2 gélules/jour durant 3 mois pour guérir l`hépatite C : l`hépatologie
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2 gélules/jour durant 3 mois pour guérir l`hépatite C : l`hépatologie
2 gélules/jour durant 3 mois pour guérir l’hépatite C : l’hépatologie enfin à la portée de tous les gastro-entérologues H. Fontaine, Unité d’Hépatologie Médicale (Pr S. Pol) , Hôpital Cochin Molécules en développement en 2014 DAA combinations (17) Nucleotide NS5B Polymerase Inhibitors (1) Preclinical BI Japon Tonbacco Phase I Phase II ROCHE Vitamine D Nitazoxamide Miravisen Others (6) VX 135 (Vertex) Pan R0622 (Roche) Medivir (Tibotec) Nucleoside NS5B Polymerase Inhibitors (11) GLS9393 (GSK) IDX 184 génotypiques PSI-661 (Idenix) Méricitabine (Pharmasset) (Roche /pharmasset) Biocryst Cyclophilin. I (2) Sofosbuvir INX 189 (Inhibitrex) Debio025/Taribavirin Gilead Silibinine BMS791325 NIM811 (Valeant) SCY-835 ABT333Filibuvir (BMS) (Novartis) Telaprevir (PFE) Daclatasvir ABT072 MK(Vertex/JJ) ACH-2928 (ABT) (MSD) IDX 375 AZD-7295 ABT267(BMS) Boceprevir BI201127 GS919 (Acillion) (MSD) Vx222 (Idenix) Simeprévir PPI- (AZN) Ledipasvir 0 Faldaprevir (BI) (Vertex) MSD 461 (Tibotec/JJ) RG7348 (BI) BMS 824393 ANA598 ABT450 (Roche) (Gilead Idenix Pluri (Anadys) (ABT) TMC 647055 ) Vertex Asunaprevir MK7009 Danoprevir (Tibotec) génotypiques (BMS) PPI-1301 (MSD) (Roche/Intermune) A837093 GSK (Abbott) EDP-239 VX-916 MK5172 GS9256 GS9451 (Enanta) VX-759 (MSD) (Gilead) ACH2684 VBY-376 VertexAbbott BI Phase III Gilead Pan Celgosivir BMS IFN λ Filed Bavituximab génotypiques(Zymogen/Novartis) Pluri génotypiques Sauf G3 VX-985 (Vertex) VX-813 (Vertex) NS5A inhibitors (13) (Gilead) AVL-181 (Avila) GENOTYPE 1 (Achillion) Non Nuc NS5B Polymerase inhibitors (12) AVL-192 (Avila) NS3/4A Protease inhibitors (19) Bourlière M et al. Ther Adv Infect A quoi ressemble le traitement idéal ? Facile à prendre Peu de comprimés, 1 prise par jour Efficacité Tout Oral Efficacité importante chez les patients difficiles à traiter (cirrhotiques, non répondeurs) PegIFN/RBV remplacé par un nouveau pillier du traitement en évitant le risque de résistance Traitement Simple Efficacité pan-génotypique Bien toléré Durée courte, sans régles d’arrêt Traitement utilisé quelque soit le génotype Effets indésirables peu fréquents et gérables FONTAINE De quoi dispose-t-on en septembre 2014 ? SOFOSBUVIR 1 cp 400 mg/j • Inhibiteur nucléosidique de la NS5b • Génotypes 1,2,3,4,5,6 • Barrière de résistance +++ • Interactions médicamenteuses rares DACLATASVIR 1 cp à 60 mg/j • Inhibiteur de la NS5a • Génotypes 1,2,3,4,5,6 • Barrière de résistance + • Interactions médicamenteuses moyennes SIMEPREVIR 1 cp à 150 mg/j • Inhibiteur de protéase • Génotypes 1,2,4,5,6 • Barrière de résistance + • Interactions médicamenteuses fréquentes À prendre pendant le repas, très bonne tolérance Pour obtenir quel résultat ? • Globalement 90 % de réponse virologique prolongée définie par un ARN indétectable 12 semaines après l’arrêt du traitement • Efficacité plus faible chez les patients cirrhotiques : 80 % • Identique chez les patients mono-infectés VHC ou VIH-VHC • Excellente tolérance, même chez les patients ayant une cirrhose décompensée Dans quel cadre ? AMM SOFOSBUVIR SIMEPREVIR DACLATASVIR FONTAINE Indiqué et remboursé chez quels patients ? • Patients adultes atteints d’infection virale C chronique – Présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose F3/4 ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC) et pour lesquels il n’y a pas d’alternatives thérapeutiques appropriées – Ou sur liste d’attente de transplantation hépatique (et rénale pour le daclatasvir) – Ou avec une récurrence de l’infection par le VHC agressive après transplantation hépatique Comment les associer ? Interféron pégylé Ribavirine Ribavirine Sofosbuvir Daclatasvir Ribavirine Siméprévir Ribavirine Ribavirine or not ribavirine ? Interféron pégylé Ribavirine Ribavirine Sofosbuvir Siméprévir FONTAINE Daclatasvir Avis d’expert AFEF • Recommandations 2014 : – AASLD en mars – EASL en avril • Avis d’expert de l’AFEF disponible sur leur site – 1° version réalisée début 2014 – réactualisée en mai 2014 – 3° prévue fin 2014 • En fonction du virus et du patient : – génotype – naïf et rechuteur OU en échec d’un traitement précédent Génotype 1 Naïfs Rechuteurs à l’IFN-ribavirine Echec de l’IFN-ribavirine Echec de l’IFN-ribavirine et bocé/télaprevir Sofos-Dacla 12 semaines (100 %) Sofos-Dacla 12 à 24 semaines (100 %) Sofos-Dacla 24 semaines (100 %) Sofos-Simé 12 semaines (100 %) Sofos-Simé 12 semaines (100 %) Sofos-Peg-Riba 12 semaines (80-90 %) Génotype 2 Naïfs Rechuteurs à l’IFN-ribavirine Echec de l’IFN-ribavirine Sofos-Riba 12 semaines (91 %) Sofos-Riba 16 semaines (90 %) Sofos-Peg-Riba 12 semaines (96 %) FONTAINE Génotype 3 Naïfs Rechuteurs à l’IFN-ribavirine Sofos-Peg-Riba 12 semaines (83-100 %) Sofos-Riba 24 semaines (87-92 %) Sofos-Dacla 24 semaines (100 %) Génotype 4 Naïfs Rechuteurs à l’IFN-ribavirine Echec de l’IFN-ribavirine Sofos-Peg-Riba 12 semaines (96 %) Sofos-Riba 24 semaines (95 %) Sofos-Riba 24 semaines (93 %) Sofos-Dacla 12 semaines Sofos-Dacla 12 semaines Sofos-Simé 12 semaines Sofos-Simé 12 semaines Génotype 5 ou 6 FONTAINE Naïfs Rechuteurs à l’IFN-ribavirine Echec de l’IFN-ribavirine Sofos-Peg-Riba 12 semaines (100 %) Sofos-Dacla 12 semaines Conditions de prescription et de délivrance • Prescription hospitalière par les – hépato-gastroentérologues, – infectiologues – et internistes • Délivrance uniquement en pharmacie hospitalière • Pour 28 à 30 jours seulement Attention à la disponibilité du patient Principales interactions médicamenteuses Sofosbuvir Daclatasvir Siméprévir Modafinil Digoxine Anti-arythmiques Anti-épileptiques Hypolipémiants Hypolipémiants Anti-tuberculeux Rifampicine Anti-tuberculeux Antifongiques Erythromycine, clarythromycine, antifongiques ARV (atazanavir, efavirenz, lopinavir) : modifier les posologies ARV (beaucoup…) Jus de pamplemousse Jus de pamplemousse Millepertuis Jus de pamplemousse Millepertuis, chardon marie Suivi • La tolérance dépend de l’association à l’Interféron et/ou la ribavirine • Mais attention aux patients traités sans interféron : – Hépatopathies plus sévères – Plus de co-morbidités Surveillance attentive nécessaire • Importance majeure de la compliance • Sensibiliser les patients au prix (ne pas perdre les médicaments, compliance…) FONTAINE Questions à résoudre ? • Durée optimale de traitement ? • Utilité de la cinétique virale précoce ? • Place de la ribavirine ? • Que faire chez les rechuteurs à ces nouveaux traitements ? Et bientôt ? Etudes sofosbuvir/ledipasvir + RBV SOF + LDV SOF + LDV + RBV ION-1 1 12 vs 24 sem. G1 naïfs 98 % 99 % 99 % 97 % SOF + LDV SOF + LDV + RBV SOF + LDV SOF + LDV + RBV ION-2 2 12 vs 24 sem. Prétraités G1 99 % 99 % 94 % 96 % SOF + LDV SOF + LDV + RBV SOF + LDV SOF + LDV + RBV SOF + LDV ION-3 3 8 vs 12 sem. G1 naïfs non cirrhotiques 0 94 % 93 % 95 % 8 RVS 12 24 sem. 12 Très grande efficacité de la bithérapie SOF + RBV avec ou sans RBV, pour 8 sem. chez les naïfs et 12 sem. pour les pré-traités non cirrhotiques 24 semaines chez les NR cirrhotiques et si Child B ribavirine chez les G3 FONTAINE 1 3 Mangia A, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O164 actualisé 2Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O109 actualisé Kowdley KV, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O56 actualisé Etudes de phase III de la combinaison ABT450/r, ombitasvir (ABT 267) et dasabuvir (ABT 333)(3D) pour les G1 Traitement RVS12 SAPPHIRE-I (12 semaines) Etude Naïfs de traitements (n = 631) Profil des patients 3D + RBV (n = 473) 96 % SAPPHIRE-II (12 semaines) Prétraités (n = 394) 3D + RBV (n = 297) 96 % PEARL-II (12 semaines) GT1b prétraités (n = 179) PEARL-III (12 semaines) GTb1 naïfs de traitements (n = 419) PEARL-IV GT1a naïfs de traitements (n = 305) (12 semaines) TURQUOISE-II (12 & 24 semaines) GT1 avec cirrhose compensée naïfs et prétraités (n = 380) 3D + RBV (n = 88) 96 % 3D (n = 91) 100 % 3D + RBV (n = 210) 99 % 3D (n = 209) 99 % 3D + RBV (n = 100) 97% 3D (n = 205) 90% 3D + RBV, 12 sem. (n = 208) 92 % 3D + RBV, 24 sem. (n = 172) 96 % 3D = combinaison d’ABT-450/ritonavir (150/100 mg) co-formulaté avec l’ombitasvir (ABT-267) (25 mg) une fois par jour et le dasabuvir (ABT-333) (250 mg) 2 fois par jour avec ou sans ribavirine ajustée au poids EASL 2014 Combinaisons sans interféron chez les cirrhotiques G1 naïfs RVS chez G1 naïfs cirrhotiques G1a 100 94 100 100 94 92,9 92,2 G1b 100 100 97 90 97 97 100 100 100 100 80 66 60 40 20 32 34 0 33 33 31 33 36 36 59 64 52 56 22 22 18 18 28 29 28 31 30 31 29 30 3 3 5 5 6 6 8 8 2 3 Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O109 actualisé Poordad F, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O163 actualisé Mangia A, Italie, EASL 2014, Abs. O164 actualisé Lawitz E, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O165, actualisé Everson GT, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB1, actualisé Combinaisons sans interféron chez les cirrhotiques G1 prétraités RVS chez G1 cirrhotiques prétraités G1a 100 100 100 86 93,3 82 92,9 100 100 85,7 100 100 100 94 100 97 100 100 91 80 80 60 G1b 100 100 100 Rechuteurs ou non répondeurs bi ou tri Rechute bi R Partiel bi 100 80 R Nul bi Rechute bi R Partiel bi R Nul bi R Nul bi R Nul bi 40 20 0 19 22 18 22 22 22 22 22 14 15 13 13 11 11 10 10 40 50 39 42 25 25 20 20 6 7 3 3 14 14 10 10 30 32 30 33 32 32 29 30 9 9 4 4 4 5 4 4 Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O109 actualisé Poordad F, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O163 actualisé Mangia A, Italie, EASL 2014, Abs. O164 actualisé Lawitz E, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O165, actualisé FONTAINE Conclusions • On peut traiter facilement et de façon efficace 80 à 90 % des patients infectés par le VHC – Mais à quel prix ? – Il restera 10 à 20 % de patients en échec – Co-existence de plusieurs combinaisons • Amélioration de la morbidité-mortalité de l’infection par le VHC • Attention à ne pas oublier : – 1. Suivi des patients cirrhotiques même guéris virologiquement – 2. Prise en charge des co-morbidités (alcool et facteurs de risque métabolique …) – 3. Mesures de prévention pour éviter les re-contaminations FONTAINE