RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1

Résumé des caractéristiques du produit
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Flutamide EG 250 mg comprimé
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COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Flutamide 250 mg
Excipient à effet connu: lactose monohydraté 220 mg.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
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FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Comprimés de couleur jaune clair.
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DONNEES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement du carcinome prostatique métastasé lorsqu’une répression des effets de la testostérone est
indiquée. Flutamide EG peut être utilisé comme traitement initial en association avec des agonistes
de la LHRH comme traitement adjuvant chez les patients déjà traités avec un agoniste de la LHRH.
Flutamide EG peut être également utilisé chez les patients chirurgicalement castrés.
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
Adultes et personnes âgées:
Un comprimé trois fois par jour. Les comprimés sont à prendre de préférence après le repas.
Lorsque Flutamide EG est utilisé en traitement initial avec un agoniste de la LHRH, une réduction de
la sévérité des tremblotements peut être atteinte si le traitement par Flutamide EG débute avant le
traitement avec l’agoniste de la LHRH. Par conséquent, il est conseillé de commencer le traitement
par Flutamide EG au moins 3 jours avant le traitement avec l’agoniste de la LHRH.
Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique, un traitement par flutamide à long terme ne
peut être initié qu’après une évaluation approfondie des avantages et des risques individuels.
Flutamide EG doit être administré avec précaution chez les patients souffrant d’une insuffisance
rénale.
Mode d’administration
Voie orale.
4.3
Contre-indications
•
•
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Pour les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C), l’utilisation
du flutamide est également contre-indiquée.
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4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Atteinte hépatique – En cas de troubles préalables de la fonction hépatique, un traitement chronique
par flutamide ne sera instauré qu’après une évaluation soigneuse du rapport risques/bénéfices. Des
tests de la fonction hépatique avant le début du traitement doivent être réalisés. Le traitement ne sera
pas instauré si les taux sériques des transaminases du patient sont plus de deux à trois fois supérieurs
aux valeurs normales.
Etant donné que des taux anormaux de transaminases, qu'un ictère choléstatique, qu'une nécrose
hépatique et qu'une encéphalopathie hépatique ont été rapportés avec l’utilisation de Flutamide
comprimés ou gélules, la réalisation périodique de tests de fonction hépatique doit être considérée.
Les affections hépatiques étaient généralement réversibles à l’arrêt du traitement ; néanmoins, des
décès ont été rapportés après la survenue d’une atteinte hépatique sévère associée à l’utilisation de
Flutamide comprimés ou gélules .
Chez chaque patient, des tests adéquats de la fonction hépatique doivent être réalisés une fois par
mois pendant les 4 premiers mois du traitement, puis périodiquement ou en cas d’apparition des
premiers signes/symptômes de troubles de la fonction hépatique (p. ex. prurit, urines foncées,
anorexie persistante, ictère, sensibilité au niveau du quadrant supérieur droit de l'abdomen ou
symptômes pseudogrippaux inexpliqués). Le traitement par Flutamide EG doit être arrêté, si le
laboratoire confirme une atteinte hépatique ou si un ictère clinique apparaît en l’absence de
métastases hépatiques confirmées par biopsie, ou si les taux sériques de transaminases sont plus de
deux à trois fois supérieurs aux valeurs normales chez des patients sans point d'appel pathologique.
Le flutamide est uniquement indiqué pour utilisation chez les patients de sexe masculin.
Durant le traitement, des mesures contraceptives doivent être prises.
Le flutamide doit être administré avec précaution aux patients atteints d’insuffisance rénale.
Le flutamide peut augmenter les taux plasmatiques de testostérone et d’œstradiol, menant à une
rétention hydrique. Dans des cas sévères, ceci peut augmenter le risque d’angine de poitrine et
d’insuffisance cardiaque. Dès lors, la prudence est de rigueur lors de l’utilisation de flutamide chez
les patients atteints d’une affection cardiovasculaire. Le flutamide peut aggraver l’œdème ou le
gonflement des chevilles chez les patients prédisposés à ces affections.
Une augmentation des taux d’œstradiol peut donner lieu à des événements thromboemboliques.
Le traitement par privation androgénique peut allonger l’intervalle QT.
Chez les patients présentant des antécédents ou des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle
QT et chez les patients recevant simultanément des médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle
QT (voir rubrique 4.5), les médecins doivent évaluer le rapport bénéfice/risque, y compris la
possibilité de Torsade de pointes, avant d’initier un traitement par flutamide.
Des numérations périodiques des spermatozoïdes doivent être prises en considération chez les
hommes traités chroniquement par flutamide et qui n’ont pas été castrés chimiquement ou
chirurgicalement.
Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit
en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies
héréditaires rares).
Chez les patients développant un cancer de la prostate dans une phase de résistance au flutamide,
l’arrêt du flutamide peut apporter un avantage thérapeutique à court terme (en termes de mois) chez
environ 30 % des patients. Une interruption du traitement par flutamide durant au moins 4 semaines
est nécessaire pour évaluer l’effet sur la réduction des taux de l’APS après l’arrêt du traitement par
flutamide.
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4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune interaction entre le flutamide et le leuprolide n’a eu lieu. Cependant, lors d’un traitement par
Flutamide EG, associé à un agoniste de la LHRH, il faut tenir compte des effets indésirables possibles
de chaque médicament.
Etant donné que le traitement par privation androgénique peut allonger l’intervalle QT, l’utilisation
concomitante de flutamide avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou avec des
médicaments susceptibles d’induire des Torsades de pointes, tels que les antiarythmiques de classe IA
(p. ex. quinidine, disopyramide) ou de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la
méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc. doit être étroitement évaluée (voir rubrique
4.4).
Des augmentations du temps de prothrombine ont été rapportées chez les patients traités par des
anticoagulants oraux après l’initiation de Flutamide EG. Dès lors, un contrôle étroit du temps de
prothrombine est recommandé et un ajustement de la dose des anticoagulants peut s’avérer nécessaire,
lorsque Flutamide EG est administré en concomitance avec les anticoagulants oraux.
Des cas d’augmentation des concentrations plasmatiques de théophylline ont été rapportés.
L’administration concomitante d’autres médicaments éventuellement hépatotoxiques ne peut avoir
lieu qu’après une évaluation méticuleuse des bénéfices et risques.
Etant donné les toxicités hépatique et rénale potentielles connues du produit, la consommation
excessive d’alcool doit être évitée.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Le flutamide est uniquement destiné à l’utilisation par les patients de sexe masculin. Des mesures
contraceptives doivent être prises durant le traitement.
Flutamide comprimés ou gélules peut être nocif pour le fœtus, en cas administration à une femme
enceinte. Dans les études animales, la toxicité de reproduction du flutamide était associée à l’activité
androgène de cette substance active. Chez la progéniture des rats traités par flutamide à des doses de
30, 100 ou 200 mg/kg/jour (à peu près 3, 9, et 19 fois la dose humaine) pendant la grossesse, il y avait
une diminution de la survie de 24 heures. Une légère augmentation des variations mineures dans le
développement du sternèbre et vertèbre a été observée dans les fœtus des rats aux deux doses
supérieures. Une féminisation des mâles a également eu lieu aux deux doses supérieures. Une
diminution de la survie chez la progéniture des lapins recevant la dose la plus élevée (15 mg/kg/jour;
égal à 1,4 fois la dose humaine) a été observée.
Aucune étude n’a été menée chez la femme enceinte ou allaitant. Dès lors, il faut tenir compte de la
possibilité que Flutamide EG soit nocif pour le fœtus, en cas d’administration à une femme enceinte
ou puisse être présent dans le lait maternel d’une femme qui allaite.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur les effets de l’aptitude à conduire et à utiliser des machines n’a été effectuée avec le
flutamide. Cependant, des effets indésirables possibles tels que fatigue, vertiges et confusion ont été
rapportés et peuvent altérer l’aptitude à conduire et à utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Monothérapie
Les effets indésirables de Flutamide les plus fréquemment rapportés concernent la gynécomastie et/ou
la sensibilité des seins, parfois accompagnées de galactorrhée. Une gynécomastie légère a été
observée chez 57% des patients, une gynécomastie modérée chez 36% des patients et une
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gynécomastie sévère chez 8% des patients. Ces effets disparaissent généralement à l'arrêt du
traitement ou en diminuant la dose.
Les effets sur le système cardiovasculaire sont faibles avec Flutamide comprimés ou gélules. Ces
effets sont encore moins importants lorsqu'on compare les comprimés avec le diéthylstilboestrol.
Traitement combiné
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors du traitement combiné de Flutamide avec
un agoniste de la LHRH étaient les suivants: bouffées de chaleur (61%), diminution de la libido
(36%), impuissance (33%), diarrhée (13,6%), nausées et vomissements (14%). A l’exception de la
diarrhée, on sait que ces effets indésirables surviennent lors d’un traitement avec un agoniste de la
LHRH seul, et ce à une fréquence comparable.
L’incidence élevée de gynécomastie observée avec Flutamide comprimés ou gélules en monothérape
était sensiblement moins élevée en traitement combiné. Au cours des essais cliniques, le groupe
recevant le placebo et celui recevant le traitement combiné Flutamide-agoniste de la LHRH n'ont pas
montré de différence significative de la fréquence de la gynécomastie.
La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences : Très fréquent (≥1/10),
fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1.000, <1/100), rare (≥1/10.000, <1/1.000) et très rare
(<1/10.000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classe
de
d’organes
Investigations
Fréquent:
système
Monothérapie
Fonction hépatique
anormale transitoire
Rare:
Elévation de l’urée
sanguine,
élévation de la créatinine
sérique
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare:
Œdème lymphatique
Très rare:
Affections du système nerveux
Rare:
Vertiges, mal de tête
Affections oculaires
Rare:
Vue trouble
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rare:
Affections gastro-intestinales
Très fréquent:
Fréquent:
Rare:
Traitement combiné avec
un analogue de la
LHRH
Diarrhée, nausées,
vomissements
Affections abdominales
Anémie, leucopénie,
thrombocytopénie,
Anémie hémolytique,
anémie mégalocytaire,
méthémoglobinémie
sulfhémoglobinémie
Insensibilité, confusion,
nervosité
Symptômes pulmonaires (p.
ex. dyspnée), maladie
pulmonaire interstitielle
Diarrhée, nausées,
vomissements
Affections abdominales non
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non spécifiques, brûlures
d’estomac, constipation
Affections du rein et des voies urinaires
Rare
Très rare
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare:
Prurit,
ecchymoses
Très rare:
Réactions de
photosensibilité
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rare:
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent:
Augmentation de l’appétit
Rare:
Anorexie
Très rare:
spécifiques
Symptômes génito-urinaires
Modification de la couleur
des urines virant
à la couleur ambre ou au
jaune-vert
Eruption
Réactions de
photosensibilité, érythème,
ulcération, nécrolyse
épidermique
Symptômes
neuromusculaires
Anorexie
Hyperglycémie, aggravation
du diabète sucré
Infections et infestations
Rare:
Herpès zoster
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Très rare:
Tumeurs
du
sein
masculin*
Affections cardiaques
Fréquence indéterminée:
Allongement
de
l’intervalle
QT
(voir
rubriques 4.4 et 4.5)
Affections vasculaires
Très fréquent:
Bouffées de chaleur
Rare:
Bouffées de chaleur
Hypertension
Fréquence indéterminée:
Thrombo-embolie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent:
Fatigue
Rare:
Œdème, faiblesse, malaise, Œdème
soif, douleur thoracique
Affections du système immunitaire
Rare:
Syndrome ressemblant au
lupus érythémateux
Affections hépatobiliaires
Fréquent:
Hépatite
Peu fréquent:
Hépatite
Rare:
Trouble de la fonction
hépatique, jaunisse
Très rare:
Ictère choléstatique,
encéphalopathie hépatique,
nécrose cellulaire hépatique,
hépatotoxicité à issue fatale
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent:
Gynécomastie et/ou
Diminution de la libido,
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douleur du sein,
galactorrhée
Peu fréquent:
Rare:
Affections psychiatriques
Fréquent:
Rare:
impuissance
Gynécomastie
Diminution de la libido,
diminution de la
production de sperme
Insomnie
Anxiété, dépression
Dépression, anxiété
*Un nombre limité de cas de tumeurs mammaires malignes chez l'homme ont été rapportés chez des
patients recevant des comprimés de flutamide. Dans un cas, il s'agissait d'une aggravation d'un nodule
préexistant préalablement décelé trois ou quatre mois avant l'initiation du flutamide en monothérapie
chez un patient présentant une hypertrophie bénigne de la prostate. Après l'excision du nodule, on a
diagnostiqué un carcinome canalaire peu différencié. Dans l'autre cas, il s'agissait d'une gynécomastie
et d'un nodule, décelés respectivement deux et six mois après l'initiation de flutamide en
monothérapie dans le traitement d'un carcinome prostatique avancé. Neuf mois après l'initiation du
traitement, on a pratiqué l'excision du nodule et on a diagnostiqué une tumeur canalaire invasive
modérément différenciée au stade T4N0M0, G3.
Des altérations micronodulaires du corps ou des seins peuvent survenir peu fréquemment.
Pendant une monothérapie par flutamide, une augmentation du taux sérique en testostérone est
possible au début. De plus, des bouffées de chaleur et des changements au niveau du structure des
cheveux peuvent se produire.
Après la mise sur le marché du flutamide, des cas d’insuffisance rénale aiguë, de néphrite interstitielle
et d’ischémie myocardique ont été rapportés avec une fréquence indéterminée.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le site internet: www.afmps.be.
4.9
Surdosage
Au cours des études chez les animaux avec le flutamide seul, les signes de surdosage comprenaient
hypoactivité, horripilation, respiration lente, ataxie et/ou larmoiement, anorexie, décontraction,
vomissements et méthémoglobinémie.
Des études cliniques ont été menées avec Flutamide EG à des doses allant jusqu’à 1500 mg par jour
pendant des périodes allant jusqu’à 36 semaines sans effet indésirable grave. Ces effets indésirables
rapportés comprenaient la gynécomastie, la sensibilité des seins et quelques augmentations en SGOT.
La dose unique de Flutamide EG généralement associée aux symptômes de surdosage ou considérée
comme mettant la vie en danger n’a pas été établie. Le flutamide étant fortement lié aux protéines, le
recours à la dialyse dans le traitement du surdosage ne sera probablement d'aucune utilité. Tout
comme dans le traitement du surdosage par n’importe quel médicament, il faut tenir compte du fait
que plusieurs médicaments peuvent avoir été pris. Des mesures de support général, y compris un
contrôle fréquent des signes vitaux et une observation étroite du patient, est indiqué. Un lavage
gastrique peut être pris en considération.
Si les vomissements ne viennent pas spontanément, il faudra les induire, à condition que le
patient soit éveillé.
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Résumé des caractéristiques du produit
5
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Anti-androgènes.
Code ATC: L02BB01.
Le flutamide est une substance non stéroïdienne (un dérivé de l’anilide) aux propriétés antiandrogènes. Le flutamide a une activité antiandrogène au niveau cellulaire à cause de l’inhibition de
la capture des androgènes (surtout la testostérone) et/ou de sa liaison nucléaire dans les organes
cibles. Par rapport à une monothérapie avec un agoniste de la LHRH, le traitement combiné avec un
anti-androgène tel que le flutamide et un agoniste de la LHRH (blocage androgène complet) entraîne
un effet moins androgène dans la tumeur. Cet effet est provoqué par le fait que le flutamide bloque les
récepteurs androgènes périphériques et empêche ainsi les androgènes produits dans les surrénales et
les testicules d’affecter les organes cibles. Les patients chez qui la maladie est à un stade avancé et
qui ont une petite tumeur, obtiennent la meilleure amélioration avec un traitement par flutamide. La
thérapie combinée avec un agoniste de la LHRH empêche également la réaction de tremblotement de
la maladie qui apparaît au cours du premier mois du traitement avec l’agoniste de la LHRH : celle-ci
est provoquée par une élévation initiale des taux de testostérone avec une élévation significative de
l’antigène spécifique de la prostate (ASP).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du flutamide en monothérapie n’est pas totalement étudiée. La concentration
plasmatique maximale est atteinte après environ 1-2 heures. La liaison aux protéines plasmatiques
s’élève à environ 95%. Le flutamide est fortement métabolisé. Une heure après la prise, seulement
2,5% de la dose de flutamide administrée se retrouvent inchangés. Le métabolite principal dans le
plasma est l’alphahydroxyflutamide qui est pharmacologiquement actif et qui a une activité
pharmacologique plus importante que la substance principale : la concentration plasmatique réalisée
du métabolite actif est environ 30 fois supérieure. Les temps de demi-vie plasmatiques terminaux du
flutamide et du métabolite actif sont respectivement de 8 et 9 heures. Après une dose répétée, une
concentration stable de flutamide est atteinte dans les 4 jours approximativement. Le flutamide est en
majeure partie éliminé par métabolisation et les métabolites sont éliminés par les urines. Seulement
5% environ sont éliminés par les selles.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les effets constatés lors d’études toxicologiques avec des doses orales répétées chez le rat, le chien et
le singe étaient proches de ceux d’un médicament hautement anti-androgène. Une perte de poids de la
glande prostatique et des testicules a été constatée chez tous les types et une perte de poids des
testicules a été constatée chez le rat et le singe. Des changements histologiques typiques de l’activité
anti-androgène ont été constatés chez tous les types et une répression de la spermatogenèse a pu être
démontrée.
6
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Cellulose microcristalline, amidon de maïs, laurilsulfate de sodium, lactose monohydraté, silice
colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
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6.3
Durée de conservation
5 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes en PVC/Aluminium contenant 21, 50, 84, 90, 100, 105 ou 200 comprimés dans chaque
boîte.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Pas d’exigences particulières.
7
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Eurogenerics SA
Esplanade Heysel b22
1020 Bruxelles
8
NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BE 216745
9
DATE DE PREMIERE
L’AUTORISATION
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
2000-09-11/
10
DATE D’APPROBATION/DE MISE A JOUR DU TEXTE
Date d’approbation du texte : 05/2015.
Date de mise à jour du texte : 05/2015.
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