvelles façons d’amener le médicament à
la tumeur, ainsi que l’identification de marqueurs génétiques facilitant le diagnostic
devraient cependant permettre de trouver de
nouvelles pistes thérapeutiques.
Améliorer la récupération après des atteintes traumatiques du cerveau ou de la
moelle épinière. Actuellement sont en cours
d’évaluation des traitements permettant de
contenir les dégâts tissulaires consécutifs à
l’épisode aigu, ainsi que des molécules
favorisant le rétablissement des connexions
nerveuses. A l’étude chez l’animal, des techniques de régénération cellulaire visant à
remplacer les neurones morts ou endommagés feront bientôt l’objet d’essais cliniques. A signaler aussi, l’implantation de puces
miniaturisées ayant pour fonction de contrôler les circuits nerveux et de permettre à
des membres paralysés de retrouver une
certaine mobilité.
Trouver de nouvelles solutions au problème de la douleur. La douleur ne doit plus
être sous-traitée comme elle l’est souvent de
nos jours. L’exploration des causes de la douleur et des mécanismes nerveux qui l’entretiennent fournira aux spécialistes des neurosciences les outils dont ils ont besoin pour
développer des traitements antalgiques plus
efficaces et mieux ciblés.
Combattre la toxicomanie à sa source :
dans le cerveau. On connaît aujourd’hui
les circuits nerveux impliqués dans chacun
des divers types de toxicomanie, et quelquesuns des récepteurs les plus importants des
substances addictives ont déjà été clonés. En
Comprendre les mécanismes cérébraux
qui sous-tendent la réponse au stress, à
l’anxiété et à la dépression. Il n’est pas de
bonne qualité de vie sans bonne santé mentale. Le stress, l’anxiété, la dépression, outre
qu’ils perturbent sévèrement la vie des gens,
peuvent aussi avoir des effets dévastateurs
sur la société. Dans la mesure où l’on comprendra mieux les mécanismes de la réponse
au stress et les circuits cérébraux impliqués
dans l’anxiété et la dépression, on saura mettre en place des moyens de prévention et de
traitement plus efficaces.
La stratégie
clinique promettent de révolutionner la neurologie et la psychiatrie. Constituant un nouvel et puissant outil, pouvant aussi bien servir
à des fins diagnostiques que pour concevoir
de nouveaux traitements, les puces à ADN
devraient permettre d’accélérer considérablement ce processus.
Appliquer ce que nous savons sur le développement du cerveau. De la conception à la
mort, le cerveau passe par différents stades
de développement ainsi que par des périodes
de fragilité et de croissance pouvant être
soit favorisés soit contrariés. Pour améliorer le
traitement de troubles du développement tels
que l’autisme, les troubles hyperactifs avec
déficit d’attention (THADA) et les troubles de
l’apprentissage, les neurosciences devront
élaborer un tableau plus détaillé du développement cérébral. Le cerveau connaît par
ailleurs des problèmes spécifiquement liés à
des stades de développement tels que l’adolescence ou la vieillesse et le fait de comprendre les transformations dont il est l’objet
à ces moments-là permettra de concevoir des
traitements d’un type nouveau.
permettant de repérer les mécanismes neurobiologiques qui font d’un cerveau normal un
cerveau sous dépendance, les nouveaux progrès de l’imagerie orienteront la recherche
vers des traitements capables d’annuler ou de
compenser ces modifications.
Profiter des connaissances fournies par la
génomique. On disposera bientôt de la
séquence complète des gènes constituant le
génome humain. On sera donc capable, au
cours des dix à quinze prochaines années,
d’établir pour tous les stades de l’existence,
de la vie embryonnaire à la vie adulte en passant par l’enfance et l’adolescence, quels sont
les gènes actifs dans chacune des zones du
cerveau. Il sera possible de repérer les gènes
déficients qui, dans certains tableaux neurologiques ou psychiatriques, ne fabriquent
plus de protéines ou dont les protéines altérées fonctionnent anormalement. Cette approche a déjà permis d’établir l’origine génétique
de maladies telles que la chorée de Huntington, l’ataxie spinocérébelleuse, la dystrophie
musculaire et le syndrome du chromosome X
fragile (forme d’arriération mentale).
Utiliser l’énorme potentiel qu’offre la plasticité cérébrale. En tirant parti de la neuroplasticité, c’est-à-dire de la capacité du
cerveau à se remodeler et à s’adapter, les spécialistes des neurosciences feront progresser
la prise en charge des maladies neurodégénératives et proposeront bientôt des moyens
d’améliorer la fonction cérébrale chez les
bien-portants comme chez les personnes malades. Les thérapies de substitution cellulaire
et de renouvellement neuronal déboucheront
sur de nouveaux traitements des accidents
vasculaires cérébraux, des traumatismes de
la moelle épinière ainsi que de la maladie
de Parkinson.
Les connaissances fournies par la génétique et
l’usage qui en sera fait au niveau du diagnostic
Mieux comprendre ce qui fait de nous
des êtres humains. Comment le cerveau 125
fonctionne-t-il ? Les spécialistes des neurosciences en arrivent au point où ils peuvent
poser les grandes questions, et fournir des
premiers éléments de réponse. Quels sont les
mécanismes et les circuits nerveux qui permettent à l’homme de former des souvenirs,
d’être attentif, de ressentir et d’exprimer des
émotions, de prendre des décisions, de parler, de se montrer créatif ? En se donnant pour
tâche de développer une théorie générale du
fonctionnement cérébral, la science s’offre
d’importants moyens de maximiser le potentiel de l’être humain.
Les outils
La substitution cellulaire. Les neurones
adultes n’ont pas la faculté de se reproduire
et de remplacer par renouvellement ceux
d’entre eux qu’une maladie ou un traumatisme détruit. Les technologies utilisant la
capacité des cellules souches neurales (qui
sont les précurseurs des cellules nerveuses)
à former des neurones en se différenciant
pourraient bien révolutionner le traitement
des maladies neurologiques. La technique
consistant à greffer des cellules souches neurales à des animaux va bientôt être transposée
à l’homme. Contrôler le développement de
ces cellules, les diriger vers les régions voulues du cerveau et les amener à établir les
connexions que l’on souhaite sont autant de
questions sur lesquelles travaille actuellement
la recherche.
Les mécanismes de réparation neuronaux.
Utilisant les mécanismes de réparation propres au système nerveux, qui tantôt régénèrent des neurones tantôt rétablissent des circuits, le cerveau a la faculté de « se refaire une
santé ». Si l’on parvenait à renforcer cette
faculté, cela reviendrait à donner un espoir
de guérison aux personnes victimes de traumatismes de la moelle épinière ou de trauma126 tismes crâniens.
Des technologies capables d’arrêter ou de
prévenir la neurodégénérescence. Beaucoup de pathologies neurodégénératives,
dont la maladie de Parkinson, celle d’Alzheimer, la chorée de Huntington ou la SLA résultent de la dégénérescence d’une population
spécifique de cellules dans une région bien
déterminée du cerveau. Agissant uniquement
sur les symptômes, les traitements actuels sont
impuissants devant cette perte progressive
de neurones. Mais ce que l’on sait aujourd’hui des mécanismes sous-tendant la mort
des cellules débouchera sans doute sur des
techniques permettant d’empêcher les cellules de dégénérer et, par conséquent, de
stopper la progression de ces maladies.
Des techniques modifiant l’expression des
gènes au niveau du cerveau. On utilise chez
l’animal de laboratoire des techniques permettant soit de renforcer soit de bloquer
l’action qu’un gène exerce au niveau du
cerveau. Des gènes humains ayant subi des
mutations du type de celles qui provoquent
des maladies neurologiques comme la chorée
de Huntington ou la SLA sont actuellement
utilisés chez l’animal dans le but de trouver
des traitements capables de prévenir les phénomènes de neurodégénérescence. Ces techniques ont par ailleurs fourni des informations
très intéressantes sur des processus physiologiques tels que le développement cérébral, l’apprentissage et la formation des souvenirs. Ces outils, les plus puissants que l’on
ait jamais eus en main pour étudier les processus normaux et anormaux qui se déroulent
dans le cerveau, seront un jour utilisés dans le
traitement de nombreux troubles cérébraux.
Des techniques d’imagerie avancées. Des
progrès remarquables ont été enregistrés dans
l’imagerie structurelle et fonctionnelle du
cerveau. Quand ils seront devenus aussi rapides et précis que les fonctions elles-mêmes,
ces moyens d’investigation fourniront du
Des dispositifs électroniques capables de
remplacer des voies cérébrales non fonctionnelles. Avec le temps, il sera sans doute
possible de ponter les voies cérébrales devenues non fonctionnelles. L’utilisation conjointe
d’implants constitués de micro-électrodes et
de dispositifs informatiques miniaturisés, qui
enregistrent l’activité cérébrale et la convertissent en signaux envoyés à la moelle épinière, aux nerfs moteurs ou directement aux
muscles, permettra sans doute d’apporter aux
personnes ayant subi des traumatismes l’espoir de retrouver leur intégrité fonctionnelle.
fonctionnement cérébral des images en
« temps réel », grâce auxquelles les chercheurs pourront voir quelles sont exactement
les régions du cerveau qui sont impliquées
lorsque nous réfléchissons, apprenons quelque chose ou ressentons des émotions.
Les nouvelles méthodes de la recherche
pharmaceutique. Les progrès réalisés dans
le domaine de la biologie structurelle, de la
génomique et de la chimie assistée par ordinateur permettent aux chercheurs de générer
des quantités sans précédent de nouvelles
molécules, dont beaucoup promettent d’être
d’un grand intérêt clinique. Les nouvelles
techniques de screening à très haut débit, qui
utilisent notamment des puces à ADN, vont,
dans certains cas, ramener de plusieurs
années à quelques mois seulement le temps
qui s’écoule entre la découverte d’un nouveau principe actif et son évaluation clinique.
127
Members of EDAB
AGID Yves* Hôpital de la Salpêtrière, Paris, France
AGUZZI Adriano University of Zurich, Switzerland
ANDERSEN Per* University of Oslo, Norway
ANTUNES João Lobo University of Lisbon, Portugal
AUNIS Dominque INSERM Strasbourg, France
AVENDAÑO Carlos University of Madrid, Spain
CHERNISHEVA Marina University of St
Petersburg, Russia
CHVATAL Alexandr Institute of Experimental
Medicine ASCR, Prague, Czech Reuplic
CLARAC François CNRS, Marseille, France
CLEMENTI Francesco* University of Milan, Italy
COLLINGRIDGE Graham* University of Bristol, UK
BADDELEY Alan University of York, UK
BARDE Yves-Alain* University of Basel, Switzerland
BELMONTE Carlos Instituto de Neurosciencias,
Alicante, Spain.
BENABID Alim-Louis INSERM and Joseph Fourier
University of Grenoble, France
BEN-ARI Yehezkel INSERM-INMED, Marseille,
France
BENFENATI Fabio University of Genova, Italy
BERGER Michael University of Vienna, Austria
BERLUCCHI Giovanni* Università degli Studi di
Verona, Italy
BERNARDI Giorgio University Tor Vergata-Roma,
Italy
BERTHOZ Alain* Collège de France, Paris, France
BEYREUTHER Konrad* University of Heidelberg,
Germany
CUÉNOD Michel* University of Lausanne,
Switzerland
CULIC Milka University of Belgrade, Yugoslavia
DAVIES Kay* University of Oxford, UK
DELGADO-GARCIA Jose Maria Universidad
Pablo de Olavide, Seville, Spain; President of the
Spanish Neuroscience Society
DICHGANS Johannes University of Tübingen,
Germany
DOLAN Ray University College, London, UK
DUDAI Yadin* Weizmann Institute of Science,
Rehovot, Israel
ELEKES Károly Hungarian Academy of Sciences,
Tihany, Hungary; President of the Hungarian
Neuroscience Society
BJÖRKLUND Anders* Lund University, Sweden
ESEN Ferhan Osmangazi University, Eskisehir,
Turkey
BLAKEMORE Colin* Medical Research Council, UK
EYSEL Ulf Ruhr-Universität Bochum, Germany
BOCKAERT Joel CNRS, Montpellier, France
BORBÉLY Alexander University of Zurich,
Switzerland
FERRUS Alberto* Instituto Cajal, Madrid,
Spain
BRANDT Thomas University of Munich, Germany
FIESCHI Cesare University of Rome, Italy
BRUNDIN Patrik Lund University, Sweden
FOSTER Russell University of Oxford, UK
BUDKA Herbert University of Vienna, Austria
FRACKOWIAK Richard* University College
London, UK; President of the British Neuroscience
Association
BUREŠ Jan* Academy of Sciences, Prague, Czech
Republic
BYSTRON Irina University of St Petersburg, Russia
FREUND Hans-Joachim* University of Düsseldorf,
Germany
FREUND Tamás University of Budapest, Hungary;
CARLSSON Arvid University of Gothenburg,
Sweden
President of FENS
CHANGEUX Jean-Pierre Institut Pasteur, Paris,
France
FRITSCHY Jean-Marc University of Zurich,
Switzerland
GARCIA-SEGURA Luis Instituto Cajal, Madrid,
Spain
KERSCHBAUM Hubert University of Salzburg,
Austria
GISPEN Willem* University of Utrecht, The
Netherlands
KETTENMANN Helmut Max-Delbrück-Centre for
Molecular Medicine, Berlin, Germany
GJEDDE Albert* Aarhus University Hospital,
Denmark
KORTE Martin Technical University Braunschweig,
Germany
GLOWINSKI Jacques Collège de France, Paris,
France
KOSSUT Malgorzata* Nencki Institute of
Experimental Biology, Warsaw, Poland.
GREENFIELD Lady Susan The Royal Institution of
Great Britain, London, UK
KOUVELAS Elias University of Patras, Greece
GRIGOREV Igor Institute of Experimental Medicine,
St Petersburg, Russia
GRILLNER Sten* Karolinska Institute, Stockholm,
Sweden
HARI Riitta* Helsinki University of Technology,
Espoo, Finland
HARIRI Nuran University of Ege, Izmir, Turkey;
President of the Turkish Neuroscience Society
HERMANN Anton University of Salzburg, Austria
HERSCHKOWITZ Norbert* University of Bern,
Switzerland
HIRSCH Etienne Hôpital de la Salpêtrière, Paris,
France
KRISHTAL Oleg* Bogomoletz Institute of
Physiology, Kiev, Ukraine
LANDIS Theodor* University Hospital Geneva,
Switzerland
LANNFELT Lars University of Uppsala,Sweden
LAURITZEN Martin University of Copenhagen,
Denmark
LERMA Juan Instituto de Neurociencias, CSICUMH, Alicante, Spain
LEVELT Willem* Max-Planck-Institute for
Psycholinguistics, Nijmegen, The Netherlands
LEVI-MONTALCINI Rita* EBRI, Rome, Italy
LIMA Deolinda University of Porto, Portugal
HOLSBOER Florian* Max-Planck-Institute of
Psychiatry, Munich, Germany
LOPEZ-BARNEO José* University of Seville, Spain
HOLZER Peter University of Graz, Austria
MAGISTRETTI Pierre J.* University of Lausanne,
Switzerland
HUXLEY Sir Andrew* University of Cambridge, UK
INNOCENTI Giorgio Karolinska Institute,
Stockholm, Sweden
IVERSEN Leslie University of Oxford, UK
IVERSEN Susan* University of Oxford, UK
MALACH Rafael Weizmann Institute of Science,
Rehovot, Israel
MATTHEWS Paul University of Oxford, UK
McDONALD William* Royal College of Physicians,
London, UK
MEHLER Jacques* SISSA, Trieste, Italy.
JACK Julian* University of Oxford, UK
MELAMED Eldad Tel Aviv University, Israel
JEANNEROD Marc* Institut des Sciences
Cognitives, Bron, France
MONYER Hannah* University Hospital of
Neurology, Heidelberg, Germany
JOHANSSON Barbro Lund University, Sweden
MORRIS Richard* University of Edinburgh,
Scotland; President-elect FENS
KACZMAREK Leszek Nencki Institute of
Experimental Biology, Warsaw, Poland.
KASTE Markku University of Helsinki, Finland
NEHER Erwin Max-Planck-Institute for Biophysical
Chemistry, Göttingen, Germany
KATO Ann Centre Médical Universitaire, Geneva,
Switzerland
NIETO-SAMPEDRO Manuel* Instituto Cajal,
Madrid, Spain
KENNARD Christopher Imperial College School
of Medicine, London, UK
NOZDRACHEV Alexander State University of
St Petersburg, Russia
OERTEL Wolfgang* Philipps-University, Marburg,
Germany
SINGER Wolf* Max-Planck-Institute for Brain
Research, Frankfurt, Germany
OLESEN Jes Glostrup Hospital, Copenhagen,
Denmark; Chairman European Brain Council
SMITH David University of Oxford, UK
ORBAN Guy* Catholic University of Leuven, Belgium
SPEKREIJSE Henk* University of Amsterdam,
The Netherlands
SPERK Günther University of Innsbruck, Austria
PARDUCZ Arpad Institute of Biophysics, Biological
Research Center of the Hungarian Academy of
Sciences, Szeged, Hungary
PEKER Gonul University of Ege Medical School,
Izmir, Turkey.
PETIT Christine Institut Pasteur & Collège de
France, Paris, France
POCHET Roland Université Libre de Bruxelles,
Belgium
POEWE Werner Universitätsklinik für Neurologie,
Innsbruck, Austria
POULAIN Dominique Université Victor Segalen,
Bordeaux, France; President of the French
Neuroscience Society
PROCHIANTZ Alain CNRS and Ecole Normale
Supérieure, Paris, France
PYZA Elzbieta Jagiellonian University, Krakow,
Poland
STEWART Michael The Open University, Milton
Keynes, UK
STOERIG Petra* Heinrich-Heine University,
Düsseldorf, Germany
STRATA Pierogiorgio* University of Turin, Italy
SYKOVA Eva Institute of Experimental Medicine
ASCR, Prague, Czech Republic
THOENEN Hans* Max-Planck-Institute for
Psychiatry, Martinsried, Germany
TOLDI József University of Szeged, Hungary
TOLOSA Eduardo University of Barcelona, Spain
TSAGARELI Merab Beritashvili Institute of
Physiology, Tblisi, Republic of Georgia
VETULANI Jerzy Institute of Pharmacology,
Krakow, Poland
VIZI Sylvester* Hungarian Academy of Sciences,
Budapest, Hungary
RAFF Martin* University College London, UK
RAISMAN Geoffrey Institute of Neurology,
University College London, UK
WALTON Lord of Detchant* University of
Oxford, UK
RIBEIRO Joaquim Alexandre University of
Lisbon, Portugal
WINKLER Hans* Austrian Academy of Sciences,
Innsbruck, Austria
RIZZOLATTI Giacomo* University of Parma, Italy
WOLLBERG Zvi Hebrew University, School of
Medicine, Israel
ROSE Steven The Open University, Milton Keynes,
UK
ROTH Sir Martin* University of Cambridge, UK
ZEKI Semir* University College London, UK
ROTHWELL Dame Nancy University of
Manchester, UK
ZILLES Karl* Heinrich-Heine-University,
Düsseldorf, Germany
RUTTER Sir Michael King’s College London, UK
SAKMANN Bert Max-Planck-Institute for Medical
Research, Heidelberg, Germany
SCHWAB Martin* University of Zurich, Switzerland
SEGAL Menahem Weizmann Institute of Science,
Rehovot, Israel
SEGEV Idan Hebrew University, Jerusalem, Israel
SHALLICE Tim* University College London, UK
*original signatory to the EDAB Declaration
Federation of European Neuroscience Societies
Presidents / Term Members
WOLLBERG Zvi Israel Society for Neuroscience,
Tel Aviv University, Israel
ARTIGAS Francesc Spanish Society of
Neuroscience, University of Barcelona, Spain
ZAGREAN Leon National Neuroscience Society of
Romania, Carol Davila University of Medicine,
Bucharest, Romania
BARTH Friedrich G. Austrian Academy of
Sciences, Austria
BOER Gerard Dutch Neurofederation, Netherlands
Institute for Brain Research The Netherlands
BRESJANAC Marja Slovenian Neuroscience
Association (SINAPSA), Ljubljana, Slovenia
CASTRÉN Eero Brain Research Society of Finland,
University of Helsinki, Finland
DE SCHUTTER Erik Belgian Society for
Neuroscience, University of Antwerp, Belgium
DI CHIARA Gaetano University of Cagliari,
FRANDSEN Aase Danish Society for Neuroscience,
Copenhagen University Hospital, Denmark
HEISS Dieter European Federation of Neurological
Societies, University of Köln, Germany
HOFFMANN Klaus-Peter German Neuroscience
Society, Ruhr-Universität Bochum, Germany
HUCHO Ferdinand European Society for
Neurochemistry, Freie Universität Berlin, Germany
KHECHINASHVILI Simon Georgian Neuroscience
Association, Beritsashvili Institute of Physiology,
Tblisi, Republic of Georgia
KOSTOVIC Ivica Institute for Brain Research,
Zagreb, Croatia
MENDLEWICZ Julien European College of
Neuropsycopharmacology, ULB Erasme Hospital,
Brussels, Belgium
PRZEWLOCKI Ryszard Polish Neuroscience
Society, Polish Academy of Sciences, Krakow,Poland
ROUGON Geneviève Institut de Biologie
du développement de Marseille CNRS, France
ROUILLER Eric M. Swiss Society of Neuroscience,
University of Fribourg, Switzerland
SAGVOLDEN Terje Norwegian Neuroscience
Society, University of Oslo, Norway
SEBASTIÃO Ana Portuguese Society for
Neuroscience, University of Lisbon, Portugal
STYLIANOPOULOU Fotini Hellenic Society for
Neuroscience, University of Athens, Greece
SYKA Josef Czech Neuroscience Society, Academy
of Sciences, Prague, Czech Republic
May 2006
A Dana Alliance for the Brain Inc Publication prepared by EDAB,
the European subsidiary of DABI
Imprimé en Suisse 6.2006

Neuroimagerie Mise à jour 2006

Transcription

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