Maladies Bulleuses Auto-Immunes. Revue de la

Transcription

Maladies Bulleuses Auto-Immunes
Revue de la Littérature
Groupe Rédactionnel : Saskia ORO1, Christophe BEDANE2, Philippe BERNARD3,
Christel LEROUX4, Catherine PROST4, Pascal JOLY5
Coordination : Pascal JOLY
1
Hopital Henri Mondor, Dermatologie – Centre de Référence Maladies
Bulleuses Auto-Immunes et Toxiques 94010 CRETEIL
2
CHRU Dupuytren, Dermatologie – Centre de Référence Maladies Bulleuses
Auto-Immunes, 87042 LIMOGES
3
Hôpital Robert Debré, Dermatologie – Centre de Référence Maladies
Bulleuses Auto-Immunes, 51092 REIMS
4
Hôpital Saint Louis, Dermatologie – Centre de Référence Maladies Bulleuses
Auto-Immunes et Toxiques, 75475 PARIS
5
CHRU Rouen, Clinique Dermatologique – Centre de Référence Maladies
Bulleuses Auto-Immunes, 76031 ROUEN
1
Sommaire
MÉTHODE DE TRAVAIL ............................................................................................7
1
Méthode........................................................................................................................... 7
1.1 Choix du thème de travail
1.2 Groupe de pilotage
1.3 Groupe de cotation
1.4 Rédaction de la première version des recommandations
1.5 Groupe de lecture
1.6 Version finale des recommandations
1.7 Validation par le Collège de la HAS
1.8 Diffusion
1.9 Travail interne à la HAS
1.10 Gradation des recommandations
2
7
7
7
8
8
8
8
8
8
9
Gestion des conflits d’intérêt ........................................................................................ 9
ARGUMENTAIRE ..........................................................................................................10
1
Dermatite herpétiforme .................................................................................................. 10
1.1
Matériel et méthode
1.1.1 Identification des informations
1.1.2 Sélection des publications – Lecture critique
1.2. Introduction, épidémiologie
1.3. Physiopathologie
1.4. Clinique
1.5. Bilan paraclinique
1.6. Evolution, pronostic
1.7. Traitement
Tableau : traitement de la DH
Références
2
10
10
10
11
11
13
13
14
15
17
18
Dermatose à IgA linéaire (DlgAL) .................................................................................. 22
2.1
Matériel et méthode
2.2 Epidémiologie, physiopathologie
2.3 Circonstances de déclenchement
2.4 Clinique
2.5 Maladies associées
2.6 Diagnostic positif
2.7 Traitement
Tableau I : quelques DIgAL induites par des médicaments
Tableau II : traitement de la DIgAL de l‘enfant
Références
22
22
23
23
24
24
25
25
26
27
28
29
3
Epidermolyse bulleuse acquise..................................................................................... 35
3.1
3.2
Introduction
Matériel et méthodes
3.2.2 Résultats de la recherche - Sélection des publications – Lecture critique
Historique : les grandes étapes
3.3
2
35
36
36
36
38
3.4
Clinique
3.4.1 Epidémiologie
3.4.2 Patients (25, 27)
3.4.3 Formes cliniques
24 23 21;22 2
3.4.3.1 Les différentes présentations cliniques ( , ,
, )
67 68 69 70 11 71
3.4.3.2 Formes de l’enfant ( , , , , , )
72 73 20 74
3.4.3.3 Formes médicamenteuses ( , , , )
3.4.3.4 Formes graves
3.4.3.5 Pathologies associées
3.5.1 Le geste biopsique et l’acheminement des prélèvements vers les laboratoires
Histologie standard (2, 3)
IFD standard
Microscopie électronique standard (56, 105, 24, 106)
Localisation immunohistochimique du clivage par marquage du collagène IV en histologie
standard (107)
IME directe (108, 34, 24, 109, 110, 97, 111, 2)
3.5.2 Les études sérologiques
IFI standard (46)
Immunoblotting
ELISA collagène VII (123, 130, 93, 134, 135, 28)
IME indirecte (34, 136;137, 76;138, 111,132, 125)
3.5.3 Techniques alternatives proposées pour remplacer l’IME directe, les WB et/ou l’ELISA
collagène VII
IFD sur peau séparée par NaCl (139, 140) ou après bulle de succion (141, 142)
Cartographie de la jonction dermo-épidermique en microscopie confocale (115, 17, 143)
IFI sur peau séparée par NaCl molaire (46,144, 48,145)
3.6 Diagnostic différentiel
3.6.1 Les maladies bulleuses sous-épidermiques avec fragilité cutanée non auto-immunes
3.6.2 Les autres MBAI sous-épidermiques/épithéliales
3.7 Traitement
3.7.1 Les médicaments
Dapsone – Sulfapyridine – Colchicine (Tableaux 8 et 9)
Corticothérapie générale et locale
Immunosuppresseurs classiques et rituximab (Tableaux 11 à 13)
Les immunoglobulines intraveineuses (Ig IV) (Tableau 14)
Autres traitements
3.7.2 La stratégie
Références bibliographiques
4
39
39
40
41
41
42
43
43
44
44
44
45
45
46
47
47
47
47
49
51
52
52
53
54
54
56
56
57
58
59
59
61
61
64
65
65
66
Pemphigoïde de la grossesse........................................................................................ 88
4-1 Matériel et méthode
4- 2. Epidémiologie, physiopathologie
4- 3. Manifestations cliniques, évolution, diagnostic paraclinique
4- 4. Risques fœtaux
4- 5. Traitement
Références
88
88
89
90
91
91
5
Pemphigoïde bulleuse .................................................................................................... 93
5.1
Introduction
5.1.1 Généralités
5.1.2 Diagnostic [2]
5.1.3 Objectifs du traitement - Surveillance - Evolution
Prise en charge thérapeutique
5.3.1 Corticothérapie
5.3.1.1 Corticothérapie générale
5.2
5.3
3
93
93
94
95
96
96
96
96
96
96
5.3.1.2 Dermocorticothérapie
5.3.2 Immunosuppresseurs
5.3.2.1 Azathioprine
5.3.2.2 Mycophénolate mofétil
5.3.2.3 Methotrexate
5.3.2.4 Cyclophosphamide
5.3.2.5 Autres immunosuppresseurs
5.3.3 Antibiotiques et apparentés
5.3.3.1 Cyclines
5.3.3.2 Disulone
5.3.4 Autres traitements
5.3.4.1 Echanges plasmatiques
5.3.4.2 Immunoglobulines polyvalentes IV
5.3.4.3 Rituximab
5.3.5 Synthèse des essais contrôlés - conclusions
Références
98
99
99
100
100
101
101
101
101
101
102
102
102
103
103
106
6
Pemphigoïde cicatricielle, pemphigoïde des muqueuses ........................................... 110
6.1
6.2
6.3
Introduction
Immunopathologie
Les formes cliniques
6.3.1 La PC "classique"
6.3.2 Autres formes cliniques
Examens complémentaires
6.4.1 Histopathologie
6.4.2 Immunopathologie
Evaluation du retentissement psychologique et physique
Stratégie de surveillance
Les principes du traitement
Quels moyens ?
6.8.1 Les principaux médicaments anti-inflammatoires utilisés
6.8.2 Immunosuppresseurs
6.8.3 Traitements locaux
6.4
6.5
6.6
6.7
6.8
6.8.3.1 Traitements locaux au niveau de la muqueuse buccale
6.8.3.2 Traitements locaux au niveau oculaire
6.9
Quelle stratégie thérapeutique ?
6.9.1 Pemphigoïde cicatricielle sans atteinte oculaire (tableau 2)
6.9.2 Pemphigoïde cicatricielle avec atteinte oculaire (tableau 3)
110
110
111
111
112
112
112
113
113
114
114
115
115
116
117
117
117
118
118
118
118
7
Pemphigus ...................................................................................................................... 124
7.1
7.2
Généralités
7.2.2 Sélection des publications – lecture critique
Diagnostic
7.3.1 Signes cliniques
7.3.2 Pemphigus vulgaire (PV)
7.3.2.1 Pemphigus superficiel (PS)
7.3.2.2 Pemphigus paranéoplasique
7.3.2.3 Pemphigus induit (médicamenteux)
7.3.3 Bilan paraclinique
7.3.3.1 Biopsie cutanée
7.3.3.2 Bilan sérologique
Prise en charge thérapeutique
7.4.1 Définitions
7.4.2 Pré requis
7.4.3 Conduite générale du traitement
7.4.4 Corticothérapie générale
7.3
7.4
4
124
125
125
126
126
126
126
127
127
128
128
128
128
130
130
130
132
133
7.4.4.1 Corticothérapie orale
7.4.4.2 Corticothérapie en bolus
7.4.5 Traitements adjuvants
7.4.5.1 Anti-inflammatoires
7.4.5.2 Immunosuppresseurs
7.4.5.3 Immunomodulateurs
7.4.6 Rituximab (Mabthera®)
7.4.7 Traitement topique
7.4.7.1 Dermocorticoïdes
7.4.7.2 EGF (epidermal growth factor) topique
7.4.8 Synthèse des essais randomisés
133
135
136
136
138
145
148
150
150
151
151
Tableau 1................................................................................................................................. 154
Références
155
RITUXIMAB 1g QSP 500mL de G5%...................................................................................... 177
Groupe de pilotage
Groupe de cotation
179
179
Pr Marie Aleth Richard, dermatologue, Marseille ; Pr Marie Sylvie Doutre, dermatologue, Bordeaux ; Pr Michel
D’Incan, dermatologue, Clermont Ferrand, Pr Loic Vaillant, dermatologue, Tours ; Pr Brigitte Dreno,
dermatologue, Nantes, Pr Emmanuel Delaporte, dermatologue, Lille.Pr Dan Lipsker, dermatologue, Strasbourg,
Dr Hervé Maillard, Le Mans.
Groupe de lecture
5
179
179
Abréviations
En vue de faciliter la lecture du texte, les abréviations et acronymes utilisés sont explicités cidessous (tableau 1).
Tableau 1. Abréviations les plus courantes
Abréviation
Libellé
AC
Anticorps
BPAG1
BP230
BPAG2
BP180
BMZ
Zone de la membrane basale
DC
Dermocorticoides
DH
Dermatite herpétiforme
DIgAL
Dermatose à IgA linéaire
DsG1
Desmogleine 1
DsG3
Desmogleine 3
EBA
Epidermolyse bulleuse acquise
EG
Entéropathie au gluten
G6PD
Glucose 6-phosphate déshydrogé
Nase
HAS
Haute Autorité de Santé
IFD
Immunofluorescence directe
IFI
Immunofluorescence indirecte
IME
immunomicroscopie electronique
IM
Intra musculaire
MMF
Micophenolate mofetil
MTX
Methotrexate
PB
Pemphigoide bulleuse
PC
Pemphigoide cicatricielle
PG
Pemphigoïde de la grossesse
RSG
Régime sans gluten
TPMT
Thiopurine methyltransferase
WB
westernblotting
6
MÉTHODE DE TRAVAIL
1 Méthode
La méthode utilisée pour l’élaboration de ce protocole national de diagnostic et de soins est
celle du Consensus formalisé.
Les recommandations proposées dans ces PNDS sont définies comme « des propositions développées
selon une méthode explicite pour aider le praticien et le patient à rechercher les soins les plus
appropriés dans des circonstances cliniques données ».
La méthode consensus formalisé est l’une des méthodes utilisées par la Haute Autorité de Santé
(HAS) pour élaborer des recommandations professionnelles1. Elle repose, d’une part, sur l’analyse et
la synthèse critiques de la littérature médicale disponible, et, d’autre part, sur l’avis d’un groupe
multidisciplinaire de professionnels concernés par le thème des recommandations.
1.1 Choix du thème de travail
Les thèmes de ces PNDS ont été choisis par les centres de référence consacrés aux maladies bulleuses
autoimmunes. Pour chaque thème retenu, la méthode de travail comprend les étapes suivantes.
.
1.2 Groupe de pilotage
Un groupe de pilotage est constitué par la HAS. Il est composé de professionnels de santé, ayant un
mode d’exercice public ou privé, d’origine géographique ou d’écoles de pensée diverses, et, si besoin,
d’autres professionnels concernés et de représentants d’associations de patients et d’usagers. Un
président est désigné par la HAS pour coordonner le travail du groupe en collaboration avec le chef de
projet de la HAS. Un chargé de projet est également désigné par la HAS pour sélectionner, analyser et
synthétiser la littérature médicale et scientifique pertinente. Il rédige ensuite l’argumentaire
scientifique des recommandations en définissant le niveau de preuve des études retenues. Ce travail est
réalisé sous le contrôle du chef de projet de la HAS et du président. Le groupe de pilotage rédige
ensuite une liste de propositions destinée à être soumise au groupe de cotation.
1.3 Groupe de cotation
Un groupe de cotation est constitué par la HAS. Il est composé de professionnels impliqués au
quotidien dans la situation clinique étudiée, sélectionnés selon les mêmes critères que le groupe de
pilotage. Les membres du groupe de cotation reçoivent un questionnaire dans lequel ils cotent
individuellement chaque proposition émise par le groupe de pilotage, à l’aide d’une échelle numérique
discontinue, en tenant compte du niveau de preuve disponible et de leur expérience pratique (1re
cotation individuelle). Une réunion du groupe de cotation est organisée sous la direction du chef de
projet de la HAS pour présenter et discuter les résultats de cette première cotation et pour confronter
les expériences professionnelles des participants et les données de la littérature. En fonction des
résultats, des modifications ou des précisions peuvent être apportées aux propositions. Aussitôt après
cette réunion, il est demandé aux membres du groupe de cotation de coter individuellement les
propositions issues de la réunion (2e cotation individuelle). Les membres du groupe de cotation qui ne
retournent pas leurs cotations individuelles ou qui ne participent pas à la réunion sont exclus du groupe
7
de cotation. Les propositions cotées, les règles de cotation et l’analyse des réponses sont présentées en
annexe, ainsi que les résultats des cotations individuelles.
1.4 Rédaction de la première version des recommandations
Au terme du processus de cotation, une première version du texte des recommandations est rédigée par
le chef de projet de la HAS à partir des consensus identifiés. Elle est soumise au groupe de pilotage
qui en vérifie la cohérence, avant envoi en groupe de lecture.
1.5 Groupe de lecture
Un groupe de lecture est constitué par la HAS selon les mêmes critères que le groupe de cotation. Il est
consulté par courrier et donne un avis consultatif sur le fond et la forme du document, en particulier
sur la lisibilité, l’applicabilité et l’acceptabilité des recommandations. Ce groupe de lecture externe est
complété par des relecteurs du comité spécialisé de la HAS en charge des recommandations
professionnelles (comité de validation des recommandations).
1.6 Version finale des recommandations
L’argumentaire est modifié ou complété, s’il y a lieu, après analyse critique des articles adressés par le
groupe de lecture. Après analyse des commentaires du groupe de lecture, les groupes de pilotage et de
cotation rédigent ensemble la version finale des recommandations grâce à des échanges par courriel ou
au cours d’une réunion commune sous la direction du chef de projet de la HAS et du président du
groupe de pilotage. Si des recommandations sont modifiées sur le fond, une troisième cotation en
réunion est réalisée par le groupe de cotation.
La méthode décrite par la HAS permet, le cas échéant, de ne pas recourir à un groupe de lecture. Les
recommandations sont alors rédigées par le chef de projet de la HAS après la seconde cotation du
groupe de cotation. Elles sont soumises au groupe de pilotage qui en vérifie la cohérence.
La version finale de l’argumentaire et des recommandations et le processus de réalisation sont discutés
par le comité de validation des recommandations. À sa demande, l’argumentaire et les
recommandations peuvent être revus par le groupe de travail. Le comité rend son avis au Collège de la
HAS.
1.7 Validation par le Collège de la HAS
Sur proposition du comité de validation des recommandations, le Collège de la HAS valide le rapport
final et autorise sa diffusion.
1.8 Diffusion
La HAS met en ligne sur son site (www.has-sante.fr) l’intégralité de l’argumentaire, les
recommandations et leur synthèse. La synthèse et les recommandations peuvent être éditées par la
HAS.
1.9 Travail interne à la HAS
Un chef de projet de la HAS assure la conformité et la coordination de l’ensemble du travail suivant
les principes méthodologiques de la HAS.
8
Une recherche documentaire approfondie est effectuée par interrogation systématique des banques de
données bibliographiques médicales et scientifiques sur une période adaptée à chaque thème. En
fonction du thème traité, elle est complétée, si besoin, par l’interrogation d’autres bases de données
spécifiques. Une étape commune à toutes les études consiste à rechercher systématiquement les
recommandations pour la pratique clinique, conférences de consensus, articles de décision médicale,
revues systématiques, méta-analyses et autres travaux d’évaluation déjà publiés au plan national et
international. Tous les sites Internet utiles (agences gouvernementales, sociétés savantes, etc.) sont
explorés. Les documents non accessibles par les circuits conventionnels de diffusion de l’information
(littérature grise) sont recherchés par tous les moyens disponibles. Par ailleurs, les textes législatifs et
réglementaires pouvant avoir un rapport avec le thème sont consultés. Les recherches initiales sont
réalisées dès le démarrage du travail et permettent de construire l’argumentaire. Elles sont mises à jour
régulièrement jusqu’au terme du projet. L’examen des références citées dans les articles analysés
permet de sélectionner des articles non identifiés lors de l’interrogation des différentes sources
d’information. Enfin, les membres des groupes de travail et de lecture peuvent transmettre des articles
de leur propre fonds bibliographique. Les langues retenues sont le français et l’anglais.
1.10 Gradation des recommandations
Chaque article sélectionné est analysé selon les principes de lecture critique de la littérature à l’aide de
grilles de lecture, ce qui permet d’affecter à chacun un niveau de preuve scientifique. Selon le niveau
de preuve des études sur lesquelles elles sont fondées, les recommandations ont un grade variable, de
A à C selon l’échelle proposée par la HAS.
En l’absence d’études, ce qui est la situation la plus fréquente lorsque la méthode de consensus
formalisé est utilisée, les recommandations sont fondées sur un accord professionnel formalisé au sein
du groupe de cotation réuni par la HAS, après consultation du groupe de lecture. Dans ce texte, les
recommandations non gradées sont fondées sur un accord professionnel formalisé. L’absence de
gradation ne signifie pas que les recommandations ne sont pas pertinentes et utiles. Elle doit, en
revanche, inciter à engager des études complémentaires.
Pour en savoir plus sur la méthode d’élaboration des recommandations professionnelles par consensus
formalisé, se référer au guide publié par la HAS en 2006 : « Bases méthodologiques pour l’élaboration
de recommandations professionnelles par consensus formalisé ». Ce guide est téléchargeable sur le site
Internet de la HAS : www.has-sante.fr.
1
Cf. Bases méthodologiques pour l'élaboration de recommandations professionnelles par consensus
formalisé. HAS, janvier 2006
2 Gestion des conflits d’intérêt
Les membres du comité d’organisation, des groupes de pilotage et de cotation ont communiqué leurs
déclarations d’intérêt à la HAS. Elles ont été analysées et prises en compte en vue d’éviter les conflits
d’intérêts.
9
ARGUMENTAIRE
1 Dermatite herpétiforme
1.1 Matériel et méthode
1.1.1
Identification des informations
Une recherche automatisée d’articles scientifiques publiés dans les revues de langue
française et anglaise a été effectuée en interrogeant les bases de données informatiques
Medline et Embase, sans limite de période et jusqu’à janvier 2010. Le mot-clé sélectionné a
été : «Dermatitis Herpetiformis» auquel ont été associées les limites suivantes (type
d’article) : « clinical trial, meta-analysis, randomized controlled trial, practical guidelines,
review ». Une recherche manuelle sur 10 ans a également été effectuée sans limites, en
s’intéressant essentiellement aux articles publiés dans les grandes revues dermatologiques
francophones ou anglo-saxones : « Archives of Dermatology », « British Journal of
Dermatology », « Journal of the American Academy for Dermatology », « Dermatology »,
« Journal of Investigative Dermatology », « Journal of European Academy of Dermatology
and Venereology », « Annales de Dermatologie et Vénéréologie ». Compte-tenu de la
parenté de cette maladie avec la maladie coeliaque, des publications importantes ont
également été repérées dans des journaux de gastro-entérologie.
1.1.2
Sélection des publications – Lecture critique
La sélection des articles a été effectuée selon la recommandation du guide d’analyse
de la littérature proposée par l’HAS. Une première sélection a été effectuée sur le titre de
l’article, la revue dans laquelle il était publié (élimination des articles publiés dans des
langues autres que le français et l’anglais), la lecture du résumé (élimination des articles ne
comportant pas de résumé). Les essais cliniques et thérapeutiques sont quasi inexistants
dans cette pathologie, les séries de cas ou des études rétrospectives homogènes ont donc
été retenues. En dehors des revues générales, seuls les articles avec des données
originales ont été retenus. Les articles n’apportant pas d’information utile ou nouvelle pour le
diagnostic ou la prise en charge thérapeutique ont été écartés, ainsi que les cas cliniques
très anecdotiques. Globalement, le niveau de preuve apporté par la littérature dans cette
maladie est faible, de niveau 4.
10
1.2. Introduction, épidémiologie
La dermatite herpétiforme (DH) est une dermatose bulleuse auto-immune rare, touchant de
façon prédominante les caucasiens, adultes ou enfants, avec un sexe ratio homme/femme
de 1.8/1, dont l’incidence est d’environ 2 cas par million d’habitants et par an (1) et la
prévalence d’environ 11 cas/100.000 habitants (2). Elle est plus fréquente en Europe du
Nord, où la prévalence rapportée est de 39/100.000 en Suède et 66/100.000 en Finlande (3).
L’âge moyen au diagnostic est de 40 ans (43 ans chez l’homme, 38 ans chez la femme), les
cas pédiatriques survenant avant l’âge de 10 ans sont exceptionnels, à l’inverse de la
maladie coeliaque (MC) qui peut débuter dès la petite enfance (2). Elle a été décrite par
Duhring en 1884 et son association à la MC, 5 fois plus fréquente, a été établie en 1966 (4).
La MC est une maladie digestive chronique touchant l’intestin grêle, caractérisée par une
atrophie villositaire aboutissant à un syndrome de malabsorption. La MC est l’expression
majeure de l’intolérance au gluten (IG). La constatation d’une atteinte digestive similaire à la
MC chez un grand nombre de patients atteints de DH a permis de montrer les liens
physiopathologiques qui unissent ces deux maladies. On estime qu’un patient sur 5 atteint
de MC présente une DH et qu’a contrario, 15% des patients atteints de DH ont des signes
digestifs patents d’IG mais que 75% ont des anomalies histologiques sur les biopsies
duodénales (5). Conséquences directes d’une IG, la DH et la MC partagent une
susceptibilité génétique commune et les auto-antigènes cibles des auto-anticorps (Ac)
appartiennent à une même famille (transglutaminases tissulaire et épidermique). Le régime
sans gluten (RSG) est la base du traitement de ces deux maladies, permettant une
amélioration cutanée et digestive et réduisant le risque de complications à long terme,
notamment les lymphomes secondaires.
1.3. Physiopathologie
Elle est complexe, encore mal comprise et associe des facteurs génétiques, un facteur
extrinsèque (le gluten) et des mécanismes d’auto-immunité.
La
grande
majorité
des
patients
atteints
de
DH
sont
porteurs
de
l’antigène
d’histocompatibilité de classe II HLA-DQ2 (86% des patients DH, versus 25% des contrôles)
ou HLA-DQ8 (12% des patients) (3), tout comme ceux atteints de MC (6). Les études
familiales ont montré que 10% des patients ont un membre de leur famille au 1er degré atteint
11
soit de DH soit de MC (7). Dans une étude portant chez 6 paires de jumeaux homozygotes,
la moitié était concordante pour la DH et chez 2/6, un jumeau présentait une DH et l’autre
une MC (8).
Au cours de la MC, sur ce terrain génétique particulier, des peptides dérivés du gluten
(prolamines du blé, de l’orge et du seigle), non digérés, infiltrent la paroi de l’intestin grêle,
subissent des modifications enzymatiques en liant directement la transglutaminase tissulaire
(Tgl-t), enzyme synthétisée par les fibroblastes de la paroi intestinale et surexprimée dans la
MC, aboutissant alors à la création de néo-épitopes. Ces néo-épitopes sont présentés, liés
aux HLA-DQ2 ou DQ8, au système immunitaire, provoquant une activation lymphocytaire T
qui aboutit d’une part à des dommages tissulaires (atrophie villositaire) et d’autre part, par un
mécanisme de diffusion d’auto-réactivité (« epitope-spreading »), à la synthèse d’autoanticorps de type IgA anti-gliadine puis anti-Tgl-t (9, 10). La Tgl-t pourrait également
favoriser le stockage du gluten dans la muqueuse intestinale par la liaison croisée de celui-ci
avec les protéines de la matrice extracellulaire (11). La Tgl-t appartient à une famille de 9
enzymes à répartition ubiquitaire impliquées dans l’organisation de la matrice extracellulaire
et la réparation tissulaire (12). Alors que la Tgl-t est reconnue comme l’auto-antigène de la
MC (13), la transglutaminase épidermique (Tgl-e), avec laquelle elle présente de fortes
homologies, est l’auto-antigène de la DH (12). La Tgl-e est normalement synthétisée par les
kératinocytes suprabasaux et a un rôle important dans la cornification. Sa distribution n’est
cependant pas restreinte à la peau, on peut la retrouver dans l’estomac, le cerveau, les
testicules (14). Dans la DH, on la retrouve également de façon anormale, pour une raison
encore mal connue, dans les papilles dermique, topographie superposable à celle des IgA
retrouvées en immunofluorescence directe (IFD). Cette présence de Tgl-e dans les papilles
dermiques pourrait résulter soit d’une réaction locale croisée avec la Tgl-t, très exprimée
dans la peau, soit de dépôts de complexes immuns circulants. Les dépôts d’IgA dans la
peau provoqueraient secondairement un chimiotactisme et une activation des polynucléaires
neutrophiles qui seraient à l’origine des lésions cutanées par le biais de sécrétion de
cytokines, de complément, d’un déséquilibre des métalloprotéases et d’une activité
apoptotique accrue (10). Un modèle animal de la maladie a été mis au point, utilisant des
souris NOD transfectée avec HLA-DQ8, les rendant ainsi sensibles au gluten. Quinze des 90
souris NOD DQ8+ sensibilisées au gluten ont développé dans les 2 à 5 mois une dermatose
vésiculeuse des oreilles, similaire cliniquement et histologiquement à une DH. Aucune de
ces souris avec atteinte cutanée n’avait d’atrophie villositaire. Toutes ont présenté une
guérison de leur éruption avec un régime sans gluten accompagné ou non de dapsone (15).
12
1.4. Clinique
L’âge moyen au diagnostic est d’environ 42 ans et la maladie évolue souvent depuis plus
d’un an avant l’établissement du diagnostic (16). Elle se caractérise par une éruption
érythémato-papulo-vésiculeuse
très
prurigineuse,
symétrique,
touchant
de
façon
préférentielle mais non exclusive les faces d’extension des membres, les coudes, les
genoux, les fesses, parfois la paume des mains. En raison de l’intensité du prurit, le toit des
vésicules disparaît rapidement et on ne voit souvent que des papules excoriées (17).
L’atteinte muqueuse est très rare (5). Chez 15% des patients, il existe des signes digestifs
cliniques patents de MC, à savoir diarrhée, plus rarement constipation, douleurs
abdominales, pâleur et asthénie témoignant d’une anémie. La palpation abdominale est
normale. A l’interrogatoire, on recherche des antécédents ou des signes de maladie autoimmune associée (dysthyroïdie, diabète, anémie pernicieuse…). En effet, plusieurs types de
pathologies auto-immunes peuvent être associés à la DH. Dans une étude sur 305 patients
suivis pendant 10 ans, il a été montré qu’une pathologie auto-immune, souvent
diagnostiquée avant la DH (ce qui exclut donc un rôle favorisant du RSG), était associée
dans près de 10% des cas : thyroïdite 4.3%, diabète de type I 1% (taux plus élevé, de 2,3%,
dans l’étude d’Hervonen (18)), lupus érythémateux 1,3%, syndrome de Sjögren, 1%,
sarcoïdose 1,3%, vitiligo ou pelade 1,6% (19). L’étude d’Alonso-Llamazares portant sur 264
patients retrouve la survenue de pathologie auto-immune dans 22% des cas, ainsi qu’une
rectocolite, précédant généralement la DH, dans 2,2% des cas (20).
1.5. Bilan paraclinique
L’examen histologique d’une biopsie cutanée de lésion débutante montre un infiltrat de
polynucléaires neutrophiles au sommet des papilles dermiques, volontiers groupés en microabcès. Il existe également un infiltrat lymphoïde péricapillaire composé majoritairement de
lymphocytes CD4+ dont une partie est activée et dont le répertoire est oligoclonal. Il n’y a
pas de dépôts de gluten dans la peau. Les lymphocytes reconnaissent probablement des
auto-antigènes in situ comme les transglutaminases tissulaire ou épidermique ou la réticuline
(21).
L’IFD est l’examen fondamental pour le diagnostic de la DH, montrant des dépôts granuleux
d’IgA +/- C3 au sommet des papilles dermiques. Il a été montré que ces dépôts sont les plus
intenses en peau normale périlésionnelle, c’est donc cette topographie qui doit être
privilégiée pour le prélèvement (22). Sous RSG bien conduit, les dépôts d’IgA dans la peau
diminuent sans disparaître totalement et l’histologie intestinale s’améliore (23).
13
La recherche d’anticorps circulants anti-membrane basale de l’épiderme est constamment
négative.
La recherche d’auto-anticorps IgA et IgG anti-Tgl-t, antigène de la MC (13) et anti-Tgl-e,
antigène de la DH (12) est positive chez la très grande majorité des patients. Certains
patients n’ont que des Ac anti-Tgl-e, d’autres ont les deux types d’Ac. Dans une étude sur 38
patients n’ayant pas encore de RSG, Rose et al. détectent par méthode ELISA des Ac antiTgl-e chez 95% des patients et des Ac anti-Tgl-t chez 79%. Chez des patients en rémission
complète sous RSG et ayant arrêté la dapsone, plus aucun Ac n’est retrouvé (24). Le taux
de ces Ac est corrélé à l’intensité de l’entéropathie et des symptômes digestifs (25-26) et est
donc utile pour le diagnostic et pour le suivi des patients sous RSG. D’autres Ac connus
depuis plus longtemps peuvent être détectés : les plus sensibles et spécifiques sont les IgA
anti-endomysium (70% des patients), dont la cible est en fait la Tgl-t. Les IgA anti-réticuline
sont peu sensibles (36% des patients) mais spécifiques, par contre les IgG anti-réticuline
peuvent être rencontrées dans d’autres pathologies (pemphigus, pemphigoïde bulleuse) ou
la population normale, de même que les IgG et IgA anti-gliadine (27, 28).
L’endoscopie oeso-gastro-duodénale avec biopsies multiples du 2e duodénum retrouve une
atrophie villositaire totale ou subtotale chez plus des 2/3 des patients (20); dans les autres
cas, il existe volontiers un infiltrat lymphocytaire intra-épithélial. La classification révisée de
Marsh distingue 5 stades histologiques (29) : biopsie normale (stade 0), augmentation du
pourcentage de lymphocytes intra-épithéliaux (stade 1), hyperplasie des cryptes et infiltrat
inflammatoire de la lamina propria (stade 2), atrophie villositaire (stade 3, subdivisé en
atrophie moyenne -3A-, atrophie modérée -3B-, atrophie totale ou subtotale -3C-),
hypoplasie totale de la muqueuse (stade 4, rarement observé).
1.6. Evolution, pronostic
Sous RSG et dapsone l’évolution de la DH est
favorable. La disparition des lésions
cutanées est rapide, le sevrage complet en dapsone peut être obtenu au bout de quelques
années (30) à condition de poursuivre le RSG. La mortalité globale toutes causes
confondues et par cancer chez les patients respectant le RSG est similaire à celle de la
population générale (31, 32). Chez les patients ne respectant pas le RSG, le taux de
mortalité toutes causes confondues et la mortalité par cancer apparaît un peu supérieur,
mais la différence n’est pas significative (31). Plusieurs études ont montré par contre un surrisque de lymphome non-hodgkinien B ou T chez les patients atteints de DH, tout comme
dans la MC. Dans une étude sur 976 patients atteints de DH et n’ayant pas de signes
digestifs cliniques, 106 cancers (tous sites confondus) ont été découverts de façon
14
concomitante ou après le diagnostic de DH, représentant un risque relatif de 1,4 chez les
hommes [intervalle de confiance à 95% 1,1-1,7] et de 1,2 chez les femmes [0,8-1,7] (33). En
analysant les types de cancer, les auteurs mettent en évidence la survenue de 13
lymphomes non-hodgkiniens de phénotype T ou B, essentiellement chez des hommes, soit
un risque relatif de 5,4 [2,2-11,1]. Dans une étude portant sur 1147 patients, Viljamaa et al.
confirment l’absence de sur-risque de cancer solide dans la MC et la DH, mais
l’augmentation du risque de lymphome non-hogkinien dans les deux maladies, avec un
risque plus élevé dans la DH (risque relatif 6 [2,4-12,4]) que dans la MC (risque relatif 3,2 [17,5]) (34). Cependant, l’incidence des lymphomes chez les patients atteints de DH reste,
dans toutes les séries, inférieure à 2%. Dans une étude sur 1104 patients, Hervonen et al.
montrent la survenue d’un lymphome B ou T chez 1% des patients et 0,2% des membres de
leur famille au premier degré (35). Dans une étude sur 264 patients, Alonso-Llamazares et
al. notent la survenue d’un lymphome chez 1,9% des patients (20). Les lymphomes
surviennent essentiellement chez les patients ne faisant pas de RSG ou le faisant depuis
moins de 5 ans, soulignant probablement le rôle protecteur de celui-ci (35, 36). Ces
lymphomes, de phénotype T ou B, touchent essentiellement le tractus gastro-intestinal ou les
ganglions associés, possiblement en raison d’une stimulation prolongée des lymphocytes de
ces sites par le gluten (5). Cependant, une étude récente portant sur 846 patients atteints de
DH, comparés à une population témoin de plus de 4000 personnes, ne confirme pas ce surrisque de lymphome, retrouvant un risque relatif de 1 [0,73-1,49]. Les auteurs soulignent par
ailleurs une tendance à la diminution du risque de cancer du sein chez les patients atteints
de DH (37).
De façon surprenante, la mortalité par cardiopathie ischémique est diminuée chez les
patients atteints de DH, suivant ou non le RSG, par rapport à la population générale (31).
1.7. Traitement
Il repose sur l’association dapsone et RSG (5).
a. Dapsone (Disulone®)
Elle est reconnue depuis le milieu du 20e siècle comme d’efficacité spectaculaire et rapide
sur les lésions cutanées de DH. Elle agit en inhibant le chimiotactisme des polynucléaires,
en inhibant les enzymes lysosomales et la fabrication de radicaux libres de l’oxygène (38).
Elle a l’autorisation de mise sur le marché pour l’adulte et l’enfant dans cette pathologie. Le
prurit disparaît en quelques heures, les lésions cutanées en quelques jours chez la quasitotalité des patients (17). Par contre, elle n’est efficace ni sur l’atteinte digestive ni sur le taux
15
des auto-anticorps. La dose d’attaque est de 50 à 100 mg/j, dose qui peut être augmentée si
besoin jusqu’à 200 mg /j (39). Chez l’enfant, la dose habituellement efficace est de 2 mg/kg/j.
L’absorption digestive est très bonne et n’est pas diminuée par l’entéropathie au gluten (40).
Si le RSG est strict et bien suivi, la posologie de la dapsone peut être diminuée au bout de 6
à 12 mois et un arrêt complet du traitement est possible dans une moyenne de 28 mois.
Cette durée est d’autant plus longue que le RSG est moins bien suivi (30). La surveillance
hématologique doit être attentive car il a été observé dans la DH traitée par dapsone un taux
plus important d’agranulocytose que dans les autres indications du médicament (41).
En cas d’intolérance ou de contre-indication à la dapsone, la sulfasalazine (sulphapyridine)
est également très rapidement efficace, à la dose de 500 mg à 4 grammes par jour selon les
patients (17, 42). Des cas anecdotiques d’évolution favorable sous une association
d’héparine, de tétracycline et de nicotinamide sont rapportés chez des patients intolérants
aux autres thérapeutiques (43).
b. Régime sans gluten
Il repose sur l’éviction stricte et à vie de tous les aliments contenant du blé, de l’orge et du
seigle. L’avoine est théoriquement autorisée car sa prolamine n’a pas la même composition
que la prolamine du blé, de l’orge et du seigle (21), mais dans notre pays elle n’est le plus
souvent pas pure, elle doit donc être évitée également. Le RSG permet une amélioration du
confort du patient, de l’histologie digestive et une diminution voire une disparition des dépôts
d’IgA dans la peau chez un quart des patients suivant strictement le RSG, en moyenne au
bout de 10 ans (44, 30), mais il est contraignant et il a été montré sur une étude de 133
patients que seuls 33% le respectaient strictement. S’il est bien conduit, le RSG permet un
arrêt progressif de la dapsone, en moyenne 28 mois après son introduction si le RSG est
strict, 44 à 62 mois après s’il comporte des écarts (30). Des essais de réintroduction du
gluten chez l’adulte et l’enfant ont montré, sur une série de 38 patients, que 31/38 présentent
une rechute des lésions cutanées dans les deux mois, 7/38 ne rechutent pas avec un suivi
de 12 ans. Ces patients « non-rechuteurs » sont essentiellement des enfants. Aucun d’eux
ne faisait de RSG strict avant la réintroduction et 4/7 avaient toujours un traitement par
dapsone. Les auteurs suggèrent donc que de petites doses de gluten et l’utilisation au long
cours de dapsone chez les enfants atteints de DH pourraient induire une tolérance (45).
La surveillance des Ac anti-endomysium et Ac anti-Tgl se pratique à 6 mois, 1 an, puis
ultérieurement pour encourager le patient dans son régime (recommandations de la Société
Française de Gastro-Entérologie, recommandations HAS janvier 2007) (46). Le taux de tous
ces auto-anticorps diminue voire se négative avec la rémission de la maladie sous RSG
strict.
16
Tableau : traitement de la DH
Auteur (réf)
Nombre de patients
Garioch (30)
212
Bardella (45)
38 (13
adultes)
Gawkrodger (2)
76
RSG 61/76 (strict 42) +
dapsone
Egan (16)
54
RSG seul
Dapsone seule
Ou RSG + dapsone
enfants,
Modalités
thérapeutiques
RSG seul n=78
RSG + dapsone n=55
Dapsone seule n=69
Ni RSG ni dapsone
n=10
25
17
Réintroduction
du
gluten après un RSG
de 8 ans
Evolution
Les patients suivant
mal
le
RSG
nécessitent
plus
souvent de la dapsone
pour
contrôle
des
lésions.
L’arrêt de la dapsone
est possible au bout
d’une moyenne de 28
mois si RSG strict, 62
mois si erreurs de
régime.
Amélioration du confort
digestif par le RSG.
-Rechute
cutanée
dans les 2 mois
suivant
la
réintroduction 31/38 :
diagnostic
à
l’âge
adulte, RSG strict,
dapsone
non
nécessaire
-Pas de rechute 7/38 :
enfants, RSG non
strict,
dapsone
nécessaire
Arrêt possible de la
dapsone 53% après
une moyenne de 25
mois,
réduction
significative de dose
23,5%
Rémission 54/54
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46. Recherche d’anticorps dans la maladie coeliaque : diagnostic et suivi du régime sans
gluten. Recommandations HAS janvier 2007. www. snfge.asso.fr
2 Dermatose à IgA linéaire (DlgAL)
2.1 Matériel et méthode
2.1.1
Medline et Embase, sans limite de période et jusqu’à janvier 2010. Les mots-clé sélectionnés
ont
été :
«Linear
IgA
bullous
dermatosis »
et
« Chronic
bullous
disease
of
childhood » auxquels ont été associées les limites suivantes (type d’article) : « clinical trial,
meta-analysis, randomized controlled trial, practical guidelines, review ». Une recherche
manuelle sur 10 ans a également été effectuée sans limites, en s’intéressant essentiellement
aux articles publiés dans les grandes revues dermatologiques francophones ou anglosaxones : « Archives of Dermatology », « British Journal of Dermatology », « Journal of the
American Academy for Dermatology », « Dermatology », « Journal of Investigative
Dermatology », « Journal of European Academy of Dermatology and Venereology »,
« Pediatric Dermatology » et « Annales de Dermatologie et Vénéréologie ».
22
2.1.2
La sélection des articles a été effectuée selon la recommandation du guide d’analyse de la
littérature proposée par l’HAS. Une première sélection a été effectuée sur le titre de l’article,
la revue dans laquelle il était publié (élimination des articles publiés dans des langues autres
que le français et l’anglais), la lecture du résumé (élimination des articles ne comportant pas
de résumé). Les essais cliniques et thérapeutiques sont quasi inexistants dans cette
pathologie, les séries de cas ou des études rétrospectives homogènes ont donc été
retenues. En dehors des revues générales, seuls les articles avec des données originales
ont été retenus. Les articles n’apportant pas d’information utile ou nouvelle pour le diagnostic
ou la prise en charge thérapeutique ont été écartés, ainsi que les cas cliniques très
anecdotiques. Globalement, le niveau de preuve apporté par la littérature dans cette maladie
est faible, de niveau 4.
2.2 Epidémiologie, physiopathologie
La dermatose à IgA linéaire (DIgAL) est une dermatose bulleuse auto-immune (DBAI) rare,
dont l’incidence est estimée à moins de 1 cas par million d’habitants et par an (1, 2). Alors
que la pemphigoïde bulleuse est la DBAI la plus fréquente de l’adulte, la DIgAL est la DBAI
est la plus fréquente chez l’enfant. La maladie est significativement plus fréquente chez les
patients porteurs des antigènes HLA Cw7, B8, DR3 et DQ2 (3). L’antigène cible est une
protéine de 97 ou 120 kDa, selon la technique d’extraction, correspondant à un fragment
protéolytique de la portion extracellulaire de la BP180 (4-7). Certains sérums reconnaissent
d’autres antigènes épidermiques comme la BP230 (8) et le fragment NC16A de la BP180
reconnus par les sérums de pemphigoïde bulleuse (6) et, tout comme dans l’EBA, le
collagène VII (8-10). La reconnaissance d’antigènes multiples est plus fréquente chez
l’adulte que chez l’enfant (8). Les anticorps circulants sont essentiellement des IgA1 (11),
mais la présence concomitante d’IgG ayant la même cible antigénique est parfois observée
(12, 13). Un modèle animal basé sur un transfert passif d’anticorps IgA dirigés contre
l’antigène de la maladie à des souris SCID a pu montrer la pathogénicité de ces anticorps
(14). La physiopathologie de la maladie fait intervenir plusieurs voies inflammatoires, comme
l’activation de la voie alterne du complément, une activation lymphocytaire CD4+ HLA-DR+
et CD30+, la synthèse par les kératinocytes de cytokines comme l’IL8 et le GM-CSF et le
recrutement de polynucléaires neutrophiles et éosinophiles. C’est la fixation des IgA sur ces
polynucléaires, via un récepteur Fc, et non leur fixation directe sur leur antigène, qui induirait
23
in situ le relargage d’enzymes protéolytiques comme la collagénase et l’élastase, provoquant
ainsi le décollement dermo-épidermique (15, 16).
2.3 Circonstances de déclenchement
La maladie peut être idiopathique, mais le déclenchement par un médicament n’est pas rare
et doit être systématiquement recherché à l’interrogatoire, même chez l’enfant. Le
médicament le plus connu pour déclencher des DIgAL est la vancomycine, de nombreux cas
ont été rapportés (17-20). Cependant, de nombreux autres médicaments ont été incriminés,
parmi lesquels la phénytoïne (21), le furosémide (22), les AINS comme le diclofénac, le
naproxene ou le piroxicam (23, 24), les IEC comme le captopril (25, 26), l’atorvastatine (27),
des antibiotiques comme certaines pénicillines (28, 29) ou céphalosporines (30), le
triméthoprime-sulfamétoxazole, le lithium (31), l’amiodarone (32), les produits de contraste
iodés (33), l’interféron alpha-2a (34). Souvent, l’éruption survient chez des patients
polymédicamentés, rendant l’imputabilité parfois difficile, d’autant qu’un test de réintroduction
est contre-indiqué. Le délai de déclenchement de la DIgAL après administration du
médicament déclenchant est variable, allant de quelques jours à plusieurs semaines. La
guérison à l’arrêt du médicament déclenchant survient généralement en quelques jours à
quelques semaines, un traitement de fond n’est pas nécessaire.
2.4 Clinique
L’âge de début chez l’adulte est variable, avec un pic de fréquence dans la sixième décennie
(33). Chez l’enfant, il varie selon les études de 5 ans à 8 ans et demi (36, 37). La DIgAL se
manifeste typiquement par des bulles en peau saine ou érythémateuse, groupées en
bouquets herpétiformes ou en « rosettes », siégeant préférentiellement sur le visage, les
oreilles, les fesses, le périnée, les organes génitaux. Tout le tégument peut être atteint.
L’éruption est plus monomorphe et typiquement en rosette chez l’enfant que chez l’adulte, où
elle est peut revêtir un caractère plus polymorphe et trompeur (38, 39): pseudo-pemphigoïde
bulleuse ou dermatite herpétiforme (17), à type d’érythème polymorphe (40) ou d’érythème
annulaire centrifuge (41), à type de nécrolyse épidermique toxique (42) ou au contraire sans
bulle (43). L’atteinte muqueuse est rare chez l’enfant (44), plus fréquente chez l’adulte
lorsque la DIgAL est idiopathique (38). Dans les DIgAL médicamenteuses, les muqueuses
sont souvent épargnées (21).
24
2.5 Maladies associées
A la différence de la dermatite herpétiforme, la DIgAL n’est pas associée de façon
significative à une entéropathie au gluten. Par contre, des DIgAL survenant de façon
concomitante à des maladies inflammatoires chroniques du tube digestif comme la
rectocolite hémorragique (45, 46), la maladie de Crohn (47) ou la colite lymphocytaire (48)
ont été décrites. Plusieurs cas de cancers associés à des DIgAL ont été rapportés (49), mais
dans une série de 70 patients atteints de DIgAL et suivis pendant une moyenne de 8 ans et
demi, le taux de cancers survenant chez ces patients n’est pas supérieur au taux attendu
dans une population témoin appariée en âge et sexe. Par contre 3 cas de lymphomes nonhodgkiniens B de topographie variable sont relevés, alors que seulement 0,2 cas auraient
été attendus (p<0,001) (35). La survenue d’un autre type d’hémopathie a été rapportée dans
des observations isolées, maladie de Hodgkin (50, cas personnel non publié),
lymphadénopathie angio-immunoblastique (51), sans qu’un lien causal puisse être établi
entre les deux maladies (38).
Un cas de néphropathie à IgA (maladie de Berger) survenant chez un enfant de 10 ans
atteint de DIgAL a été décrit (52).
Il repose sur l’histologie (bulle sous-épidermique, afflux de polynucléaires neutrophiles au
sommet des papilles dermiques, image très proche de celle observée dans la dermatite
herpétiforme) et l’immunofluorescence directe (dépôts linéaires d’IgA +/- IgG, C3 le long de
la membrane basale). La recherche d’anticorps circulants anti-membrane basale est très
inconstamment positive (10%), la technique réalisée en peau clivée est plus sensible et
révèle en général une fixation des auto-anticorps au toit de la bulle. Cependant, un taux
variable (15 à 50% selon les études) de sérums fixent au plancher de la bulle, sans que
cliniquement la maladie bulleuse ne présente de particularité (53, 39). En cas de doute
diagnostique, l’immuno-microscopie électronique montre un aspect évocateur, typiquement
en miroir de part de d’autre de la lamina densa (54). L’immunoblot montre une bande de 97
ou de 120 kD, parfois remplacée par une réactivité beaucoup moins caractéristique :
fragment NC16A de la BP180 (55), bande de 230 kD (56) ou de 290 kD, correspondant au
collagène VII, antigène de l’épidermolyse bulleuse acquise (53, 57).
25
2.7 Traitement
Dans les DIgAL médicamenteuses, le traitement repose avant tout sur l’arrêt du médicament
responsable. Dans la plupart des cas, aucune thérapeutique spécifique n’est nécessaire.
Dans les cas exceptionnels d’évolution traînante, la dapsone ou une courte corticothérapie
générale sont parfois employées (17) (tableau I).
Le traitement de la DIgAL idiopathique de l’adulte repose avant tout sur la dapsone (38), qui
a l’autorisation de mise sur le marché chez l’adulte et l’enfant pour cette pathologie. Le
traitement d’attaque débute à 50 ou 100 mg/j mais des doses plus importantes sont souvent
nécessaires (58). Après contrôle de la maladie, un traitement prolongé à dose minimale
efficace est nécessaire pendant plusieurs mois, jusqu’à négativation de l’IFD. Les autres
traitements possibles sont la sulfapyridine (Salazopyrine®) et/ou la corticothérapie générale
à doses modérées. La colchicine a été rapportée comme efficace dans quelques
observations (37).
Chez l’enfant, la dapsone peut être moins efficace que chez l’adulte, la sulfapyridine
constitue une alternative à cet âge aussi. Il est souhaitable d’éviter au maximum le recours à
la
corticothérapie
antistaphylococcique
générale
par
à
cet
pénicilline
âge.
M
Pour
(oxacilline,
certains,
une
flucloxacilline)
antibiothérapie
ou
macrolide
(érythromycine) ou un traitement par colchicine peuvent être tentés avec succès en première
intention ou après échec de la dapsone ou de la corticothérapie (44, 37, 59-63) (tableau II).
Localement, on utilise fréquemment les dermocorticoïdes sur les lésions bullo-érosives, le
tacrolimus peut être efficace également, y compris chez l’enfant (64).
Enfin, dans les DIgAL résistantes aux thérapeutiques conventionnelles, le mycophénolate
mofétil ou les immunoglobulines intraveineuses peuvent être proposés (65-67).
26
Tableau I : quelques DIgAL induites par des médicaments
Auteur (réf)
Kuechle (17)
Médicament inducteur
1. Somatostatine
2. Vancomycine
rifampicine
3. Vancomycine
4. Vancomycine
5. Triméthoprimesulfaméthoxazole
captopril
6. Phénytoïne
+
Délai de survenue
1. 4 jours
2. 2
semaines
3. 9 jours
4. 2
semaines
+
5. 10 jours
König (27)
Atorvastatine
6. 1 semaine
14 jours
Cerottini (22)
Furosémide
3 jours
Combemale
(28)
Klein (25)
Pénicilline G
13 jours
Captopril
5 jours
Amiodarone
1. Furosémide
et
allopurinol
2. Muliples médicaments
possibles
(dont
furosémide
et
vancomycine)
3. Polychimiothérapie
pour lymphome
2 semaines
1. 12 jours
Phénytoïne
4 semaines
Primka (32)
Espagne (30)
Acostamadiedo
(21)
27
Traitement, évolution
1. Favorable à l’arrêt
4. Dapsone + arrêt,
évolution favorable
5. Corticothérapie
orale 3 semaines +
arrêt,
évolution
favorable
Corticothérapie orale 5 jours
+ arrêt, évolution favorable,
récidive de l’éruption à la réintroduction
Dapsone quelques jours +
arrêt, évolution favorable
mais décès par infection
pulmonaire
Favorable à l’arrêt
Corticothérapie
orale
3
semaines + arrêt, évolution
favorable
Favorable à l’arrêt
2. 10 jours
3. 4 jours
Dapsone quelques jours +
arrêt, évolution favorable
mais décès par cancer
Tableau II : traitement de la DIgAL de l‘enfant
Auteur (réf)
Denguezli (37)
Nombre de cas
12
Age moyen
8,5 ans
Kulthanan (36)
Cooper (60)
12
1
5 ans
5 ans
Alajlan (59)
7
4 ans
Siegfried (61)
2
7 ans
Banodkar (62)
8
5,6 ans
Farley-Li (64)
1
27 mois
Goebeler (67)
1
15 ans
28
Traitement
Dapsone n=6
Oxacilline n=3
Dapsone
+
prednisolone n=3
Dapsone
Érythromycine
+
dermocorticoïdes
Flucloxacilline
1ère intention n=4
2e intention n=3
Dicloxacilline
(2e intention)
Colchicine (2e intention
après corticothérapie
générale)
Colchicine seule n=5
Colchicine + petites
doses corticoïdes n=3
Dapsone
+
Mycophénolate mofétil
(2e intention)
Salazopyrine
+
Immunoglobulines
intraveineuses
(2e
intention)
Evolution
Rémission 5/6
Rémission 3/3
Rémission 3/3
Rémission
Rémission
Rémission 7/7
Rémission 2/2
Rémission 8/8
Rémission
Rémission
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3 Epidermolyse bulleuse acquise
3.1 Introduction
L’épidermolyse bulleuse acquise est la plus rare des maladies bulleuses auto-immunes. Elle
se définit comme une MBAI jonctionnelle secondaire à la production d’auto-anticorps (AC)
dirigés contre le collagène VII et à leur fixation sur les fibrilles d’ancrage de la zone de la
membrane basale des épithéliums malpighiens (1, 2, 3). Elle peut donc toucher la peau et
les muqueuses buccales, conjonctivales, nasales, laryngées, oesophagiennes, génitales et
anales. C’est une des MBAI où le rôle pathogène des autoanticorps a été démontré.
Il en existe de nombreuses formes cliniques trompeuses ou frontières notamment avec la
pemphigoïde bulleuse, les pemphigoïdes des muqueuses, les dermatoses à IgA linéaires et
le lupus érythémateux vésiculo-bulleux. L’évolution des lésions est souvent insidieuse. Sa
gravité potentielle et son traitement difficile nécessitent de se donner les moyens d’obtenir
un diagnostic de certitude le plus précocement possible.
Nous présentons une revue critique de la littérature sur l’EBA dont l’objectif était d’établir les
recommandations de bonne pratique dans cette pathologie. Elle a été réalisée en adaptant
35
les recommandations de l’HAS à la rareté de cette maladie et des publications la concernant.
De nombreuses questions restent en suspens.
3.2 Matériel et méthodes
3.2.1
française et anglaise, a été effectuée en interrogeant les bases de données informatiques
Medline et EmBase. Le mot-clé sélectionné était : «epidermolysis bullosa acquisita ». Ont
été faites :
une recherche sans aucune limite sur Medline
une recherche sur les 5 dernières années avec pour limite review
une recherche sans limite de période, associée aux limites suivantes : meta-analysis,
practice guideline, clinical trial, lettres, randomised controlled trial.
une recherche sur les 5 dernières années avec comme mot clé : epidermolysis bullosa
acquisita and treatment.
Une recherche a également été réalisée sur HealthSTAR (LOCATOR PLUS et NLM
Gateway) et la Cochrane Database consultée. Enfin une recherche manuelle sur les 6
derniers mois a été faite sur les sommaires des journaux suivants : « Archives of
Dermatology »,
« British
Journal
of
Dermatology »
et
« Journal
of
Investigative
Dermatology » et les chapitres consacrés à l’épidermolyse bulleuse acquise dans trois livres
de référence en Dermatologie (4,5,6;7) ont été relus.
3.2.2
Résultats de la recherche - Sélection des publications – Lecture critique
littérature de l’HAS. Une première sélection a été faite sur la revue dans laquelle l’article était
publié, le titre de l’article et la lecture du résumé. Les lettres qui n’ont pas de résumé ont été
exclues. En dehors des revues générales, seuls les articles avec des données originales ont
été retenus. Les articles n’apportant pas d’information utile pour le diagnostic ou la prise en
charge des soins ont été écartés, notamment ceux sur la physiopathologie de l’EBA même si
la qualité scientifique de ces articles était excellente.
Nous avons trouvé sur Medline sans aucune limite, 566 références. Les recherches sur
Embase,
HealthSTAR
et
Cochrane
Database
n’ont
pas
apporté
de
références
supplémentaires. Parmi ces 566 références, nous avons trouvé avec pour limites :
36
review et 5 dernières années, 17 références ; nous avons sélectionné et analysé 2
revues générales, de 2 équipes différentes (2,3), 4 articles de formes cliniques
particulières (8,9,10,11), 5 revues concernant la prise en charge thérapeutique (8,12,13,14,15)
clinical trial, 3 références (16,17,18) que nous avons analysées
méta-analyse, 1 référence (19) que nous avons analysée
lettre, 53 références et en avons sélectionné 1 d’épidémiologie, 10 d’études
immunopathologiques et 23 de formes cliniques
5 dernières années et pour mots clés : epidermolysis bullosa acquisita and treatment, 16
références qui ont toutes été analysées
Aucune recommandation ou conférence de consensus, ni article sur l’analyse de la décision
médicale n’ont été trouvé dans les 5 et même 10 dernières années.
Après lecture des articles originaux, en l’absence de réponse à bon nombre de questions en
raison du nombre restreint de publications et d’un niveau de preuve scientifique faible, une
recherche complémentaire a été faite en utilisant les revues générales les plus récentes.
Tous les articles concernant les formes cliniques graves et les articles diagnostiques
princeps ont été sortis et analysés.
Au total, 230 références ont été entièrement lues et analysées par au moins 1 des 2 auteurs.
En dehors de quelques articles avec un niveau de preuve scientifique intermédiaire, la
majorité a un niveau de preuve faible, si bien qu’une simple description des résultats en est
faite dans la présente revue. Trois revues systématiques de la littérature, l’une sur une
forme particulière : les EBA à IgA (20) et deux du même auteur sur la prise en charge
thérapeutique (13,
19
) ont été publiées. Sinon, il n’a pas été publiée de revue systématique de
la littérature sur l’EBA mais seulement des revues générales et notamment plusieurs de
Gammon et Woodley dans lesquelles ils livrent plus ou moins leur expérience (21,22,23,2).
L’équipe de Woodley est celle qui a par ailleurs le plus publié sur la physiopathologie de
l’EBA avec celle de Zillikens. En revanche, ni l’une ni l’autre n’ont publié de cohortes ou de
larges séries détaillées de patients. Une seule série américaine de 12 cas adultes
relativement détaillés a été rapporté en 1985 (24); une autre série américaine de 24 cas peu
détaillés, ne donnant précisément que l’âge, le sexe et l’ethnie des patients, a été publiée en
1996 (25); une série française de 15, 39 puis 45 cas d’enfants et d’adultes a été présentée en
congrès en 1992 (26), 2002 (27) puis 2008 (28) ; une revue de la localisation des lésions dans
58 cas de la littérature, mais sans les références des cas retenus, a été publiée (29). Cinq
articles sur l’incidence de l’EBA dans le monde, de qualité scientifique inégale, ont été
publiés. Une seule étude épidémiologique prospective sur les localisations ORL dans les
pemphigoïdes des muqueuses, incluant des EBA, a été publiée (30). Le reste des articles
37
concernant l’aspect clinique des EBA est fait de case reports ou de courtes séries purement
descriptives. Plusieurs articles publiés dans des revues de très bonne qualité rapportent des
tests biologiques pouvant être appliqués au diagnostic d’EBA mais très peu en ont évalué
correctement la validité en termes de sensibilité et spécificité. Aucun essai thérapeutique
contrôlé n’a été publié mais une revue systématique de la littérature puis une méta-analyse
de la littérature sur la prise en charge thérapeutique l’ont été (13,19). Dans cette méta-analyse,
parue en 2003 dans la Cochrane Database Systematic Reviews et mise à jour en 2006, la
revue de la littérature avait été faite jusqu’en avril 2005 et seulement 11 articles rapportant
au moins 2 patients étaient analysés (dont 2 incluant les même patients, le 2ème article
rapportant le suivi des cas inclus dans le 1er). Sur les 16 articles originaux sur l’efficacité des
traitements dans l’EBA parus depuis 5 ans, 13 ne l’étaient pas lors de la mise à jour de la
méta-analyse et 3 seulement rapportent 2 ou 3 patients. Pour avoir une idée objective des
traitements tentés dans l’EBA, il a donc été nécessaire de remonter en-deçà de 5 ans et
d’analyser les case reports.
3.3 Historique : les grandes étapes
Reconnue pour la première fois par Elliott GT en 1895 (31)
Premiers critères diagnostiques cliniques établis par Roenigk32 en 1971 (Tableau 1)
32
Tableau 1 - Les critères cliniques ( )
Maladies bulleuses de l’adulte
Absence d’histoire familiale ou personnelle de maladie bulleuse
Bulles spontanées ou d’origine traumatique ressemblant à une
épidermolyse bulleuse héréditaire (EBH) dystrophique
Exclusion d’une autre maladie bulleuse
Origine auto-immune établie par Kushniruk33 en 1973
Dépôts immuns sous la lamina densa (LD) en immuno-microscopie électronique (IME)
démontrés par Yaoita34 en 1981 (Tableau 2)
34
Tableau 2 - Les critères histologiques et immunopathologiques ( )
Bulle sous-épidermique en histologie standard
Dépôts d’immunoglobulines (Ig) IgG à la jonction dermo-épidermique
(JDE) en immunofluorescence directe (IFD)
Dépôts d’IgG à la partie inférieure de la LD et sous la LD en IME directe
38
Collagène VII, antigène cible des auto-AC, démontré par Woodley en 1988 (35)
groupe HLA de classe II, HLA-DR2 prédisposant rapporté en 1988 par Gammon36
Incidence en France (18) : 0,19 nouveau cas / million d’habitant / an
Pathogénicité des anticorps en 1995 (37) puis en 2005 par 2 équipes indépendantes
(38;39, 40;41)
3.4 Clinique
3.4.1
Epidémiologie
L’EBA est très rare. Son incidence par million d’habitant et par an, évaluée en France, dans
2 régions d’Allemagne, au Koweit et à Singapour, se situe entre 0.22 et 0.5 alors que celle
du lupus érythémateux vésiculo-bulleux varie entre 0 et 0.26, soit finalement une incidence
pour les 2 pathologies cumulées entre 0,22 et 0,75 par million d’abitants et par an (Tableau
3).
Ailleurs, seul le pourcentage de patients ayant ou suspects d’EBA parmi ceux ayant des AC
anti-MBZ circulants en IFI sur peau séparée par NaCl (cf infra) est connu (Tableau 4). Celuici est particulièrement élevé en Corée et en Caroline du Sud aux Etats-Unis et
particulièrement bas au Royaume –Uni.
A noter que fréquence et incidence sont sous-estimées dans les études où le diagnostic a
été fait uniquement sur des études sérologiques et donc les formes séronégatives (cf infra)
méconnues.
Tableau 3 - Incidences des MBAI sous-épidermiques établies dans le monde
Singapour
(42)
France
(18)
Allemagne
(43)
Allemagne
(44)
incidence* % sur 41
Koweit
(45)
% sur 67
incidence*
% sur 80
incidence*
% sur 100
incidence*
% sur 68
BP
88
7.6
73
7.4
76
6.62
65
13.4
40
incidence*
2.05
EBA
6**
0.5
2
0.26
2.5
0.22
2.5
0.5
4.5
0.23
LEVB
3
0.26
2
0.21
0
nd
0
0
0
0
EBA+ LEVB
9
0.75
4
0.47
2.5
0.22
2.5
0.5
4.5
0.23
LAD
3
0.26
5
0.52
2.5
0.22
5
1
13
0.69
CP
0
0
13
1.25
10
0.67
10
2
1.5
0.07
PG
0
0
4
0.42
6
0.5
10
2
35
1.83
DH
0
0
nd
nd
nd
nd
5
1
0
0
Indeterminé
Nd
nd
nd
nd
nd
nd
0
Nd
0
0
Méthodes
SSS
SSS
SSS
diagnostiques
IMEd
WB
WB
* incidence par million d’habitant et par an,
** 50% indien et 50% chinois contre respectivement 7.6 et 77% dans la population générale de Singapour,
SSS = salt split skin (peau séparée par NaCl,) IMEd = IME directe, WB = westernblot (immunotransfert)
39
SSS
Tableau 4 – Fréquences respectives des MBAI sous-épidermiques établies dans le monde
USA
Chapell Hill
(46)
USA
New York
(47)
UK
Londres
(48)
Corée
(49)
Chine
(50)
Uganda
(51)
% sur 61
% sur 100
% sur 228
nd
% sur 100
% sur 20
BP
75
95
98.7
nd
55
41
EBA
20
5
1.3
30
8
5
LEVB
0
0
0
Nd
3
0
EBA+ LEVB
20
5
1.33
30
11
5
LAD
0
0
0
nd
7
18
CP
0
0
0
nd
7
19
PG
5
0
0
nd
0
0
DH
0
0
0
nd
0
0
Indeterminé
0
0
0
nd
17
nd
Méthodes
SSS
SSS
SSS
SSS
SSS
diagnostiques
IME i
WB
IME i
WB
IME
SSS = salt split skin (peau séparée par NaCl,) IMEi = IME indirecte, WB = westernblot (immunotransfert)
3.4.2
Patients (25, 27)
L’EBA peut survenir à tout âge. Dans une de ses revues générales de 198822, Woodley dit
déjà que d’après les 60 déjà cas publiés (avec la réserve que beaucoup n’ont pas été
confirmés par IME ou WB) et son expérience, l’EBA peut toucher toutes les races, qu’il n’y a
pas de prédominance de sexe, que la moyenne d’âge de survenue est de 55 ans mais que
néanmoins, l’EBA peut survenir chez l’enfant et à plus de 80 ans. Dans les publications plus
récentes, les patients semblent plus jeunes : ils étaient âgés de 53 ans en moyenne dans la
série américaine, de 44 ans pour les adultes et 9 ans pour les enfants dans la série française
(25,28). Il y aurait une discrète prédominance féminine : sexe ratio M/F: 1/1,4 pour Woodley
(72), 1/1,6 dans la série française (28). Enfin, une prédominance dans certaines ethnies est
possible. La proportion de patients noirs était de 25% dans la série américaine de 24
patients publiée par l’équipe de Chicago (25), proportion considérée comme identique à celle
de la population générale aux USA. En revanche, elle était de 62% dans la série américaine
de 29 patients publiée par l’équipe de Chapell Hill (36) au Sud Est des USA et de 20% dans
la série française (28). Dans la série de patients de Singapour, la proportion de patients
indiens souffrant d’une EBA est plus élevée (50%) que dans la population générale de la ville
(7.6%)(42).
Une prédisposition génétique est possible :
une association significative entre EBA et groupe HLA DR2 a été rapportée dans 66,7%
des patients noirs et 81,3% des patients blancs du Sud Est des USA contre
respectivement 28,5 et 25,3% dans la population contrôle (36)
40
une possible association entre EBA et groupe HLA DR5 a été rapportée dans 56% de
patients blancs de Caroline du Sud aux USA contre 18% dans la population contrôle
blanche (52)
une autre possible association (p=0,066) entre EBA et groupe HLA de classe II a été
rapportée avec 50% de patients coréens atteints d’EBA DRB1*13 contre 22,3% dans la
population contrôle (53).
Une famille avec 2 cas d’EBA (1 oncle et son neveu) et un 3ème membre asymptomatique
mais avec des AC anti-collagène VII circulant a été rapportée (54).
3.4.3
Formes cliniques
3.4.3.1
24 23 21;22 2
Les différentes présentations cliniques ( , ,
, )
Cinq phénotypes cliniques différents avec passage d’une forme à l’autre possible au cours
de l’évolution sont décrits dans la littérature, sans explication physiopathologique : la forme
classique décrite par Roenigk en 1971 (32) et des formes trompeuses reconnues dès 1979
(54;55).
1- La forme classique, décrite par Roenigk (32)
Dans la forme classique, les patients présentent une fragilité cutanée et des vésicules ou
bulles tendues, non inflammatoires qui guérissent en laissant des cicatrices et des kystes
milium. Les lésions peuvent apparaître dans n’importe quel territoire cutanéo-muqueux mais
prédominent en général dans les régions anatomiques sujettes à des traumatismes minimes
mais répétés : articulations des doigts et des orteils, dos des mains, talons, face d’extension
des coudes et genoux, région sacrée. Une alopécie cicatricielle et des dystrophies
unguéales peuvent apparaître en cours d’évolution, voire dans les formes les plus sévères
une alopécie totale, une chute des ongles et un flexum des doigts. Ainsi l’EBA ressemble à
une porphyrie cutanée tardive dans les formes peu sévères et à une EBH dystrophique dans
les formes sévères. Cette situation représentait 30% des cas dans la série de Briggaman (24)
et 53% dans celle de Prost (26).
2- La forme à type de PB, dite « BP-like » dans la littérature anglo-saxonne (55, 24, 23,
21;22
)
Les EBA se présentent comme des PB dans suivant les auteurs 50 % (55) à 25% (4) des
3.4.3.1.1
cas ; dans la série de Briggaman, cette situation représentait 40% des cas. Inversement pour
Gammon (46), 12 à 15% des patients chez qui un diagnostic de PB est posé seraient en fait
des EBA. Les patients présentent une éruption profuse touchant le tronc, les grands plis, en
plus des extrémités des membres. Les bulles sont tendues ; elles siègent en peau saine ou
sur des placards érythémateux voire urticariens. Pour Woodley, il s’agit d’une forme de début
41
de la maladie, pratiquement tous les patients évoluant vers une forme classique avec le
temps.
3.4.3.1.2 3- Les formes à type de pemphigoïde des muqueuses (56, 24, 23, 21;22, 57, 30)
Les EBA peuvent se présenter comme des MBAI jonctionnelles à localisation muqueuse
prédominante voire exclusive, MBAI renommées récemment pemphigoïdes des muqueuses.
La fréquence des lésions muqueuses et notamment l’atteinte de la langue et des lèvres, a
été soulignée dès 1979 par Dahl (60% des cas) dans une revue des 10 cas publiés à cet
époque. Toutes les muqueuses malpighiennes peuvent être affectées, à savoir les
muqueuses buccales, conjonctivales, nasales et laryngées, oesophagiennes, génitales et
anales. Les lésions élémentaires sont identiques à celles décrites initialement dans les
pemphigoïdes cicatricielles (PC) et notamment la fibrose conjonctivale et les sténoses
laryngées et oesophagiennes. La fréquence de ces formes/localisations est très différente
d’une étude à l’autre : 1/12 cas dans la série de Briggaman (24), 30 à 50% d’atteintes
buccales pour Woodley (21;22), 67% des cas dans l’étude prospective d’Alexandre (30). Un cas
de forme oesophagienne exclusive (58) et un autre de forme endonasale exclusive (59) ont été
publiés.
3.4.3.1.3 4-La forme Brunsting-Perry like (60, 61, 62, 63, 4)
Quelques cas d’EBA Brunsting-Perry-like sont publiés : les patients ont des lésions
prédominant à la tête et au cou, et guérissant au prix de cicatrices très atrophiques, sans
lésion muqueuse.
3.4.3.1.4 5- La forme DIGAL like (24, 20, 64)
Dans sa revue de 82 cas d’EBA à IgA (20), Vodegel montre que les patients se présentent
cliniquement comme des DIGAL avec peu de cicatrices et kyste milium ; une atteinte
muqueuse est présente dans 30% des cas et une atteinte oculaire très sévère dans 4% des
cas. Dans la série de Briggaman, cette situation représentait 17% des cas (24). En revanche,
ces EBA DIGAL-like ne représentaient que 2% des DIGAL dans une série anglaise de 110
cas (64).
3.4.3.1.5
3.4.3.2
6- Autres formes trompeuses : le psoriasis bullosa acquisita (65), la forme à type
d’erythema gyratum repens (66)
67 68 69 70 11 71
Formes de l’enfant ( ,
,
, ,
, )
Une trentaine d’observations sont publiées. Le plus jeune cas publié est celui de Chan, âgé
de 3 mois au début de la maladie (25). C’est la MBAI jonctionnelle la plus fréquente chez
l’enfant (15%) après la DIGAL. L’EBA de l’enfant se présente sous une forme soit classique,
soit PB-like, soit DIGAL-like. L’atteinte muqueuse est fréquente (3/5 dans la série d’Edwards)
et sévère mais à long terme le pronostic est globalement meilleur que chez l’adulte.
42
3.4.3.3
72 73 20 74
Formes médicamenteuses ( , ,
, )
Une induction médicamenteuse est rapportée dans 11% des EBA à IgA (25). Un autre cas
d’EBA à IgA et IgG, induite à la vancomycine, a aussi été rapporté dans la littérature (74).
Quelques cas exceptionnels d’exacerbation par un traitement oestroprogestatif (72) ou une
photothérapie (73) ont été signalés.
3.4.3.4
Formes graves
Les EBA graves sont soit les formes classiques à type d’épidermolyse bulleuse héréditaire
(EBH) dystrophique, soit les formes à type de pemphigoïde des muqueuses avec une ou des
localisation(s) ophtalmologiques, ORL ou œsophagiennes. Dans la série française, ces
dernières étaient présentes respectivement dans 25%, 11% et 6% des cas (27). L’EBH
dystrophique est une maladie génétique touchant le collagène VII caractérisée par une
atteinte cutanée avec la formation de bulles, souvent après un traumatisme minime, sur les
zones de frottement (coudes, genoux, dos des mains et des pieds). Les érosions cicatrisent
sous forme de cicatrices atrophiques avec grains de milium.
3.4.3.4.1
56 75
L’atteinte oculaire ( ,
,
76 77 78 79 57 80 81 8
, ,
, ,
, ,
, )
10 articles concernant 14 patients et une revue (8) sont publiés. L’atteinte oculaire se traduit
par des lésions inflammatoires et cicatricielles des conjonctives avec successivement une
fibrose sous-conjonctivale (stade I), un comblement du cul de sac conjonctival inférieur
(stade II), l’apparition de synéchies (stade III) et finalement au stade IV un ankyloblépharon.
Elle est considérée grave à partir du stade IIC, c'est-à-dire un comblement d’au moins 50%
d’un cul de sac. Elle conduit à une cécité. Il s’agissait de patients présentant souvent une
atteinte muqueuse prédominante avec au moins 3 sites atteints. Des dépôts immuns d’IgA
étaient présents dans la moitié des cas, isolément dans un tiers des cas.
3.4.3.4.2
30
L’atteinte ORL ( )
Les manifestations ORL graves sont la perforation de la cloison nasale (secondaire à une
rhinite atrophique), les sténoses narinaires, des choanes, vélo-pharyngées et laryngées
(13% dans la série d’Alexandre). Ces dernières engagent le pronostic vital. Les lésions ne
sont pas symptomatiques dans 30% des cas (30).
3.4.3.4.3
82 83 58 84 85 86 57 87 88 89
L’atteinte œsophagienne ( , , ,
, ,
,
, ,
)
Les manifestations œsophagiennes graves sont les sténoses sous forme d’un anneau
fibreux en général de l’œsophage supérieur, se manifestant par une dysphagie aux solides
entraînant un amaigrissement, voire une dénutrition et/ou des fausses routes avec
surinfection pulmonaire.
3.4.3.4.4
90
L’atteinte vésicale ( )
43
L’atteinte vésicale est exceptionnelle. Un seul cas a été rapporté. Il s’agissait d’un patient
avec une EBA typique au niveau cutané, présentant en plus au niveau de la vessie des
bulles et érosions visibles en endoscopie et des dépôts immuns sur la JDE en IFD.
3.4.3.5
Pathologies associées
De nombreuses pathologies ont été rapportées en association avec les EBA (1, 2) : syndrome
des
endocrinopathies
multiples
(91),
amylose,
thyroïdite,
polyarthrite
rhumatoïde,
cryoglobulinémie, syndrome polymalformatif, schwannome, fibrose pulmonaire, thymome,
diabète, hépatite virale, psoriasis (9)…
La seule association indiscutable, reconnue dès 1969 (92), est celle aux maladies
inflammatoires chroniques intestinales et notamment à la maladie de Crohn : 25% dans la
série française (27) et 25% dans celle de Chen (93).
La présence d’anticorps anti-collagène VII circulant et fixés in vivo a été aussi décrite en
association à des lymphomes B dans 6% d’une série de 100 cas mais les patients ne
présentaient pas un aspect clinique évocateur d’EBA (94).
Enfin, des cas d’EBA associés à un lupus érythémateux systémique ne remplissant pas les
critères de lupus érythémateux vésiculo-bulleux établis par Camisa ont été rapportés (95, 96).
Suspecté devant un tableau clinique d’emblée évocateur ou au contraire une MBAI atypique,
ne répondant pas notamment aux critères cliniques de pemphigoïde bulleuse (97), le
diagnostic d’EBA doit être confirmé par des examens qui reposent sur des biopsies cutanées
d’une part, des études sérologiques à la recherche d’auto-anticorps circulants d’autre part.
Les examens dits standards vont permettre de porter un diagnostic de MBAI jonctionnelle
mais le diagnostic de certitude ne sera posé que sur des examens immunopathologiques
sophistiqués.
3.5.1
Le geste biopsique et l’acheminement des prélèvements vers les laboratoires
Le geste biopsique
Plusieurs biopsies sont nécessaires :
1 première à cheval sur une lésion pour l’histologie standard
1 deuxième périlésionnelle pour les études immunopathologiques
d’autres biopsies en différents sites peuvent être nécessaires pour vérifier la spécificité
de lésions atypiques
Milieu de transport pour IFD standard (non valable pour la microscopie électronique standard
et les autres examens immunopathologiques)
44
Les biopsies sont transportées au laboratoire soit dans un cryotube dans l’azote liquide, soit
dans le liquide de Michel (98), soit dans du NaCl à 0,9% non stérile à température ambiante
(99) où elles seront laissées 24H avant congélation.
Cette dernière procédure est particulièrement recommandée avant la congélation pour IFD
dans les DBAI pour faciliter la coupe, diminuer le bruit de fond et augmenter la sensibilité de
la technique. Ainsi sur 25 patients dont 1 EBA, les auteurs obtenaient un résultat positif dans
92% des cas contre 68% après congélation directe dans azote liquide et 62% après
transport et immersion de 48H dans milieu de Michel. Les inconvénients sont une
vacuolisation des cellules (pas gênante en fait) et l’induction d’un clivage artificiel.
Procédures spécifiques pour les autres examens immunopathologiques et la microscopie
électronique standard
Toutes ces techniques nécessitent des procédures spécifiques. Elles sont donc difficiles à
réaliser ailleurs que dans un centre de compétence ou de référence ayant son propre
laboratoire et rompu à ces techniques. Elles nécessitent en général une nouvelle biopsie.
Histologie standard (2, 3)
Elle permet le diagnostic de maladie bulleuse jonctionnelle, en montrant le clivage sous un
épiderme (ou un épithélium) normal. Il n’est pas rare que le toit du clivage soit perdu et que
la réponse soit « ulcération non spécifique, absence de prolifération tumorale ».
Ne permet pas un diagnostic plus précis : l’intensité de l’infiltrat inflammatoire est corrélé à
l’aspect clinique de la lésion biopsiée : pas ou peu d’infiltrat dans les formes classiques non
inflammatoires ; infiltrat à granulocytes neutrophiles avec un pourcentage variable de
granulocytes éosinophiles dans les formes inflammatoires.
Dans la forme classique, un aspect cicatriciel du derme avec formation de kystes
correspondant aux grains de milium et densification du collagène peut être vu.
IFD standard
Elle est obligatoire pour porter un diagnostic de MBAI, en montrant les dépôts immuns fixés
in vivo, sous forme d’un marquage linéaire de la BMZ, à la jonction dermo-épidermique ou à
la jonction chorio-épithéliale. Il n’est pas rare, surtout au niveau des muqueuses de n’avoir
que le toit du clivage ; l’IFD est alors faussement négative (les dépôts étant dans le plancher
du clivage). Il n’y a pas de marquage vasculaire, contrairement à ce qui est observé dans les
porphyries cutanées (cf infra).
Le profil des dépôts immuns est particulier aux EBA avec souvent de l’IgG seul sans C3;
dans la PB, c’est l’inverse (100). Il n’y a pas de corrélation établie entre la présence de C3 et
un phénotype clinique d’EBA inflammatoire (2). Sur 10 patients, Monney rapporte des dépôts
45
d’IgG, IgA, IgM et IgD dans respectivement 100%, 20%, 50% et 20% des cas ; cette même
étude montre que toutes les sous-classes d’IgG sont présentes : IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4
dans respectivement 100%, 100%, 70% et 100% des cas (101). Un certain nombre de
patients n’ont que des dépôts d’IgA : une revue de 82 cas d’EBA à IgA publiés dans la
littérature a été faite par Vodegel (20); pour Peters, des dépôts d’IgA seraient plus fréquents
en cas d’atteinte muqueuse (102). Enfin une observation d’EBA à IgM a été publiée (103).
Une analyse très fine de l’aspect des dépôts cutanés en IFD standard pourrait permettre de
différencier les EBA des autres DBAI et notamment des PC à épiligrine (99) en montrant un
aspect crénelé en « u » dans les EBA et en « n » dans les autres DBAI jonctionnelles et
notamment les PC à épiligrine. Cette technique a été validée par les auteurs sur 157 patients
et les images présentées sont convaincantes. La limite de cette technique est la nécessité
d’avoir des coupes au cryostat très fines et de très bonne qualité et un microscope à
fluorescence très performant et équipé d’un système permettant de numériser puis
d’agrandir les images. Cette différence d’aspect des dépôts immuns entre les EBA et les
autres DBAI n’existe pas dans les muqueuses.
A noter qu’il a été publié des cas d’EBA (ou de pemphigoïdes des muqueuses) où la
recherche de dépôts immuns était négative en IFD mais positive en utilisant un marquage
par la peroxidase à la place du marquage fluorescent, notamment au niveau de la
conjonctive (77, 104).
A noter aussi une observation où l’IFD est positive au niveau de l’œsophage alors que le
patient n’a aucune lésion visible en endoscopie (105).
Microscopie électronique standard (56, 105, 24, 106)
La microscopie électronique nécessite la biopsie d’une bulle récente ou provoquée pour être
interprétable. Elle montre alors le clivage sous la LD qui reste accrochée au toit de la bulle.
Si la bulle est ancienne, l’ultrastructure de la BMZ est détruite. Un clivage dans la lamina
lucida qui serait « le tendon d’Achille » de la BMZ a aussi été rapporté par Fine (106) ; a
posteriori, ces résultats sont discutables (cf infra) puisqu’en IME ces patients n’avaient que
des
dépôts
sur
la
LD
et
qu’aucune
autre
étude
immunopathologique
qu’une
immunofluorescence indirecte (IFI) sur peau clivée par NaCl n’avait pu être faite à l’époque.
En zone non clivée, les fibrilles d’ancrage sont absentes ou diminuées en nombre, comme
dans les epidermolyses bulleuses héréditaires ; cette anomalie primitive dans les EBH et
secondaire à la fixation des AC anti-collagène VII dans les EBA, expliquerait la fragilité
cutanée observée chez les patients (2). A la place, un matériel amorphe légèrement dense
aux électrons correspondant aux dépôts immuns est parfois observé (56,105,24). Dans le cas
46
rapporté par Ray, ce matériel amorphe est aussi présent dans l’œsophage alors que le
patient ne présente pas de lésion visible en endoscopie.
Localisation immunohistochimique du clivage par marquage du collagène IV en histologie
standard (107)
Un immunomarquage par un AC anti-collagène IV est fait sur le fragment biopsique obtenu
en peau ou muqueuse lésée et préparé pour l’histologie standard ; il marque la LD.
Ainsi théoriquement, la localisation du marquage collagène IV
au toit du clivage montre que celui-ci se situe sous la LD
au plancher du clivage montre que celui-ci se situe dans la lamina lucida
En pratique, le problème est que le marquage collagène IV est souvent négatif, soit par
encombrement stérique lorsque les dépôts immuns siègent sur la LD, soit parce que la LD
est détruite (106). De plus, la microscopie électronique a montré (cf paragraphe précédent)
que le clivage dans la peau des patients atteints d’EBA se situe parfois à la fois dans la
lamina lucida et sous la LD (106).
IME directe (108, 34, 24, 109, 110, 97, 111, 2)
C’est le « gold standard » pour faire le diagnostic de certitude d’EBA (2). Elle montre la
localisation ultrastructurale des dépôts immuns in vivo, à la partie inférieure de la LD et sous
la LD le plus souvent (108,
34
,
24
). Lorsque l’IME est faite à l’or colloïdal, les auto-AC
apparaissent plus précisément localisés aux extrémités des fibrilles d’ancrage (109). Chez 3
enfants japonais, un marquage inhabituel au niveau de la portion centrale, striée, des fibrilles
d’ancrage a été rapporté (112). Un autre aspect inhabituel avec un marquage exclusivement
de l’extrémité dermique des fibrilles d’ancrage a été rapporté dans 1 cas d’EBA à IgA (78;114).
Dans les formes classiques, les dépôts immuns sont parfois localisés uniquement dans la
zone des fibrilles d’ancrage, séparée de la LD non marquée par un espace clair (24).
L’IME directe dans une étude prospective menée de 1983 à 1989 chez 231 patients
présentant une DBAI sous-épidermique, a permis de porter un diagnostic d’EBA chez 32
d’entre eux (24 EBA inflammatoires et 8 EBA classiques) soit 14 % et un diagnostic de LEVB
chez 5 autres patients soit 2% alors qu’un diagnostic de PC était porté chez 33 patients
(14%) et un diagnostic de PB chez 157 (68%) (97).
3.5.2
Les études sérologiques
IFI standard (46)
Elle permet de détecter des auto-AC anti-BMZ circulant. Dans l’étude princeps de Gammon
(46), l’IFI standard sur peau humaine intacte était comparée à l’IFI sur peau séparée par NaCl
47
pour la détection d’IgG anti-BMZ circulant mais d’autres substrats peuvent être utilisés :
œsophage de rat, de singe ou de lapin notamment. A noter que le collagène VII qui est la
cible de ces auto-AC n’est exprimé que chez un nombre restreint d’animaux (cf Tableau 5)
(112, 113, 114) contrairement aux antigènes cibles impliqués dans la PB (113,114).
Le pourcentage de patients souffrant d’une EBA avec des IgG anti-BMZ circulants
détectables en IFI standard est très variable suivant les auteurs. Pour Briggaman (24), il était
de 25% pour l’ensemble des EBA classiques alors publiées dans la littérature contre 80%
(4/5) dans les EBA inflammatoires qu’ils rapportaient. Les mêmes chiffres ont été rapportés
dans la série d’EBA pédiatriques d’Edwards avec des AC anti-BMZ circulant chez 4 des 5
enfants (68). Dans l’étude de Gammon sur le groupe HLA (36), le pourcentage de patients
ayant des IgG anti-BMZ circulantes étaient de 62% sur 29 patients alors qu’il n’était que de
37% dans la série française de 39 cas (27).
Tableau 5 - Distribution du collagène VII dans différentes espèces animales
Présent
Absent
Homme
Oiseaux*
Singe
Amphibiens*
Chien
Reptiles*
Chat
Poissons
Cobaye
Hérissons*
Souris
* absent chez le python, le poulet, le hérisson, la tortue, la grenouille (11)
Pour Woodley, le titre des AC anti-BMZ dans les EBA est habituellement bas (< 1/320) et
diminue avec le temps mais cette diminution n’est pas corrélée à la réponse clinique de la
maladie au traitement (22). Un titre très variable et l’absence de corrélation avec l’activité de
la maladie est aussi mentionnée par de Jong (115).
Plusieurs études en IFI avec des résultats contradictoires ont été publiés sur les classes d’Ig
et sous-classes d’IgG anti-BMZ dans les EBA : Monney dans une étude portant sur 23
sérums rapporte des AC anti-BMZ circulants de classes IgG, IgA, IgM et IgD dans
respectivement 91%, 0%, 14% et 0% des cas ; toutes les sous-classes d’IgG sont
représentées avec des IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4 dans respectivement 94%, 94%, 50% et
94% des cas (101). En revanche Bernard, sur 9 sérums, montre une restriction de sous-
48
classes aux IgG1 et IgG4 sans corrélation avec la présence ou non d’une fixation du
complément (116).
Les études en IFI ont aussi permis de connaître l’ontogénie de « l’antigène de l’EBA »
(117,112), sa cinétique de réapparition lors de la cicatrisation et sa distribution histologique
(112). Ainsi l’antigène de l’EBA apparaît dès la 7ème à 8ème semaine de gestation mais
n’est pleinement exprimé qu’à 10 -12 semaines de gestation, comme les antigènes de la
PB ; en revanche, lors de la cicatrisation, l’antigène de l’EBA réapparaît plus tard que celui
de la PB.
Tableau 6 – Distribution histologique de l’antigène de l’EBA (collagène VII) chez l’homme
Présent
Absent
Peau
Foie
Prépuce
Intestin
Langue
Vessie
Lèvres
Rein
Face interne des joues
Ganglions lymphatiques
Oesophage
Vaisseaux sanguins
Anus
Poumons
Trachée
Globules rouges
Vagin
Globules blancs
Amnios
Plaquettes
Placenta
Rectum
Les tissus dans lesquels « l’antigène de l’EBA » est détectable en IFI sont listés dans le
tableau 6. La présence de l’antigène de l’EBA dans la vessie est discutée (118) ; rappelons
qu’un cas d’EBA avec une cystite spécifique a été rapporté (90).
Immunoblotting
L’immunoblotting ou westernblotting (WB) a été la première technique utilisée pour
reconnaître des auto-AC circulants dirigés contre le collagène VII. Il peut être réalisé sur
49
divers extraits tissulaires ou sur des protéines recombinantes. Les premières études
publiées portaient sur un petit nombre de sérums sélectionnés (2 à 9) et avaient pour objectif
de caractériser « l’antigène cible » des auto-AC dans les EBA. Par la suite, une fois le
collagène VII identifié, les études avaient pour but de déterminer les épitopes immunodominants. La valeur diagnostique (spécificité et sensibilité) des différentes techniques n’a
jamais été évaluée sauf dans 1 étude comparant 8 sérums d’EBA à 105 sérums de patients
ayant une autre MBAI et 40 sérums de sujets sains (119). Une seule étude compare 2
techniques d’IB et montre une sensibilité de ces deux techniques d’WB inférieure à celle de
l’ELISA (cf infra).
WB sur extraits tissulaires (
120 121 35 122 123 124 125 119
,
, ,
,
,
,
,
)
Le collagène VII est synthétisé à la fois par les kératinocytes et les fibroblastes (121), ce qui
explique que les immunoblots puissent être théoriquement réalisés à la fois sur extraits
dermiques (plusieurs techniques d’extractions posibles) (120,
121
,
35
) et épithéliaux (122,
124
)
mais en pratique les premiers sont plus sensibles que les seconds. Le collagène VII est
aussi
présent
l’épiderme) (
dans
l’épithélium
amniotique
(qui
dérive
de
l’ectoderme
comme
126
); ceci explique que des extraits à partir de cultures de cellules dérivant de
l’épithélium amniotique (cellules WISH) (35,
123
) ou de membrane amniotique (119) puissent
aussi être utilisés.
Quelque soit l’extrait tissulaire utilisé, les auto-anticorps circulants reconnaissent une bande
à 290 kDa correspondant à la chaîne alpha du collagène VII, associée ou non à une bande à
145 kDa qui correspond à sa portion globulaire N terminale non collagénique NC1.
Dans la série française de 39 cas consécutifs d’EBA vus entre 1980 et 1999, la sensibilité de
l’WB sur extrait dermique était de 60% (27). Dans 2 études ayant porté sur une sélection de
sérums positifs en IFI, la sensibilité était analogue : 63% dans l’étude de Chen sur cellules
WISH (123), et 60% dans l’étude de Grootenboer-Mignot sur extraits de membrane
amniotique (119) ; dans cette dernière étude, la spécificité était de 100% comparée à des
sérums de PB, PC, pemphigus et sujets sains ; à noter néanmoins que les contrôles
n’incluaient ni MBAI atypique, ni maladie de Crohn. Des pourcentages de positivité
beaucoup plus élevés sont rapportés dans les études d’Ishii (125) et de Lee (124): dans la
première 23/28 sérums (80%) sont positifs sur extraits dermiques ; dans la seconde, sur 20
patients consécutifs, le pourcentage de patients ayant des IgG anti-collagène VII en WB sur
cellules A431 était de 100% et celui des IgA de 80% .
A noter que sur 101 DIGAL (36 enfants et 65 adultes), 17 (3 enfants et 14 adultes, soit
respectivement 8,3% et 21,5%) avaient un marquage dermique sur peau séparée par NaCl ;
sur ces 17 patients,
2 seulement reconnaissaient le
50
collagène VII en IB sur extraits
dermiques et 12 reconnaissaient un antigène épidermique (64) ; ceci peut expliquer l’image
en miroir observée par d’autres auteurs en IME.
WB sur protéines recombinantes (
127 128 129 110 130 131 125 132 11
,
,
,
,
,
,
,
, )
Les sérums des patients atteints d’EBA ont été testés sur des protéines recombinantes
correspondant en partie ou totalement aux extrémités non collagéniques NC1 (extrémité N
terminale, localisée à la partie inférieure de la LD) et NC2 (extrémité C terminale localisée
sous et à distance de la LD) du collagène VII. Ainsi il a été démontré que 71% (28 sérums) à
84% (19 sérums) des sérums reconnaissent l’extrémité NC1, avec 4 épitopes immunodominants (125,128). Deux études, ayant porté sur des sérums de patients dont l’âge n’est pas
précisé, ont montré une réactivité avec l’extrémité NC2 dans 12.5% (24 sérums NC1+) et
29% (28 sérums NC1 + ou -) des cas d’EBA et 60% des cas de LEVB (5 sérums) (125,130).
Pour Ishii, les différentes réactivités des sérums n’expliquent pas l’aspect différent en IME
directe des EBA classiques et inflammatoires puisque il n’y a pas de corrélation entre la
présence d’AC reconnaissant NC2 et la forme clinique d’EBA ou l’âge des patients. En
revanche, dans les 3 études (110, 131,11) qui ont porté sur un total de 5 enfants de moins de 10
ans, ayant une EBA dans une forme inflammatoire, tous les sérums reconnaissaient NC2
alors que 2 seulement reconnaissaient NC1 ; de plus 1 des sérums (le seul testé)
reconnaissaient la portion centrale collagénique et 2 reconnaissaient aussi l’antigène BP230
et la portion NC16a de l’antigène BP180. D’autres épitopes que NC1 ont aussi été rapportés
dans les EBA à IgA (111)
Sous-classes d’immunoglobulines (
116 133
,
)
Une étude des sous-classes d’IgG en WB sur 9 sérums d’EBA a montré une restriction aux
sous-classes IgG1 et IgG4 comme en IFI (116).
Un cas de patient dont le phénotype clinique et immunologique s’est modifié au cours du
temps, a été rapporté : initialement le patient se présentait comme une PB avec des IgG1
reconnaissant l’épitope NC16a de BP180 ; ultérieurement le tableau clinique se modifiait
alors que disparaissaient les IgG1 anti NC16a et qu’apparaissaient des IgG4 anti-NC16a et
des IgG2 anti-collagène VII (133).
ELISA collagène VII (123, 130, 93, 134, 135, 28)
ELISA portions NC1 et NC2 du collagène VII
Un ELISA utilisant tout le fragment NC1 du collagèneVII a été mis au point par Chen et testé
sur respectivement 24 et 3 sérums d’EBA et de LEVB ; 24 de ces 27 sérums étaient positifs
en IFI sur peau séparée par NaCl (123). Ultérieurement cet ELISA a été appliqué à l’étude de
19 sérums de patients ayant une maladie de Crohn, 31 une rectocolite hémorragique et 17
51
une maladie coeliaque ; aucun de ces patients ne présentaient un tableau clinique d’EBA
(93). Ce test est très sensible : positif dans 100% des EBA avec néanmoins des densités
optiques très basses chez 20% d’entre eux mais il n’est pas très spécifique
puisqu’également positif chez 13 des 19 patients ayant une maladie de Crohn et 4 des 31
rectocolites hémorragiques sans signe d’EBA. L’étude des sous-classes d’IgG en ELISA sur
NC1 a montré à la fois des AC fixant et ne fixant pas le complément sans corrélation avec le
phénotype clinique inflammatoire ou non (134).
Un autre test ELISA utilisant 3 protéines recombinantes recouvrant tout le NC1 du collagène
VII a été développé par Muller (135); il montre une positivité dans 67% des EBA et 35% de
MBAI atypiques.
Une seule étude en ELISA sur NC2 a été publiée ; elle montre une positivité dans 4/24 EBA
et 4/5 LEVB, légèrement supérieure à celle obtenue en WB (130).
28
ELISA collagène VII total ( )
Un ELISA utilisant un homotrimère recombinant de collagène VII a été mis au point et testé
sur 44 sérums d’EBA et 4 sérums de LEVB ; il détecte des autoanticorps anti-collagène VII
avec une sensibilité à 70% pour une spécificité à 95% ; en revanche, les valeurs obtenues
ne sont pas corrélées à l’extension de la maladie.
IME indirecte (34, 136;137, 76;138, 111,132, 125)
Réalisée sur peau humaine, elle montre le plus souvent la fixation des auto-AC circulants à
la partie inférieure de la LD et sous la LD dans la zone des fibrilles d’ancrage (34,
136;137
). Un
marquage des extrémités dermiques des fibrilles d’ancrage sans marquage de la LD en
faveur d’AC ne reconnaissant qu’un seul épitope de la portion NC2 du collagène VII a été
rapporté dans un cas d’EBA à IgA (111).
En utilisant des AC de patients bien caractérisés immunologiquement, Mc Millan avec 4
sérums (132) puis Ishii sur 28 sérums (125) ont montré que la portion NC1 du collagène VII se
situait à la partie inférieure de la LD, en moyenne à 86 nm de la membrane des
kératinocytes alors que NC2 était localisé à une distance de 150 à 400 nm. Pour eux, il n’y a
pas de portion NC1 dans le derme, ce qui remet en cause l’existence des plaques d’ancrage
dermique des fibrilles d’ancrage.
3.5.3
Techniques alternatives proposées pour remplacer l’IME directe, les WB et/ou
l’ELISA collagène VII
Ces techniques ont pour but de localiser les AC anti-BMZ des patients, in vivo ou circulant,
par comparaison à des molécules dont la localisation est bien établie :
les
hémidesmosomes pour l’intégrine alpha 6-bêta 4, la lamina lucida pour la laminine 5 et la LD
52
pour le collagène IV. Elles peuvent être sensibilisées en utilisant le fait que le clivage
artificiellement obtenu par le NaCl molaire ou par bulle de succion se situe habituellement
dans la lamina lucida. En pratique elles se heurtent à plusieurs difficultés :
un clivage par NaCl molaire est très difficile à obtenir sur une biopsie de muqueuse
les AC monoclonaux ont un coût élevé
le microscope confocal est réservé à certains laboratoires et a un coût élevé de
fonctionnement
et surtout il existe de nombreuses sources d’erreurs :
les bras courts des molécules de laminine (5 ou 1) se situent en fait dans la LD
les dépôts immuns chez les patients peuvent être sur plusieurs structures :
dans les EBA sous et sur la LD, site d’insertion des fibrilles d’ancrage
dans les PC sur la LD et dans la lamina lucida
le clivage induit par le NaCl dans la peau des patients ayant une EBA, se fait le long de la
JDE dans la lamina lucida ou sous la LD.
Les publications concernant toutes ces techniques visant à se substituer à l’IME directe ont
été analysées ci-dessous de façon critique : elles sont nombreuses mais le nombre d’EBA
testées y est toujours faible (3 à 13) et leur sensibilité et spécificité n’ont jamais été
réellement étudiées.
IFD sur peau séparée par NaCl (139, 140) ou après bulle de succion (141, 142)
Ces techniques sont théoriquement particulièrement intéressantes chez les patients
séronégatifs, ce qui représenteraient 50% des cas pour Gammon (139), en montrant
directement les dépôts immuns dans la peau périlésionnelle du patient, au plancher dans les
EBA et au toit dans les PB d’un clivage artificiellement induit par du NaCl molaire ou par
succion.
Ainsi Gammon et Domloge-Hultsch (139,140) ont rapporté respectivement 9 et 4 cas de
marquages en IgG strictement dermiques dans les EBA après clivage par NaCl alors que
dans la PB le marquage était soit au toit, soit mixte, soit dermique (Tableau 7). Aucun de ces
patients n’avait bénéficié d’une IME directe pour avoir un diagnostic de certitude. Les 2
auteurs indiquaient que la technique n’était pas fiable pour le marquage en C3 (marquage
presque toujours mixte). En pratique dans notre expérience, le marquage en IgG peut aussi
être mixte dans les EBA, ce qui nous a conduits à abandonner cette technique.
Tableau 7 – IFD sur peau séparée par NaCl
Gammon
Toit
Mixte
Plancher
PB
EBA
5
0
7
0
0
9
DomlogeHultsch
PB
EBA
53
Toit
Mixte
Plancher
8
0
5
0
0
4
Les études en IFD après bulle de succion donnent des résultats contradictoires. Une
première étude réalisée sur 37 patients (18 PB, 9PC, 3 EBA et 7 formes atypiques) montrait
une absence de corrélation entre l’aspect clinique et celui obtenu en IFD (toit, plancher,
mixte ou négatif) (141) alors qu’une seconde sur 49 patients (32 PB, 11 PC et 6 EBA) montrait
des dépôts au plancher dans 100% des EBA et au toit dans 88% des PB et 62% des PC (142)
Cartographie de la jonction dermo-épidermique en microscopie confocale (115, 17, 143)
Les techniques de FOAM (fluorescence overlay antigen mapping) utilisant un microscope
confocal permettent de localiser les dépôts immuns du patient par rapport aux structures
normales de la BMZ identifiées par d’autres fluorochromes.
Dans l’article de de Jong (115), la localisation des dépôts immuns dans 7 PB et 6 EBA est
uniquement comparée à celle du collagène VII : ils sont au dessus du collagène VII dans les
PB et colocalisent avec lui dans les EBA.
Dans l’article de Kazama (17), la localisation des dépôts immuns dans la peau de 5 PB et 1
EBA est comparée à celle de la chaîne alpha4 de l’intégrine alpha 6-bêta 4, des laminines 1
et 5 et du collagène IV : dans les PB, ils colocalisent plus ou moins avec la chaîne alpha4 de
l’intégrine alpha6bêta4 et les laminines 1 et 5 et sont au dessus du collagène IV alors que
dans les EBA, ils sont en dessous de toutes les molécules testées. Des résultats
superposables sont obtenus à partir du sérum de 16 PB et 5 EBA.
Le même auteur publie avec Wozniak (143) des résultats un peu différents, différences qu’ils
ont attribué à des améliorations techniques permettant de minimiser les « erreurs de couleur
et les erreurs géométriques ». Dans cette nouvelle étude qui portait sur 31 PB, 6 MMP et 5
EBA, les dépôts immuns des patients atteints d’EBA apparaissaient toujours situés sous
toutes les molécules testées; en revanche, dans la PB, ils étaient colocalisés avec la chaîne
alpha4 de l’intégrine alpha 6-bêta 4,et au dessus de la laminine 5 et du collagène IV et dans
les PC les dépôts immuns étaient sous la chaîne alpha4 de l’intégrine alpha 6-bêta 4, et au
dessus de la laminine 5 et du collagène IV.
IFI sur peau séparée par NaCl molaire (46,144, 48,145)
Elle se fait sur peau humaine ou de singe, séparée par de NaCl molaire. La seconde est
commercialisée. Pour la première, il est recommandé de la préparer à 4°C en présence
d’inhibiteurs de protéases +++ (146).
L’article princeps comparant la réactivité en IFI sur peau séparée par NaCl, des sérums de
patients présentant des tableaux cliniques d’EBA/LEVB (7 patients), de PB (51 patients) ou
de pemphigoïde de la grossesse (3 patients) est celui de Gammon publié dans le Journal of
Investigative Dermatology en 1984 (46). Les sérums, sélectionnés sur leur positivité en IFI
standard, marquaient
54
le plancher du clivage dans 6 des 7 cas se présentant cliniquement comme une EBA
ou un LEVB et le toit dans 1 seul de ces 7 cas
le toit du clivage dans 36 des 51 cas (71%) se présentant cliniquement comme une PB,
le toit et le plancher (marquage mixte) dans 9/51 des cas (17%) et uniquement le
plancher dans 6/51 (12%) des cas
le toit du clivage dans les 3 cas de pemphigoïde de la grossesse.
Le diagnostic d’EBA était confirmé en IME chez 10 des 12 cas dont les sérums marquaient
le plancher du clivage en IFI sur peau séparée par NaCl.
Trois autres études d’IFI sur peau séparée par NaCl, ayant porté sur l’ensemble des sérums
d’un même centre hospitalier contenant des AC anti-BMZ en IFI standard, sans la
connaissance de la présentation clinique des patients, ont été publiées, : celle de Gammon
sur 51 sérums provenant de Chapell Hill publiée en 1984 dans le Journal of the American
Academy of Dermatology (144), celle de Logan sur 228 sérums provenant de Londres (48) et
celle de Zhu sur 100 sérums provenant de New York (47). Elles montrent un marquage du
plancher du clivage dans respectivement 11%, 4% et 5% des sérums. Après contrôle en IME
et/ou immunotransfert, tous les cas de Gammon et Zhu étaient effectivement des EBA ; en
revanche, seulement 3 des 9 cas de Logan en étaient aussi.
Un autre intérêt prôné pour l’IFI sur peau séparée par NaCl est d’être plus sensible que l’IFI
standard : en effet elle permet de détecter des AC anti-BMZ circulants à un titre 2 à 3 fois
supérieur (46,145) ; néanmoins aucune étude compare réellement
la sensibilité des 2
techniques dans les EBA, les 7 patients de Gammon et les 5 patients de Lazarova étant déjà
positifs en IFI standard ; en revanche Kelly (147) a démontré que l’IFI sur peau clivée par
NaCl était plus sensible que l’IFI standard dans la PB (95% de positivité contre 50%).
Finalement, le pourcentage de patients souffrant d’une EBA avec des IgG anti-BMZ
circulants détectables en IFI sur peau clivée n’est pas clairement établi. Dans son éditorial
sur les EBA de 1990 (148), Woodley disait que 50% d’EBA était séronégative après IFI sur
peau séparée par NaCl.
La limite majeure à l’IFI sur peau séparée par NaCl est l’existence d’autres DBAI que les
EBA donnant un marquage du plancher du clivage. Suspectée dès 1987 par Logan (48), elle
a été confirmée depuis : le marquage dermique en IFI sur peau séparée par NaCl n’est pas
aussi spécifique des EBA que ne le laissaient croire les premières publications. Les
antigènes cibles des AC en cause sont : l’épiligrine (= laminine 5 + laminine 6) (149,
collagène IV (
150
) et les antigènes dénommés p200 (
151
), p105 (
152
), p84 (
145
), le
153
) et p125 (154).
Ainsi dans l’étude en IFI sur peau clivée par NaCl de Lazarova (145), portant sur 25 sérums :
parmi les 14 sérums reconnaissant l’antigène BP 230 en immunoprécipitation, 11
marquaient le toit du clivage, 2 le toit et le plancher et 1 uniquement le plancher
55
les 11 autres sérums qui marquaient le plancher du clivage, correspondaient à 4 EBA et
1 LEVB (reconnaissant le collagène VII en immunotransfert) et 6 PC à épiligrine
(reconnaissant l’épiligrine en immunoprécipitation).
Enfin de façon plus anecdotique, mais remettant aussi en cause la spécificité de l’IFI sur
peau séparée par NaCl, Wakelin (155) a rapporté 2 cas d’EBA typiques cliniquement et en
IME directe, négatives en blot sur extraits épidermiques et dermiques, mais avec des AC
circulant marquant le toit en IFI sur peau séparée par NaCl. L’existence de ces AC circulant
mais non fixés in vivo était interprétée par les auteurs comme un phénomène d’épitope
spreading.
3.6 Diagnostic différentiel
Le diagnostic différentiel des EBA se posent avec les maladies bulleuses sous-épidermiques
entraînant une fragilité cutanée non auto-immune et avec toutes les autres MBAI
jonctionnelles.
3.6.1
Les maladies bulleuses sous-épidermiques avec fragilité cutanée non autoimmunes
Ce sont les EBH, les porphyries, les pseudo-porphyries, certaines toxidermies et les
amyloses bulleuses. Dans tous les cas, il n’y a pas de dépôts immuns détectables sur la
BMZ mais un aspect trompeur est observé en IFD dans les porphyries.
Le diagnostic d’EBH suspecté sur l’histoire familiale et un début précoce repose sur la
cartographie de BMZ montrant une anomalie d’expression d’une molécule de la BMZ, la
microscopie électronique standard montrant le niveau du clivage et in fine l’étude du
gène suspect. Les EBH qui ressemblent le plus aux EBA sont les EBH dystrophiques,
surtout dans leur forme dominante, conséquence d’une mutation sur le gène codant
pour le collagène VII entraînant une diminution d’expression de la molécule. Le
diagnostic d’EBH peut être difficile dans les formes à révélation tardive et prêter à
confusion avec les EBA « à IFD négative » (156,157).
Le diagnostic de porphyries cutanées (porphyrie cutanée tardive mais aussi porphyrie
variegata et coproporphyrie) repose sur le dosage des porphyrines urinaires, fécales et
sanguines
et
des
enzymes
ad
hoc
(uroporphyrinogène
decarboxylase,
protoporphyrinogène oxydase et corpoporphyrinogène oxydase respectivement). Il peut
être suspecté d’emblée sur l’existence de facteurs favorisant, d’une hypertrichose et
dans certains cas de douleurs abdominales ou d’une émission d’urines de couleur
« porto ». L’aspect observé en IFD est très particulier avec une fluorescence mate des
56
BMZ à la jonction dermo-épidermique
mais aussi autour des capillaires du derme
superficiel, dont la signification n’est pas connue(5).
Les pseudoporphyries réalisent un tableau clinique voisin des EBA et des authentiques
porphyries cutanées mais l’IME directe est négative et les dosages des porphyrines et
des activités enzymatiques impliquées dans leur métabolisme restent normaux. Elles ont
été décrites chez les patients en insuffisance rénale dialysés et après l’administration
d’un certain nombre de médicaments dont le furosémide si bien que chez les patients
dialysés recevant du furosémide, il est difficile de faire la part des choses. La liste des
médicaments incriminés s’allonge régulièrement ; elle comprend des antibiotiques
[tétracyclines,
quinolones
(acide
nalidixique,
pefloxacine
et
plus
récemment
ciprofloxacine (158))], un antifongique triazolé, le voriconazole (159), des antiinflammatoires non stéroidiens [le naproxène (160) mais aussi le kétoprofène, le
diflunisal, l’acide méfénamique, des coxibs (le Rofecoxib retiré du marché (161) mais
aussi le Celecoxib (162) et le nabumetone (163,
164
))], l’amiodarone, les sulfamides anti-
diabétiques, l’imatinib (anti-mitotique) (165), le flutamide (inhibiteur de la testostérone)
(166), la pyridoxine, l’isotrétinoine et enfin ponctuellement la dapsone et la ciclosporine (!)
Les amyloses bulleuses peuvent donner le change pour une EBA. Dans un contexte
souvent évocateur (myélome ou maladie de Waldenstrom), le diagnostic repose sur la
mise en évidence en histologie (rouge congo, fluorescence) des dépôts amyloïdes. Un
diagnostic très précoce est possible en microscopie électronique (167). Rappelons la
fréquence élevée d’AC circulants anti-collagène VII dans les lymphome B (i94).
3.6.2
Les autres MBAI sous-épidermiques/épithéliales
Toutes doivent être discutées puisqu’il existe de nombreuses formes cliniques trompeuses
dans les EBA et tout particulièrement des formes qui miment les PB et les PC. Par ailleurs,
de nouvelles MBAI ont été décrites dont les antigènes cibles des AC sont : l’épiligrine
(149,145), le collagène IV (150) et les antigènes dénommés p200 (151), p105 (152), p84 (153) et
p125 (154). Toutes ces MBAI ont des dépôts immuns linéaires sur la MBZ en IFD mais cette
dernière ne permet pas de les distinguer les unes des autres.
Le diagnostic d’EBA peut être suspecté devant un marquage du plancher en IFI sur peau
séparée par le NaCl mais il existe 2 sources d’erreur : la première est la présence d’autres
MBAI que l’EBA, « les nouvelles MBAI », dont les AC se fixent sur le plancher du clivage (PC
à épiligrine, pemphigoïdes à p200, p125, p105 et p84) ; la seconde est la présence d’AC
fixant le toit du clivage dans des EBA clairement authentifiées par ailleurs. Cette dernière
situation pose le problème des formes frontières de MBAI. Le diagnostic de certitude ne sera
porté qu’en IME directe en montrant des dépôts dans la zone des fibrilles d’ancrage +/- sur
57
la LD dans les EBA alors qu’ils sont au niveau de la lamina lucida dans la PB et sur la LD
sans marquage de la zone des fibrilles d’ancrage dans les PC et les MBAI nouvellement
décrites.
Plusieurs observations de formes frontières avec des AC contre plusieurs antigènes de la
BMZ ont été rapportées :
des patients se présentant cliniquement comme des EBA avec des AC anti-collagène
VII et des AC anti BP180 et/ou BP230, notamment chez l’enfant [2 cas / 3 dans l’étude
de Tanaka (110) incluant le cas de Kawachi (168), 1 cas dans l’étude de Wakelin (155)]
mais aussi chez l’adulte, 2 cas (155,133)
1 cas de patient avec des AC anti-collagène VII et anti-chaine alpha de la laminine 5
(169)
2 cas de patient avec des AC anti-collagène VII et anti-p200 (170,171, 10)
1 cas de LEVB avec des AC anti-collagène VII, anti-BP 230, anti-laminine 5 et antilaminine 6 (172).
La place réelle de ces formes frontières et des nouvelles MBAI à côté des EBA au sein de
l’ensemble des MBAI jonctionnelles reste à déterminer. En pratique, leur existence fait courir
le risque de méconnaître des EBA ou au contraire de porter ce diagnostic par excès avec
des conséquences fâcheuses sur la prise en charge thérapeutique.
Sur le plan immunopathologique, le LEVB et l’EBA ont des résultats en IME et WB
semblables car ils sont tous deux secondaires à la présence d’anticorps anti-collagène VII.
Ce seront alors le contexte (critères de lupus systémique, lésions en zones photo-exposées,
histologie de dermatite herpétiforme) et la recherche d’une biologie lupique (FAN et antiDNA) qui aideront à différencier les deux diagnotics ; en pratique, il existe des formes pour
lesquelles il est difficile de trancher (95,96).
3.7 Traitement
L’EBA est notoirement difficile à traiter et peut avoir une évolution prolongée. Les
complications à long terme incluant des cicatrices atrophiques sur la peau et surtout les
cicatrices fibrosantes des muqueuses, peuvent être évitées par la mise en route très précoce
d’un traitement approprié. L’EBA est souvent réfractaire aux traitements conventionnels et
notamment à la corticothérapie générale à hautes doses et aux autres traitements
préconisés pour « économiser » les corticoïdes. L’absence de publications d’essai
thérapeutique randomisé et/ou contrôlé rend difficile la sélection d’un traitement optimal. Les
informations disponibles concernent des cas isolés ou de petites séries et par conséquent
comportent des biais importants (niveau de preuve 4). Dans le cas des traitements lourds
[immunosuppresseurs, immunoglobulines intraveineuses (IgIV), photochimiothérapie extra-
58
corporelle (PEC) et rituximab], les patients ont auparavant reçu de multiples traitements et le
plus souvent certains sont poursuivis pendant le traitement par la molécule dont les auteurs
veulent rapporter l’efficacité.
3.7.1
Les médicaments
Dapsone – Sulfapyridine – Colchicine (Tableaux 8 et 9)
La dapsone
Il s’agit, avec la corticothérapie générale, d’un des premiers traitements essayés dans l’EBA
(173,174, 67,68,57,20). Les premiers cas rapportaient une efficacité à des posologies allant jusqu’à
200-300 mg/j (7). La dapsone dispose d’une AMM chez l’enfant. Dans les publications plus
récentes, une efficacité en monothérapie a été notée à des doses variables (25 à 300 mg/j) à
la fois chez les adultes (2 cas) (20) et chez les enfants (5 cas) (68). Dans sa revue de la
littérature des EBA à IgA, Vodegel a montré que la majorité des cas répondait à la dapsone.
L’efficacité de la dapsone est difficile à interpréter quand elle est associée, souvent à des
doses moindres, à d’autres traitements (174,67,57).
Tableau 8 - Efficacité de la Disulone /dapsone dans la littérature
Etude
Rappersberger
1988
Nombre
de
patients
3
Arpey
1991
3
Callot-Mellot
1997
3
Edwards
1998
4
Vodegel
2002
2
Traitements
Résultats
Précisions
Patient 1 : dapsone 100 mg/j;
Patient 2 : dapsone 200mg/j +
méthylprednisolone 200mg/j;
Patient 3 : méthylprednisone
16mg/j + corticoïdes locaux +
antibiotiques
40 mg prednisolone/j
+ 50 mg dapsone (n = 1);
corticoïdes locaux (n = 2)
Patient 1 :
amélioration
Patient 2 :
amélioration lente ;
Patient 3 :
amélioration
Amélioration avec
prednisolone +
dapsone;
Aucune réponse ou
rémission spontanée
avec les corticoïdes
locaux
Patient 1 : rémission
à 2 ans;
Patient 2 : disparition
rapide des bulles ;
Patient 3 : rémission
spontanée
Patient 1 moins sévère, formes
classiques
Rémission chez tous
les patients
Enfants de 3 à 14 ans, 3 formes
inflammatoires avec atteinte
muqueuse, 1 forme classique
Atteinte cutanée : une forme
inflammatoire et une forme
classique
Age : 52 et 57 ans
Patient 1 : 1.8 mg/kg/j
prednisolone + 2 mg/kg/j
dapsone + antibiotiques ;
Patient 2 : 1 mg/kg/j
prednisone + 1 mg/kg/j
dapsone
Patient 3 : pas de traitement
Dapsone à des doses
variables (50 à 150 mg/j) +
prednisone chez 2 patients
Disulone 50 mg (+ prednisone
5mg + 1g de sulfapyridine car
échec disulone seule à 175
mg)
Disulone 100 mg
La sulfasalazine
59
2 rémissions
complètes
Enfants (10,16 et 17 ans), formes
classiques
Enfants (2,6 et 15 ans), patient 1 :
forme classique, atteinte buccale,
patient 2 : forme inflammatoire,
patient 3 : forme étendue a priori
inflammatoire
La salazopyrine s’est montré efficace, en monothérapie (3g puis 2g en entretien) dans un
cas d’EBA associée à une maladie de Crohn (58), associée à d’autres traitements dans
Vodegel (20). Elle est fréquemment citée parmi les traitements des patients rapportés dans
les « case reports » sans que son efficacité soit précisée.
La Colchicine
L’efficacité de la colchicine dans l’EBA a été rapporté pour la 1ère fois en 1989 (après celle
de la dapsone) (175). Depuis, en 20 ans, seuls 7 cas de succès thérapeutique ont été
rapportés dont 5 en monothérapie (176,
177 178
,
) ; dans le cas d’Arora, la colchicine, inefficace
en monothérapie dans un 1er temps, l’a été dans un 2ème temps lors de sa reprise pour une
rechute de la maladie ; Cunnigham rapporte 4 patients pour lesquels la colchicine a été
efficace mais aussi 4 échecs (177). Tous les auteurs rappellent la bonne tolérance au long
cours de ce traitement en dehors des intolérances digestives (diarrhée) qui ont conduit à un
arrêt rapide du traitement dans certains cas (177). Rappelons qu’elle est contre-indiquée en
cas de maladie de Crohn associée.
Tableau 9 - Efficacité de la Colchicine dans la littérature
Etude
Nombre
de
patients
1
Traitements
Résultats
Précisions
Colchicine 2 mg/j puis 1mg/j en
entretien
Age, 46 ans, forme
cutanée classique
Megahed
1994
2
Colchicine 2 mg/j
puis 1 mg/j en entretien à 6 mois
Rémission rapide, recul de 2
ans, sevrage en colchicine
impossible
Amélioration à 2 semaines puis
rémission partielle (1 cas), RC
(1 cas) à 8 semaines
Cunningham
1996
4
colchicine +/- autres traitements
(n = 10) maintenue en traitement
d’entretien
contre-indications (maladie de
Crohn ou recto-colite hémorragique)
(n=4)
Arora
2005
1
Colchicine 1,5 mg/j
+ bolus de dexaméthasone
mensuels
puis en monothérapie
Berbis 1989
60
0.5 à 1 mg/j colchicine +
prednisone initiale=
amélioration après 2 semaines,
arrêt prednisone (n = 1); 0.6 à
1.2 mg/j colchicine +
secondairement dapsone =
amélioration, (n = 1);
0.5 à 2 mg/j colchicine + 1
mg/kg/j prednisone,
sulfapyridine, azathioprine =
amélioration à M4, sevrage des
autres agents (n = 1); 0.5 à 1.5
mg/j colchicine = amélioration
à M2, rechute à 4 ans (n = 1) ;
échecs (6), dont 2 par
intolérance (diarrhée à 0,5
mg/kg)
Efficacité partielle dans un
premier temps en association à
des bolus de corticoïdes, en
monothérapie lors d’une
rechute ultérieure
Age 65 et 71 ans
Atteinte cutanée
classique (n=2) et
buccale (n=1),
bonne tolérance,
échec dapsone et
corticothérapie
générale chez 1 cas
Diarrhée quand la
dose est supérieure à
2 mg
Age : 42 ans ; atteinte
buccale et cutanée
Corticothérapie générale et locale
La corticothérapie générale
Plusieurs auteurs rapportent son inefficacité en monothérapie même parfois à fortes doses
(179,
175
). Une corticodépendance est fréquente (84). La corticothérapie générale pourrait
toutefois être efficace en association avec la dapsone chez l’enfant (cf tableau
dapsone)(67,174).
La corticothérapie locale forte (Tableau 10)
Une efficacité remarquable avec un recul de 8 ans a été rapportée par Abecassis chez un
patient avec une EBA cutanée et une hépatite B active (180)
Tableau 10 – Efficacité de la corticothérapie locale d’après la littérature
Etude
Abecassis,
2004
Nombre de
patients
1
Traitements
Résultats
Précisions
Clobetasol propionate 40g/j pdt 4
semaines
puis décroissance sur 2 mois
Rémission complète avec 8 ans de
recul
Age : 50 ans ;
forme classique
avec atteinte
buccale
Immunosuppresseurs classiques et rituximab (Tableaux 11 à 13)
La ciclosporine (181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 57, 190)
Connoly (181) rapporta pour la première fois en 1987 un cas d’efficacité de la ciclosporine
dans une EBA résistante à la corticothérapie et à la dapsone à petite dose. Dans les
premières publications, la ciclosporine était utilisée à fortes doses (6 mg/kg) et toujours en
association aux corticoïdes. Plus récemment elle a été utilisée avec succès sans
corticothérapie générale et à moindre dose (4 mg/kg) (190). L’efficacité quand elle est
rapportée peut être très rapide 2-3 semaines (181,
186
,
190
). Il s’agit de l’immunosuppresseur
qui a le plus fait l’objet de publications tendant à montrer son efficacité et sa supériorité par
rapport aux autres immunosuppresseurs classiques.
61
Tableau 11 - Efficacité de la Ciclosporine dans la littérature
Etude
Nombre de
patients
1
Traitements
Résultats
Précisions
Ciclosporine 9 mg/kg/j
+ prednisone 100 mg/j
Amélioration nette, sans
rechute 2 mois après arrêt
ciclosporine à cause d’effets
secondaires
Zachariae,
1987
1
Ciclosporine 7,5 mg/kg/j
en monothérapie
Crow,
1988
1
+ prednisone 50 mg 1/2j
+ vitamine E
Layton,
1990
1
Merle,
1990
1
+ prednisone 0,5 mg/kg/j
Gupta,
1990
Klein,
1991
2
Ciclosporine, 6 mg/kg/j
en monothérapie
Burger,
1992
1
Ciclosporine avec taux sérique
median de 300-370 microg/l
Rémission partielle, sans
rechute 2 mois après arrêt
ciclosporine à cause d’effets
secondaires
Amélioration nette et rapide
permettant une
décroissance des
corticoïdes à 7,5 mg sur 3
mois
Amélioration nette
permettant une
décroissance des
corticoïdes à 15 mg/j
Amélioration puis rémission
complète à 6 mois
permettant une
décroissance des
corticoïdes à 10 mg/j
Rémission 18 mois après
arrêt ciclosporine
Amélioration rapide en 2 à 8
semaines
Amélioration nette
permettant un arrêt des
corticoïdes
Amélioration nette et rapide
en quelques semaines
Age : 56 ans forme
classique avec atteinte
buccale, échec
prednisone,
azathioprine,
sulfapyridine Effet
secondaire suspecté :
pancréatite
Effet secondaire :
élévation créatinine
Clement,
1993
1
Amélioration nette en 3
semaines
Luke 1999
4
60 mg/j prednisolone + 200 mg/j
dapsone;
2.5 to 4 mg/kg/j ciclosporine + 101 to
20 mg/j prednisone
Maize 2005
1
Ciclosporine 4 mg/kg
+ prednisone + colchicine
Prednisolone + dapsone –
bonne réponse (n = 1);
ciclosporine + prednisone –
petit bénéfice (n = 1);
informations non détaillées
(n = 2); corticoïdes locaux et
chirurgie, daclizumab (AC
humanisé dirigé contre le
récepteur à l’interleukine 2)
sans bénéfice
Rémission complète en 5
mois, arrêt prednisone et
colchicine, diminution de la
ciclosporine avec RC
persistante à 36 mois
Connolly,
1987
1
Echec prednisone,
méthotrexate, imurel,
plasmaphérèse
Age : 66 ans, forme
inflammatoire,
multirésistante
Age : 30 ans et 57 ans
Age : 28 ans, atteinte
cutanée et buccopharyngée, contexte
d’allo-greffe de moëlle
Age 56 ans, forme avec
atteinte ORL sévère,
trachéotomie Elévation
de la créatinine
réversible à la
diminution de la dose
Patients de 32 à 43 ans,
atteinte cutanée
inflammatoire initiale
pour 2 patients,
classique pour 2,
atteinte muqueuse très
sévère
Forme classique
associée à un déficit
acquis en facteur VIII
Le Mycophénolate mofétil
Son utilisation n’a été rapportée que dans 7 cas, le plus souvent avec une forte
corticothérapie orale (87,
191 192 16 193
,
,
,
). Seuls les cas de Trebing (191) et Tran (193) rapportent
une efficacité claire.
62
Tableau 12 – Efficacité du mycophénolate mofétil dans la littérature
Etude
Nombre
de
patients
1
Traitements
Résultats
Précisions
Mycophénolate mofétil 2g/j
+ prednisone 100 mg/j diminuée à
20 mg/j, 3 mois
Amélioration insuffisante
Trebing,
2001
Kowalzick,
2003
1
Mycophénolate mofétil 1,5 g/j
pendant 10 semaines puis 250 mg/j
Mycophénolate mofétil 2g/j
Tran,
2006
1
Rémission complète pendant
6 mois
Amélioration partielle ne
permettant pas une
diminution de prednisone
satisfaisante (20mg/j)
Rémission complète à 9 mois
puis sevrage corticoïdes
53 ans, forme
classique avec atteinte
muqueuse notamment
oesophagienne
Age : 60 ans
Marzano,
2006
3
Schattenkirchner
1999
1
+ dapsone
+ prednisone (corticodépendance)
Mycophénolate mofétil 2g/j (ou
adapté au poids)
+ prednisone 1mg/kg/j
2 rémissions complète et 1
partielle sans sevrage en
prednisone (8 à 32 mg/j)
Enfant atteinte bouche
et peau
3 patients de 19, 69 et
71 ans, 2 avec forme
classique dont un avec
atteinte oculaire
sévère (le plus
résistant) et une forme
« pemphigoïde
cicatricielle » like
Le rituximab
Il a fait l’objet de plusieurs publications chez des patients particulièrement réfractaires à
l’ensemble des thérapeutiques listées plus haut (194,195,196,197,198,199). La posologie est celle
utilisée au départ classiquement dans les pemphigus (375 mg/m2 4 semaines de suite).
Actuellement, 6 cas ont été rapportés avec succès et mise en rémission complète ou quasi
complète en 4 mois pour 4 cas, permettant un sevrage progressif des traitements antérieurs.
Dans les 2 cas d’utilisation en association avec une immunoadsorption, les résultats sont
moins probants (196). Un décès, secondaire à une pneumopathie,est survenu chez un patient
déjà sous immuno-suppresseur une semaine après une première perfusion de rituximab : le
lien de causalité est difficile à établir (197).
Tableau 13 – Efficacité du rituximab dans la littérature
Etude
Nombre
de
patients
1
Traitements
Résultats
Précisions
Rituximab 375 mg/m2
4 semaines de suite
Rémission complète à S11
prolongée à 1 an
Crichlow,
2007
1
Rituximab 375 mg/m2
4 semaines de suite
Rémission partielle
dès S1, RC à M6
Age 46 ans,
forme
inflammatoire
avec atteinte
buccale
Patiente de 58
ans, forme
classique +
atteinte buccale
Mercader,
2007
Wallet-Faber
2007
Sadler
2007
Niedermeier
2007
1
Rituximab 375 mg/m2
1 perfusion
Rituximab 375 mg/m2
4 semaines de suite
Rituximab 375 mg/m2
4 semaines de suite
Immunoadsorption 2 cycles de 4j à 1
mois d’intervalle
Décès
2 semaines après la perfusion
Rémission complète
en quelques semaines
Quasi-rémission complète
à S4 prolongée à 2 ans
1 rémission complète à S34,
1 rémission partielle à S15
Schmidt
2006
1
1
2
63
Forme classique
Atteinte buccale
et cutanée
+ rituximab 375 mg/m2
4 semaines de suite
poursuite du cellcept pendant le
traitement
classique, âge 42
et 65 ans
Les immunoglobulines intraveineuses (Ig IV) (Tableau 14)
200 201 202 203 85 204 73 205 206 207 10 208 209
( , , , , , , , , , , , , ).
Le premier cas d’efficacité de ce traitement a été rapporté par Meier en 1993 (200), en
adjonction à la ciclosporine et à la prednisolone. Depuis, 16 cas incluant le cas princeps de
Meier ont été rapportés avec une efficacité dans 15 cas, parfois en monothérapie). Les
délais de l’amélioration sont le plus souvent de 4 à 6 mois et la dose la plus fréquente de
2g/kg/mois. Une seule publication suggère l’efficacité d’une faible dose (203). Dans la
conférence de consensus américaine sur l’utilisation des IgIV dans les MBAI, une des
indications retenues est l’ « EBA avec progression rapide et atteinte cutanée extensive », les
auteurs insistant sur le peu d’alternative thérapeutique (210).
Tableau 14 – Efficacité des Immunoglobulines intraveineuses dans la littérature
Etude
Meier,
1993
Nombre de
patients
1
Traitements
Résultats
Précisions
IgIV 400 mg/kg/j pendant 4j, toutes
les 2 semaines, pendant 2 mois,
+ prednisone et ciclosporine (échec
en bithérapie de prednisone +
ciclosporine)
IgIV 2 g/kg toutes les 2 semaines
pendant 4 mois, en monothérapie
+ prednisone, dapsone, azathioprine
et colchicine poursuivis
les 3-4 puis 6 semaines,
+ prednisone faible dose
IgIV, 400 mg/kg/j pendant 5j, 17
cures espacées de 4-6 puis 12
semaines
IgIV 0.4 g/kg pendant 5 j
Amélioration nette dès la
première cure, diminution des
doses de prednisone et
ciclosporine
Age 16 ans, forme
classique avec
atteinte buccale
Caldwell,
1994
Mohr,
1995
1
Kofler,
1997
1
Harman,
1998
1
Harman
1999
2
Jappe,
2000
1
les 4 semaines, 9 mois
en monothérapie
Gourgiotou,
2002
1
en monothérapie
Amélioration nette dès la
première cure
Campos,
2005
1
Amélioration après 4 cycles
Age 56 ans, Atteinte
génitale et cutanée,
forme classique
Letko
2006
1
IgIV 2g/kg/mois
+ prednisone faible dose après
échec association prednisone,
dapsone et azathioprine, colchicine,
minocycline
IgIV 2g/kg mensuel
Quasi rémission complète à
M4
Pastar
10
2007
1
IgIV 1 cycle
Patient de 22 ans
atteinte cutanée et
muqueuse étendue
dont oculaire
Patient de 65 ans,
forme cutanée
1
Pas d’amélioration à 6 mois
Amélioration à 3 mois,
diminution dapsone
Rémission complète à 4 mois,
arrêt prednisone à 1 an
RC permettant un arrêt des
autres traitements à 8 mois
Amélioration lente après 17
cures
(n = 1); amélioration nette (n =
1), rechute partielle entre les
cures
rémission
Amélioration transitoire, pas
de recul
64
Age 55 ans, forme
inflammatoire
Atteinte
oesophagienne
sévère
Patient de 37 ans,
forme cutanée
classique, atteinte
buccale et nasale
photosensibilité
Segura
2007
2
IgIV 2g/kg mensuel
1 patient : rémission complète
après 18 mois de traitement,
puis espacement des cures
en entretien
1 patient : prednisone +
dapsone + colchicine 10
cycles amélioration dès le
premier
classique, atteinte
buccale
Age 38 et 77 ans,
Atteinte buccale et
cutanée dont une
forme classique
(meilleure réponse)
Autres traitements
La photochimiothérapie extra-corporelle (tableau 15) a été rapportée comme efficace dans
une petite série de Gordon avec une poursuite de l’efficacité après l’arrêt du traitement (211).
Une seule autre publication sur 1 cas est parue (212).
De façon très anecdotique, on retrouve des cas isolés traités par plasmaphérèses (en
association avec prednisone et cyclophosphamide213) ou par daclizumab avec ou sans
succès
(214,57).
Les
autres
immunosuppresseurs
(méthotrexate,
azathioprine,
cyclophosphamide) sont parfois cités dans les revues mais dans les articles originaux, ils
sont notés dans les traitements antérieurement testés sans efficacité.
Tableau 15 – Efficacité de la photothérapie extracorporelle
Etude
Miller
1995
Gordon
1997
Camara,
1999
3.7.2
Nombre
de
patients
1
3
1
Traitements
Résultats
PEC : 3 cycles de 2 séances 2j
consécutifs, espacés de 5 semaines
PEC : 8-methoxypsoralen 1 à 1.5
mg/kg avant leucaphérèse (6 à 7
cycles de 2 séances 2j consécutifs,
espacés de 3 semaines)
PEC 2 séances/ semaine pendant 3
semaines puis espacement (32
cures en tout), après échec
association ciclosporine,
azathioprine et prednisone
Amélioration nette
Précisions
2 patients améliorés /3
Résultats
intermédiaires d’une
série de 10
Amélioration dès le premier
mois, rémission complète
avec recul de 9 mois après
l’arrêt de tout traitement
25 ans, forme
cutanée classique
avec atteinte buccale
et oculaire sévère
La stratégie
Dans la méta-analyse de Kirtschig et collaborateurs parue en 2003 dans la Cochrane
Database Systematic Reviews, mise à jour en 2006 (revue de la littérature jusqu’en avril
2005, incluant 11 articles rapportant au moins 2 patients), les auteurs ne dressaient aucune
recommandation quant au traitement de l’EBA, remarquant juste que chez l’enfant, en
analyse collective, la combinaison corticoïdes-dapsone semblait apporter un bénéfice (67,68).
L’article de Vodegel (20) sur l’efficacité de la dapsone n’avait pas été pris en compte dans
cette méta-analyse.
Au vu de ces différentes données, les auteurs des différentes revues récentes sur l’EBA
donnent quelques indications de traitement : colchicine dans les formes peu sévères et les
65
IgIV dans les formes graves (3), colchicine, dapsone, ciclosporine, IgIV ou PEC selon la
gravité des lésions et l’association ou non de l’EBA à la maladie de Crohn (2), colchicine ou
dapsone,
si
échec,
dans
l’ordre
de
préférence :
corticoïdes,
ciclosporine,
IgIV,
cyclophosphamide (12), dapsone, ciclosporine, IgIV ou PEC (8).
La plupart des auteurs s’accordent sur le fait que la balance bénéfices/risques en faveur des
corticoïdes est défavorable (3, 2, 8).
Il n’existe pas de recommandations particulières sur la prise en charge des sténoses et
cicatrices fibrosantes muqueuses dans l’EBA, cette prise en charge doit se rapprocher de
celles des pemphigoïdes cicatricielles. Woodley recommande toutefois d’éviter tout
traumatisme (2).
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87
4 Pemphigoïde de la grossesse
4-1 Matériel et méthode
a. Identification des informations
Medline et Embase, sans limite de période et jusqu’à janvier 2010. Le mot-clé sélectionné a
été : «Pemphigoid Gestationis » auquel ont été associées les limites suivantes (type
d’article) : « clinical trial, meta-analysis, randomized controlled trial, practical guidelines,
review ». Une recherche manuelle sur 15 ans a également été effectuée sans limites, en
s’intéressant essentiellement aux articles publiés dans les grandes revues dermatologiques
francophones ou anglo-saxones : « Archives of Dermatology », « British Journal of
Dermatology », « Journal of the American Academy for Dermatology », « Dermatology »,
« Journal of Investigative Dermatology », « Journal of European Academy of Dermatology
and Venereology », « Annales de Dermatologie et Vénéréologie ».
b. Sélection des publications – Lecture critique
la revue dans laquelle il était publié (élimination des articles publiés dans des langues autres
que le français et l’anglais), la lecture du résumé (élimination des articles ne comportant pas
de résumé). Les essais cliniques et thérapeutiques sont inexistants dans cette pathologie,
les séries de cas ou des études rétrospectives homogènes ont donc été retenues. En dehors
des revues générales, seuls les articles avec des données originales ont été retenus. Les
articles n’apportant pas d’information utile ou nouvelle pour le diagnostic ou la prise en
charge thérapeutique ont été écartés, ainsi que les cas cliniques très anecdotiques.
Globalement, le niveau de preuve apporté par la littérature dans cette maladie est faible, de
niveau 4.
4- 2. Epidémiologie, physiopathologie
La pemphigoïde de la grossesse (PG) est une dermatose bulleuse auto-immune très rare (1
grossesse sur 20000 à 50000, soit 2 cas par million d’habitant et par an) (1) touchant plus
souvent les multipares que les primipares et pouvant se déclarer à tous les stades de la
grossesse, y compris en post-partum immédiat, mais plus souvent au deuxième ou au
troisième trimestre de la grossesse. Elle est donc beaucoup plus rare que les autres
88
dermatoses de la grossesse, notamment la dermatose polymorphe de la grossesse. Dans
certains centres spécialisés, elle peut néanmoins représenter jusqu’à 4% de l’ensemble des
dermatoses de la grossesse (2). Elle survient préférentiellement chez des femmes porteuses
des HLA-DR3 et DR4 (3) et est due à des auto-anticorps, de type IgG4 surtout (4), dirigés
contre la protéine transmembranaire hémidesmosomale BP180. L’épitope dominant est situé
dans le domaine extracellulaire NC16A mais d’autres épitopes ont été récemment mis en
évidence, y compris dans le domaine intracellulaire de la protéine et à des stades précoces
de la maladie (5). La synthèse des auto-anticorps est consécutive à une rupture de la
tolérance immunologique mère – fœtus : des protéines placentaires et notamment la BP180,
protéine importante pour la formation du placenta et des membranes amniotiques (6), sont
exposées au système immunitaire maternel via l’expression anormale de molécules du
système HLA de classe II dans le placenta. Des anticorps dirigés contre la BP180 sont ainsi
synthétisés puis réagissent par réactivité croisée contre la BP180 de la membrane basale
dermo-épidermique
de la peau maternelle (7).
La formation des bulles résulte d’un
phénomène très similaire à celui observé dans la pemphigoïde bulleuse, avec intervention
de lymphocytes T de profil TH2 in situ, de nombreuses cytokines et recrutement massif de
polynucléaires (8, 9). Il n’a pas été retrouvé de microchimérisme fœtal dans la peau des
mères atteintes de PG (10).
4- 3. Manifestations cliniques, évolution, diagnostic paraclinique
La PG se manifeste cliniquement par une éruption prurigineuse, érythémato-papuleuse,
urticarienne, parfois cocardiforme, plus ou moins étendue, débutant classiquement sur le
ventre mais pas toujours, évoluant vers l’apparition inconstante (60 à 80% des cas) mais
évocatrice de vésicules et bulles. Sont surtout touchés le tronc (notamment la région périombilicale) et les membres inférieurs, l’atteinte du visage est possible ainsi que, rarement (0
à 15-20% selon les études), une atteinte de la muqueuse buccale (2, 11-13).
Le principal diagnostic différentiel est la dermatose polymorphe de la grossesse, se
présentant sous la forme d’une éruption eczématiforme ou urticarienne prurigineuse
habituellement non bulleuse (2, 14). Rarement, des vésicules palmo-plantaires peuvent être
présentes, voire exceptionnellement de vraies bulles (15). L’immunofluorescence directe
constamment négative permet de rectifier le diagnostic.
Une poussée de la maladie peut être observée dans les jours suivant l’accouchement, liée à
une subite augmentation du taux des anticorps, détectable en méthode ELISA, juste avant et
juste après l’accouchement (16). La guérison survient en général en quelques semaines à
quelques mois après l’accouchement (médiane de guérison 16 semaines après
l’accouchement (17)), mais des évolutions très prolongées sont possibles, jusqu’à 12 ans
89
(18). Ces évolutions très chroniques posent un problème nosologique : PG très prolongée ou
conversion de la PG en pemphigoïde bulleuse (19, 20)?
Le taux de rechute lors des grossesses ultérieures est important et indépendant du
changement éventuel de géniteur (17), contrairement à des croyances antérieures qui
faisaient apparaître un taux plus important de PG en cas de changement de père (18). Dans
l’étude de Jenkins, seules 8% des femmes ont eu une grossesse ultérieure normale ou avec
rechute minime et 10% ont eu des poussées déclenchées par une contraception orale
oestro-progestative (17).
La biopsie cutanée pratiquée sur une lésion bulleuse récente retrouve une bulle sousépidermique avec un infiltrat dermique superficiel riche en polynucléaires neutrophiles et
éosinophiles. Si la biopsie est pratiquée sur une zone non décollée, l’image histologique
n’est pas spécifique mais montre tout de même un infiltrat neutrophilique et éosinophilique
dermique. L’immunofluorescence directe confirme le diagnostic en mettant en évidence un
dépôt fin, linéaire, de C3 et parfois d’IgG, à la jonction dermo-épidermique (13).
La détection d’anticorps circulants peut se faire par technique d’immunofluorescence
indirecte en présence de complément (« HG-factor »), actuellement abandonnée, par
technique ELISA BP180-NC16A, ou par immunoblot, positifs dans 90% des cas (21, 22, 5).
L’évolution du taux des auto-anticorps en technique ELISA suit l’évolution de la maladie (22).
L’immunofluorescence directe et la recherche d’anticorps circulants sont constamment
négatifs dans les autres dermatoses de la grossesse (2).
4- 4. Risques fœtaux
Aucun cas de malformation fœtale ou de mort fœtale in utero n’a été décrit. Dans une étude
récente de 61 grossesses compliquées de PG, les auteurs mettent en évidence que la
survenue la PG au 1er ou au 2e trimestre de la grossesse ainsi que la présence de bulles
sont, en analyse multivariée, des facteurs de risque pour la survenue de complications
fœtales à type de prématurité (< 37 SA), d’hypotrophie (< 2500 g) ou de petit poids pour
l’âge gestationnel (< 10e percentile).
L’administration d’une corticothérapie générale ne
semble pas être un facteur de risque mais les auteurs insistent sur le fait que l’étude manque
de puissance pour l’affirmer définitivement (23).
La survenue d’une éruption bulleuse chez l’enfant est rare (< 3%) et transitoire, liée au
passage transplacentaire des anticorps maternels dont la demi-vie d’élimination est de 15
jours (16, 17).
90
4- 5. Traitement
Jenkins et al. rapportent une série de 80 PG dans laquelle la grande majorité des patientes
(80%) ont été traitées par corticothérapie générale, les autres ont été contrôlées par une
corticothérapie locale (17). En 2004, Mokni et al. soulignent l’intérêt des dermocorticoïdes
dans les formes modérées de la maladie. Ainsi, seule la moitié des patientes ont reçu une
corticothérapie générale (11).
Castro et al. ont
traité 3 de leurs 10 patientes par
dermocorticoïdes, les autres par corticothérapie générale (12). En 2008, Saidi et al. raportent
leur expérience, où, sur 7 PG, seules 3 ont eu besoin d’une corticothérapie générale, dont 2
après échec des dermocorticoïdes. Les 4 autres patientes ont été traitées avec succès par
dermocorticoïdes et la durée moyenne du traitement a été dans tous les cas
(dermocorticoïdes et corticothérapie générale) de 12 semaines (24). L’expérience d’autres
équipes reste pourtant plutôt à la faveur de la corticothérapie générale, comme celle de
Cobo et al. qui rapportent en 2009 que sur 7 patientes, dont 6 ont eu recours à une
corticothérapie orale à forte dose, de 0,5 à 1 mg/kg/j, a priori en première intention (13).
Aucun effet indésirable maternel ou fœtal spécifique de la corticothérapie locale ou générale
n’est rapporté dans ces études.
Les doses utilisées dans ces études sont, pour la corticothérapie générale, de 0,5 à 1
mg/kg/j et ne sont pas précisées pour les dermocorticoïdes. Dans la littérature, il semble
globalement se détacher un « consensus » pour proposer des dermocorticoïdes dans les
formes bénignes ou modérées, et une corticothérapie générale dans les formes sévères. La
frontière entre formes bénignes et formes sévères n’est pas définie, le seul critère proposé
dans la littérature est le critère de surface corporelle atteinte (< ou > 10%) (23).
Dans les exceptionnelles formes rebelles et multirécidivantes en post-partum, d’autres
thérapeutiques ont été proposées : dapsone, azathioprine, methotrexate, immunoglobulines
intra-veineuses (25) voire rituximab (26).
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5 Pemphigoïde bulleuse
5.1 Introduction
5.1.1
Généralités
La pemphigoïde bulleuse (PB) est la plus fréquente des dermatoses bulleuses autoimmunes.
Elle représente 70 p. 100 des dermatoses bulleuses autoimmunes sous-épidermiques avec
une incidence annuelle de plus de 400 nouveaux cas par an en France [1]. Elle touche avec
prédilection le sujet âgé (âge moyen en France autour de 80 ans). Elle se définit sur le plan
immunologique par une autoimmunisation contre deux macromolécules de structure de
l’hémidesmosome d’une masse moléculaire de 230 kDa (appelée BPAG1 ou AgPB230, situé
dans la partie intracellulaire de l'hémidesmosome) et de 180 kDa (appelée BPAG2,
AgPB180 ou collagène XVII, de structure collagénique et transmembranaire) [2]. Il s’agit
93
d’une maladie grave dont le taux de mortalité en France reste élevé (environ 30 p. 100 après
un an de traitement) [3-5]. Elle se caractérise cliniquement par des bulles tendues, à contenu
clair, souvent de grande taille et apparaissant en bordure de plaques érythémateuses, sans
signe de Nikolsky. Le prurit est généralement très marqué et invalidant. Les lésions sont
symétriques avec une prédilection pour les faces de flexion des membres, la face antérointerne des cuisses et l'abdomen. Les lésions muqueuses sont rares, atteignant surtout la
muqueuse buccale (10 à 20 p. 100 des cas). L’évolution se fait par poussées successives,
les bulles guérissant sans laisser de cicatrices.
5.1.2
Diagnostic [2]
Suspecté devant un tableau clinique évocateur, le diagnostic de PB doit être confirmé par :
l'étude histopathologique d'une bulle récente qui montre un clivage sous-épidermique
sans acantholyse ;
l’immunofluorescence (IF) directe faite sur une biopsie de peau péri-bulleuse qui
objective les dépôts linéaires d’IgG et/ou de C3 le long de la membrane basale de
l'épiderme ;
la recherche d’anticorps sériques anti-membrane basale de l'épiderme par IFI, de classe
IgG, qui sont détectés chez 70 à 90 p. 100 des patients atteints de pemphigoïde. Si l'IFI
est faite sur peau humaine normale séparée par le NaCl molaire, les anticorps sériques
anti-membrane basale de pemphigoïde se fixent au toit de la zone de clivage ;
la caractérisation des autoanticorps sériques dirigés contre l'AgPB230 et/ou l'AgPB180
par immunotransfert [6] ; les anticorps anti-PB180 dirigés contre le domaine NC16A et
les anticorps anti-PB230 peuvent être également détectés par des ELISA commerciaux
[7,8].
l'immunomicroscopie électronique directe réalisée à partir d'une biopsie cutanée de
peau péribulleuse, peut être utile dans certains cas atypiques. Dans la PB, les dépôts
immuns (IgG, C3) sont localisés dans la partie haute de la lamina lucida en regard des
hémidesmosomes.
Dans les cas typiques, le diagnostic de PB peut être posé sur trois éléments éléments de
présomption : 1) la clinique (bulles sur base érythémateuse prédominant sur les faces de
flexion des membres) ; 2) l'histologie (clivage sous-épidermique) ; 3) l'IFD (dépôts linéaires
d'IgG et/ou de C3 le long de la membrane basale de l'épiderme). Une étude française a
validé les critères cliniques suivants pour le diagnostic de PB : âge supérieur à 70 ans,
absence d'atteinte muqueuse, absence de cicatrices atrophiques, absence d'atteinte
préférentielle de la tête, du cou et de la moitié supérieure du tronc [9]. La présence de 3 de
ces 4 critères permet le diagnostic de PB avec une probabilité supérieure à 90 p. 100 en cas
94
de dermatose bulleuse auto-immune sous-épidermique avec dépôts linéaires d'IgG et/ou de
C3 en IFD. Ainsi, l’examen clinique associé à des examens paracliniques relativement
simples permet souvent de porter avec confiance un diagnostic de PB.
Dans les cas atypiques, c'est-à-dire en cas d'atteinte muqueuse prédominante, de
topographie inhabituelle ou d'évolution cicatricielle des lésions bulleuses, les autres
dermatoses bulleuses auto-immunes sous-épidermiques avec dépôts linéaires d'IgG et/ou
de C3 seront éliminées par des examens immunopathologiques plus sophistiqués tels
l'immunomicroscopie électronique directe ou l'étude des anticorps sériques par IFI sur peau
séparée par le NaCl molaire, par immunotransfert ou par ELISA.
5.1.3
Objectifs du traitement - Surveillance - Evolution
Répondant bien aux objectifs du traitement (blocage de la production d'autoanticorps,
inhibition de la libération de médiateurs pro-inflammatoires), la corticothérapie générale était
jusqu’à la fin des années 1990 le traitement d’attaque le plus utilisé dans les formes
étendues [10]. Au cours des dernières années, l’objectif principal du traitement a changé,
notamment en France : l’obtention d’un simple contrôle de l’inflammation cutanée par un
traitement local (dermocorticoïdes) a remplacé celle d’une immunosuppression systémique.
Ceci dans le but d’économiser les effets secondaires de la corticothérapie ou des
immunosuppresseurs, souvent graves chez le sujet âgé, terrain électif de la PB.
La prise en charge initiale diagnostique et thérapeutique des formes étendues de la maladie
nécessite généralement une hospitalisation. Celle-ci est poursuivie jusqu'au contrôle clinique
de l’éruption bulleuse avec cicatrisation de la majorité des érosions post-bulleuses. Dans les
formes pauci-lésionnelles ou localisées, le bilan paraclinique à visée diagnostique et le suivi
clinique peuvent être réalisés en hospitalisation de jour, puis en ambulatoire si l’autonomie
du malade est suffisante. L’évaluation de l’efficacité du traitement est avant tout clinique
avec un suivi hebdomadaire jusqu’au contrôle clinique de la maladie, mensuel pendant les 3
mois suivants, puis espacé (bimestriel ou trimestriel) jusqu'à l’arrêt du traitement.
Des études menées en France et en Allemagne ont montré que le pronostic vital de la PB
était très médiocre, avec des taux de mortalité supérieur à 30 p. 100 après un an de
traitement, la majorité des décès surviennent dans les trois premiers mois de traitement [35,11]. Si le caractère péjoratif de l’existence d’anticorps sériques anti-PB180 a été
initialement suggéré [3], le mauvais pronostic vital de la pemphigoïde semble en fait surtout
lié à l’âge élevé et à l’état général altéré des malades (score de Karnofsky ≤ 40%), ainsi
qu’aux effets secondaires de la corticothérapie générale, particulièrement fréquents et
95
graves chez le sujet âgé [4,5,11]. Néanmoins une guérison définitive peut être obtenue dans
des délais très variables, entre quelques mois et plusieurs années.
5.2.1
Medline et EmBase, sans limite de période et jusqu’en mars 2009. Le mot-clé sélectionné a
été : «bullous pemphigoid » auquel a été associé les limites suivantes (type d’article) :
clinical trial, meta-analysis, randomised controlled trial. Une recherche manuelle sur 15 ans a
également été faite sur les sommaires des journaux suivants : « Archives of Dermatology »,
« British Journal of Dermatology », « Journal of American Academy for Dermatology »,
« Dermatology », « Journal of Investigative Dermatology », « The Lancet », « The New
England Journal of Medecine » et « Acta Dermatovenereologica ».
5.2.2
la revue dans laquelle il était publié, la lecture du résumé lorsqu’il était disponible. Les essais
thérapeutiques randomisés ont été privilégiés. Quelques séries de cas ou des études
rétrospectives homogènes en ce qui concerne le traitement ont pu être retenus s’ils
apportaient des éléments de réponse à certaines questions. Des recommandations de prise
en charge thérapeutique ont été publiées en 2002 à partir des données directement issues
d’une revue Cochrane [12,13].
5.3 Prise en charge thérapeutique
5.3.1
5.3.1.1
Corticothérapie
Corticothérapie générale
Jusqu’aux années 2000, la corticothérapie générale a représenté le traitement d’attaque
classique de la PB dans les formes généralisées de la maladie principalement sur la base de
séries rétrospectives ou d’études ouvertes [10,12]. Aucun essai contrôlé n’a été mené contre
placebo pour valider l’efficacité de la corticothérapie générale dans la PB. Différentes
96
modalités de corticothérapie générale ont été comparées dans 2 essais thérapeutiques
multicentriques [14,15]. Dans un essai randomisé ouvert sur un petit effectif (50 malades
inclus) comparant 2 doses d’attaque de prednisolone (0,75 mg/kg/jour versus 1,25
mg/kg/jour), les taux de malades contrôlés à J8, J21 et J51( un mois après le début de la
décroissance de la prednisolone) n’étaient pas différents [14] (niveau 2). A J51, le nombre de
malades décédés était de 3/22 dans le groupe 1,25 mg/kg de predinolone versus 2/24 dans
le groupe 0,75 mg/kg (OR 1,74 ; IC 95% : 0,26 – 11,52) [14]. Dans un essai randomisé en
double insu comparant la méthylprednisolone per os (28 malades ; dose moyenne 1,17
mg/kg/jour) à la prednisolone per os (29 malades ; dose moyenne 1,16 mg/kg/jour), il
n’existait pas de différence concernant la diminution du nombre de bulles à J10 entre les 2
types de corticothérapie [15] (niveau 2). A J10, le taux de malades améliorés par le
traitement n’était pas différent dans groupe méthylprednisolone (22/28 soit 78%) versus
prednisolone (18/29 soit 62%). Dans 2 autres essais randomisés, l’association d’une
corticothérapie générale (prednisolone) à un immunosuppresseur, l’azathioprine [16] ou à
des échanges plasmatiques [16,17] à une corticothérapie générale seule ont été comparé
(voir plus loin). La corticothérapie générale a été également comparé à la corticothérapie
locale forte dans un essai randomisé de forte puissance [18] (voir plus loin).
La prednisone (Cortancyl®) constitue le corticoïde oral de référence [10,18]. D’autres
molécules ont également été évalué en monothérapie telles que la prednisolone [Roujeau
16,17] ou la méthylprednisolone [15]. L’utilisation de bolus de corticoïdes par voie
intraveineuse dans les premiers jours de traitement ne semble pas présenter pas bénéfice
supplémentaire en terme de rapport bénéfice/risques [19]. La prednisone (ou la
prednisolone) est utilisée en traitement d'attaque à des doses variant entre 0,5 et 1 mg/kg/j
selon la sévérité et l’étendue de la maladie [18]. Sous ce traitement, le contrôle de la maladie
(c’est-à-dire l’absence ou un nombre très faible de nouvelles bulles quotidiennes) est obtenu
entre 10 et 20 jours en moyenne dans la très grande majorité des cas [16,18]. Une fois le
contrôle clinique obtenu, la cicatrisation des érosions post-bulleuses est habituellement
rapide. Ensuite, une dégression lente de la corticothérapie générale sur 4 à 6 mois, guidée
par des évaluations cliniques régulières, est réalisée jusqu'à une dose d'entretien de l'ordre
de 0,1 mg/kg/j de prednisone (ou équivalent). Les taux de rechute à la fin de la première
année de traitement par prednisone sont de 39% dans les PB pauci-bulleuses et de 46%
dans les formes profuses [16,18]. Il n’existe pas à ce jour de critère clinique ou paraclinique
validé pour prédire la corticosensibilité dans la PB. Les taux de mortalité à un an de
traitement par prednisone per os sont de 30% dans les PB pauci-bulleuses et de 41% dans
les formes profuses [18].
97
La durée et les modalités d’arrêt de la corticothérapie générale ne sont pas bien codifiées.
Le traitement d'entretien est généralement poursuivi au minimum 4 à 6 mois. Chez les
malades en rémission clinique de PB sous faibles doses de corticoïdes, un arrêt du
traitement peut être tenté. Les modalités d’arrêt de la corticothérapie générale sont en
pratique variables : diminution lente et progressive de la prednisone, relais par
hemisuccinate d’hydrocortisone maintenu jusqu'à la normalisation de la cortisolémie à jeun,
etc. Dans une étude Française récente du Groupe Bulle, les rechutes survenaient surtout
dans les 3 premiers mois après arrêt de la corticothérapie (générale ou locale) et les facteurs
prédictifs de rechute étaient la positivité persistante de l’immunofluorescence directe cutanée
et un titre élevé d’anticorps anti-PB180 par ELISA (> 27 UI) au moment de l’arrêt de
traitement [20] (niveau 2).
5.3.1.2
Dermocorticothérapie
Les dermocorticoïdes étaient utilisés depuis de nombreuses années dans le traitement des
formes localisées de PB avec des résultats satisfaisants, mais étaient considérés comme
inadaptés dans les formes généralisées de la maladie [10]. En 1989, une petite étude
ouverte suggérait que les dermocorticoïdes de niveau I (propionate de clobétasol, 2
applications par jour - dose non précisée) pouvaient être efficaces dans les PB généralisées
[21]. En 2002, un essai thérapeutique randomisé multicentrique Français démontrait que la
corticothérapie locale forte (propionate de clobétasol : 40 g/j en attaque) permettait un
meilleur contrôle des lésions à J21 (99% versus à 91% ; OR 9,63 ; IC 95% : 1,19 – 77,59 ; p
< 0,02) et améliorait la survie des patients en diminuant le nombre d'effets secondaires
graves dans les PB étendues en comparaison avec la corticothérapie générale (prednisone :
1 mg/kg/j en attaque) [18] (niveau 1). Dans les PB étendues, les taux de mortalité à un an de
traitement étaient de 24% (22/93) chez les malades traités par dermocorticothérapie et de
41% (39/95 chez les malades traités par prednisone (OR 0,44 ; IC 95% : 0,24 – 0,83 ; p <
0,02) [18]. Dans les PB pauci-bulleuses, les taux de mortalité à un an étaient identiques
(30%) chez les malades traités par dermocorticothérapie ou par prednisone (OR 0,98 ; IC
95% : 0,49 – 1,96).
Un deuxième essai thérapeutique multicentrique du Groupe Bulle mené chez 312 malades a
démontré l’absence d’infériorité d'un protocole « allégé » de dermocorticothérapie en termes
de dose d’attaque (propionate de clobétasol : 10 – 30 g/jour en attaque) et de durée de
traitement (4 mois) versus une dermocorticothérapie forte standard (propionate de
clobétasol : 40 g/j en attaque) sur un an [22] (niveau 1). Dans cet essai, le taux de contrôle
initial de la PB à J21 (98% versus 100%) et le taux de survie à un an (62% versus 61%)
n’étaient pas différents dans les 2 groupes de traitement. En revanche, après ajustement sur
98
l’âge et le score de Karnosfky dans un modèle de Cox, un bénéfice en terme de survie était
montré en faveur de la dermocorticothérapie allégée uniquement dans le sous-groupe de
malades ayant une PB peu étendue (p = 0,03).
Ainsi, la corticothérapie locale à doses fortes (propionate de clobetasol ; posologie initiale de
20 à 40 g/jour) est désormais reconnue comme le traitement de référence de la PB quelque
soit l’étendue de la maladie [12,13]. La durée moyenne de traitement de la PB est en
pratique d’environ 11 mois pour les malades traités par dermocorticothérapie seule ou de
façon prédominante [20]. Un passage systémique transcutané des dermocorticoïdes est
quasi-constant à ces fortes doses et il est nécessaire de dépister la survenue d'éventuels
effets secondaires locaux, mais également systémiques, induits par la corticothérapie locale
[22].
5.3.2
Immunosuppresseurs
Les immunosuppresseurs sont utilisés au cours de la PB dans un but d’épargne des
corticoïdes et surtout dans les formes corticorésistantes de la maladie. Ils présentent tous, à
des degrés divers, un risque de complications graves hématologiques (leucopénie, anémie,
voire pancytopénie) ou infectieuses.
5.3.2.1
Azathioprine
L’azathioprine (Imurel®) est l’immunosuppresseur qui a été le plus utilisé et le plus étudié
dans la PB. Plusieurs études non contrôlées et anciennes avaient suggéré son efficacité
comme traitement adjuvant dans la PB. Dans une étude randomisée ouverte portant sur un
très faible effectif (25 malades), l’association prednisone (30 - 80 mg/jour en attaque) +
azathioprine (2,5 mg/kg/jour) était comparée à la prednisone seule (30 – 80 mg/jour en
attaque) [23] (niveau 2). Après 3 ans de traitement, la PB était contrôlée chez 9/12 malades
dans le groupe prednisone + azathioprine versus 9/13 dans le groupe prednisone seule et
les nombres de décès ne différaient pas dans les 2 groupes de malades (3/12 vs 4/13 ; OR
0,75. IC 95% : 0,13 – 4,36 ; p = 0,8). Dans cet essai, une diminution de 45% de la dose
cumulée de prednisone était observée chez les malades ayant un traitement adjuvant par
azathioporine par comparaison à ceux ayant la prednisone seule (3688 mg vs 6732 mg) [23].
Plus récemment, un essai contrôlé multicentrique ouvert Français n’a montré aucun bénéfice
de l’association d’azathioprine (100 à 150 mg/jour) à la prednisolone (1mg/kg/jour en
attaque) tant dans le traitement d’attaque que dans le traitement d’entretien de la PB [16]
(niveau 2). Après 6 mois de traitement, il n’y avait pas de différence entre les 2 modalités
thérapeutiques, ni en terme de contrôle de la maladie (14/36 vs 13/31 ; OR 0,88 ; IC 95% :
99
0,33 – 2,34), ni en terme de mortalité (6/36 vs 5/31 ; OR 1,04 ; IC 95% : 0,28 – 3,81) [16]. En
revanche, des évènements indésirables graves étaient plus fréquemment notés (mais non
détaillés) dans le groupe avec azathioprine en adjuvant.
Ainsi, l’intérêt d’un traitement adjuvant par azathioprine en association à une corticothérapie
n’est pas démontré à ce jour en traitement d’attaque de la PB [12]. De plus, aux doses
habituelles (2 à 3 mg/kg/jour), l’efficacité de l’azathioprine est lente à se manifester (après 2
à 3 semaines de traitement). Enfin, des complications hématologiques précoces et graves
(neutropénie, pancytopénie) induites par l’azathioprine surviennent chez les patients
présentant une activité effondrée ou indétectable de la thiopurine-méthyl-transférase
(TPMT), observée en pratique dans moins de 0,5% de la population Française. En revanche,
la survenue d’un syndrome d’hypersensibilité à l’azathioprine n’est pas liée à des mutations
du gène de la TPMT.
5.3.2.2
Le mycophénolate mofétil (Cellcept® : 1 à 1,5 g/j) a fait l’objet d’études préliminaires,
ouvertes et de faible effectif dont les résultats étaient encourageants [24,25]. Il n’y a pas eu à
ce jour d’étude contrôlée comparant l’azathioprine à la corticothérapie (générale ou locale)
dans le traitement d’attaque de la PB. Le seul essai randomisé mené dans la PB avec cette
molécule comparait l’association méthylprednisolone (0,5 mg/kg/jour) + mycophénolate
mofetil (2g/jour) à l’association méthylprednisolone (0,5 mg/kg/jour) + azathioprine (2
mg/kg /jour) sur un effectif relativement faible (73 malades) [26] (niveau 2). Aucune
différence n’était démontrée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne le taux
et la vitesse de rémission initiaux, la survenue de rechute lors de la décroissance du
traitement ou la dose cumulée de méthylprednisolone utilisée. Les effets indésirables
hépatiques (élévation des transaminases et des γGT) étaient plus fréquents dans le groupe
traité par azathioprine. Ainsi, l’intérêt d’un traitement adjuvant par mycophénolate mofetil en
association à une corticothérapie n’est pas démontré à ce jour en traitement d’attaque de la
PB.
5.3.2.3
Methotrexate
Le méthotrexate a fait l’objet d’études non contrôlées dont les résultats sont d’interprétation
difficile [27,28]. En association à une dermocorticothérapie initiale forte et de courte durée
(propionate de clobétasol : 20 à 40 g/j pendant 4 semaines), le méthotrexate à faible dose
(Methotrexate® : 10 à 12,5 mg par semaine pendant au moins 9 mois) a donné des résultats
prometteurs dans de petites études ouvertes [29,30] (niveau 3); ce schéma est en cours
100
d’évaluation
dans
un
essai
multicentrique
randomisé
Français
versus
une
dermocoticothérapie seule sur une période de 9 mois (essai PB3).
5.3.2.4
Cyclophosphamide
Le cyclophosphamide (Endoxan®; 2 mg/kg/j par voie orale) est moins utilisé en raison d’une
toxicité hématologique supérieure à celle de l’azathioprine [31]. Comme l’azathioprine ou le
mycophenolate mofetil, il n’a jamais été évalué en monothérapie et son intérêt en traitement
adjuvant de la corticothérapie n’est pas démontré à ce jour en traitement d’attaque de la PB.
5.3.2.5
Autres immunosuppresseurs
En traitement adjuvant de la corticothérapie, le chlorambucil a fait l’objet rares études non
contrôlées dont les résultats sont d’interprétation difficile [32]. La ciclosporine per os n’est
pas utilisable dans la PB en raison de la mauvaise tolérance rénale de cette molécule chez
le sujet âgé. Quelques observations anecdotiques de traitement de la PB par tacrolimus
topique [33,34] ou par leflunomide per os en adjuvant d’une corticothérapie générale [35] ont
été rapporté (niveau 4).
5.3.3
5.3.3.1
Antibiotiques et apparentés
Cyclines
Les tétracyclines en monothérapie (2 g/j) sont inefficaces en monothérapie dans le
traitement d’attaque de la PB [36]. Quelques études non contrôlées ont suggéré que les
cyclines (tetracycline, minocycline) pouvaient être efficaces dans la PB en association au
nicotinamide (1,5 g/j) ou aux dermocorticoïdes [37]. Dans un essai randomisé ouvert de très
faible effectif (20 malades), l’association tetracycline (2 g/jour) + nicotinamide (1,5 g/jour) a
été comparé à la prednisone (40-80 mg/jour en attaque) avec une randomisation
déséquilibrée (6 vs 14) [38] (niveau 3). Dans cet essai, il n’y avait pas de différence entre les
2 modalités thérapeutiques, ni en terme de contrôle de la maladie après 8 semaines de
traitement (5/12 vs 1/6 ; OR 3,57 ; IC 95% : 0,31 – 40,75), ni en terme de mortalité à 6 mois
(0/12 vs 1/6 ; 0,15 ; IC 95% : 0,01 – 4,20). Ces résultats préliminaires ne permettent pas de
conclure et doivent être complétés par des études contrôlées de bonne qualité portant sur
des effectifs suffisants.
5.3.3.2
Disulone
La dapsone (Disulone® : 50 à 100 mg/j) est très inconstamment efficace en traitement
d’attaque. Plusieurs études non contrôlées ont montré des taux d’efficacité entre 15 et
44 p. 100 des cas dans la PB. Ces résultats sont d’interprétation difficile car une
101
corticothérapie locale était parfois également utilisée. Dans une étude rétrospective ouverte,
la disulone donne seulement 7% de réponses complètes et 20% de réponses partielles
après un mois de traitement en monothérapie [39] (niveau 3).
5.3.4
5.3.4.1
Autres traitements
Echanges plasmatiques
Les échanges plasmatiques ont été utilisés au début des années 1980 dans un but
d’épargne des corticoïdes au cours des maladies bulleuses auto-immunes [40]. Dans la PB,
un essai randomisé Français avait d’abord comparé chez 41 malades l’association
prednisolone (0,3 mg/kg/jour en attaque, puis augmentation progressive des doses)
+
échanges plasmatiques versus prednisolone seule (0,3 mg/kg/jour en attaque, puis
augmentation progressive des doses) sur une période d’un mois. Dans cet essai, le
pourcentage de malades contrôlés à 1 mois était plus élevé dans le groupe prednisolone +
échanges plasmatiques
(21/22 vs 8/15 ; OR 18,38 ; IC 95% : 1,94 – 173,9). Un effet
d’épargne des corticoïdes était démontré avec l’adjonction d’échanges plasmatiques en
terme de doses cumulative de prednisolone (-1,53 g ; IC 95% : : -2,40 - -0,66) [17] (niveau
2). Un second essai contrôlé multicentrique ouvert Français n’a montré aucun bénéfice de
l’association de 4 échanges plasmatiques à la prednisolone (1mg/kg/jour en attaque) tant
dans le traitement d’attaque que dans le traitement d’entretien de la PB [16] (niveau 2).
Après 6 mois de traitement, il n’y avait pas de différence entre ces 2 modalités
thérapeutiques en terme de contrôle de la maladie (9/31 vs 13/31 ; OR 0,57 ; IC 95% : 0,20 –
1,62), de mortalité (3/31 vs 5/31 ; OR 0,56 ; IC 95% : 0,12 – 2,57) ou d’effets indésirables,
décès inclus (10/31 vs 6/31 ; OR 0,50 ; IC 95% : 0,16 – 1,62) [16]. Compte-tenu de sa
lourdeur et du risque iatrogène, notamment chez le sujet âgé, de son coût et de son bénéfice
marginal et transitoire, ce traitement doit rester d’utilisation exceptionnelle dans la PB.
5.3.4.2
Immunoglobulines polyvalentes IV
Les immunoglobulines polyvalentes intraveineuses à fortes doses (2 g/kg en une séance ou
0,4 g/kg 5 jours de suite, rythme mensuel) ont été utilisées dans un petit nombre de cas en
adjuvant de la corticothérapie générale dans des PB corticorésistantes avec des résultats
inconstants et d’interprétation difficile [41,42] (niveau 3). Des études contrôlées demeurent
nécessaires pour démontrer l’efficacité de ce traitement d’un coût élevé en adjuvant de la
corticothérapie. Les immunoglobulines polyvalentes sont inefficaces en monothérapie.
102
5.3.4.3
Rituximab
Quelques observations isolées ont été publié suggérant l’efficacité du rituximab en
association à une corticothérapie générale dans des cas de PB corticorésistantes ou
corticodépendantes [43,44] (niveau 4).
5.3.5
Synthèse des essais contrôlés - conclusions
Une recherche automatisée sur Pubmed avec les limites suivantes : « clinical trial », metaanalysis et « randomized clinical trial » a été faite jusqu’en mars 2009. Elle a permis de
trouver 44 articles dont au total seulement 9 essais randomisés portant sur un total de 1007
malades dont 653 dans 2 essais [18,22]. Une recherche complémentaire sur Embase n’a
pas permis de trouver d’essai thérapeutique supplémentaire.
Aucune étude contre placebo n’a été réalisé dans la PB, en particulier pour valider
l’indication de la corticothérapie générale. Les essais menés en utilisant la corticothérapie
générale (prednisone, prednisolone) comme groupe contrôle sont, à l’exception notable de
l’étude de Joly et al. [18], de faible à très faible puissance et les critères de jugement très
variables, en particulier la date du critère d’évaluation principal qui va de 10 jours à 1 an.
Aucune étude n’a été menée en double insu.
Les principales données des 9 essais thérapeutiques randomisés sont résumées dans le
Tableau I. Deux essais comparant différentes modalités de corticothérapie générale ne
montraient aucune différence en terme d’efficacité [14,15]. L’association d’échanges
plasmatiques [16] ou d’azathioprine [23] à une corticothérapie générale permettait d’obtenir
une épargne cortisonique. Cependant, un essai randomisé multicentrique à 3 bras réalisé
ultérieurement ne montrait pas d’intérêt à l’adjonction d’échanges plasmatiques ou
d’azathioprine à une corticothérapie générale [17]. Un essai comparant corticothérapie
générale à l’association tétracycline – nicotinamide ne montrait pas de différence en terme
d’efficacité [38]. Un essai comparant dermocorticothérapie forte (propionate de clobetasol
topique : 40 g/j en attaque) et corticothérapie générale (prednisone : 0,5 – 1 mg/kg/j) montrait
la supériorité de la dermocorticothérapie en terme de contrôle initial (à J21) et de survie à 1
an pour les malades présentant une PB étendue [18]. Un essai ultérieur du même groupe
comparait 2 schémas de dermocorticothérapie (propionate de clobetasol topique : pendant 1
an avec 40 g/j en attaque vs pendant 4 mois avec 10 - 30 g/j en attaque), sans différence en
terme de contrôle initial et de survie à 1 an [22]. Enfin, un essai comparant 2
immunosuppresseurs (azathioprine, mycophénolate mofétil) associés à une corticothérapie
générale (methylprednisolone : 0,5 mg/kg/j en attaque) ne montrait aucune différence pour le
taux de rémission, la survenue de rechute ou la dose cumulée de corticoïde [26].
103
En conclusion, la dermocorticothérapie forte (propionate de clobetasol ; 20 – 40 g/j en
attaque ; durée : 6 à 12 mois) est un traitement efficace avec une meilleure tolérance
(mortalité, morbidité) que la corticothérapie générale à fortes doses (1 mg/kg/j). La
corticothérapie générale est efficace mais les doses dépassant 0,5 mg/kg/j sont associées à
des
effets
indésirables
graves
(mortalité
incluse).
L’efficacité
d’une
adjonction
d’immunosuppresseurs (azathioprine, mycophénolate mofétil) ou d’échanges plasmatiques à
une corticothérapie générale n’est pas établie. L’utilité de association tétracycline –
nicotinamide nécessite d’être validée par de nouvelles études.
104
Tableau I : Synthèse des essais thérapeutiques randomisés dans la pemphygoïde
bulleuse
Auteurs
(année)
Burton et al.
(1978)
Roujeau et al.
(1984)
Morel et al.
(1984)
Dreno et al.
(1993)
Guillaume et al.
(1993)
Fiveson et al.
(1994)
Joly et al.
(2002)
Beissert et al.
(2007)
Joly et al.
(2009)
Traitements
à l’essai
Nombre
de
Patients
Résultats
Remarques
prednisone (30 - 80 mg/j) +
azathioprine (2,5 mg/kg/jour)
vs
prednisone seule (id)
prednisolone seule
(0,3 mg/kg/j)
vs
prednisolone (id) + 8 EP
25
Epargne des doses
cumulées de prednisone
de 45% si traitement
adjuvant par AZA
Meilleur contrôle et
épargne des corticoïdes à
1 mois dans le groupe
prednisolone + EP
Très faibles effectifs procédures de
randomisation non
décrites
41
prednisone (0,75 mg/kg/j)
vs
prednisone (1,25 mg/kg/j)
méthylprednisolone
(1-1,5 mg/kg/j)
vs
prednisolone (1-1,5 mg/kg/j)
42
prednisolone (1 mg/kg/j)
vs
prednisolone (id) + AZA
(100–150 mg/j)
vs
prednisolone (id) + 4 EP
nicotinamide (1,5 g/j)
+ tetracycline (2 g/j)
vs
prednisone (40-80 mg/j)
clobetasol propionate topique
(40 g/j en attaque)
vs
prednisone (0,5-1 mg/kg/j)
98
57
18
341
Taux de rémission à J51
non différents
(33% vs 55%)
Taux de réponse à J10
non différents
(78% vs 62%)
Pas de différence à 6
mois entre les 3 groupes
en terme de contrôle de
la maladie (42% vs 39%
vs 29%)
ou de mortalité
Pas de différence entre
les 2 groupes en terme de
contrôle à 8 semaines
(5/12 vs 1/6)
Meilleur contrôle à J21
(99% vs 91%) et
meilleure survie dans le
groupe dermocorticoïdes
(formes étendues)
Dose d’attaque de
prednisolone faible faibles effectifs
Faibles effectifs
Critère d’évaluation
très précoce (J10)
Plus d’EI dans le
groupe avec AZA Doses d’AZA non
ajustées sur la TPMT
Très faibles effectifs randomisation
déséquilibrée
Essai de forte
puissance avec prise
en compte de
l’étendue de la
dermatose
méthylprednisolone (0,5
mg/kg/j) + MFM (2g/j)
vs
méthylprednisolone (id) +
AZA (2 mg/kg /j)
73
Aucune différence entre
les 2 groupes pour le
taux de rémission, la
survenue de rechute ou la
dose cumulée de
méthylprednisolone
Effets indésirables
hépatiques plus
fréquents dans le
groupe avec AZA
(40 g/j en attaque - 1 an)
vs
(10-30 g/j en attaque - 4 mois)
312
Pas de différence en
terme de taux de contrôle
à J21 (100% vs 98%) et
de taux de survie à un an
(61% vs 62%)
Meilleure survie avec
le schéma « allégé »
après ajustement sur
l’âge et le Karnosfky
(PB pauci-bulleuses)
AZA : azathioprine TPMT : thiopurineméthyltransférase EI : effets indésirables EP : échanges plasmatiques
MPM : mycophénolate mofétil
105
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6 Pemphigoïde cicatricielle, pemphigoïde des muqueuses
6.1 Introduction
La pemphigoïde cicatricielle (PC) fait partie des dermatoses bulleuses auto-immunes (DBAI)
sous épidermiques. Elle survient préférentiellement chez le sujet âgé (âge moyen entre 60 et
70 ans), avec une certaine prédominance féminine. Son incidence annuelle est en France
d'environ 70 nouveaux cas. Elle est caractérisée cliniquement par son atteinte élective des
muqueuses et son évolution synéchiante. L’atteinte cutanée est inconstante. La forme la plus
fréquente touche les muqueuses, notamment buccale et oculaire. La cible immunologique
des autoanticorps appartient à la zone de jonction dermo-épidermique et se traduit en
immunofluorescence cutanée directe par des dépôts d'IgG, d'IgA et/ou de C3 sur la
membrane basale épidermique [1]. Le traitement de référence repose sur les antiinflammatoires et les immunosuppresseurs par voie locale et générale, l’enjeu étant de
limiter l’évolution fibrosante de la maladie.
6.2 Immunopathologie
Le polymorphisme clinique de la PC est corrélé à une importante hétérogénéité
immunopathologique. Pour un patient donné, plusieurs autoanticorps circulants différents
peuvent cibler un même autoantigène. A l’inverse, pour un phénotype clinique commun à
plusieurs patients, différentes cibles autoantigéniques ont été identifiées. Cette variabilité
immunologique explique en partie la difficulté d’établir des critères diagnostiques univoques.
Ainsi l'antigène PB180 est la principale cible des autoanticorps synthétisés par les malades
atteints de PC. Cependant d'autres antigènes cibles ont été identifiés ces dernières années
comme l’antigène BP230, la sous-unité beta des laminines 5 et 6, la sous-unité β4 de
l’intégrine et le collagène VII [2-9] Des auto-anticorps de classe IgA dirigés contre une
110
molécule de 45 kDa ont également été mis en évidence dans le sérum de malades atteints
de PC oculaires strictes [10]. Une autre cible antigénique de 168 kDa a également été
identifiée [11]. Il semble donc actuellement qu'il n'y ait pas une seule et unique PC mais
plusieurs formes cliniques et/ou immunopathologiques de PC [12].
L’étiopathogénie de cette DBAI est encore mal connue. Un terrain immunogénétique
favorisant est évoqué, en particulier en présence de l’allèle HLA-DQB1*0301 [13, 14].
L’inflammation observée au cours de la PC provoque des dommages tissulaires
responsables de l’exposition d’épitopes antigéniques jusqu’alors non exposés. Ce
phénomène de diffusion d’autoréactivité (« epitope spreading ») est responsable d’une
réponse immunitaire spécifique humorale et cellulaire [15]. Si le rôle de l’immunité à
médiation humorale n’est plus à démontrer dans la PC, les connaissances quant au rôle des
lymphocytes T sont plus récentes. Les lymphocytes T autoréactifs sont impliqués dans le
relarguage de cytokines pro-inflammatoires puis pro-fibrosantes au cours de la PC [16].
6.3 Les formes cliniques
6.3.1
La PC "classique"
Même si le clivage est sous-épidermique, les bulles muqueuses sont fragiles et laissent
rapidement la place à des érosions superficielles.
La muqueuse buccale est fréquemment atteinte (80-90 % des cas), réalisant le plus
souvent un tableau de gingivite érosive [1] (figure 2). Les bulles intra-buccales sont
rares, localisées sur le palais, la langue ou les gencives. Elles laissent la place à des
érosions chroniques souvent douloureuses (figure 3). Un aspect d’érosions recouvertes
de pseudo-membranes est possible, et très évocateur de PC lorsqu’il s’associe au signe
de la pince. La traction de l’une de ces pseudo-membrane avec une pince type Moria
fait apparaître une érosion post-bulleuse témoignant de la fragilité de la zone de jonction
dermo-épidermique.
L'atteinte oculaire survient dans 50 à 70 % des cas [17]. Elle réalise une conjonctivite
chronique et synéchiante, d'abord unilatérale, puis bilatérale, résistante aux traitements
locaux [18, 19] (figure 4). La classification en 4 stades de l'atteinte oculaire permet de
juger de sa sévérité. Les stades I et II correspondent à une conjonctivite érythémateuse
qui évolue au stade III vers une conjonctivite synéchiante avec symblépharon et
diminution de l'ouverture de la fente palpébrale. Au stade IV, le pronostic fonctionnel est
fortement
engagé
avec
l'apparition
d'opacités
cornéennes
d’ankyloblépharon. La cécité survient dans 5 à 20 % des cas [20].
111
et
un
tableau
L'atteinte pharyngo-laryngée (8 à 20 % des cas) peut être appréhendée par une simple
odynophagie. Elle doit être systématiquement recherchée en raison des risques de
fausses routes et de complications locales à type de fistulisation sur ulcères pharyngés
[21].
L'atteinte génitale (15 % des cas) réalise, chez l'homme, un tableau de balanite érosive
et synéchiante et, chez la femme, des lésions érosives post bulleuses responsables de
brûlures et de dyspareunie. A un stade avancé, des brides vulvaires apparaissent [22].
L'atteinte oesophagienne, rare (4 %), s’accompagne souvent de lésions du tractus
aérodigestif. Les lésions ulcérées peuvent aboutir à une sténose oesophagienne [23].
Les lésions cutanées sont observées dans 25 % des cas. Généralement peu
nombreuses, à type d'érosions chroniques, elles mesurent de quelques mm à plusieurs
cm de diamètre. On note la présence de grains de milium et de cicatrices atrophiques
déprimées. Elles prédominent à la tête et au cou, voire au thorax. L'atteinte du cuir
chevelu évolue vers une alopécie cicatricielle.
6.3.2
Autres formes cliniques
La PC se présente le plus souvent sous forme d'une dermatose avec atteintes muqueuses
multiples inconstamment associées à de rares lésions cutanées. Mais il existe des formes
avec atteinte d'une seule muqueuse, en particulier les formes avec atteinte buccale
(généralement à type de gingivite érosive) ou oculaire isolées. Elles évoluent habituellement
sur un mode chronique monosymptomatique.
La PC peut être paranéoplasique notamment lorsqu’elle est associée aux auto-anticorps
anti-laminine-5. Il existe alors un risque augmenté de néoplasie solides, qui justifie des
examens morphologiques complets [24].
Décrite initialement par Brunsting et Perry, la PC cutanée pure se manifeste par une atteinte
cutanée exclusive à type de bulles et/ou d'érosions touchant la tête et le cou, à évolution
cicatricielle avec souvent une alopécie cicatricielle [25].
6.4 Examens complémentaires
6.4.1
Histopathologie
La bulle cutanée ou muqueuse, est sous-épidermique sans acantholyse, ni nécrose du toit
indifférenciable de celle de la pemphigoïde bulleuse. Le plancher de la bulle est le siège d’un
infiltrat de polynucléaires neutrophiles et/ou éosinophiles. La mise en évidence du clivage ne
peut se faire que si la biopsie porte sur une zone bulleuse et non érosive.
112
L’examen anatomopathologique standard doit être confirmé par l’immunopathologie, qu’il
s’agisse d’immunofluorescence cutanée directe ou indirecte. La facilité du prélèvement est
corrélée à l’atteinte de plusieurs muqueuses ou à l’existence d’une atteinte cutanée. Les
prélèvements doivent parfois être répétés avec prudence, afin de limiter les rançons
cicatricielles sur des muqueuses fragiles. Le risque d’exacerbation de la maladie
inflammatoire ou de fibrose excessive doit être pris en compte.
6.4.2
Immunopathologie
L'immunofluorescence cutanée directe (IFD) est l’examen de référence qui permet de
confirmer formellement le diagnostic. S’agissant d’une maladie orpheline, aucun critère
diagnostique n’est validé mais la conférence de consensus de 2002 a souligné le caractère
primordial de cet examen [12]. L’IFD réalisée sur biopsie de peau ou de muqueuse
périlésionnelle montre des dépôts linéaires, continus d'IgG et/ou de C3 le long de la
membrane basale, souvent associés à de l'IgA. Elle est plus souvent positive sur les biopsies
de muqueuse que de peau. Elle permet dans la grande majorité des cas d'éliminer, dans les
formes muqueuses pures, un pemphigus vulgaire, un érythème polymorphe, un lichen plan,
des balanites ou vulvites synéchiantes non auto-immunes [10, 26].
L'IFI sur un substrat épithélial intact décèle des auto-anticorps circulants de type IgG et/ou
IgA dans 20 % des cas. En IFI sur peau clivée, les anticorps sont fixés le plus souvent sur le
toit, mais aussi parfois au plancher de la zone de clivage [27, 28].
D’autres techniques immunopathologiques qui ne sont pas réalisées en routine permettent
un diagnostic différentiel de certitude avec une épidermolyse bulleuse acquise :
l’immunotransfert retrouve une réactivité sur extrait épidermique avec une protéine de
180kDa le plus souvent correspondant à l’antigène 2 de la pemphigoïde bulleuse ;
l’immunomicroscopie électronique met en évidence des dépôts épais d’anticorps au
niveau de la lamina lucida et de la lamina densa.
6.5 Evaluation du retentissement psychologique et physique
La PC évolue par poussées évolutives sur un fond chronique. La relative discrétion des
signes cliniques de l’affection au début associée à une méconnaissance de nombreux
médecins ou à la difficulté de réaliser des biopsies de bonne qualité sur une muqueuse
fragile entraîne souvent un retard considérable au diagnostic. Tout ceci induit une souffrance
physique et psychologique chronique chez de nombreux malades qui ne sont pas
diagnostiqués malgré des consultations répétées, des examens multiples et des traitements
infructueux.
113
Le diagnostic porté, il est très important de s’assurer que le patient a bien compris le
caractère chronique de l’affection, la nécessité d’une surveillance étroite en milieu spécialisé
en particulier pour la prise en charge des atteintes oculaires. Il faut également avertir les
patients du caractère contraignant de certains traitements et des délais nécessaires avant
d’obtenir la pleine efficacité de certaines molécules (Immunosuppresseurs).
6.6 Stratégie de surveillance
La stratégie de surveillance des malades atteints de PC repose sur une prise en charge
multidisciplinaire. Une surveillance clinique rapprochée s’impose en début de traitement ou
lors des poussées de la maladie afin de dépister au plus tôt une atteinte oculaire débutante.
L’ensemble du tégument et toutes les muqueuses y compris génitales doivent être l’objet
d’un examen clinique soigneux à la recherche d’érosions, de grains de milium ou de
cicatrices. Un examen ophtalmologique systématique sera pratiqué dès le diagnostic posé
qu’il existe ou non des signes oculaires fonctionnels ou physiques. En cas d’atteinte oculaire
une surveillance ophtalmologique mensuelle est recommandée afin de suivre l’évolution
sous traitement. Il convient de pratiquer un nettoyage soigneux des culs de sac
conjonctivaux avec l’exérèse ou l’électrolyse très régulière des cils irritants secondaires à
l’entropion.
La surveillance des patients est clinique, il n’existe pas d’examen biologique permettant
d’évaluer l’évolutivité de la maladie. Le dosage des anticorps anti membrane basale
circulants par immunofluorescence indirecte est souvent négatif ou retrouve de très faible
taux dont l’évolution n’est pas corrélée à celle de la pemphigoïde.
6.7 Les principes du traitement
La pemphigoïde cicatricielle est dominée par la gravité potentielle de l’atteinte oculaire [12].
L’objectif du traitement est la cicatrisation des lésions actives et l’absence d’apparition des
nouvelles lésions. Les lésions cicatricielles étaient jusqu’à maintenant considérées
irréversibles. L’utilisation grandissante des biothérapies et en particulier de l’étanercept
laisse entrevoir actuellement des perspectives prometteuses dans la PC pour réverser la
fibrose notamment dans les formes oculaires.
Un traitement d’entretien est envisagé pour éviter les récidives fréquentes dans la maladie.
La surveillance clinique est multidisciplinaire car il existe une possibilité de rechute dans un
site initialement non atteint ce qui nécessite une éducation du patient pour que des
symptômes de rechute l’amène à consulter rapidement dans le centre où il est suivi pour sa
maladie. Une prise en charge multidisciplinaire (dermatologique, ophtalmologique +/- ORL
+/- stomatologique) est souhaitable tout au long du suivi des patients présentant une
114
pemphigoïde cicatricielle. Un examen ophtalmologique initial (même si il n'existe pas de
signes fonctionnels ou physiques oculaires) et régulier permettra de guider le dermatologue
dans sa prise en charge thérapeutique
6.8 Quels moyens ?
6.8.1
Les principaux médicaments anti-inflammatoires utilisés
Dapsone (Disulone®)
La dapsone constitue dans la majorité des cas de PC le traitement de première intention.
Elle est particulièrement indiquée dans les formes peu évolutives à la phase inflammatoire et
au début de la maladie. L’utilisation de la dapsone dans la PC n’a fait l’objet d’aucune étude
contrôlée, publiée à ce jour. Les données disponibles font état d’une réponse complète par
monothérapie par dapsone dans environ 50% des cas et une amélioration significative chez
80 % des malades. Les posologies utilisés sont de 100 à 150 mg par jour pendant une
période de 3 à 6 mois avec un traitement d’entretien correspondant à 75% de la posologie
d’attaque de durée très variable selon les patients (niveau 4) L’efficacité est observée sur la
composante inflammatoire oculaire et surtout sur l’atteinte endobuccale [29-32]. Après avoir
éliminé un déficit en G6PD, la surveillance du traitement nécessite la réalisation d’un
hémogramme avec dosage de methémoglobinémie toutes les semaines pendant le premier
mois puis une fois par mois pendant 6 mois. Il s’agit de prévenir le risque d’accident
immunoallergique avec agranulocytose en début de traitement. En pratique, un taux de
methémoglobine allant jusqu’à 7% est acceptable.
Sulfasalazine (Salazopyrine®)
Le mode d’action de la sulfasalazine dans la PC n’est pas précisément connu et repose
probablement sur un effet anti-inflammatoire et immunosuppresseur combinés. Elle est
efficace sur la composante inflammatoire douloureuse dans plus de 50% des cas pour des
posologies de 1 g/j dans un délai de 1 à 2 mois sans effet secondaire notable [33, 34]. Elle
peut être proposée aux PC oculaires intolérantes à la dapsone avec des posologies
supérieures allant de 2,5 à 4 g/j (niveau 4)
Corticoïdes
La PC est une maladie évoluant par poussées, entrecoupées de phases de rémission
spontanée. Les corticoïdes peuvent être utiles dans les formes à début très inflammatoire. Ils
permettent une amélioration plus rapide des symptômes en attendant l’efficacité des autres
traitements associés dapsone ou immunosuppresseurs. On utilise généralement la
prednisone à 0.5 mg/kg/J (Cortancyl®). Ils sont également préconisés dans les formes
muqueuses pouvant mettre en jeu le pronostic vital (atteinte ORL, digestives sévères). On
115
utilise alors la prednisone à fortes doses (1 à 1.5 mg/kg/J) ou les assauts cortisonés (niveau
4)
Cyclines
Les cyclines ont été utilisées avec succès dans le traitement de la PC avec une réduction
notable des douleurs oropharyngées (36,37) (Niveau 4)
6.8.2
Immunosuppresseurs
Cyclophosphamide
Le cyclophosphamide (Endoxan®) est l’immunosuppresseur de référence dans le traitement
de la PC. Il s’agit d’un agent alkylant qui inhibe le nombre et la fonction des lymphocytes T et
B et donc la production d’autoanticorps. Son utilisation dans la PC est à réserver aux formes
avec atteinte oculaire préoccupante pouvant conduire rapidement à une cécité ou aux
formes muqueuses graves ayant résisté aux autres thérapeutiques [20]. Certaines études
recommandent l’utilisation du cyclophosphamide per os en association à la Disulone en
première ligne de traitement [38, 39]. D’autres soulignent l’intérêt des assauts intraveineux
[40].
Mycophénolate mofétil (CellCept®)
Le mycophénolate mofétil (MMF) est un inhibiteur non compétitif de l'inosine monophosphate
deshydrogénase. Il interfère avec la biosynthèse de novo des purines et bloque
sélectivement la prolifération des lymphocytes B et T. Le mécanisme d'action est retardé et
le MMF nécessite 6 à 8 semaines de traitement pour être pleinement efficace. Il est utile
dans les formes plurimuqueuses de PC ou dans les atteintes buccales réfractaires à la
dapsone [41, 42]. Dans les formes avec atteinte oculaire, il n’est envisagé que dans les
formes peu évolutives [43].
Immunoglobulines intraveineuses
Les immunoglobulines intraveineuses (IGIV) ont un effet immunomodulateur qui paraît
prometteur dans la prise en charge des PC. Leur efficacité a été démontrée tant dans les
formes oculaires peu évolutives à type de conjonctivite érythémateuse [44-46] que dans les
atteintes sévères avec conjonctivite synéchiante, symblépharon ou opacification cornéenne
[46, 47].
Anti TNFα
Les anti TNFα, avec notamment l’etanercept ont une place qui reste à déterminer pour la
prise en charge des atteintes oculaires menaçant le pronostic visuel. Aucune étude
prospective n’est à ce jour disponible, néanmoins les données illustrées par plusieurs cas
rapportés
laissent
entrevoir
des
perspectives
116
prometteuses
[48-50].
La
réponse
inflammatoire à la synthèse des autoanticorps de la PC est responsable d’une expression
accrue de cytokines parmi lesquelles le TNFα, retrouvé à des taux importants dans le sérum
des patients atteints [51]. Son rôle profibrosant est maintenant clairement établi, aussi le
recours à l’etanercept répond à un rationnel physiopathologique pertinent dans cette
maladie. Une étude rétrospective récente de 8 patients souligne des délais d’efficacité très
rapides sur la composante inflammatoire, avec une véritable amélioration de la fibrose [52].
Rituximab (Mabthéra®)
Les données concernant l’utilisation de cet anticorps monoclonal anti-CD20 sont peu
nombreuses. Son rationnel d’utilisation repose sur le blocage sélectif des lymphocytes B,
limitant la synthèse des autoanticorps. Il doit être réservé aux formes oculaires sévères
réfractaires aux traitements plus conventionnels [53, 54].
6.8.3
Traitements locaux
La prise en charge des PC repose également sur un certain nombre de traitements locaux
qui peuvent être suffisants dans des formes limitées de la maladie ou qui sont destinés à
améliorer le confort des malades et à limiter l’évolution inflammatoire de la maladie en
particulier au niveau ophtalmologique.
6.8.3.1 Traitements locaux au niveau de la muqueuse buccale
Le risque de surinfection entraînant une poussée de la maladie implique une hygiène très
rigoureuse au niveau de la cavité buccale. On proposera au patient des bains de bouche
antiseptiques dilués en fonction de la tolérance après chaque repas. Si l’alimentation est
rendue difficile par les douleurs endobuccales, une anesthésie locale peut tout à fait être
envisagée par l’utilisation de sprays ou de gels de lidocaïne ou l’utilisation de bains de
bouche à visée antalgique. Dans les formes très limitées de la maladie ou en complément de
traitements généraux, une corticothérapie locale peut être proposée sous la forme de
glossettes de betaméthasone (Betnéval buccal®). L’hygiène des prothèses dentaires doit
également être très rigoureuse.
6.8.3.2 Traitements locaux au niveau oculaire
Un suivi ophtalmologique très régulier est indispensable même si l’évaluation de
l’inflammation conjonctivale doit être réalisée à chaque consultation dermatologique. Les
soins locaux sont importants et visent à diminuer les facteurs d’irritation conjonctivale. Des
larmes artificielles sont utiles aux premiers signes de sécheresse oculaire ainsi que la
vérification
et
la
reperméabilisation
des
orifices
lacrymaux.
Au
stade
de
blépharoconjonctivite, une hygiène rigoureuse des culs de sac conjonctivaux doit être
117
observée en s’aidant éventuellement de collyres antiseptiques ou antibiotiques. Les collyres
à base de vitamine A permettent d’améliorer la trophicité de la conjonctive. L’exérèse
régulière des cils sur les entropions limite l’irritation locale et soulage les patients. Les
corticoïdes topiques sont inefficaces, voire dangereux dans la PC oculaire. Des injections
intralésionnelles sous conjonctivales d’immunomodulateurs (interféron alpha-2-b) ou
d’antimitotiques (mitomycine C) ont été proposées et font l’objet d’évaluations actuellement
[55].
6.9 Quelle stratégie thérapeutique ?
6.9.1
Pemphigoïde cicatricielle sans atteinte oculaire (tableau 2)
La dapsone constitue le traitement de première intention de la PC sans atteinte oculaire. En
cas d’échec, de mauvaise tolérance ou d’efficacité insuffisante de la dapsone, une
association avec les cyclines ou un remplacement de la dapsone par la sulfasalazine peut
être proposé. La corticothérapie générale pourra être utilisée de manière très ponctuelle lors
de poussées inflammatoires. Les immunosuppresseurs ne sont pas utilisés en première
intention
et
seront
réservés
aux formes
résistantes.
On
peut
alors
utiliser
le
cyclophosphamide per os ou le mycophenolate mofétil qui est parfois mieux toléré sur le plan
hématologique chez des sujets âgés.
6.9.2
Pemphigoïde cicatricielle avec atteinte oculaire (tableau 3)
L’importance et la sévérité de l’atteinte oculaire conditionne la stratégie thérapeutique. Le
schéma thérapeutique que l’on peut proposer pour les atteintes débutantes (grade 1 à 2 de
Foster), caractérisées par une conjonctivite simple est tout à fait superposable au traitement
des formes sans atteinte oculaire. Il faut toutefois avertir les patients de la nécessité de
consulter en urgence en cas de poussée oculaire aigüe pouvant survenir à tout moment et
évoluer rapidement vers des ulcérations conjonctivales. Ces épisodes aigus de même
qu’une évolution synéchiante rapide impliquent le recours aux immunosuppresseurs et en
particulier au cyclophosphamide. Une corticothérapie générale sera associée en début de
traitement (prednisone 1mg/kg/jour). La place des autres immunosuppresseurs est en cours
d’évaluation actuellement. En cas d’efficacité insuffisante du cyclophosphamide, les
immunoglobulines intraveineuses, l’etanercept ou le rituximab peuvent être proposées.
118
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7 Pemphigus
7.1 Généralités
Le pemphigus est une maladie bulleuse rare qui se présente cliniquement par des bulles
flasques et des érosions touchant la peau et les muqueuses. Son incidence est variable
selon les auteurs (de 1 à 16 nouveaux cas par million d’habitants et par an (1, 2)). C’est une
maladie chronique qui peut mettre en jeu le pronostic vital. Elle atteint avec prédilection les
sujets d’âge moyen (50-60 ans (3)) avec un sexe ratio équivalent à 1. Le pemphigus atteint
toutes les races mais il semble exister une association avec certains antigènes du complexe
majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe II, qui correspond aux molécules impliquées
dans la réponse immune (4).
Il s'agit d'une maladie auto-immune acquise spécifique d'organe, caractérisée par la
production d'auto anticorps (IgG) pathogènes dirigés contre des protéines du système de
jonction interkératinocytaire (desmosome). Ces autoanticorps sont responsables d'une
disjonction des kératinocytes (acantholyse) aboutissant à la formation d'une bulle intra
124
épidermique. Ainsi un clivage intra épidermique est mis en évidence lors de l'analyse
histologique de la biopsie cutanée.
Les mécanismes de dérégulation immunitaire et d’auto-immunité sont complexes et
incomplètement compris et, les lymphocytes T spécifiques d’antigènes sont également
impliqués dans la pathogénie du pemphigus (5).
La classification des pemphigus repose sur l’aspect clinique, le niveau de clivage
histologique et l’identification de l’antigène cible des autoanticorps.
On distingue trois formes anatomocliniques (3)
le pemphigus profond caractérisé par la prédominance de lésions muqueuses,
l’existence d’un clivage supra basal et la production d’autoanticorps dirigés contre la
desmogléine 3 (Dsg3 – molécule transmembranaire de structure des desmosomes de
masse moléculaire de 130 kDa, prédominant dans les couches basales de l’épiderme de
la peau et des muqueuses) ;
le pemphigus superficiel caractérisé par la présence exclusive de lésions cutanées,
l’existence d’un clivage sous–corné et la production d’anticorps dirigés contre la Dsg1
(masse moléculaire 160 kDa, prédominant dans les couches superficielles de l’épiderme
de la peau et absent des muqueuses),
le pemphigus paranéoplasique, forme la plus récemment décrite, caractérisé
cliniquement par l’association fréquente à une hémopathie lymphoïde, une image
histologique associant un clivage supra basal, des nécroses kératinocytaires et un
infiltrat lichénoïde du derme, et la production d’anticorps dirigés contre la Dsg1, la Dsg3
et plusieurs protéines de la famille des plakines (desmoplakine I et II, envoplakine,
périplakine et plakoglobine).
7.2.1
.
Medline et EmBase, sans limite de période et jusqu’en mars 2009. Les mots-clé sélectionnés
ont
été :
«pemphigus,
pemphigus
vulgaris,
pemphigus
foliaceus,
paraneoplastic
pemphigus » auxquels ont été associées les limites suivantes (type d’article) : clinical trial,
125
meta-analysis, randomised controlled trial. Une recherche manuelle sur 15 ans a également
été faite sur les sommaires des journaux suivants : « Archives of Dermatology », « British
Journal
of
Dermatology »,
« Journal
of
American
Academy
for
Dermatology »,
« Dermatology », « Journal of Investigative Dermatology », « The Lancet », « The New
England Journal of Medecine » et « Acta Dermatovenereologica ».
7.2.2
Sélection des publications – lecture critique
La sélection des articles a été réalisée selon les recommandations du guide d’analyse de la
littérature proposées par l’HAS. Une première sélection a été faite sur le titre de l’article, la
revue dans laquelle il était publié et la lecture du résumé lorsqu’il était disponible. Les essais
thérapeutiques ont été privilégiés. Les études prospectives ouvertes et les études
rétrospectives sur le traitement du pemphigus ont été également retenues si elles
apportaient des informations complémentaires.Une Cochrane review récemment publiée (6)
et les données d’un consensus d’experts internationaux sur les définitions des « therapeutic
endpoints » au cours du pemphigus (7) ont également été utilisés.
7.3 Diagnostic
Le diagnostic de pemphigus est établi par l’association de plusieurs éléments : la
présentation clinique, les données histologiques et les examens immunologiques.
L’évaluation clinique initiale recherche les éléments objectifs nécessaires au diagnostic et
permet le dépistage des co-morbidités.
L’interrogatoire des patients recherche les prises médicamenteuses récentes (recueil des
médicaments possiblement inducteurs sur 6 à 12 mois, en particulier : IEC, médicaments
thiolés,
D-pénicillamine,
pénicilline…)
et
précise
les
antécédents
hématologiques,
néoplasiques, endocriniens, cardio-vasculaires et infectieux.
L’examen physique précise le type d’atteinte initiale (cutanée, muqueuse), son étendue et la
gêne fonctionnelle occasionnée (dysphagie, perte de poids). Il permet d’évaluer le pronostic
en fonction de l’âge et de l’état général (poids, BMI, indice de Karnofsky) et de poser les
indications thérapeutiques.
7.3.1
Signes cliniques
7.3.2
Pemphigus vulgaire (PV)
Le pemphigus vulgaire (rarement appelé : pemphigus profond) constitue la forme la plus
fréquente de pemphigus avec plus de 70% des cas. Il débute le plus souvent par des lésions
126
muqueuses. L'atteinte buccale, faite d'érosions douloureuses, traînantes, pouvant gêner
l'alimentation, est plus fréquente que les atteintes génitales et oculaires. La survenue d’une
surinfection herpétique n’est pas rare et doit toujours être évoquée en cas d’aggravation des
lésions. L'atteinte cutanée survient secondairement, plusieurs semaines ou plusieurs mois
après les érosions muqueuses. Elle se caractérise par la survenue de bulles flaccides à
contenu clair, siégeant en peau non érythémateuse. Fragiles, les bulles laissent rapidement
place à des érosions post bulleuses cernées par une collerette épidermique. Il existe un
signe de Nikolsky en peau péri bulleuse et parfois en peau saine. Les lésions peuvent être
localisées ou généralisées et prédominent aux points de pression, dans les grands plis, sur
le visage et le cuir chevelu, ainsi qu'au niveau des extrémités. Elles sont habituellement peu
ou pas prurigineuses. Des érosions œsophagiennes, laryngées, nasales, vaginales et
rectales sont également possibles (8). L’atteinte unguéale n’est pas rare (9).
Le pemphigus végétant est une forme clinique de pemphigus vulgaire caractérisée par
l'évolution végétante des lésions et par leur disposition en regard des grands plis. Il peut se
présenter sous deux formes : le pemphigus végétant de type Neumann et le pemphigus
végétant de type Hallopeau (10).
7.3.2.1
Pemphigus superficiel (PS)
Les pemphigus superficiels, environ 20% des cas, regroupent le pemphigus séborrhéique
qui est une forme localisée de la maladie et le pemphigus foliacé sporadique ou endémique
(« fogo selvagem ») qui correspond à une forme disséminée. Dans le pemphigus
séborrhéique, les bulles, très fugaces, sont remplacées par des lésions squamocroûteuses,
parfois prurigineuses, distribuées sur les zones séborrhéiques : thorax, visage, cuir chevelu,
région inter scapulaire. Il n'existe habituellement pas d'atteinte muqueuse. Les lésions du
visage peuvent simuler un lupus érythémateux ou une dermite séborrhéique. Dans les
formes sévères, le tableau clinique est celui d'une érythrodermie desquamative. De rares
sous-types de pemphigus superficiel sont également décrits : le pemphigus érythémateux et
le pemphigus herpétiforme (11).
7.3.2.2
Pemphigus paranéoplasique
Le pemphigus paranéoplasique, le plus rare et de mauvais pronostic, associe des signes de
pemphigus vulgaire, de pemphigoïde bulleuse et d'érythème polymorphe. Les lésions
débutent par des érosions buccales traînantes et douloureuses à l’origine d’une dysphagie,
avec parfois une atteinte œsophagienne. L'atteinte érosive du versant externe des lèvres est
proche de celle observée dans le syndrome de Stevens Johnson. Une atteinte conjonctivale
(conjonctivite pseudomembraneuse) et génitale est souvent associée. L'atteinte cutanée est
polymorphe : elle peut prendre l'aspect de lésions bulleuses d'érythème polymorphe ou de
127
pemphigoïde bulleuse. Une hémopathie lymphoïde, un thymome ou une maladie de
Castelman sont le plus souvent associés à cette forme de pemphigus.
Le traitement du pemphigus paranéoplasique est celui de la néoplasie associée et, des
lésions cutanéomuqueuses (12).
7.3.2.3
Pemphigus induit (médicamenteux)
Plusieurs cas de pemphigus induits par un médicament ont été rapportés il y a de
nombreuses années dans la littérature (13). Les médicaments inducteurs peuvent être
séparés en deux groupes : les médicaments thiolés d’une part (pénicillamine, captopril) qui
ne sont plus que rarement prescrits et non thiolés d’autre part (pénicilline, céphalosporine).
Les pemphigus médicamenteux se présentent le plus souvent comme des pemphigus
idiopathiques, et seule la recherche systématique d’une étiologie médicamenteuse permet
de porter le diagnostic. Il est souvent difficile d’affirmer le rôle du médicament dans
l’induction du pemphigus mais la prudence consiste à arrêter, si possible, tout médicament
imputable.
7.3.3
Bilan paraclinique
7.3.3.1
Biopsie cutanée
Un prélèvement cutané ou muqueux comportant une bulle intacte et récente (à mettre
dans un flacon de formol) permet l’analyse histopathologique de routine. L’examen
histologique met en évidence une acantholyse (perte d’adhésion entre les kératinocytes)
avec un clivage intra épidermique supra basal dans le pemphigus vulgaire et sous-corné
ou dans la couche granuleuse dans le pemphigus superficiel.
Un prélèvement cutané en peau péri bulleuse (à mettre dans un cryotube pour transport
dans une bonbonne d’azote liquide ou dans un flacon de liquide de Michel) permet
l’analyse en immunofluorescence directe (IFD) qui objective des dépôts d’IgG et de C3 à
la surface des kératinocytes prenant un aspect en « résille » ou en « maille de filet »
dans les pemphigus superficiels ou vulgaires. Pour les pemphigus paranéoplasiques, la
fluorescence est souvent plus épaisse que celle observée au cours du pemphigus
vulgaire. Elle est habituellement discontinue, associée à une fluorescence intra
cytoplasmique et à des dépôts granuleux de C3 ou, plus rarement, d’IgG le long de la
membrane basale, souvent discontinus. La positivité de l’IFD est indispensable pour
porter le diagnostic de pemphigus.
7.3.3.2
Bilan sérologique
Des prélèvements sanguins (tubes à envoyer au laboratoire d’immunologie) seront réalisés
pour :
128
L’immunofluorescence indirecte (IFI) sur peau humaine, sur langue de rat ou sur
œsophage de singe à la recherche d’anticorps anti-épiderme circulant (anticorps antisubstance intercellulaire) dont le taux est corrélé à la sévérité de la maladie (14). En cas
de suspicion de pemphigus paranéoplasique, l’IFI sur vessie de rat est habituellement
positive. L’ IFI est moins sensible que l’IFD.
Le test ELISA (Enzym-Linked-Immunosorbent-Assay) permet de détecter la présence
d’anticorps anti-desmogléine 1 (au cours du pemphigus superficiel et dans les cas de
pemphigus vulgaire avec atteinte cutanée) et anti-desmogléine 3 (au cours du
pemphigus vulgaire). Plusieurs études ont montré que le profil immunologique des autoanticorps était corrélé au phénotype clinique (15-17). Ainsi les patients ayant une
atteinte muqueuse isolée n’ont que des anticorps anti-desmogléine 3 alors que les
patients ayant à la fois une atteinte muqueuse et une atteinte cutanée ont à la fois des
anticorps anti-desmogléine 1 et anti-desmogléine 3 (50 à 70 % des patients présentant
un pemphigus vulgaire) (17-19). De plus, il existe un parallèle entre le taux d’auto
anticorps anti-desmogléines 1 et 3 et, la sévérité de la maladie. Plus les taux sont
élevés, plus l'atteinte clinique est sévère. Ce taux a également une valeur prédictive
concernant les rechutes. Ainsi, une étude a montré une corrélation entre le taux des
autoanticorps anti-desmogléine 1 et la survenue de rechutes cutanées (20). Le taux
d'anticorps anti-desmogléine 3 est moins bien corrélé aux rechutes muqueuses. Au
cours du pemphigus paranéoplasique, des anticorps anti-desmogléine peuvent être mis
en évidence par le test ELISA et les anticorps anti-envoplakine et anti-périplakine
peuvent être mis en évidence en immunotransfert sur extrait épidermique humain (21,
22). Le test ELISA est disponible commercialement.
En cas de forme clinique atypique ou de suspicion d’une autre maladie bulleuse autoimmune, d’autres examens immunopathologiques pourront être réalisés :
l'immunotransfert (ou immunoblot) sur extraits d'épiderme reconnaissant la spécificité
des anticorps circulants à partir du poids moléculaire des antigènes reconnus : les
anticorps sont dirigés au cours du pemphigus vulgaire contre la desmogléine 3 (de poids
moléculaire 130 kDa), au cours du pemphigus superficiel contre la desmogléine 1 (160
kDa), au cours du pemphigus paranéoplasique contre l'envoplakine (210 kDa), la
périplakine (190 kDa) et moins fréquemment contre les desmoplakines 1 et 2 (250 et
210 kDa), BPAG1 ( antigène de la pemphigoïde bulleuse, 230 kDa), la plectine (500
kDa) et les desmogléines 1 et 3. L’immunoblot ne sera demandé qu’en cas de suspicion
de pemphigus paranéoplasique ou de tableau discordant entre les lésions cliniques et
l’ELISA.
129
7.4 Prise en charge thérapeutique
7.4.1
Définitions
L’objectif principal du traitement est l’obtention et le maintien de la rémission. Cela implique
l’arrêt de formation des bulles, la cicatrisation des érosions et le sevrage en traitement. Un
comité d’experts s’est réuni entre 2005 et 2007 pour établir, selon un consensus
international, les définitions de la maladie, des objectifs de la prise en charge et de la
réponse thérapeutique (7). Ainsi la rémission est définie par l’absence de lésions ou la
présence de nouvelles lésions transitoires qui guérissent en moins d’une semaine, alors que
le patient reçoit un traitement minimum. Le traitement minimum est lui défini par une
corticothérapie orale de posologie inférieure ou égale à 10mg/j d’équivalent prednisone et/ou
un traitement adjuvant minimum depuis au moins deux mois. Les objectifs secondaires sont
le contrôle de la maladie, le taux de rechute, la dose cumulée de glucocorticoïdes, la
réduction du titre des anticorps circulants, les effets secondaires, la qualité de vie. Le
contrôle de la maladie est défini par l’arrêt de formation de nouvelles lésions et le début de
cicatrisation des lésions actuelles. La rechute est définie par l’apparition de plus de trois
nouvelles lésions par mois qui ne cicatrisent pas spontanément en une semaine, ou par
l’extension de lésions préexistantes chez un sujet dont le pemphigus était contrôlé.
Le traitement a pour objectifs de cicatriser l’éruption bulleuse et de faire disparaître la gêne
fonctionnelle liée à la maladie, de prévenir et limiter strictement l’apparition des récidives,
d’améliorer la qualité de vie des patients, de minimiser les effets secondaires.
7.4.2
Pré requis
La corticothérapie générale est la pierre angulaire du traitement du pemphigus depuis son
introduction dans les années 1950. A l’avènement des corticoïdes dans le traitement du
pemphigus, on a constaté une chute de la mortalité de 75% à 30% (23). Cependant les
fortes doses de corticoïdes et le traitement prolongé requis pour le contrôle de la maladie
sont associés à une mortalité et une morbidité iatrogènes importantes (24). Il existe une
grande disparité de prescription des glucocorticoïdes pour le pemphigus. La prise en
continue est la plus classique mais certains auteurs recommandent l’administration de bolus
de corticoïdes à forte dose permettant un contrôle plus rapide de la maladie et une dose
cumulée de corticoïdes moindre (25, 26).
Des traitements adjuvants ont également été proposés en association aux corticoïdes, dans
le but d’augmenter l’efficacité thérapeutique en diminuant les doses de cumulées de
corticoïdes et de fait leurs effets secondaires. Un large panel de traitements adjuvants a été
130
proposé et ceux-ci sont globalement classés en deux groupes : les immunosuppresseurs et
les anti-inflammatoires (27). Ces traitements adjuvants agissent plus lentement que les
corticoïdes, ils trouvent leur place dans le traitement des pemphigus corticodépendants et
corticorésistants (28). Ils sont parfois utilisés en
monothérapie en remplacement des
corticoïdes, dans les formes modérées ou en cas de contre-indication absolue aux
corticoïdes. Malgré leur large utilisation, l'intérêt des immunosuppresseurs comme agents
adjuvants reste débattu.
Le Rituximab, anticorps monoclonal dirigé contre les molécules CD20 des lymphocytes B, a
également montré son efficacité dans certaines études (29-32). Sa place par rapport aux
autres agents adjuvants reste encore à définir.
Le pemphigus est une maladie potentiellement grave qui peut être difficile à traiter. Il n’existe
cependant aucun consensus entre les experts dans la littérature concernant sa prise en
charge thérapeutique (33). En effet les revues de la littérature se heurtent à plusieurs points
de divergence.
Tout d’abord, le pemphigus est une maladie rare. Peu d'études randomisées sont
disponibles dans la littérature. De plus, les séries de cas ne comptent rarement plus de 50
patients. Ce manque de puissance rend difficile l’interprétation des résultats. Certaines
séries rapportent des cas de pemphigus diagnostiqués d’après une présentation clinique et
un examen histologique compatibles mais sans examen immunologique complémentaire.
Ensuite, il existe une grande variabilité individuelle dans la sévérité du pemphigus et les
scores d’évaluation de la sévérité établis ne sont utilisés que par une minorité de praticiens.
La sévérité est ainsi définie selon le seul jugement de l’observateur.
Un consensus pour les définitions des termes (rémission, rechute, traitement minimum,
contrôle de la maladie…) n’a été que très récemment établi par un comité d’experts (7). Les
séries antérieures ne sont donc pas comparables puisque les auteurs avaient établi leurs
propres définitions selon des critères de jugement différents.
Il existe une grande divergence dans le choix des molécules mais aussi dans les critères
d’inclusion dans ces études.
Malgré les avancées dans la prise en charge du pemphigus ces dernières années, le taux de
mortalité reste estimé entre 5 et 10% en partie à cause des complications iatrogènes.
131
La seule recommandation clairement établie est l’utilisation des corticoïdes pour contrôler la
maladie. La posologie optimale, le schéma de décroissance, l’indication d’une association à
un traitement adjuvant restent cependant débattus.
7.4.3
Conduite générale du traitement
Le choix du traitement d'un patient atteint de pemphigus sera fait en fonction de sa sévérité.
Cette dernière doit donc être évaluée de façon soigneuse en fonction de critères propres à la
maladie :
l’étendue des lésions cutanées (à l’origine de déperdition calorique, de déshydratation et
de surinfection) ;
l’intensité de l’atteinte muqueuse gênant l’alimentation (avec risque de dénutrition) ;
la gêne fonctionnelle ;
le type de pemphigus ;
le taux d’anticorps circulants élevés ;
le terrain (risque de décompensation de tares sous-jacentes par la maladie ou les
traitements).
On différencie (18):
les pemphigus d'intensité modérée comprenant les pemphigus superficiels peu étendus
(lésions cutanées inférieures à 5% de la surface corporelle) et les pemphigus vulgaires
avec atteinte buccale localisée et lésions cutanées peu étendues. Ces malades ont
habituellement des taux d'anticorps anti-desmogléines inférieur ou égal à 100 unités ;
les pemphigus étendus à sévères comprenant les pemphigus avec une atteinte buccale
étendue avec dysphagie intense, ou une atteinte plurimuqueuse et/ou une atteinte
cutanée étendue (supérieure à 5% de la surface corporelle).
Le traitement s'articule en deux phases (34):
le traitement d'attaque destiné à contrôler la maladie correspond à un traitement
intensif . Le choix du traitement dépend de l’étendue des lésions et de la rapidité de
progression de la maladie (35). Une escalade thérapeutique et le recours à des
traitements d’action rapide est parfois nécessaire afin d’atteindre un seuil où la maladie
est contrôlée. On constate alors l’absence de formation de nouvelles lésions, la
diminution du prurit et un début de cicatrisation des lésions établies. En l’absence d’un
contrôle rapide de la maladie en quelques semaines, la décroissance thérapeutique
secondaire est retardée et semble plus difficile. La phase d’attaque se mesure en
semaines ;
le traitement d'entretien comportant une phase de consolidation puis une phase de
décroissance progressive et visant à maintenir la rémission complète. Durant la phase
132
de consolidation, les traitements sont maintenus à la dose de contrôle de la maladie
jusqu’à cicatrisation de la plupart des lésions. La durée de cette phase est
habituellement de quelques semaines. Les traitements sont ensuite progressivement
diminués pendant la phase dite de décroissance. Si plusieurs traitements ont été
nécessaires pour contrôler la maladie ils sont diminués successivement les uns après
les autres jusqu’à leur posologie minimale afin d’éviter la réapparition de nouvelles
lésions. L’objectif de cette phase est le sevrage thérapeutique. Il convient de rechercher
un schéma de décroissance optimal. En effet une décroissance trop rapide des
traitements accentue le risque de rechute. A l’inverse si la décroissance est trop lente le
patient est inutilement exposé aux effets délétères liés aux traitements. Le recours à
certains agents adjuvants semble permettre d’optimiser cette phase de décroissance.
Le but du praticien est donc de maintenir la rémission tout en minimisant les doses et les
effets secondaires de la corticothérapie et des traitements adjuvants.
Le suivi du traitement repose sur l'évolution des signes cliniques et paracliniques, en
particulier le taux des autoanticorps qui suit habituellement l'activité de la maladie (35) et
constitue un bon indicateur de la réponse au traitement et du risque de récidive. En fin de
traitement, la persistance d'un taux résiduel d'anticorps anti-substance intercellulaire fait
craindre la survenue d'une rechute, surtout si ce taux est élevé. Il est alors prudent de ne pas
interrompre le traitement pour éviter la survenue d'une rechute.
7.4.4
7.4.4.1
Corticothérapie orale
La corticothérapie générale reste le traitement le mieux établi pour la prise en charge du
pemphigus. Son recours dans les années 1950 a eu pour conséquence un effondrement du
taux de mortalité de 75% à 30% (36, 37)(niveau 4) avec un taux de rémission complète entre
13% et 20% (27, 38)(niveau 4). Dans une étude récente portant sur 17 patients traités par
corticoïdes seuls (méthylprednisolone 1 mg/kg/j d’équivalent prednisone) et suivis pendant 4
à 6 ans, les auteurs rapportent un taux de mortalité de 0% et un taux de rémission complète
de 29% (39)(niveau 4). L'amélioration clinique obtenue sous corticothérapie s'accompagne
habituellement d'une diminution du taux des anticorps anti-desmogléine. La prise orale est le
plus souvent proposée et la prednisone est la molécule la plus utilisée. L’amélioration
clinique est habituellement lente après la mise en route du traitement avec tout d’abord, un
arrêt de formation de nouvelles bulles en deux ou trois semaines puis, la cicatrisation
complète des lésions érosives qui suivent habituellement en six à huit semaines (40, 41).
133
La posologie optimale de corticoïdes n’est pas consensuelle et les schémas thérapeutiques
sont largement empiriques, souvent basés sur la pratique clinique. Les premières études
recommandaient une posologie initiale de corticoïdes à 120-180 mg/j d’équivalent
prednisone (37, 42, 43) (niveau 4). Cependant les effets secondaires étaient fréquents et
dose-dépendants (24, 44) (niveau 4). Dans une étude, les auteurs ont estimé que 77% des
décès étaient liés au traitement (24) (niveau 4). Un seul essai clinique randomisé contrôlé a
comparé deux posologies initiales différentes : 0,5 mg/kg/j (soit 45-60 mg/j) versus 1 mg/kg/j
(soit 120- 150 mg/j) de prednisolone orale chez 22 patients atteints de pemphigus sévère (19
PV et 3 PS) avec une surface cutanée atteinte supérieure à 50%. Après un suivi de 5 ans,
on ne retrouvait aucune différence significative entre les deux groupes concernant le contrôle
de la maladie et le taux de rechute. Aucun effet secondaire n’était rapporté dans les deux
groupes (41) (niveau 2). Dans une étude rétrospective non randomisée contrôlée, les
auteurs ont comparé une posologie initiale de prednisone de 1mg/kg/j versus 2 mg/kg/j chez
71 patients (41 PV et 30 PS) répartis en deux groupes selon le degré de sévérité de leur
maladie. Il n’y avait pas de différence significative sur la réponse clinique entre les deux
groupes mais l’incidence des effets secondaires était plus élevée dans le groupe ayant reçu
initialement 2 mg/kg/j, en particulier le nombre d’infections et de décès (45) (niveau 4).
Plusieurs schémas thérapeutiques adaptés à la sévérité de la maladie ont donc été proposés
(27). Lever a proposé un protocole (schéma de Lever faible) associant une corticothérapie à
dose alterne soit 40mg de prednisone 1 jour sur 2 et un immunosuppresseur (le plus souvent
azathioprine) pris quotidiennement pour les pemphigus d’intensité modérée, afin d’éviter les
effets secondaires liés à la corticothérapie à forte dose. Le traitement est maintenu inchangé
pendant 1 an puis la corticothérapie est progressivement diminuée et interrompue à la fin de
la deuxième année. L’immunosuppresseur est maintenu à pleine dose pendant les 2
premières années puis il est ensuite diminué pendant la troisième année (40). Les résultats
de
ces
études
sont
exposées
ci-dessous
au
paragraphe :
« Traitements
immunosuppresseurs : azathioprine ») (niveau 4). Un grand nombre de revues générales
proposent en alternative au schéma de Lever, une corticothérapie orale à la posologie initiale
de 1 mg/kg/j d’équivalent prednisone pour les pemphigus (vulgaire ou superficiel) de sévérité
modérée. Pour les pemphigus étendus ou sévère la posologie de corticothérapie orale la
plus souvent recommandée est de 1 à 1,5 mg/kg/j seule (ou d’emblée associée à un
immunosuppresseur en prise quotidienne). Bystryn ne recommande pas le recours
systématique à un traitement adjuvant en première intention mais réserve sa prescription
aux cas de contre-indication relative ou d’effets secondaires des corticoïdes nécessitant une
réduction de posologie, ainsi qu’aux cas de corticorésistance ou de corticodépendance (23).
134
Le consensus statement (7) et la Cochrane review (6) publiés récemment ont également
recommandé l’utilisation d’immunosuppresseurs dans ces indications.
Au total une corticothérapie à dose alterne associée à un immunosuppresseur (schéma de
Lever) a montré son intérêt dans le traitement des formes peu sévères (peu étendues) de
pemphigus vulgaire et superficiel. En dehors de ces formes peu sévères, le schéma
thérapeutique, le plus habituellement recommandé est la corticothérapie générale à une
posologie initiale de 1 à 1,5 mg/kg/j d’équivalent prednisone (7).
7.4.4.2
Corticothérapie en bolus
La corticothérapie à forte dose administrée en bolus intermittents par voie intraveineuse a
été proposée pour le traitement d'attaque des pemphigus sévères et corticorésistants (46,
47) (niveau 4). L’objectif de cette démarche est d’obtenir plus rapidement un contrôle de la
maladie par rapport à une corticothérapie conventionnelle et ainsi, de raccourcir la durée du
traitement et de prévenir les effets iatrogènes d’une corticothérapie prolongée (24, 48). La
méthylprednisolone (Solu-médrol®) est utilisée à la dose de 1g/j pendant 5 jours.
En 1996, une étude rétrospective portant sur 15 cas de PV a montré une augmentation de
taux de rémission à 2 ans chez les patients recevant un traitement oral par prednisone 40mg
associé à des bolus de Solu-médrol®, par rapport aux patients traités uniquement par voie
orale (25) (niveau 4). Une autre étude a rapporté un contrôle de la maladie en 7 à 10 jours
chez 5 patients sur 9 ayant reçu des bolus de methylprednisolone (48) (niveau 4). Une
étude rétrospective en 2002 portant sur 12 patients atteints de PV sévère et traités par bolus
de méthylprednisolone et corticothérapie orale (60mg de deflazacort/j) et, pour 9 patients,
association d'azathioprine, a montré une rémission chez tous les patients après le 2ième ou
3ième bolus (49) (niveau 4).
Un essai contrôlé randomisé multicentrique en double aveugle a comparé chez 20 patients
atteints de PV le bénéfice d’un traitement adjuvant par bolus de déxamethasone en prise
orale (300mg/j pendant 3 jours consécutifs par mois) versus placebo, associé à un traitement
par prednisolone et azathioprine en continu (50) (niveau 2). Dans cette étude la prednisolone
était initiée à 80mg/j, l’azathioprine à 3 mg/kg/j et les bolus de déxaméthasone ou de placebo
débutés en même temps et poursuivis jusqu’à l’arrêt de la prednisolone. Après un an de
suivi, aucune différence significative n’a été observée entre les 2 groupes sur le taux de
rémission (8/11 patients dans le groupe déxamethasone vs 9/9 dans le groupe placebo,
0,28), le taux de rechute (7/11 vs 3/9, p=0,36), et le retrait de l’étude due aux effets
secondaires (3/11 vs 1/9, p=0,74). Une augmentation des effets secondaires dans le groupe
135
déxamethasone et une différence significative sur l’incidence de la prise de poids entre les
deux groupes a cependant été constatée (8/11 groupe déxamethasone versus 1/9 groupe
placebo,p=0,02). Les effets de la déxamethasone sur le délai de contrôle du pemphigus, la
dose cumulée de glucocorticoïdes et le taux d’autoanticorps n’ont pas été décrits dans cette
étude.
En 2002, une étude contrôlée non randomisée menée chez 20 patients atteints de PV a
comparé un traitement par prednisone orale seule en continu avec un traitement par
prednisone orale alternée à des bolus de béthaméthasone en intraveineux. Aucune
différence n’a été constatée sur le délai de résolution de la maladie entre les deux groupes
(51) (niveau 3).
Utilisés seuls, les bolus de Solu-médrol® s’accompagnent souvent d’une rechute rapide de
la maladie et nécessitent d’être associés à une corticothérapie orale (52).
Il n’existe donc pas d’argument dans la littérature pour préconiser l’utilisation des bolus de
corticoïdes en première intention dans les pemphigus non compliqués. Il existe des
arguments pour proposer leur utilisation dans les cas de pemphigus corticorésistants.. Ce
traitement doit donc être réservé aux formes sévères et résistantes aux autres traitements.
7.4.5
Traitements adjuvants
7.4.5.1
7.4.5.1.1
Anti-inflammatoires
Dapsone (Disulone®)/sulfonamides
L’utilisation de la dapsone dans le pemphigus a été décrite pour la première fois en 1960 par
Winkelman et Roth (53).
Plusieurs petites séries de cas cliniques ont montré une efficacité de la Disulone® en
monothérapie dans le traitement des pemphigus superficiels (54-56) (niveau 4). Une étude
rétrospective portant sur de faibles effectifs suggère son efficacité (57) (niveau 4). La
dapsone seule semble efficace dans les pemphigus superficiels, en particulier dans les
formes modérées avec peu ou pas d’autoanticorps et celles caractérisées histologiquement
par une spongiose à éosinophiles (58, 59)(niveau 4).
Plusieurs études rétrospectives concernant un petit nombre de patients atteints de PV ont
suggéré une efficacité de la dapsone en traitement adjuvant associé à une corticothérapie et,
dans certains cas, à un traitement immunosuppresseur (23, 60, 61)(niveau 4).
136
Une étude rétrospective non randomisée non contrôlée chez 9 patients atteints de PV a
montré une décroissance significative des corticoïdes chez 7 patients corticodépendants à
dose modérée à faible de corticoïdes après ajout de dapsone en traitement adjuvant et
aucun effet chez 2 patients corticorésistants (62) (niveau 4). Mais ces résultats restent
d'interprétation difficile en l'absence de groupe contrôle et du fait du faible effectif de
patients.
Une seule étude contrôlée randomisée multicentrique en double aveugle a été menée chez
19 patients atteints de PV en 2008 pour le traitement adjuvant par dapsone versus placebo.
Les patients inclus dans l’étude étaient corticodépendants à une dose supérieure à 15 mg/j
de prednisone depuis au moins 2 mois et ont reçu un traitement adjuvant par dapsone (9
patients) ou un placebo (10 patients). La dapsone était initiée à 50 mg/j puis augmentée de
25 mg/semaine jusqu'à 150 mg/j en fonction de la réponse clinique. Le critère de jugement
principal était l'obtention d'une réduction des corticoïdes à une posologie inférieure ou égale
à 7,5 mg/j à 1 an. Les résultats n'ont montré aucune supériorité de la dapsone par rapport au
placebo sur le taux de rémission (5/9 dans le groupe dapsone versus 3/10 dans le groupe
placebo, p=0,37) mais restent difficilement interprétables compte-tenu du manque de
puissance de cette étude (63) (niveau 2).
L'effet d'épargne cortisonique de la dapsone est donc souvent suggéré mais non démontré
dans les études. De plus, l'efficacité réelle de ce traitement est difficile à apprécier car la
dapsone est souvent associée à d'autres traitements (dermocorticoïdes, corticoïdes,
immunosuppresseurs…). Les doses utilisées de dapsone sont variables d'une étude à l'autre
(25 à 200mg/j) et les effets secondaires sont fréquents à forte dose (hépatite, hémolyse).
7.4.5.1.2
Tétracyclines et nicotinamide (niveau 4)
Plusieurs combinaisons de tétracyclines avec ou sans nicotinamide et, associés ou non à
une corticothérapie orale ont été décrites pour le pemphigus (64, 65) (niveau 4). La
tétracycline est utilisée à la dose de 2 g par jour et la nicotinamide à la dose de 1,5 g par
jour. Deux études ouvertes non contrôlées utilisant la minocycline de 50 à 200 mg/j comme
traitement adjuvant ont suggéré une efficacité permettant la décroissance des corticoïdes
chez 7 patients sur 13 (66, 67).
Dans une étude portant sur 13 cas incidents de pemphigus, une amélioration plus rapide des
lésions a été constatée dans le groupe traité par l’association de tétracycline et prednisolone
par rapport à un groupe contrôle (7 patients) traité par corticoïdes seuls (68).
137
L’efficacité des tétracyclines comme traitement adjuvant est suggérée pour des pemphigus
d’intensité modérée mais non démontrée.
7.4.5.1.3
Sels d’or (niveau 4)
Les sels d’or sont administrés par voie intramusculaire à la posologie de 50 mg/semaine
après une dose test dans la plupart des études. L’effet thérapeutique est attendu après une
dose cumulée de 500 mg, soit un délai d’action de 6 à 12 semaines. Quelques petites séries
anciennes ont rapporté une efficacité en monothérapie dans des pemphigus modérés. Les
sels d’or peuvent aussi être administrés par voie orale qui semble moins toxique mais avec
un délai d’action plus prolongé (69) (niveau 4). Une étude ouverte non contrôlée de 26
patients traités par sels d’or en traitement adjuvant a permis une réponse dans 85% des cas
mais seulement 15% de rémission complète ; 42% des patients ont rapporté des
complications liées au traitement (70). L’efficacité des sels d’or est inférieure à celle des
immunosuppresseurs et leurs effets secondaires peuvent être sévères. Certains auteurs
suggèrent leur recours comme alternative dans les cas de contre-indication aux
immunosuppresseurs. Compte tenu d’un niveau de preuve d’efficacité insuffisante et d’effets
secondaires potentiellement sévères, ce traitement n’est plus utilisé en France.
7.4.5.2
7.4.5.2.1
Immunosuppresseurs
Azathioprine (Imurel®)
Le rationnel du recours au traitement adjuvant par immunosuppresseurs est d'améliorer
l'efficacité du traitement en réduisant les doses cumulées de corticoïdes et ainsi leurs effets
secondaires.
Plusieurs petites séries de cas ont rapporté un effet d’épargne cortisonique de l’azathioprine
comme traitement adjuvant (71, 72) (niveau 4). Dans 3 cas, l’azathioprine a été utilisée en
monothérapie et a permis le contrôle du pemphigus et le maintien en rémission (73) (niveau
4). Mais le délai d’efficacité de l’azathioprine (environs 6 semaines) dissuade son usage en
monothérapie pour contrôler la maladie.
En 2007 dans une étude randomisée contrôlée non aveugle portant sur 120 patients atteints
de PV, 4 schémas thérapeutiques ont été comparés. Un groupe (P) était traité par
prednisolone seule à la posologie de 2 mg/kg/j (30 patients) ; un groupe (P/A) était traité par
l’association de prednisolone (2 mg/kg/j) + azathioprine (2,5 mg/kg/j pendant 2 mois puis 50
mg/j) (30 patients) ; un groupe (P/MM) était traité par l’association de prednisolone (2
138
mg/kg/j) + mycophénolate mofétil (2 g/j pendant 1 an) (30 patients) ; et, le dernier groupe
(P/C) était traité par l’association de prednisolone (2 mg/kg/j) + cyclophophamide en bolus
intraveineux (1g/mois pendant 6 mois puis 1g/2 mois pendant 6 mois) 30 patients). Après
contrôle de la maladie, une décroissance de la prednisolone était entreprise selon un
schéma pré défini. Le critère de jugement principal était la dose cumulée de corticoïdes à 1
an comparée entre les différents groupes. Les résultats ont montré une différence statistique
limite entre la dose cumulée moyenne de prednisolone en monothérapie (30 patients) et la
dose cumulée moyenne de prednisolone si associée à un traitement immunosuppresseur
(azathioprine, mycophénolate mofétil ou bolus de cyclophosphamide soit 90 patients au
total) soit 11 631 mg versus 8 652 mg (p=0,047). Il faut noter que cette différence n’est
statistiquement significative que lorsque les auteurs ont poolé les 3 groupes de malades
traités par immunosuppresseurs versus le groupe traité par corticothérapie seule. Entre le
groupe (P/A) et le groupe contrôle (P), il n’y avait aucune différence sur le taux de rémission
(24/30 vs 23/30, p=1) mais une diminution significative de la dose cumulée en corticoïdes
dans le groupe (P/A) (7712 mg vs 11631 mg, p= 0,047).
Une différence pour la dose
cumulée de corticoïdes était retrouvée significative entre le groupe (P/A) et le groupe (P/MM)
avec p=0,007 en faveur d’une épargne cortisonique plus importante avec l’azathioprine.
Aucune différence n’était retrouvée entre les groupes (P/A) et (P/C) avec p=0,971, ni entre
les groupes (P/MM) et (P/C) avec p=0,679. Dans cette étude, concernant le taux de patients
en rémission, on ne retrouvait aucune différence significative entre le groupe traité par
prednisolone seule et chacun des groupes respectivement traité par prednisolone et un
immunosuppresseur et, aucune différence significative également entre les 3 groupes traités
par prednisolone et un immunosuppresseur (74) (niveau 1/2).
Une étude contrôlée, randomisée, multicentrique non aveugle en 2006 incluant 40 patients a
comparé un traitement de première intention par azathioprine (A) (2 mg/kg/j) (18 patients)
versus mycophénolate mofétil (MM) (2 g/j) (21 patients) respectivement associés à de la
méthylprednisolone orale (2 mg/kg/j initialement). Après 2 ans de suivi, l’efficacité de
l’azathioprine était inférieure à celle du mycophénolate mofétil dans le contrôle de la maladie
(13/18 versus 20/21, p=0,077). Par contre, l’azathioprine était supérieure au mycophénolate
mofétil pour l’effet d’épargne cortisonique (8916 mg vs 9334 mg) (75) (niveau 2).
Lever a proposé un schéma thérapeutique dit de « Lever faible » dans une étude
rétrospective avec 21 patients atteints de PV : 13 patients étaient traités selon son schéma
par l’association de prednisone 40 mg 1 jour sur 2 et azathioprine 100 mg/j, 8 patients
étaient traités par prednisone en monothérapie à forte dose de 200 à 350 mg/j en cure
courte (traitement d’attaque de 5 à 10 semaines) puis bénéficiaient d’un traitement
d’entretien selon le schéma de Lever. Les résultats ont montré moins d’effets secondaires et
139
un contrôle adéquat de la maladie avec ces deux modalités thérapeutiques par rapport à une
corticothérapie prolongée en monothérapie (40) (niveau 4).
En 2003, une étude rétrospective multicentrique portant sur 22 patients traités selon le
schéma de Lever en première intention, a montré une efficacité de ce traitement dans les
formes de PV modérées, les PV avec des lésions muqueuses prédominantes ou exclusives
et, les PF modérés ; 50% des patients étaient guéris et sevrés en traitement après un suivi
moyen de 2,9 ans. Des effets secondaires étaient rapportés chez les patients de faible poids
(niveau 4). Une étude ouverte récente prospective non contrôlée regroupant 74 patients
atteints de PV et traités selon le schéma de Lever a montré une efficacité similaire (76)
(niveau 4).
Une étude, réalisée par le groupe Iranien, a comparé chez 56 patients ayant un pemphigus
nouvellement diagnostiqué, un traitement par Prednisone à dose initiale de 2 mg/kg/jour
seule ou associée à l'Imurel 2.5 mg/kg/jour. Le critère de jugement principal était la moyenne
de réduction du score PDAI à un an. Aucune différence n'était objectivée entre les deux
groupes. Les auteurs montrent, en faisant une analyse post-hoc, que cette différence devient
significative en fin d'essai (9ème ou 12ème mois), le PDAI des deux groupes étant
respectivement de 2.4 et 0.47 (p = 0.033). Cependant, cette différence n'est cliniquement
pas pertinente, les malades n'ayant pratiquement plus de lésions dans les deux groupes.
7.4.5.2.2
Cyclophosphamide orale
Plusieurs petites séries de cas ont montré une efficacité et un effet épargne cortisonique du
cyclophosphamide en prise orale dans le traitement du pemphigus (77-80) (niveau 4).
Dans une étude randomisée contrôlée concernant 28 patients atteints de PV oral, l’efficacité
d’un traitement par prednisolone seule (40 mg/j) était comparée avec un traitement associant
prednisolone + cyclophosphamide
(100 mg/j) et un autre associant prednisolone +
ciclosporine (5 mg/kg/j). Il n’y avait aucune différence significative entre les 3 groupes pour le
taux de rémission et de rechute. Cependant ces résultats restent peu interprétables par le
faible effectif de l’étude et la courte durée (2 à 3 mois) des traitements adjuvants
(cyclophosphamide et ciclosporine) (81) (niveau 2).
Une série de 4 patients a suggéré une efficacité du cyclophosphamide supérieure celle à
l’azathioprine comme traitement adjuvant car il permettait une rémission chez tous les
patients après échec de l’azathioprine. Cependant, ce changement de traitement s’était
accompagné d’une majoration des doses de corticoïdes ou d’une introduction de dapsone
140
conjointement, ne permettant pas de conclure à une supériorité du cyclophosphamide (82)
(niveau 4).
Les effets secondaires du cyclophosphamide sont nombreux et peuvent survenir à des
doses faibles (risque hématologique, cystite hémorragique, infertilité, cancer de vessie). Ils
justifient de préférer un autre traitement immunosuppresseur en première intention
(azathioprine ou mycophénolate mofétil).
7.4.5.2.3
Cyclophosphamide par voie parentérale en bolus (Endoxan®)
Une alternative à la prise orale est l’administration du cyclophosphamide en bolus
intraveineux mensuels qui semblent diminuer la toxicité du produit. Le cyclophosphamide en
bolus est souvent associé aux bolus de déxaméthasone.
Dans une large étude rétrospective, 227 patients atteints de pemphigus étaient traités selon
un schéma thérapeutique proposé par Pasricha. Le traitement d’attaque associait des bolus
intraveineux mensuels de déxaméthasone (100 mg/j pendant 3 jours consécutifs) et de
cyclophosphamide (500 mg le 1er jour) avec dans l’intercure une prise quotidienne de
cyclophosphamide orale à faible dose (50 mg/j) éventuellement associée à des corticoïdes.
Les bolus étaient ensuite espacés tous les 3 mois pendant 6 à 9 mois puis le
cyclophosphamide oral était poursuivi seul pendant 1 an avant sa décroissance progressive.
Dans cette étude, une rémission et un sevrage en traitement étaient obtenus chez 190
patients (63%) dont 123 après 2 ans et 48 après 5 ans (83) (niveau 4).
D’autres études rétrospectives basées sur le même schéma thérapeutique ont montré des
résultats similaires (84-87) (niveau 4).
Une étude ouverte contrôlée, randomisée multicentrique chez 22 patients (16 PV et 6 PS) a
comparé un traitement par bolus de cyclophosphamide selon le schéma de Pasricha chez
11 patients (bolus de déxaméthasone 100mg/j pendant 3 jours consécutifs et de
cyclophosphamide 500mg/j sur 1 jour toutes les 2 à 3 semaines associés à
cyclophosphamide en prise orale quotidienne à 50 mg/j) versus un traitement associant
méthylprednisolone 2 mg/kg/j et azathioprine 2 à 2,5 mg/kg/j chez 11 patients. Après 24
mois, aucune différence significative n’était retrouvée pour le contrôle de la maladie
(cicatrisation >50% des lésions et/ou nouvelles bulles <5/mois) entre l’azathioprine et le
cyclophosphamide (9/11 vs 5/11 ; p=0,18). Il n’y avait pas non plus de différence pour le taux
de rechute (7/11 vs 7/11,p=1) (88) (niveau 2).
Une étude ouverte contrôlée non randomisée en 2007 a comparé chez 123 patients un
traitement par bolus mensuels de cyclophosphamide et méthylprednisolone (72 patients)
versus azathioprine 1,5 mg/kg/j et prednisolone orale 1 à 2 mg/kg/j (51 patients) et ne
141
montrait pas de différence significative pour le taux de rémission, de rechute et les effets
secondaires (89) (niveau 4).
Une étude randomisée, contrôlée, ouverte comparant 4 schémas thérapeutiques n’a pas
montré d’effet d’épargne cortisonique du cyclophosphamide par rapport à un traitement par
prednisone seule (8276 mg vs 11 631mg) (74) (niveau 1 /2).
Plusieurs cas cliniques et séries rétrospectives ont montré une efficacité des bolus de
cyclophosphamide en monothérapie dans les pemphigus corticorésistants (90) (niveau 4).
Une étude ouverte randomisée en 2009 a comparé 2 schémas thérapeutiques avec bolus
chez 25 patients atteints de PV. Dans le 1er groupe 15 patients étaient traités par bolus
mensuels de dexaméthasone (300mg) et cyclophosphamide (500mg) (DCP) associés à une
prise quotidienne de cyclophosphamide 50 mg/j (C). Dans l’autre groupe 10 patients
recevaient des bolus mensuels de cyclophosphamide (15 mg/kg/j 1 jour/mois) (CP) associés
à une prise quotidienne de prednisolone initiée à la dose de 1,5 mg/kg/j (P). Le délai de
réponse cutanée initiale (p=0,02) et le délai de rémission complète (p<0,001) étaient
significativement plus courts dans le groupe (CP+P). Cependant les autres paramètres
évalués étaient comparables dans les 2 groupes : délai de réponse muqueuse initiale, délai
de ré-épithélisation cutanée et muqueuse (soit une ré-épithélisation de 80% des lésions),
nombre de patients en rémission, nombre de patients en rechute pendant et après l’arrêt du
traitement. Les effets secondaires cortico-induits étaient aussi plus fréquents dans le groupe
(91)(CP+P) (niveau 2).
Dans une autre étude rétrospective publiée en 2009, 21 patients atteints de pemphigus
corticorésistants
étaient
traités
par
bolus
mensuels
de
cyclophosphamide
et
méthylprednisolone. Une rémission complète était obtenue chez 4 patients et une diminution
significative de la corticothérapie étaient constatées chez tous les patients. Cependant le
traitement s’était aussi accompagné de nombreux effets secondaires (92) (niveau 4).
L’association fréquente du cyclophosphamide en bolus à un traitement oral et à des bolus de
méthylprednisolone ne permet pas d’évaluer son efficacité propre. Son utilisation est freinée
par les nombreux effets secondaires et le risque de survenue de cancer ou d’hémopathie.
Une étude réalisée en Inde a comparé chez 60 pemphigus vulgaires (étude randomisée non
insu), un traitement par Prednisone 1 mg/kg/jour seule ou associée à du Cyclophosphamide
1.5 mg/kg IV suivi de 11 bolus mensuels de Cyclophosphamide à 1 mg/ kg pendant un an.
Le critère de jugement principal (délai pour obtenir la rémission complète est défini comme
une réépithélialisation complète des lésions érosives) était, de façon non significative, plus
court dans le bras Cyclophosphamide (médiane à 8 semaines) que dans le bras Prednisone
seule (médiane à 4 semaines), p = 0.14. La dose cumulée de Prednisone pendant l'étude
142
était également non significative entre les groupes : 9 g versus 10.5 g, p = 0.46. L'incidence
des effets secondaires était similaire dans les deux groupes.
Cette étude est en contradiction avec les résultats de l'étude de Chams-Davatchi qui
comparait Prednisone seule versus Azathioprine versus Cyclophosphamide et montrait un
avantage au Cyclophosphamide, notamment en terme de doses cumulées de corticoïdes
7.4.5.2.4
Ciclosporine (Néoral®)
Des petites séries ont rapporté une efficacité de la ciclosporine comme traitement adjuvant
ou en monothérapie dans le pemphigus vulgaire (93-95) (niveau 4).
Une étude randomisée contrôlée portant sur 28 patients atteints de PV oral a comparé 3
schémas
thérapeutiques
:
prednisolone
seule
(40
mg/j)
versus
prednisolone
+
cyclophosphamide orale (100 mg/j) versus prednisolone + ciclosporine (5 mg/kg/j). Aucune
supériorité de la ciclosporine par rapport à la prednisone seule et au cyclophosphamide n’a
été montré sur le contrôle de la maladie et le taux de rechute (cyclophosphamide 1/10 vs
ciclosporine 2/8, p=0,56) (81) (niveau 2).
Une autre étude contrôlée randomisée ouverte chez 33 patients a comparé un traitement
adjuvant par ciclosporine (5 mg/kg/j) associée à la méthylprednisolone (1mg/kg/j) versus
méthylprednisolone seule. Aucune différence n’était retrouvée entre le groupe traité par
ciclosporine et le groupe contrôle pour le taux de rémission complète, sur le taux de rechute
(1/16 vs 2/17, p=0,95 ) ni sur la dose cumulée de corticoïdes (2657 mg vs 2708 mg). Un plus
grand nombre d’effets secondaires était rapporté dans le groupe ciclosporine après un suivi
de 5 ans (infections, hypertension artérielle, élévation de la créatinine) (39) (niveau 2).
Ces résultats ne montrent donc
pas
de bénéfice de la ciclosporine comme traitement
adjuvant.
7.4.5.2.5
Mycophénolate mofétil (Cellcept®)
Plusieurs petites séries ont montré une efficacité du mycophénolate mofétil en traitement
adjuvant associé à la prednisolone (96) (niveau 4) ou en monothérapie (97) (niveau 4). Le
Cellcept® a également montré son efficacité dans le traitement de pemphigus
corticorésistants (98) (niveau 4), corticodépendants ou chez des malades présentant des
contre-indications aux autres traitements (28) (niveau 4).
Dans une étude ouverte non contrôlée, 10 patients présentant un pemphigus sévère et
corticorésistant ont été traités par l’association de mycophénolate mofétil (2 g/j) et
corticoïdes : 90% des patients ont eu une rémission complète en 6 à 16 semaines mais 5
patients ont rechuté à l’arrêt du mycophénolate mofétil (99) (niveau 4 ).
143
Une étude contrôlée, randomisée, multicentrique non aveugle en 2006 incluant 40 patients a
comparé un traitement par azathioprine (A) (2 mg/kg/j) versus mycophénolate mofétil (MM)
(2g/j) respectivement associés à de la méthylprednisolone orale (2 mg/kg/j). Les résultats ont
montré une supériorité du mycophénolate mofétil pour le contrôle de la maladie mais une
infériorité pour l’effet d’épargne cortisonique par rapport à l’azathioprine (75) (niveau 2).
Dans une étude contrôlée randomisée ayant inclus 120 patients, 4 schémas thérapeutiques
étaient comparés et montraient un effet
d'épargne cortisonique inférieure pour le
mycophénolate mofétil par rapport à l’azathioprine et au cyclophosphamide (74) (niveau 1
/2). Cependant le mycophénolate mofétil avait une meilleure tolérance clinique (absence de
toxicité rénale ou hépatique) par rapport aux autres immunosuppresseurs (98).
Deux études récentes concernent l'utilisation du Mycophénolate Mofetil (Cellcept) en
première intention dans le pemphigus. Ces essais, réalisés respectivement chez 47 patients
(référence 1, référence 2) montrent des résultats contradictoires. L'essai coordonné par
Beissert ne montre pas d'avantage du MMF sur le critère de jugement principal (taux de
rémission complète sous traitement minimal : Prednisone < à 10 mg/kg/jour) : 17 sur 21 (81
%) versus 23/37 (62 %) p = 0.15. Par contre, l'étude semble montrer certains avantages sur
plusieurs critères de jugement secondaires :
délai de réponse à 24 semaines versus 31 semaines,
taux de rechute à 6 mois à 44 % pour le placebo versus 21 % pour le MMF
durée moyenne pendant laquelle les patients sont en rémission avec une
dose de Prednisone inférieure à 10 mg/ jour 186 jours versus 136 jours, p =
0.03.
L'autre étude, réalisée par Ioannides, ne montre aucun avantage du MMF (3 g/ jour) par
rapport au placebo sur différents critères de jugement :
délai de contrôle de la maladie
durée moyenne du contrôle de la maladie
délai moyen de la rémission complète sous traitement minimal ou sevré
dose moyenne cumulée de corticoïdes pour obtenir la rémission complète.
7.4.5.2.6
Le
Méthotrexate (niveau4)
méthotrexate,
inhibiteur
de
l’acide
folique,
a
été
le
premier
agent
immunosuppresseur utilisé dans le pemphigus en traitement adjuvant pour son effet
d’épargne cortisonique.
Sept études ouvertes regroupant 136 patients atteints de pemphigus dont 116 PV et
20 PS traités par méthotrexate ont été publiées (42, 100-105) (niveau 4). Aucune étude
144
n’était randomisée et contrôlée. Les doses de méthotrexate utilisées étaient de 10 à 50 mg
par semaine en une injection intramusculaire, en association à une corticothérapie
générale. Chez 111 patients (82%) une amélioration clinique était constatée soit chez 96
patients atteints de PV (83%) et 15 patients atteints de PS (75%). Un taux de mortalité
évalué à 3,7% (5 patients sur 136), dû principalement à des complications infectieuses,
était lié au méthotrexate (106). L’imputabilité exclusive du méthotrexate était cependant
difficile à établir compte tenu de son association simultanée à une corticothérapie. Par
ailleurs l’influence du méthotrexate sur le taux d’anticorps circulants et le suivi à long terme
des patients étaient rarement renseignés dans ces études.
Les résultats controversés du méthotrexate et le peu d’études disponibles ne permettent pas
de le recommander comme traitement adjuvant en première intention.
7.4.5.3
7.4.5.3.1
Immunomodulateurs
Immunoglobulines intraveineuses (IgIV)
Des études ont montré que l’utilisation d'IgIV s’accompagnait d’une chute rapide et sélective
du taux des anticorps anti-desmogléine (107-110). Leur mode d'action supposé est
l'augmentation de la "clearance" des anticorps et notamment des autoanticorps pathogènes.
Plusieurs études ouvertes ont rapporté une efficacité des IgIV à forte dose dans le traitement
des pemphigus sévères (107, 108, 111-122) (niveau 4). La posologie habituelle était de 1,2 à
2 g/kg toutes les 4 semaines, répétée sur plusieurs cycles. Certaines études ont suggéré
l’intérêt des IgIV en traitement d’entretien mensuel car des rechutes étaient constatées à
l’arrêt du traitement (119, 121) (niveau 4).
Dans la littérature on dénombre 27 patients atteints de PS résistants aux thérapeutiques
conventionnelles et traités avec succés par IgIV (123, 124) (niveau 4).
Des études ouvertes principalement de 2 équipes (109, 110, 119, 123) ont suggéré l'intérêt
des immunoglobulines dans le traitement des pemphigus corticorésistants .
En 2001, Ahmed publiait la première étude ouverte prospective portant sur 21 PV
sévères traités par IgIV (119) (niveau 4). Les patients recevaient tous au début de l’étude
une corticothérapie générale associée à un immunosuppresseur. Les IgIV étaient
administrés à la posologie de 2g/kg et par cure et permettaient une diminution des doses de
corticoïdes. Les cures étaient répétées toutes les 4 semaines jusqu’à l’obtention d’une
rémission complète puis espacées régulièrement. Les IgIV étaient ensuite arrêtées
lorsqu’une
rémission complète persistante était obtenue après 2 cures distantes de 16
semaines. Les patients ont reçu en moyenne 18 cures. Une rémission complète prolongée a
été obtenue chez tous les patients en 4,5 mois en moyenne. La corticothérapie et les
traitements immunosuppresseurs étaient arrêtés pendant le protocole chez tous les patients
145
et les IgIV étaient ainsi utilisés en monothérapie. Aucune récidive n’était rapportée 23 mois
après l’arrêt des IgIV.
En 2002 Bystryn publiait une étude prospective portant sur 6 patients atteints de PV
sévères (121) (niveau 4). Les patients étaient initialement traités par une corticothérapie
générale associée à un traitement immunosuppresseur chez 5 des 6 patients
(cyclophosphamide ou méthotrexate). Ils recevaient des injections d’IgIV à la posologie de
0,4g/kg/j pendant 5 jours consécutifs en association à du cyclophosphamide 50mg 2 à 3 fois
par jour. Après la 2ième semaine de traitement par IgIV, l’amélioration clinique était évaluée à
80% pour les lésions cutanées et 40% pour les lésions muqueuses. L’amélioration clinique
s’accompagnait d’une diminution rapide du taux d’Ac anti-desmogléines. Après 4 mois de
recul aucune récidive ni aucun effet secondaire n’était rapporté par les auteurs.
Une étude rétrospective portant sur 15 patients atteints de PV corticodépendants, a montré
une rémission complète chez tous les patients après un nombre variable de cycles d’IgIV,
permettant une décroissance des corticoïdes. Une diminution du taux de rechutes était
également constatée. L’efficacité des IgIV semble potentialisée par l’administration
concomitante des traitements immunosuppresseurs (124) (niveau 4).
Un étude récente randomisée contrôlée multicentrique en double aveugle menée au Japon
chez 61 patients a évalué l’efficacité d’un cycle d’immunoglobulines intraveineuses à deux
posologies : 200 mg/kg/j (20 patients) versus 400 mg/kg/j (21 patients) administrées pendant
5 jours consécutifs versus placebo (20 patients). Les patients inclus dans l'étude étaient des
patients n'avaient pas répondu de façon satisfaisante à une dose relativement faible de
corticoïdes (prednisone 20mg/j). Le critére de jugement principal était le délai entre le début
de perfusions d’immunoglobulines et le moment ou la dose de prednisone devait etre
augmentée chez les patients dont la maladie n’était pas controlée. Ce délai était
significativement plus court chez les malades traités par 400 mg/kg par rapport au groupe
placebo, sans différence ente le groupe traité par 200 mg/kg et le groupe placebo. Le
traitement était assez bien toléré avec cependant un déces attribué à une réactivation
d’hépatite (125) (niveau 2).
Le traitement par immunoglobulines intraveineuses semble efficace au moins à court terme,
mais est onéreux et, nécessite certaines précautions (contrôle de la fonction rénale et
hépatique, de la numération formule sanguine, recherche d'un déficit en IgA). Les effets
secondaires ne sont pas rares, notamment des méningites aseptiques, mais sont le plus
souvent bénins. Le traitement s'administre en hospitalisation. La durée du traitement reste à
définir.
146
7.4.5.3.2
Plasmaphérèse (échanges plasmatiques)
Leur mode d’action est d’éliminer les autoanticorps pathogènes par un système d’échanges
plasmatiques (126). Cependant, leur utilisation est limitée par des phénomènes de régulation
immunitaire à l’origine d’un pic de production de néoanticorps pathogènes en réponse à la
déplétion engendrée par le traitement. Ce pic peut-être contrôlé par l’utilisation conjointe de
traitements immunosuppresseurs. La fréquence habituelle est de 3 séances par semaine.
Une étude non contrôlée portant sur 10 patients a montré un effet bénéfique de ce traitement
associé aux immunosuppresseurs et à une corticothérapie (127) (niveau 4). Une deuxième
étude portant sur 11 patients a confirmé cette impression en montrant une décroissance
significative du taux des anticorps anti-substance intercellulaire et un contrôle rapide de la
maladie après un traitement par plasmaphérèse (3 séances par semaine), corticoïdes et,
azathioprine ou cyclophosphamide (128) (niveau 4). Trois patients sur 11 dans cette étude
n’ont cependant pas répondu au traitement. D’autres petites séries ont obtenu des résultats
similaires pour des pemphigus corticorésistants sous forte dose de corticoïdes et
immunosuppresseurs (129-132) (niveau 4).
Une seule étude ouverte multicentrique randomisée contrôlée réalisée chez 40 patients (33
PV et 7 PS) a évalué l’efficacité d’un traitement de première intention par 10 échanges
plasmatiques associés à une corticothérapie à dose modérée (0,5 mg/kg/j) (22 patients)
versus corticothérapie seule (18 patients). Les résultats obtenus étaient discordants par
rapport aux précédentes études car aucune différence significative n’était retrouvée entre le
groupe traité par les échanges plasmatiques et le groupe contrôle pour le contrôle de la
maladie (15/22 versus 11/18, p=0,89) (133) (niveau 2).
Les échanges plasmatiques ont une efficacité controversée mais peuvent trouver leur
indication dans les cas de pemphigus sévères et corticorésistants réfractaires aux
traitements conventionnels associant corticoïdes et immunosuppresseurs. Ils ne sont
cependant pratiquement plus employés depuis de nombreuses années du fait de
l'avènement d’autres traitements utilisés dans cette indication (immunoglobulines IV,
Rituximab).
7.4.5.3.3
Photochimiothérapie extracorporelle (niveau 4)
Cette technique consiste à exposer les globules blancs des patients aux UVA, dans un
système extracorporel après ingestion d’un agent photosensibilisant. Plusieurs séries ont
suggéré une efficacité de ce traitement dans les pemphigus corticorésistants, en association
aux corticoïdes et aux immunosuppresseurs (134-137) mais aucune étude contrôlée
randomisée n’a été réalisée.
147
L'efficacité de la photochimiothérapie extracorporelle au cours du pemphigus n'est à ce jour
pas clairement démontrée.
7.4.5.3.4
Immunoadsorption (niveau 4)
L’immunoadsorption repose sur le principe de la chromatographie d’affinité. Elle permet
d’éliminer spécifiquement les autoanticorps pathogènes par adsorption irréversible à un
ligand (protéine A staphyloccocique) sans échange plasmatique (138). Des petites séries ont
montré des résultats encourageants dans la prise en charge des pemphigus sévères et
corticorésistants sans effets secondaires graves (139).
Des études contrôlées restent nécessaires pour comparer l’efficacité et les effets
secondaires de ce traitement par rapport aux autres options thérapeutiques pour les
pemphigus sévères et corticorésistants et, pour définir ces modalités de prescription.
7.4.6
Rituximab (Mabthera®)
Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique murin/humain dirigé contre l'antigène
CD20 des lymphocytes pré-B et B matures. Le rituximab entraîne une lyse des lymphocytes
B par cytotoxicité dépendante du complément (CDC), cytotoxicité cellulaire dépendante des
anticorps (ADCC) ou par apoptose (140).
Le rituximab induit une déplétion profonde et durable (6 à 12 mois) des lymphocytes B
sanguins suivie d'une réapparition tardive de lymphocytes B ayant un phénotype naïf
similaire à ceux retrouvés dans le sang du cordon de nouveaux-nés (32). Le rituximab
semble capable d'induire une modification du répertoire des cellules B avec la disparition des
populations autoréactives et la reconstitution d’un répertoire B normal, ce qui expliquerait la
possibilité de rémissions prolongées voire de guérisons définitives chez certains malades
après traitement (32). Il semble également que le rituximab ait une spécificité d'action sur les
cellules B auto-réactives comme le suggère l'absence de modification des taux d'anticorps
dirigés contre le pneumocoque et les antigènes de la toxine tétanique (32, 141).
Une centaine de cas de pemphigus corticorésistants, corticodépendants ou présentant des
contre-indications à la corticothérapie générale traités par rituximab seul ou associé à des
immunoglobulines IV (30) ont été décrits dans la littérature.
Des petites séries ont rapporté des résultats encourageants (31, 142-144)(niveau 4).
148
Une étude ouverte multicentrique non randomisée a été menée chez 21 patients atteints de
pemphigus sévère (14 PV et 7 PS) : 5 patients étaient corticorésistants (absence de contrôle
après 8 semaines de prednisone à 1,5 mg/kg/j) ; 11 patients corticodépendants (au moins 2
rechutes à des doses de prednisone > 20 mg/j) ; et 5 patients présentaient de sévères
contre-indications à la corticothérapie. Le traitement reçu était 1 cycle de 4 perfusions
hebdomadaires de rituximab à 375 mg/ m2 (administrées à J1, J8, J15, J22) et la poursuite
de la corticothérapie à la posologie antérieure jusqu’au contrôle de la maladie. Les patients
présentant des contre-indications aux corticoïdes étaient traités par rituximab seul. Trois
mois après le traitement, 18 patients (86%) étaient en rémission complète. A 34 mois, 18
patients étaient guéris dont 8 sevrés en traitement (32) (niveau 4).
Des résultats similaires ont été obtenus par Ahmed et al en 2006. Onze patients présentant
un
pemphigus
vulgaire
sévère
et
résistant
à
l’association
de
corticoïdes,
immunosuppresseurs et immunoglobulines intraveineuses ont été traités par 2 cycles
successifs de 3 perfusions hebdomadaires de rituximab 375 mg/ m2 et d’une perfusion de 2
g/kg d’immunoglobulines la 4ième semaine. Un traitement d’entretien associait 1 perfusion
de rituximab et 1 injection d’IgIV par mois de m3 à m6. Le traitement au total était de 10
perfusions de rituximab et 6 perfusions d’immunoglobulines. Une rémission complète était
obtenue pour 9 patients sur 11 (82%) (30)(niveau 4). La combinaison des immunoglobulines
intraveineuses au rituximab avait pour objectif de prévenir une réduction du taux
d’immunoglobulines endogènes induite par le rituximab et les risques infectieux encourus par
cette immunodépression et, de potentialiser l’effet du rituximab.
Des rechutes sont cependant survenues chez 30 à 40 % des patients (32). La tolérance
semblait assez bonne avec cependant 10 % d'effets secondaires parfois graves notamment
d'origine infectieuse. D’après les résultats des 2 études, l’association aux immunoglobulines
intraveineuses
ne semble pas augmenter l’efficacité du rituximab, ni raccourcir le délai
d'obtention de la rémission complète. Deux effets secondaires graves ont été rapportés dans
l’étude de Joly à 12 et 18 mois après la fin du traitement sans déficit en taux
d’immunoglobulines sériques chez les patients et qui n’auraient probablement pas été évités
par un ajout d’ immunoglobulines.
Bien que la posologie utilisée dans les différentes études ait été de 4 injections de 375 mg/
m2 à une semaine d'intervalle, la posologie actuellement recommandée est de 1000 mg IV
suivie d’une deuxième perfusion à 2 semaines d’intervalle. Quelques cas de pemphigus
paranéoplasiques traités par rituximab ont également été rapportés (145-147) (niveau 4).
Ces études suggèrent une efficacité du rituximab dans le traitement du pemphigus sévère
mais des études complémentaires avec un large effectif et un suivi à long terme restent
requises pour évaluer les risques à long terme de ce traitement.
149
Plus de 400 cas de patients traités par le Rituximab ont été publiés dans la littérature.
Les principales données sont les suivantes :
Le taux de rémission complète varie de 70 à 80 % après un traitement initial
de 2 g (alors que ce taux n'est que de 50 % dans l'étude hollandaise utilisant
500 mg).
Le taux de patients ayant obtenu une rémission complète semble d'autant
plus important que le délai de traitement par le Rituximab a été court depuis le
début de la maladie (Lunardon, Joly).
Chez les patients non contrôlés à 6 mois, une 2ème cure de Rituximab (2 g)
permet d'obtenir une rémission complète chez 90 à 100 % des patients
(Leshem 2012).
Le taux de rechute est de 20 % à un an, 30 % à deux ans, 40 % à trois ans,
60 % à cinq ans (Joly, Ahmed, NEJM, Leshem 2012 et Colliou 2013).
Trois séries ouvertes (Joly 2010, Reguiai 2012, Chosidow 2014) suggèrent
l'intérêt d'un traitement de première intention par Rituximab pouvant
permettre, dans des cas de pemphigus léger à modéré de n'utiliser qu'une
corticothérapie locale, voire de se passer complètement des traitements
corticoïdes (Joly 2010, NEJM et papier de Saskia Oro). Un essai
thérapeutique randomisé a été réalisé par le groupe Bulle et est actuellement
en cours d'analyse. Ces résultats amèneront vraisemblablement des
changements importants dans l'utilisation du Rituximab dans les années à
venir.
Plusieurs études suggèrent que des cycles d'entretien soit avec la dose
initiale, soit avec une dose réduite (500 mg) pourraient être utiles pour
diminuer le taux de rechute après traitement initial.
Cependant, ni la dose, ni le délai de ces traitements d'entretien ne sont
actuellement codifiés.
7.4.7
Traitement topique
7.4.7.1
Dermocorticoïdes
Plusieurs cas de PV caractérisés par une atteinte isolée et modérée de la muqueuse buccale
et traités par dermocorticoïdes seuls, ont suggéré une efficacité de ce traitement dans cette
indication. De même des cas de PS ont guéri sous dermocorticoïdes seuls. Une étude non
contrôlée portant sur 7 patients (3 PV et 4 PS) traités par dermocorticoïdes seuls (2
applications par jour de proprionate de clobétasol 0,05% sur les lésions cutanéomuqueuses)
150
a montré chez tous les patients une cicatrisation des lésion cutanées en 15 jours et des
lésions muqueuses en 1 mois ; 3 patients ont rechuté après 2 à 11 mois (148) (niveau 4). Un
essai clinique en double aveugle a comparé chez 55 patients ayant des lésions de la
muqueuse buccale un traitement par proprionate de clobétasol crème 0,05% (Dermoval)
versus flucinonide 0,05%. Les deux dermocorticoïdes étaient dilués dans de l'orabase. Les
patients appliquaient en aveugle l’une ou l’autre des préparations à droite ou à gauche de
leur cavité buccale. Les résultats ont montré un meilleur contrôle de la douleur par le
proprionate de clobétasol (149) (niveau 2). D'autres galéniques sont utilisées en fonction de
la localisation et la sévérité des lésions: glossettes, inhalation (pour atteinte de la sphère
ORL), bains de bouche (1 comprimé de 20mg de Solupred à diluer dans un verre d'eau).
Les dermocorticoïdes peuvent être associés au traitement systémique.
7.4.7.2
EGF (epidermal growth factor) topique
Une étude contrôlée randomisée en double aveugle a évalué l'efficacité de l'EGF en topique
(10 µg/g) dans une préparation de sulfadiazine argentique à 0,1% versus sulfadiazine
argentique à 0,1% seule en application locale sur les lésions cutanéomuqueuses de 20
patients atteints de pemphigus vulgaire (150). Les 2 préparations étaient appliquées de
façon aléatoire et randomisée entre le côté droit ou gauche d’un même patient. Tous les
patients recevaient conjointement un traitement systémique associant prednisolone seule ou
associée à azathioprine, mycophénolate mofétil ou cyclophosphamide. Le critère principal de
jugement dans cette étude était le délai moyen de cicatrisation des lésions. Les résultats
suggéraient une cicatrisation plus rapide des lésions (médiane 6 jours) traitées par l'EGF.
Cependant les effets à long terme de ce traitement n'étaient pas évalués.
7.4.8
Synthèse des essais randomisés
Une recherche automatisée sur Pubmed avec les limites suivantes : « clinical trial », « metaanalysis », « randomised controlled trial » a été réalisée sans limite d’antériorité jusqu’en
avril 2009. Elle a permis de trouver 42 articles dont au total seulement 11 essais contrôlés
randomisés portant sur un total de 425 patients, entre 20 et 120 patients respectivement
selon les études (39, 41, 50, 63, 74, 75, 81, 88, 125, 133, 150). Une recherche
complémentaire
sur
Embase
n’a
pas
permis
de
trouver
d’essai
thérapeutique
supplémentaire.
La puissance des études était limitée par le faible effectif de patients inclus.
Quatre études étaient randomisées versus un placebo, parfois associé à un traitement actif
(50, 63, 125, 150). Les sept autres études comparaient un ou plusieurs principes actifs. Une
151
étude comparait deux traitements topiques appliqués dans la cavité buccale entre les côtés
droit et gauche (150) et, les autres évaluaient des traitements systémiques. La durée de suivi
était de 85 jours (125) à 5 ans (39, 41, 81) et peu claire dans une étude (133). Quatre études
étaient réalisées en double aveugle (50, 63, 125, 150). Toutes les études incluaient des
patients majeurs des deux sexes. Cinq études n’incluaient que des pemphigus vulgaires (50,
63, 74, 81, 150) et six études incluaient des pemphigus vulgaires et superficiels (39, 41, 75,
88, 125, 133). L’étude de Chrysomallis était restreinte aux patients n’ayant qu’une atteinte de
la muqueuse buccale (81). La majorité des études n’incluaient que des cas incidents (39, 41,
74, 81, 88, 125, 133) .Une étude incluait des patients corticodépendants en phase
d’entretien (63) et une étude incluait des patients « relativement» corticorésistants (125). Les
principales données des 11 essais cliniques randomisés sont résumées dans le tableau 1.
Un essai comparant deux posologies initiales différentes de prednisolone en monothérapie
chez 22 patients (41) ne montrait aucune différence entre les deux groupes pour le contrôle
de la maladie et le taux de rechute. Aucun effet secondaire n'était rapporté dans les deux
groupes à 5 ans mais la dose cumulée de corticoïdes, le délai de contrôle de la maladie et le
taux de rémission n'étaient pas évalués.
La déxaméthasone orale en bolus en traitement adjuvant a été évaluée contre placebo,
chez 20 patients dans une étude (50). Aucune différence n'était observée entre les deux
groupes pour le taux de rémission ni pour le taux de rechute à 1 an .
Une étude évaluait la dapsone en traitement adjuvant contre placebo chez 19 patients
corticodépendants et ne montrait aucun effet d'épargne cortisonique de la dapsone (63) .
Trois études évaluaient l'azathioprine et le comparait à la prednisolone seule (74), au
cyclophosphamide (74) (88)ou au mycophénolate mofétil (74, 75) .L'azathioprine était moins
efficace que le mycophénolate mofétil pour le contrôle de la maladie (75) .Aucun effet
d'épargne cortisonique de l’azathioprine, ou du mycophénolate mofétil n’a pu etre montré
dans une étude étude randomisée comparant ces immunosuppresseurs à un groupe de
patients traité par prednisolone seul (74).
Le cyclophosphamide était évalué dans trois études et comparé aux corticoïdes seuls
(prednisolone ou prednisone) (74, 81), à l'azathioprine (74, 88), à la ciclosporine (81), et au
mycophénolate mofétil (74). Le cyclophosphamide
n’avait pas d’ effet d'épargne
cortisonique par rapport à la prednisolone seule(74).
Le mycophénolate mofétil a été évalué dans deux études par rapport à la prednisolone
seule (74), à l'azathioprine (74, 75) et au cyclophosphamide (74). Dans une étude le
mycophénolate mofétil apparaissait plus efficace que l'azathioprine pour le contrôle de la
152
maladie (75). Le mycophénolate mofétil
n’avait pas d’ effet d'épargne cortisonique par
rapport à la prednisolone seule (74).
L'effet de l'EGF en topique était évalué dans une étude versus placebo (150). Il semblait
permettre une cicatrisation plus rapide des lésions chez 20 patients. Cependant la sécurité à
long terme de ce traitement n'était pas évaluée.
Les échanges plasmatiques ont été évalués dans un essai de 40 patients (133) qui ne
montrait pas de supériorité de ce traitement par rapport à une corticothérapie seule pour le
contrôle de la maladie. Quatre décès étaient rapportés dans le groupe traité par les
échanges plasmatiques (22 patients) sans différence significative par rapport au groupe
contrôle (4/22 versus 0/18, p=0,17). Les patients inclus étaient atteints de pemphigus sévère.
Un étude récente menée au Japon chez 61 patients
a évalué l’efficacité d’un cycle
d’immunoglobulines intraveineuses à deux posologies (200 mg/kg/j versus 400 mg/kg/j)
administrées pendant 5 jours consécutifs versus placebo. Le délai entre le début de
perfusions d’immunoglobulines et le moment où la dose de prednisone devait etre
augmentée chez les patients dont la maladie n’était pas controlée était significativement plus
long chez les malades traités par 400 mg/kg par rapport au groupe placebo, sans différence
ente le groupe traité par 200 mg/kg et le groupe placebo. Le traitement était assez bien
toléré avec cependant un déces attribué à une réactivation d’hépatite (125).
153
Tableau 1
Auteurs
(année)
Traitements
Guillaume et
al. (1988)
prednisolone orale (0,5mg/kg/j)+ 10
échanges plasmatiques versus
prednisolone seule (idem)
Ratnam et
al. (1990)
prednisolone orale 0,5mg/kg/j (soit 45 à
60mg/j) versus prednisolone orale
1mg/kg/j (soit 120 à150mg/j)
Chrysomallis
et al. (1994)
prednisone orale (40mg/j) versus
prednisone (idem) +
cyclophosphamide(100mg/j) versus
prednisone + ciclosporine (5mg/kg/j)
Ioannides et
al. (2000)
méthylprednisolone orale seule
(1mg/kg/j d'équivalent prednisone) +
ciclosporine (5mg/kg/j) versus
méthylprednisolone seule (idem)
Rose et al.
(2005)
Bolus de dexaméthasone IV (100mg/j
pdt 3 jours consécutifs) + bolus de
cyclophosphamide 500mg/j (sur 1 jour)
toutes les 2 à 3 semaines +
cyclophosphamide orale (50mg/j entre
les bolus) versus méthylprednisolone (2
mg/kg/j) + azathioprine (2 à 2,5 mg/kg/j)
Beissert et
al. (2006)
méthylprednisolone orale (2 mg/kg/j) +
azathioprine (2 mg/kg/j) versus
méthylprednisolone orale (idem) +
mycophénolate mofétil (2 g/j)
Mentink et
al. (2006)
prednisolone orale (80 mg/j) +
azathioprine (3 mg/kg/j) + bolus de
déxaméthasone oral (300mg/j pdt 3
jours consécutifs toutes les 4 semaines)
versus prednisolone orale (idem) +
azathioprine (idem) + placebo en bolus
Nombre
de
patients
Résultats
Remarques
40
Aucune différence entre les 2
groupes pour le contrôle de la
maladie, le titre des anticorps.
Effets des échanges
plasmatiques sur taux de
rémission, taux de
rechute, dose cumulée de
corticoïdes, score de
sévérité et qualité de vie
non évalués
22
groupes pour le contrôle de la
maladie et le taux de rechute
PV sévères, surface
cutanée atteinte>50%,
faible effectif
28
groupes pour la rémission et le
taux de rechute
PV oral, faible effectif,
courte durée du
traitement adjuvant (2 à 3
mois)
33
groupes pour le taux rémission
complète, le taux de rechute et
la dose cumulée de
glucocorticoïdes
Plus d'effets secondaires
rapportés pour le groupe
ciclosporine après un
suivi de 5 ans
22
Après 24 mois, aucune
différence entre les 2 groupes
pour le contrôle de la maladie,
le taux de rechute
Faible effectif
40
Après 2 ans, supériorité de
l'azathioprine pour l'effet
d'épargne cortisonique,
supériorité du mycophénolate
mofétil pour le contrôle de la
maladie
20
Après 1 an, aucune différence
significative entre les 2
groupes sur le taux de
rémission, le taux de rechute
ChamsDavatchi et
al. (2007)
prednisolone seule (2 mg/kg/j) versus
prednisolone (idem) + azathioprine (2,5
mg/kg/j) versus prednisolone (idem) +
mycophénolate mofétil (2 g/j) versus
prednisolone (idem) + bolus de
cyclophosphamide IV (1000mg /mois)
120
A 1 an, différence statistique
limite pour la dose cumulée de
corticoïdes entre le groupe
prednisolone seule et les
groupes associés à un
traitement adjuvant
Tabrizi et al.
(2007)
EGF topique (10ug/g) dans crème de
sulfadiazine argentique 0,1% versus
crème de sulfadizine argentique 0,1%
seule
20
EGF semble accélérer la
cicatrisation (médiane 6 jours)
154
Faible effectif, dans le
groupe dexaméthasone
augmentation du nombre
d'effets secondaires et de
l'incidence de la prise de
poids
Faible effectif, sûreté à
long terme non évaluée
Werth et al.
(2008)
Dapsone (50 mg/j) versus placebo,
associés à prednisone et
immunosuppresseurs (azathioprine,
mycophénolate mofétil ou méthotrexate)
Amagai et
al. (2009)
1 seul cycle d'IgIV pendant 5 jours
consécutifs 400mg/kg/j versus 200
mg/kg/j versus placebo
19
Aucune supériorité de la
dapsone par rapport au
placebo pour la réduction des
corticoïdes à 1 an
Hétérogénéité des
patients inclus pour le
traitement, manque de
puissance car faible
effectif
61
Réponse clinique supérieure à
la dose 400mg. Pas de
différence significative entre
200mg et placebo
Hétérogénéité des
patients inclus pour le
traitement
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169
Annexe 1 : fiches médicament
Azathioprine (Imurel®)
Mode d’action
Indications
dermatologie
antimétabolite interférant avec la synthèse et le métabolisme des purines. Inhibe la
multiplication des lymphocytes B et T activés, des macrophages, inhibe la synthèse
d’anticorps, réduit l’activité des cellules NK et la production d’IL2.
en
AMM : formes sévères de maladies
dermatomyosite, PAN, pemphigus)
dysimmunitaires
(lupus
systémique,
Hors AMM : DBAI, DA sévère, dermatite actinique chronique, Behcet, Wegener,
prurigo nodulaire, PRP, pyoderma, lupus cutané, lichen …
Hématologiques ++: myélosuppression dose-dépendante, formes précoces et
sévères prédictibles par le dosage du TPMT et formes tardives imprévisibles,
macrocytose
Digestifs ++ : indépendants du TPMT, hépatites, pancréatites
Infectieux : infections virales ++, surtout si corticothérapie associée
Carcinogénèse : lymphomes, carcinomes, Kaposi …risque augmente avec la durée
du traitement
er
Hypersensibilité du 1 mois de traitement : malaise, hypotension, éruption,
pneumonie, hépatite, pancréatite, rhabdomyolyse, insuffisance rénale aiguë
Pas de tératogénicité connue mais contraception recommandée pendant la durée
du traitement (contre-indication relative)
Contre-indications
Surdosage
(ulcérations buccales, ecchymoses, syndrome infectieux)
dialyse
Associations
médicamenteuses
contre-indiquées
ou déconseillées
vaccins vivants et fièvre jaune contre-indiqués, phénytoïne, allopurinol ( réduire
doses Imurel ++), IEC, warfarine, salazopyrine, Bactrim®, ciclosporine/tacrolimus
Pharmacocinétique
métabolisme hépatique faisant intervenir plusieurs enzymes dont la TPMT (89% de
la population caucasienne a une activité enzymatique élevée, 11% une activité
intermédiaire, 0,3% une activité nulle), élimination urinaire, demi-vie 6-28 minutes
Forme, posologie
Voie orale : cp 50 mg, disponible en ville, remb.SS 100%, 39,40 euros les 100 cp ;
débuter à 1 mg/kg/j en 1 à 2 prises au repas ; augmentation progressive des doses
après 6 semaines, par paliers de 0,5 mg/kg toutes les 4 semaines, max 3 mg/kg/j ;
arrêt si inefficacité après 12 à 16 semaines.
lavage gastrique,
Voie IV : 50 mg/flacon, usage hospitalier ; même posologie que la voie IV
Bilan initial
NFSpl, fonction rénale, bilan hépatique, βHCG,+/- dosage activité enzymatique
érythrocytaire de la TMPT ou génotypage du gène TMPT (consentement du
patient)
réduction doses si I.Rn, I.Hép, TPMT diminuée
Surveillance
NFS/fonction rénale/bilan hépatique toutes les semaines pdt 8 semaines puis tous
les 2 à 3 mois pdt toute la durée du traitement ; si augmentation de la dose, reprise
de la surveillance hebdomadaire pdt 8 semaines
Photoprotection
Ann Dermatol Venereol 2007 ; 134 : 949-56
Fiche établie en mai 2009
170
Mode d’action
Indications
dermatologie
génomique anti-inflammatoire et immunosuppresseur (interaction avec les
récepteurs aux glucocorticoïdes et d’autres facteurs de transcription comme NFkB) / non génomique (ex : effet sur les lipides membranaires)
en
AMM : connectivites (lupus, DM, sarcoïdose viscérale, vascularites), DBAI
(pemphigus, PB), angiomes graves du nourrisson, lichen plan, urticaire, formes
graves de dermatose neutrophilique
Hors AMM : acné fulminante, eczéma de contact sévère, érythrodermies graves,
certaines atteintes du DRESS, névrite de réversion lépreuse…
Dépendent surtout de la dose (> 7.5 mg /j) et de la durée du traitement (> 3 mois)
- Hypercorticisme iatrogène : obésité facio-tronculaire, diabète, hyperlipidémie,
HTA, rétention hydro-sodée,hypokaliémie, ostéoporose (tassements vertebraux,
fractures), ostéonécrose aseptique (tête fémorale), myopathie cortisonique, acné,
folliculite, vergetures, atrophie et fragilité cutanée, purpura, troubles de pilosité, …
- Troubles digestifs (ulcères, perforations, pancréatites), immunosuppression
(infections bactériennes, mycobactériennes, virales), maladie de Kaposi, troubles
psychiatriques, insomnie, effets oculaires (cataracte, glaucome…)
- Accidents de sevrage : insuffisance surrénale aiguë, reprise/rebond de la maladie
Contre-indications
Etats infectieux, états psychotiques non contrôlés, vaccins vivants, hypersensibilité
à l’un des constituants. En pratique aucune contre-indication si indication vitale.
Grossesse autorisée.
Surdosage
-
Associations
médicamenteuses
contre-indiquées ou
déconseillées
Associations médicamenteuses susceptibles d’augmenter le risque d’effets
secondaires : anti-arythmiques ou non à risque de torsade de pointe (car risque
d’hypokaliémie), digitaliques, autres médicaments hypokaliémiants (ampho B,
diurétiques, laxatifs), anticoagulants, AINS/aspirine, hypoglycémiants.
Interactions
médicamenteuses (différentes
selon
le
corticoïde
utilisé):
phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, lithium, anti-acides,
AVK… (consulter le Vidal)
Pharmacocinétique
Après absorption, la prednisone est transformée dans le foie en prednisolone mais
cette dernière a une moins bonne absorption digestive que la prednisone.
Forme, posologie
Voie orale cp 20, 5 et 1 mg: prednisone Cortancyl®, à préférer à la prednisolone
Solupred®; posologie variable selon l’indication, 1 prise /j le matin à 8 heures, pour
certaines indications traitement à jour alterné.
Voie IV : bolus 250 mg à 1 g x3 jours, relais par corticothérapie orale. Attention :
bilan pré-bolus strict (infectieux, ECG, pouls, TA), durée perfusion 30 min- 3 h,
surveillance 4 h.
Mesures associées :
- régime désodé strict tant que dose > 10-15 mg/j, pauvre en sucres rapides,
hyperprotidique
- supplémentation potassique par DiffuK ou Kaleorid 2/j non systématique
- prévention ostéoporose cortisonique par
•
Calcium-Vitamine D (1g/800U) type Orocal D3 2/j ou Cacit
D3 1/j
•
+ biphosphonates type Actonel 35® ou Fosamax 70®
1/semaine * selon résultat de l’ostéodensitométrie pour
femmes non ménopausées et hommes,*systématiques
pour femmes ménopausées, à maintenir au moins 2 ans
après arrêt corticothérapie
171
- anti-ulcéreux non systématique
Décroissance de la dose :
- fonction de la maladie traitée, en général 10% tous les 10 à 15 jours
- arrivé au palier de 5 mg d’équivalent prednisone, plusieurs attitudes sont
possibles :
•
soit arrêt et remplacement par Hydrocortisone® 20 à 30
mg/j (régime normosodé ++) jusqu’à normalisation de la
cortisolémie à 8 heures et du test au Synacthène
•
soit poursuite de la décroissance très lente jusqu’à arrêt
complet et vérification de la restauration de l’axe
hypothalamo-hypophysaire
Vérification de la restauration de l’axe :
- ne pas prendre le corticoïde ou l’Hydrocortisone le matin du test ++
- dosage de la cortisolémie à 8 heures (T0)
- si normale, réaliser un test au Synacthène immédiat : le taux de cortisol doit au
moins doubler à T+60 minutes
- si cortisolémie trop basse ou test au Synacthène insuffisant, poursuite de la
supplémentation en Hydrocortisone pendant 3 mois avant nouvelle vérification
Bilan initial
NFS-pl, iono, urée-créat, CRP, bilan hépatique, bilan lipidique, glycémie à jeun,
sérologies HBV, HCV, VIH, ECG si bolus, penser au traitement de l’anguillulose si
voyage en pays d’endémie.
Prévoir ostéodensitométrie en début de traitement (remboursée dans cette
indication).
Surveillance
- Clinique : poids, TA, courbe de croissance (enfants ++), respect du régime,
troubles psy/du sommeil, signes musculaires, digestifs, examen ophtalmo (TO) /
an
- Biologiques (surveillance mal codifiée) : NFS-pl 1 fois/mois, glycémie, kaliémie 2
fois/mois en début de traitement, autres paramètres selon dose de corticoïdes et
pathologie sous-jacente : protidémie, fonction rénale, bilan lipidique
- Ostéodensitométrie tous les 12 à 24 mois
Sport régulier (marche , piscine ++)
Ann Dermatol Venereol 2007 ; 134 : 942-8.
172
Cyclophosphamide (Endoxan®)
Mode d’action
Indications
dermatologie
Agent alkylant ; inhibe la transcription et la réplication de l’ADN
antimitotique et antiréplicative, prédominant sur les lymphocytes B.
en
action
AMM : formes sévères de lupus systémique, lymphomes cutanés
Hors AMM : DBAI corticorésistantes ou corticodépendantes, Wegener, PAN, PCA,
pyoderma rebelle…
Hématologiques +++ : leucopénie > anémie, thrombopénie ; nadir J8-J12 après
administration IV
Digestifs ++
Infectieux (même en dehors d’une leucopénie)
Carcinogénèse : tumeurs de vessie, lymphomes, tumeurs solides
Cystite hémorragique : prévention par hyperdiurèse alcaline et mesna
(Uromitexan®) si dose > 600 mg/m2 ou dose inférieure si facteur de risque type
radiothérapie du petit bassin
Azoospermie, aménorrhée
Autres (à fortes doses) : mucite, hyperpigmentation, fibrose pulmonaire…
Contre-indications
-
Surdosage
-
Associations
médicamenteuses
contre-indiquées
ou déconseillées
Vaccins vivants et fièvre jaune contre-indiqués, phénytoïne, anticoagulants,
ciclosporine, amiodarone
Pharmacocinétique
Métabolisme hépatique
2 métabolites actifs : phosphoramide, acroléine
(urotoxique), élimination urinaire, demi-vie 4 à 7 heures
Forme, posologie
Voie orale : cp 50 mg disponibles en ville, remb.SS 100%, 6,28 euros les 50 cp ;
posologie 1 à 3 mg/kg/j soit 50 à 200 mg/j en 1 prise le matin à jeun +
hyperhydratation 6 grands verres d’eau après la prise + 3 litres de boissons par jour
Voie IV : 500 à 4000 mg/m2 IV en 30 min à 2 heures ; Uromitexan PO ou IV si
posologie > 600 mg/m2
Bilan initial
NFS-pl, fonction rénale, bilan hépatique, βHCG, BU (protéines, sang)
Surveillance
NFS-pl /semaine pendant 1 à 2 mois puis /mois ; urée-créatinine et bilan hépatique
/mois ; BU /15 jours
Photoprotection
173
Dapsone (Disulone®)
Mode d’action
Indications
dermatologie
4-4’ diaminodiphnylsulfone, action anti-inflammatoire par différentes actions sur les
polynucléaires neutrophiles et éosinophiles (chimiotactisme, adhérence, migration,
fonction cytotoxique, production d’agents oxydants, inhibition de la fixation à la
membrane basale…), action anti-bactérienne par interférence avec la synthèse des
folates.
en
AMM : lèpre, PCA, DBAI telles que DH, DIgAL, pemphigoïdes des muqueuses,
lupus bulleux, certaines dermatoses à médiation neutrophile
Hors AMM : pustulose sous-cornée de Sneddon-Wilkinson, EED, panniculites,
vascularites leucocytoclasiques, Sweet, cellulite de Wells…
Hématologiques : 1. dose-dépendants: anémie hémolytique (baisse haptoglobine,
hyperréticulocytose, macrocytose), methémoglobinémie (Fe 3+) résultant de
l’interaction du métabolite de la dapsone, l’hydroxylamine, avec l’oxyhémoglobine
(Fe 2+). 2. par idiosyncrasie : agranulocytose immuno-allergique (risque + élevé
dans la DH)
Autres : digestifs, neuropathie, DRESS, hépatite dans le cadre du DRESS ou non,
rash, SJS/Lyell, photodermatose, troubles neuro-psy, hypoalbuminémie, élévation
de la ferritinémie liée à la formulation du médicament commercialisé en France
(discuter alors l’utilisation de dapsone sans fer, mais non disponible en France à ce
jour)
Grossesse : contre-indication non absolue (aucun effet mutagène)
Contre-indications
Absolues : anémie < 9 g, methémoglobinémie, affections cardiopulmonaires
hypoxémiantes, coronaropathie, IDM récent, AVC récent, porphyries, allergie aux
sulfonamides
Relatives : insuffisance hépatique/rénale, grossesse, affection psy grave, déficit en
G6PD
Surdosage
Polypnée, cyanose, troubles neuro-psy, ictère… methémoglobinémie > 50%,
dosage sanguin DDS traitement : bleu de méthylène, acide ascorbique, diurèse
forcée, dialyse
Associations
médicamenteuses
contre-indiquées
ou déconseillées
Isoniazide, rifampicine, sulfaméthazine, anticonvulsivants, corticoïdes, probénécide,
pyriméthamine (consulter le Vidal)
Pharmacocinétique
Bonne absorption digestive, métabolisme hépatique, élimination urinaire, ½ vie 30 h
Forme, posologie
Cp sécables 100 mg (associés à 200 mg d’oxalate de fer). Pour certains, débuter à
faible posologie 25 à 50 mg/j ; au-delà de 100 mg/j, augmenter progressivement
sous stricte surveillance des EI, max 400 mg/j chez l’adulte et 2 mg/kg/j chez
l’enfant. Supplémentation en acide folique systématique.
Bilan initial
NFS-pl, urée-créatinine, transaminases, G6PD
Surveillance
NFS-pl + réticulocytes 1 fois/semaine le 1er mois puis 2 fois par mois pdt 2 mois
puis /3 mois ; methémoglobinémie au 8e jour (attention faible fiabilité des dosages
en ville) puis si symptôme clinique (coloration des ongles) et tous les 3 mois
diminuer la posologie si > 10%, arrêt DDS si > 20% ; créatininémie et
transaminases /3 mois.
Photoprotection
174
Méthotrexate
Mode d’action
Indications
dermatologie
Antiprolifératif par inhibition compétitive de l’acide folique sur la dihydrofolate
réductase intracellulaire, anti-inflammatoire par inhibition du chimiotactisme des
polynucléaires, immunosuppresseur par effet cytotoxique sur les lymphocytes T
en
AMM : psoriasis
Hors AMM : DBAI, PRP, kérato-acanthome et CE, lymphomes cutanés, sarcoïdose,
lupus-connectivites, dishydroses sévères…
Hématologiques (toxicité médullaire > idiosyncrasie): leucopénie, thrombopénie,
anémie mégaloblastique, favorisées par IR, hypo-albuminémie, carence en acide
folique
Hépatiques : élévation transitoire des transaminases (2-3N) dans les jours suivant
la prise, fibrose hépatique voire cirrhose lors de prises prolongées (psoriasis
surtout)
Pulmonaires : PNO d’hypersensibilité en début de traitement
Tératogénicité
nécessaire
contraception H et F jusqu’à 6 mois après arrêt ; CECOS non
Cutanéo-muqueux : érosions cutanéo-muqueuses, pas d’alopécie aux doses
dermatologiques, photosensibilité (
psoriasis : prise non concomitante des
séances d’UV)
Infectieux : risque faible
Contre-indications
Grossesse, immunodéficience, infection évolutive, vaccin vivant atténué, IRénale
avec clairance < 20 ml/min, hépatopathie active, consommation régulière d’alcool,
cytopénies, ulcère buccal ou gastro-duodénal évolutif
Surdosage
Non dialysable, hyperhydratation alcaline/acide folinique (Lederfoline IV)
Associations
médicamenteuses
contre-indiquées
ou déconseillées
Phénytoïne, vaccin contre fièvre jaune, Bactrim, sulfamides, probénécide, AINS
(surtout phénylbutazone), aspirine, pénicillines
Pharmacocinétique
Elimination rénale, variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique, dosage
sanguin possible
Forme, posologie
Voie orale : Novatrex® (Wyeth)/Méthotrexate Bellon® (Sanofi Aventis) cp 2.5 mg
5.39 euros les 20 cp, remb SS 65%, prise orale hebdomadaire en 1 à 3 prises,
conservation temp ambiante à l’abri de la lumière
Voie IM : Méthotrexate Bellon® amp 5 mg / voie SC, IM ou IV : Métoject® (Nordic
Pharma) seringues préremplies 5 à 25 mg, remb SS 65%
Posologie : dose test 5 mg puis 10 à 30 mg/semaine selon indication, jour fixe,
Spéciafoldine 1 cp par jour sauf le jour du MTX, ajustements de la dose par paliers
de 2.5 ou 5 mg
Bilan initial
NFSpl, iono, urée, créat, BHC, albuminémie, sérologies VHB, VHC, VIH, radio de
thorax
Surveillance
NFSpl-BHC-urée-créat 1x/semaine le premier mois puis 1x/mois, albuminémie tous
les 3 mois ; réduction doses ou arrêt si transaminases > 3N, Hb < 10g, plaquettes <
100 000, leuco < 3000, hypoalbuminémie importante
Psoriasis : procollagène III tous les 4 à 6 mois
Fiche rédigée en mars 2009
175
Mycophénolate mofétil (Cellcept®)
Mode d’action
Indications
dermatologie
Inhibiteur de la biosynthèse des purines
T et B et la production d’anticorps
en
diminue la prolifération des lymphocytes
Hors AMM
Les plus courantes : pemphigus, PB, autres DBAI, lichen plan bulleux
Anecdotiques : psoriasis, PG, lupus, sarcoïdose, DM…
Hématologiques ++ : leucopénie, thrombopénie
Gastro-intestinaux : douleurs abdominales, nausées, vomissements, rarement
saignements digestifs
fractionner les doses
Infectieux : surtout si autres IS associés
Carcinologiques : lymphomes, carcinomes, mais risque < azathioprine
Autres : urologiques, neuropsychologiques, tératogénicité
semaines après arrêt
contraception jusqu’à 6
Contre-indications
-
Surdosage
dialyse inefficace, cholestyramine
Associations
médicamenteuses
contre-indiquées
ou déconseillées
Incompatibilités :
azathioprine
Pharmacocinétique
½ vie 18 heures, métabolisme hépatique, élimination urinaire, dosage sanguin
possible
Forme, posologie
Cellcept® (Roche) : gélules 250 mg (boite de 100) / cp 500 mg (boite de 50) 157.80
euros la boite remb SS 100%, PIH 6 mois, liste 1, disponible pharmacie de ville,
conserv temp ambiante
vaccin
vivant
et
fièvre
jaune,
phénytoïne,
ciclosporine,
Interactions : antiacides, fer, cholestyramine, vaccin vivant atténué, aciclovir
Début poso progressive surtout chez sujet âgé : 500 mg /j 1 semaine puis
augmentation progressive de 500 mg/semaine jusqu’à posologie max 3 g/j
(généralement 2 g/j chez sujet âgé ou IR) en 2 prises par jour au repas
Bilan initial
NFS-pl, urée, créat, clairance, BHC, test de grossesse si femme en âge de procréer
Surveillance
NFS/urée/créat/BHC 1x/semaine le premier mois puis / 15 jours puis /mois
Photoprotection
Fiche établie en mars 2009
176
25 mL/h
50 mL/h
75 mL/h
100 mL/h
H
H
H
H
H
H
H
H
T0
T30
T60
T90
T120
T150
T180
T210
200 mL/h
175 mL/h
150 mL/h
125 mL/h
Vitesse
Horaires
Temps
177
400 mg/h
350 mg/h
300 mg/h
250 mg/h
200 mg/h
150 mg/h
100 mg/h
50 mg/h
Vitesse
350 mL
262,5 mL
187,5 mL
125 mL
75 mL
37,5 mL
12,5 mL
Volume passé
Débuter la perfusion : débit de 50 mg/h pendant 30 minutes
puis augmenter le débit de 50 mg/h toutes les 30 minutes
débit maximum de 400 mg/h
Prévoir l'arrêt des médicaments antihypertenseurs 12h avant la perfusion
Prémédication :
PERFALGAN 1g en IVL une heure avant le début de la perfusion.
POLRAMINE 1 ampoule en IVL 30 minutes avant le début de la perfusion.
SOLUMEDROL 100 mg en IVL 30 minutes avant le début de la perfusion.
=> 50 mg de RITUXIMAB = 25 mL de perfusion
RITUXIMAB 1g QSP 500mL de G5%
TA :
TA :
TA :
TA :
TA :
TA :
TA :
TA :
pouls :
pouls :
pouls :
pouls :
pouls :
pouls :
pouls :
pouls :
Constantes
ETIQUETTE
PATIENT
H
T270
200 mL/h
200 mL/h
400 mg/h
400 mg/h
550 mL
450 mL
TA :
TA :
pouls :
pouls :
Fiche établie en septembre 2009
178
Saturation en cas de dyspnée. En cas de dyspnée sévère, bronchospasme, la perfusion doit être interrompue immédiatement.
H
T240
Participants
Ce travail a été coordonné par le Pr Pascal Joly, Centre de référence des
maladies bulleuses autoimmunes (Clinique Dermatologique, Hopital
Charles Nicolles, Rouen) en collaboration avec le Dr Saskia Oro, Centre
de référence des maladies bulleuses autoimmunes et toxiques (Service
de dermatologie, Hopital Henri mondor Créteil) en liaison avec le Dr
Valérie Lindecker-Cournil, chef de projet au service des bonne spratiques
professionnelles à la Haute Autorité de santé.
Ont participé à l’élaboration du PNDS :
Groupe de pilotage
Pr Pascal Joly, dermatologue, Rouen, Dr Saskia Oro, dermatologue, Créteil, Dr Catherine
Prost, dermatologue, Bobigny, Pr Philippe Bernard, dermatologue, Reims, Pr Christophe
Bedane, dermatologue, Limoge, Pr Jean Claude Roujeau, dermatologue, Créteil, Madame
Josée de Félice, représentante d’association de malade, Paris.
Groupe de cotation
Pr Marie Aleth Richard, dermatologue, Marseille ; Pr Marie Sylvie Doutre, dermatologue,
Bordeaux ; Pr Michel D’Incan, dermatologue, Clermont Ferrand, Pr Loic Vaillant,
dermatologue, Tours ; Pr Brigitte Dreno, dermatologue, Nantes, Pr Emmanuel Delaporte,
dermatologue, Lille.Pr Dan Lipsker, dermatologue, Strasbourg, Dr Hervé Maillard, Le
Mans.
Groupe de lecture
Pr Catherine Lok, dermatologue, Amiens, Dr , Dr Claire Abasc, dermatologue, Brest, Dr
Ingrid Kupfer, dermatologue, Quimper, Dr Catherine Girardin-Tordeur, dermatologue, Bois
Guillaume, Dr Marie Claude Bouillié, dermatologue, Rouen, Dr Christine Pieto,
dermatologue, Dol de Bretagne; Dr Eric Guillhem, généraliste, Sotteville, Dr Hervé
Picherit, généraliste, Deville les Rouen ; Madame Heluin, cadre de santé, Rouen,
mademoiselle Virginie Brousse, infirmiére, Rouen, Mademoiselle Virginie Saussaye,
infirmiére, Rouen ; Madame Josée de Félice, association pemphigus, pemphigoide, Paris;
Madame Catherine Gentil, association pemphigus pemphigoide, Paris.
179

Maladies Bulleuses Auto-Immunes. Revue de la

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