Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides
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Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides
Annales Pharmaceutiques Françaises (2010) 68, 332—358 REVUE GÉNÉRALE Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides : états des connaissances Current perspectives on the repackaging and stability of solid oral doses F. Lagrange Service pharmacie laboratoire, centre hospitalier spécialisé, Mas et IME de la Charité, 51, rue des Hostelleries, BP 137, 58405 La Charité-sur-Loire, France Reçu le 2 mai 2010 ; accepté le 20 août 2010 MOTS CLÉS Dose unitaire ; Forme orale sèche ; Reconditionnement ; Aide à l’observance ; Date limite d’utilisation ; Rapport bénéfice—risque Résumé Quelles sont les recommandations scientifiques relatives au déconditionnementreconditionnement en France en 2010 alors que celui se développe ? L’extraction provisoire ou définitive de l’atmosphère originelle du conditionnement industriel primaire pour suivre le processus de reconditionnement semble être à la base de la controverse actuelle. Cependant, il s’agit de reconditionner avec des matériaux de qualité définie. Considérant cela, nous passons en revue la littérature et les recommandations internationales pour déterminer les conditions de stabilité et d’utilisation des spécialités orales sèches déconditionnées tout au long du processus de reconditionnement. Malgré l’absence d’études de stabilité publiées, différentes alternatives pourraient permettre d’établir de manière scientifique un délai d’utilisation maximal. Ainsi, la comparaison de la perméabilité à la vapeur d’eau des emballages, des modèles galéniques de molécules hygroscopiques et photosensibles ou les études de compatibilité médicamentexcipient en phase de préformulation pourraient sécuriser la liste des médicaments pouvant être reconditionnés. Si l’on cherche à appliquer le principe de précaution, il apparaît légitime de disposer également de données de stabilité pour les blisters industriels et les doses unitaires d’origine circulant dans les conditions réelles du circuit du médicament en établissement de santé. Finalement, le bénéfice de la préparation centralisée, l’amélioration de la compliance et la diminution des erreurs d’administration doivent être remis en perspective avec le risque de cet acte pharmaceutique. Cette revue offre la possibilité de construire une liste de médicaments à reconditionner et des éléments de réflexion pour le pharmacien engagé dans son analyse des risques. © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Adresses e-mail : [email protected], [email protected]. 0003-4509/$ — see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.pharma.2010.08.003 Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides KEYWORDS Unit-dose; Solid oral medication; Repackaging; Safety risk; Compliance aids; Expiration dating; Beyond-use dating 333 Summary Which are the guidelines and scientific aspects for repackaged oral solid medications in France in 2010 whereas it develops? The transient or definitive displacement of the solid oral form from the original atmosphere to enter a repackaging process, sometimes automated, is likely to play a primary role in the controversy. However, the solid oral dose is to be repackaged in materials with defined quality. Considering these data, a review of the literature for determination of conditions for repackaged drug stability according to different international guidelines is presented in this paper. Attention is also paid to the defined conditions ensuring the conservation and handling of theses drugs throughout the repackaging process. However, there is lack of scientific published stability data. Nevertheless, recent alternatives may be proposed to overcome the complexity of studying stability in such conditions. Then, the comparison of the moisture barrier properties of the respective package, a galenic model of hygroscopic molecules, or light sensitive molecules or stability data obtained during the industrial preformulation phase could also secure the list of drugs to be reconditioned. Similarly, a wise precaution will be to get stability data for the industrial blisters and unit doses undergoing the real conditions of the medication use process in hospitals and other healthcare settings. By now, reduction of dispensing errors and improvement of the compliance aid put a different perspective on the problem of repackaged drugs. To date, the pharmacist is advised to carry out its analysis of the risks. © 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Introduction La qualité du médicament est étroitement dépendante de la qualité du conditionnement primaire [1]. Celui-ci « garantit au patient que la préparation médicamenteuse qu’il contient satisfait aux exigences pharmacopées en vigueur et de ce fait que sa qualité est préservée » [1]. L’ensemble conditionnement primaire et articles de conditionnement secondaire assure un rôle de protection, un rôle fonctionnel et un rôle d’identification [2]. Ainsi, « il n’y a pas de médicament sans conditionnement » [2] et le galéniste le conçoit pour faciliter et optimiser la prise du médicament [3]. Finalement, « c’est en terminant les opérations de conditionnement que l’industriel assume véritablement ses responsabilités pharmaceutiques » [2]. Déconditionner, c’est rompre le scellé apposé par l’industriel. Littéralement, c’est dégager, libérer, sortir de certaines conditions. Ainsi, pour les formes orales sèches, rompre le conditionnement primaire c’est ouvrir la petite enceinte qui contient directement la spécialité. Cette enceinte limite notamment les échanges à une zone d’atmosphère confinée. Par reconditionner, nous parlons ici d’effectuer un transfert physique vers un pilulier pharmaceutique et, suivant le dispositif utilisé, d’apposer un nouveau scellé. Cette sortie n’est qu’une étape vers un nouveau conditionnement primaire. Par analogie avec la chaîne du froid, on peut parler d’une étape dans une chaîne d’atmosphère confinée. C’est donc en même temps un acte de préparation et un transfert de responsabilité vers le pharmacien qui dispense. Cet acte pharmaceutique pose le problème de la qualité de l’opération pharmaceutique et de l’acte de dispensation (au plus près du patient : R.4235-48), de l’autorisation de préparer et de l’inspection des lieux de prestations. Les bonnes pratiques de préparation sont opposables aux pharmacies d’officine (Art. L.5125-1 du Code de la santé publique [CSP]) et aux pharmacies à usage intérieur des établissements de santé (Art. L.5126-1 du CSP) mais ne s’applique pas au déconditionnement de spécialités pharmaceutiques en vue de leur répartition pour une aide à l’administration des médicaments aux patients (en particulier s’agissant de la constitution de semainiers). Sur le plan légal, deux doctrines s’opposent actuellement en France. Pour les uns (historiquement le ministère) la préparation des doses à administrer déconditionnées relève de la fabrication industrielle, est soumise à l’autorisation de mise sur le marché (AMM) et donc illégale en officine cependant que le pilulier pourrait être préparé hors officine par tout autre opérateur [4]. Les autres (dont le Conseil national de l’ordre des pharmaciens) y sont opposés car « ces doctrines semblent biaiser les catégories fondamentales du droit pharmaceutiques, civil et pénal » [5]. C’est cette controverse qui nous a fait nous interroger sur les aspects scientifiques du déconditionnement. Quel est le contexte le déconditionnement-reconditionnement des formes orales sèches ? Que savons-nous de la stabilité des formes orales sèches ? Pourquoi déconditionner ? Lorsque le déconditionnement est envisageable, quelles sont les précautions et contre-indications au reconditionnement existantes ? Quels éléments doivent être soulignés lors du processus de reconditionnement ? Comment nos confrères étrangers ont-ils abordé cette question, puisque de fait, la France compte plus d’une décennie de retard sur les pratiques automatisées anglo-saxonnes ou canadiennes [6—8] ? Contexte La stabilité des formes sèches orales avant déconditionnement La stabilité d’une spécialité pharmaceutique est la capacité d’une composition pharmaceutique, dans un conditionnement primaire spécifique, à rester dans des spécifications, physiques, chimiques (identité, pureté, qualité, dosage), 334 microbiologiques, thérapeutiques et toxicologiques. Pour certaines formes, les spécifications de bioéquivalence sont demandées. Les formes galéniques sèches sont adaptées à la stabilité microbiologique et physicochimique des principes actifs. La date limite d’utilisation est « la preuve de la compatibilité contenant-contenu dans les articles de conditionnements définitivement adoptés » [2]. Ainsi, les formes solides sont stables et garanties par l’industriel jusqu’à la date d’expiration indiquée sur l’emballage, à condition de ne pas les déconditionner (sortie des blisters, du sachet, etc.) avant le moment même de l’administration. On entend par modification de la stabilité : une baisse de 5 % de la teneur en principe actif (PA) par rapport à la valeur initiale, la présence de tous produits de dégradation spécifiée en quantité supérieure par rapport aux spécifications (risques toxiques ou d’inactivation), un pH en dehors des valeurs spécifiées, une vitesse de dissolution inférieure aux limites spécifiées avec pour conséquence une éventuelle diminution de la biodisponibilité, des spécifications relatives à l’apparence et aux propriétés physiques non respectées [9]. La stabilité industrielle des spécialités (date limite d’utilisation [DLU]) est encadrée par des conditions standardisées et internationales (règlements de l’International Conference on Harmonisation [ICH]) [10]. Bref historique du reconditionnement Les formes orales sèches destinées au public peuvent être conditionnés sous formes multidoses ou sous formes unitaires. Il existe une différence entre le modèle français de conditionnement en boîtes de plaquettes thermoformées et les modèles utilisant le vrac pharmaceutique (États-Unis, Canada, etc.). Dans les modèles de vrac pharmaceutique, quand un pharmacien honore une prescription, il retire le nombre d’unité de médicament du récipient de grande dimension fournit par le laboratoire (généralement un bulk container de 500 unités) ou le façonnier pour le placer dans un récipient plus petit au nom du patient. Certains font remarquer que la dispensation de boîtes de blister est moins économique, inflationniste et serait moins favorable au suivi de l’unité dispensée [5]. Le développement de conditionnements primaires différents tiendrait principalement au fait que le payeur est différent dans les deux cas. Aux États-Unis par exemple, le payeur est souvent le client, le système est donc tourné vers l’économie, le suivi et la traçabilité des unités délivrées. L’automatisation s’est ainsi développée avec une recherche continuelle du système le plus économique en main d’œuvre. En France, une couverture sociale différente a favorisé le développement de conditionnement en alvéole unitaire, d’un packaging et de sa signalétique. Le conditionnement unitaire en plaquettes thermoformées présente de plus une certaine sécurité. Il rend plus difficile l’autolyse par prise massive de médicament (le contenu d’un tube pilulier pouvant être avalé en une seule fois [10]). En outre, il a l’avantage de ne pas nécessiter les études de stabilité après ouverture du flacon multidoses [10]. En France, le déconditionnement n’est pas une pratique nouvelle dans la vie du médicament : • en officine, le déconditionnement est pratiqué depuis longtemps pour les produits officinaux divisés et pour les préparations magistrales dispensées pour une période F. Lagrange d’un mois. Bien souvent, il n’y a pas de cadre scientifique particulier ; • en établissement de santé, la préparation des doses et le déconditionnement dans les unités de soins sont actuellement le plus souvent pratiqués par les personnels infirmiers (Art. 5 du décret du 11 février 2002) mais aussi par toute personne chargée de l’aide aux actes de la vie courante (circulaire DGS/PS 3/DAS no 99-320 du 4 juin 1999 et Art. L.313-26 du Code de l’action sociale et des familles, Art. 124 de la loi HPST no 2009-279 du 21 juillet 2009). Les équipes pharmaceutiques préparent les médicaments rendus nécessaires par l’absence de spécialités pharmaceutiques disponibles (médicaments orphelins) ou par une adaptation individuelle au patient (pédiatrie, cancérologie, dans une certaine mesure nutrition parentérale totale). Cela peut concerner en même temps la préparation de médicaments toxiques pour le personnel ou l’environnement (anticancéreux, radiopharmaceutiques). La préparation hospitalière doit répondre aux mêmes critères de qualité que la production industrielle dans le respect des bonnes pratiques de préparation et des bonnes pratiques de fabrication. À l’hôpital, la distribution unitaire au patient a incité les pharmaciens hospitaliers à demander aux industriels la modification des conditionnements au profit de présentations unitaires adaptées [3]. La préparation des doses à administrer avec déconditionnement-reconditionnement est effectuée dans différents établissements en France depuis des années. Une expérimentation à grande échelle s’est déroulée au début des années 1980 dans les hôpitaux de type Fontenoy (Tarbes, Boulogne-sur-Mer, Rennes et Quimper). Développement et succès des systèmes d’aide à la prise de médicaments Depuis de nombreuses années, les laboratoires pharmaceutiques ont proposé des conditionnements destinés à aider l’observance du patient (plaquettes calendaires, etc.) [3]. Parfois, ces présentations ont été des arguments marketing. Les opérations actuelles de déconditionnementreconditionnement effectués par les pharmaciens officinaux ou des établissements de santé de par le monde doivent justement leurs succès à une observance améliorée (piluliers, système d’aide à la prise des médicaments) et à une iatrogénie médicamenteuse diminuée particulièrement chez le sujet âgé. Pendant ce temps, les recommandations scientifiques ou réglementaires se font toujours attendre et la demande pour la réalisation des piluliers ne cesse de croître. De fait, le reconditionnement semble une pratique utile. Ainsi, il améliore l’observance, l’organisation de la prise et du suivi des traitements [5]. Il diminue les effets secondaires, l’iatrogénie par erreur de prise ou d’administration et les hospitalisations par mésusage. Enfin, il participerait à l’économie et à la sécurité du circuit du médicament [5] en prévenant le coulage [11]. Le National Health Service (NHS) anglais publie en janvier 2009, en tant qu’autorité scientifique de santé, une réponse à la question suivante : « L’utilisation des piluliers multicompartimentés augmente-t-elle l’adhésion du patient au traitement prescrit ? ». Pour les patients qui ont des pro- Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides blèmes pour organiser des traitements complexes ou qui ont tendance à oublier, les systèmes d’aide à la prise peuvent être bénéfiques. En dehors de ces cas, le rapport considère que beaucoup d’individus développent leur propre stratégie et que les preuves de l’intérêt de ces systèmes ne sont pas encore suffisamment établies pour recommander leur utilisation à grande échelle [12]. Cependant, le blister n’est pas toujours le conditionnement préféré des patients [13]. Le Guide des médicaments en secteur de soin social britannique reconnaît quant à lui que la préparation des piluliers par les soignants au sein des unités de soins représente une grande source d’erreurs [14]. Il faut consulter d’autres références pour disposer d’une approche comparée des risques sanitaires selon que le reconditionnement est pharmaceutique ou non [7,12,15] ou selon que le médicament est consommé par le patient hors d’un système d’aide à la prise [12]. Ainsi, la non-conformité des doses préparées de façon automatisée à la pharmacie par du personnel pharmaceutique (relevés en sortie de production et au moment de l’administration infirmière) peut-elle passer de 7 % à un taux inférieur à 0,02 % pour les doses buvables et inférieur à 0,06 % pour les doses de formes sèches [7]. Il rapporte également que les plumiers multicompartimentés ont des désavantages quand ils sont préparés pour être utilisés par le patient lui-même. Cela concerne en premier lieu les patients qui perdent la capacité à prendre des médicaments à cause d’un handicap physique ou mental. Ils ne sont pas utiles pour les patients peu motivés, confus ou présentant des troubles de la mémoire lorsqu’ils gèrent seuls leurs traitements. Il en va de même pour les patients qui ont des modifications fréquentes de traitement, qui prennent des médicaments si besoin. En revanche, dans les établissements de santé et les centres de soins de longue durée anglo-saxons, le reconditionnement est courant quand les patients sont pris en charge par les équipes soignantes. En Allemagne, nous n’avons pas trouvé de recommandations particulières sur ces systèmes d’aide à la prise mais une publication fait mention du reconditionnement [15]. Cette publication rapporte que la prescription de fractions est l’occasion pour le pharmacien de choisir une forme adaptée ou de vérifier que le fractionnement est correctement fait. Dans ce cas, le reconditionnement est recommandé et bénéfique. En effet, une étude rapporte que sur 48 512 traitements inspectés pendant huit semaines dans trois unités de soins prolongés, le taux d’erreur de reconditionnement était de 1,3 %, impliquant 7,3 % des piluliers journaliers. La plus grande proportion d’erreur impliquait un fractionnement incorrect des comprimés [15]. Malgré tout, le fractionnement pose un problème supplémentaire si un élément galénique protecteur est altéré. Cette publication met le risque du reconditionnement en perspective avec le bénéfice en termes de compliance et de iatrogénie de préparation des doses et de leur administration. Objectifs Cet article a pour objectif d’aboutir à une aide à la décision du pharmacien considérant les bénéfices et les risques de reconditionner ou non certains médicaments. Il s’agit de contribuer à sa réflexion et d’apporter éventuellement un 335 éclairage scientifique à la lecture des bonnes pratiques de préparation des doses à administrer (BPPDA). Parce que le domaine des études de stabilité est très vaste et incomplètement étudié, notamment en ce qui concerne l’inventaire exhaustif des produits de dégradation et de leurs effets biologiques, il s’agira de proposer des alternatives permettant d’établir de manière réalisable et scientifique un délai maximal d’utilisation des spécialités ainsi déconditionnées. Méthode Une revue de la bibliographie internationale a été effectuée. Elle porte sur les articles référencés par l’outil de recherche de la Librairie nationale de médecine des États-Unis (Pubmed). Cette revue a été complétée par un recueil des données des sociétés de pharmacies, des expériences internationales, et des recommandations existantes auprès des principales autorités de santé nationales et internationales (Food and Drug Administration [FDA], NHS, Haute Autorité de santé [HAS], Afssaps, etc.) à la date du 14 août 2010. Ainsi, par exemple, les questions posées par la FDA dans l’amendement « Changes being effective supplement » (CBE) ou par les directives européennes (2010/C 17/01 Journal officiel de l’Union européenne) sont apparues comme autant d’axes de réflexion pour le pharmacien reconditionneur investi dans sa démarche qualité. La FDA a-t-elle approuvé ce nouveau conditionnement pour le même type de forme ? Quel type de protection ce produit nécessite-t-il ? Le nouvel emballage procure-t-il une protection équivalente ou supérieure à l’ancienne ? Quel type d’information sur le matériel d’emballage et quel type de données de stabilité sont demandés par la FDA ? Résultats Les résultats sont présentés sous forme d’une liste pratique dans l’ordre des questions que se pose un pharmacien. Le Tableau en fin d’article résume les sources documentaires directes ou extrapolées. Arguments favorables à la pratique du déconditionnement-reconditionnement Les conditions de stress des études de stabilité et des études de dégradation accélérée Les études de stabilité réglementaires sont conduites dans un système de conditionnement identique ou simulant le conditionnement d’origine. Dès lors, on comprend facilement que la DLU ou péremption (« à utiliser avant ») n’est plus opposable pour la forme reconditionnée. Les études de dégradation accélérée sont destinées à augmenter la vitesse de dégradation physique ou chimique d’un médicament en le soumettant à des conditions de stockage extrêmes dans le cas du programme officiel des études de stabilité. Les études de stabilité en temps réel étudient expérimentalement les caractéristiques physiques, chimiques, biologiques et microbiologiques d’un médicament pendant sa durée de validité et d’utilisation prévue et au-delà, dans des conditions de 336 stockage prévues pour le marché auquel il est destiné (cf. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/273699en. pdf consulté le 14/08/2010). Les études de dégradation accélérée et leurs conditions de stress laissent donc entrevoir une possibilité de conditions permettant d’assurer, pour un temps, la qualité pharmaceutique des spécialités déconditionnées et reconditionnées. La stabilité est un phénomène thermodynamique réel qui intervient dès la naissance du médicament. En amont du processus industriel, d’autres éléments viennent renforcer cette possibilité. Ainsi, très en amont de la chaîne de production, les chimistes cherchent une substance active de qualité physique maîtrisée. Il s’agit de produire une forme cristallographique garantissant la meilleure stabilité pendant la production (contraintes d’écrasement et de chaleur, mouillage ou assèchement, etc.) puis de bonnes propriétés galéniques et thérapeutiques. En 1998, la fabrication du Norvir® fut suspendue à cause de la synthèse d’une forme cristallographique inefficace contre la maladie [16]. Cette première étape qui définit le processus de production nous permet de nous appuyer en France sur les études de stabilité effectuées et publiées dans les autres pays du monde. En effet, les formulations utilisées par les géants industriels pour les différents pays sont les mêmes car fabriquer autrement multiplierait des études inutiles et trop coûteuses de stabilité, de toxicité et de pharmacocinétique [10]. Cet élément souligne l’importance de la question du conditionnement primaire et secondaire choisi en fonction de la zone climatique (cf. « Les cas répertoriés d’intoxication et les zones climatiques »). Comme les études de stabilité sont très réglementées, donc lourdes et coûteuses, les données publiées de stabilité hors du conditionnement commercial restent limitées mêmes si elles sont demandées depuis des années [17]. Cependant, le droit de la responsabilité du laboratoire fait que d’une part, c’est en terminant les opérations de conditionnement de scellage et d’apposition de la DLU que l’industriel assume véritablement ses responsabilités pharmaceutiques et que d’autre part, il n’est tenu de fournir des études de stabilité après ouverture que pour les formes multidoses [10]. Dès lors, comme autrefois, tel ou tel leader d’opinion peut exprimer son point de vue. S. Eastham qui représente une chaîne de pharmacie anglaise fait remarquer que beaucoup de médicaments référencés par C. Church et J. Smith [18] comme ne convenant pas pour être mis dans un dispositif multi-compartiment sont toujours dispensés dans des flacons de grandes contenances y compris aux États-Unis [17]. La gestion du risque doit cependant reposer sur des arguments juridiques plutôt que sur l’avis (non opposable) de tel ou tel leader d’opinion. Ainsi, il existe en France des arguments juridiques robustes mais contrés [5]. F. Mergelin [5] fait référence par la qualité de sa bibliographie. Cependant, c’est justement parce que les études de stabilité réglementaires sont coûteuses que l’industrie a mis au point des études et tests de stabilité complémentaires en dehors du conditionnement lors des premières étapes du développement. D’autres données de stabilité existent donc mais les avantages concurrentiels qu’elles confèrent aux départements de recherche galénique et de formulation ne facilitent pas leur divulgation. Le lecteur a remarqué que la non divulgation de ces données de stabilité complémentaires mettaient en cause le fait que des formulations F. Lagrange de médicaments en fait identiques sont conditionnées différemment pour la même zone climatique (cf. paragraphe précédent). Les pharmaciens australiens rapportent aussi que différents fabricants ou génériqueurs ont parfois des recommandations différentes sur des produits identiques ou similaires [19]. L’éloignement des sites de production et de conditionnement Les études de stabilité complémentaires trouvent également leur application lorsque les sites de production et les sites de fabrication sont physiquement éloignés l’un de l’autre. Il arrive donc que des formes sèches voyagent hors des conditions de stabilité de l’AMM. Enfin, la pratique du reconditionnement est également encadrée pour les médicaments expérimentaux et pour les modifications d’emballage post-AMM. Nous n’aborderons pas ici les formes sèches homéopathiques pour lesquels les données de stabilité restent limitées. Aux États-Unis, les modifications modérées d’emballage après AMM [20] nécessitent un amendement CBE alors que les changements mineurs peuvent être transmis à la FDA avec le rapport annuel. Selon l’interaction contenant-contenu et la forme, la catégorisation varie. Ainsi, un changement de forme et de taille d’un médicament stérile sera classé comme modéré quand il sera classé mineur pour une forme orale sèche. Cet élément encadre donc la modification de conditionnement et peut donner des informations au pharmacien reconditionneur (cf. § « Choisir un matériel de reconditionnement »). En France, depuis mai 2008, les dispositions des directives européennes sur le conditionnement des médicaments sont transposées. Pour les lignes directrices concernant les caractéristiques des différentes catégories de modifications des termes d’une AMM pour des médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires (2010/C 17/01 Journal officiel de l’Union européenne) le changement de conditionnement primaire du produit fini pour les formes solides relève d’une procédure mineure IA, (cf. conditions au R.5121-41-2 du CSP) le changement pour un conditionnement moins protecteur entraînant des modifications dans les conditions de stockage relève d’une procédure majeure II. Si le conditionnement proposé est plus résistant que le conditionnement existant (par exemple une plaquette thermoformée plus résistante), les données sur la stabilité sur une période de trois mois ne sont plus exigées. Les renseignements apportés par la FDA et le programme SLEP Le programme d’étude Shelf Life Extension Program (SLEP) a recherché la stabilité réelle des stocks de médicaments destinés à des fins militaires [21,22]. Ce programme du département de la défense américaine (http://www.defense.gov/news/newsarticle.aspx?id=44979 consulté le 14/08/2010) et de la FDA a cherché à savoir si les médicaments pouvaient être utilisés au-delà de leur DLU officielle. Cette problématique est proche de celle observée en France avec les stocks nationaux d’antiviraux (Tamiflu® ). Le programme a montré que pour 96 médicaments différents et coûteux, la stabilité dans leur emballage d’origine était encore valide en moyenne 57 mois après la DLU [23]. Le valium serait ainsi stable, sain et efficace huit ans Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides après la DLU. La ciprofloxacine, neuf ans et demi après la DLU. Certaines préparations de comprimés de théophylline montrent 90 % de stabilité après 30 ans. Une autre publication rapporte des durées de 25 ans pour l’amantadine et une activité antivirale conservée après chauffage à 65—85 ◦ C [24]. Bien que des données publiées soient rares, il en est pour penser que la plupart des médicaments conservés dans de bonnes conditions gardent 70 à 80 % de leur puissance pour au moins un à deux ans après leur date d’expiration même après ouverture du conditionnement (la norme USP est 90 % de puissance conservée) [25,26]. Il convient cependant de mettre les pharmaciens en garde contre ces données qui restent fragmentaires par rapport aux spécifications de l’ICH. Elles ne sont pas opposables et n’ont pas de relation démontrées avec les différentes conditions climatiques qu’ils rencontrent. De plus, elles mettent en évidence l’importance du conditionnement d’origine même si l’on peut se poser la question de sa qualité après huit ou neuf ans. Les cas répertoriés d’intoxication et les zones climatiques À ce jour dans la littérature médicale, peu de publications font le point sur les intoxications par médicaments utilisés en dehors des règles de stabilité (périmés). Des atteintes rénales sont rapportées après administration de tétracyclines dégradées [27]. Une publication brésilienne sur l’étiologie des intoxications médicamenteuses rapporte que 76,5 % des patients n’avaient pas eu d’information. Les auteurs imputent une partie des intoxications à des conditions de conservation ou d’acquisition inadéquates et à des médicaments périmés [28]. Pour mémoire, lors des études de stabilité, une sortie de moins de 24 heures des atmosphères tests est tolérée. Enfin, il existe pour la DLU des tolérances sur les conditions de stockage (storage condition tolerance). Il faut cependant remarquer que certaines régions du Brésil sont soumises à des conditions climatiques dépassant les caractéristiques de la zone IV (HR > 80 %). L’Organisation mondiale de la santé (OMS) demanderait ainsi la révision des données de stabilité pour les régions très chaudes et très humides [29]. Cependant, en zone d’action humanitaire, des contrôles de stabilité existent. Certains médicaments sont connus pour être instables sous des conditions tropicales même avec des emballages modifiés. Par exemple l’aspirine, l’amoxicilline, l’ampicilline, la pénicilline [30]. La dégradation des produits pharmaceutiques s’accélère en cas de forte température et de forte humidité. La stabilité du produit doit donc correspondre à la stabilité du pays de destination (recommandation ICH 10, Tableau 1), et pour les fabricants visant un marché mondial, il est fortement recommandé de mettre en œuvre des études de stabilité utilisant les paramètres de la zone IV (30 ◦ C, 70 % HR). Des données pratiques sont consultables par ailleurs [31,32]. Les organismes humanitaires (OMS, etc.) ont mis en place leurs propres critères et leurs propres laboratoires de contrôle pour évaluer les risques de modification d’efficacité, de stabilité, liés à l’utilisation en zone d’aide humanitaire. Par exemple, pour les zones III et IV les plaquettes thermoformées PVC/aluminium peuvent être sur-emballées dans un sachet contenant un déshydratant. Le Guide des tests simplifiés pour les substances pharma- 337 ceutiques [33] permet d’identifier et d’indiquer s’il s’est produit une dégradation, une adultération importante de certaines substances connues pour se décomposer facilement dans des conditions défavorables. Il ne remplace pas les études de stabilité. L’OMS rappelle que ce « guide de terrain » ne saurait remplacer les données de stabilité du fabricant. Cependant, on comprend que le conditionnement d’origine du fabricant n’est pas toujours le garant d’une meilleure stabilité. Et parfois, dans certaines conditions climatiques (Nairobi : tempéré et humide ; Lokichokio : chaud et humidité moyenne, etc.) aucun conditionnement ne semble apporter de protection plus prolongée qu’un autre [34]. Ce serait alors l’argument financier qui ferait préférer le conditionnement vrac par rapport au blister. Dans cette étude [34], quatre types de conditionnements ont été comparés en milieu tropical (boîte de mille, sachet de prescription, blister bubble-pack, blister double feuille) pour des comprimés de paracétamol, de chloroquine, d’ergométrine, et de gélules de tétracycline. Les gélules de tétracycline se sont avérées plus stables que prévu. « Les comprimés d’ergométrine ont été très abîmés, du fait de la sensibilité à l’humidité de leur PA. Les comprimés de paracétamol et de chloroquine ont vu diminuer leur faculté à libérer leur substance active. La molécule de chloroquine a présenté une instabilité assez inattendue. Aucun conditionnement n’a apporté de protection adaptée à ce type de climat. » Les auteurs concluent donc qu’« en l’absence de solutions plus efficaces, le critère de choix reste l’économie. Les blisters, plus coûteux, n’ont à proposer que leur caractère hygiénique ». D’une manière générale plus l’humidité relative est importante, plus le produit est susceptible de subir une dégradation chimique et physique. Cependant, certaines exceptions à l’action de l’humidité sont rapportées [32] : • la fragilité des capsules de gélatine est inversement corrélée au taux d’humidité qu’elles contiennent ; • bien que l’augmentation de l’humidité favorise la réticulation de la gélatine, la dissolution est parfois supérieure lorsque les gélules sont stockées dans un milieu à plus fort taux d’humidité ; • l’absorption ou la désorption de l’eau des comprimés pourrait ne pas être liée à l’humidité absolue ou relative du milieu ; • l’absorption d’eau peut augmenter quand les températures diminuent ; • la dégradation maximale est observée à l’HR « critique » qui peut être inférieure à 75 %. Recommandations et tolérances portant sur la conservation des médicaments Ainsi, l’Afssaps autorise parfois un dépassement de température au-delà des règles de conservation pour un délai allant de quelques jours à quelques semaines et parfois six mois [35]. Les conditions particulières de conservation figurent sur le conditionnement des médicaments : médicaments à conserver entre +2 et +8 ◦ C ou médicaments à conserver à une température inférieure à 25 ou à 30 ◦ C. Certains médicaments peuvent ne pas avoir de mentions particulières de conservation car en accord avec la directive 92/27/CE, le CSP stipule dans l’article R.5143 que « les précautions particulières de conservations apparaissent, s’il y a lieu. En 338 Tableau 1 F. Lagrange Stabilité en fonction des zones climatiques. Definition and storage conditions for the four climatic zones. Zone climatique Conditions dérivées ◦ C Correspondance Étude de stabilité minimale % HR I 21 45 Climat tempéré II 25 ± 2 60 ± 5 Climat subtropical avec possibilité de forte humidité 25 ± 2—60 ± 5 30 ± 2—65 ± 5 (sur 12 mois) 30 ± 2—65 ± 5 6 mois (intermédiaire) 40 ± 2—75 ± 5 6 mois (accélérée) III IV 30 30 35 70 Climat chaud et sec Climat chaud et humide HR : humidité relative. absence de mention spécifique, c’est la conservation à température ambiante qui prévaut (la température ambiante s’entend pour un climat continental). En cas d’exposition à la chaleur, soit lors d’une période de canicule, soit lors de transport dans des conditions où la température n’est pas contrôlée ou maîtrisée, les recommandations suivantes peuvent être faites. La conservation des médicaments à conserver entre +2 et +8 ◦ C s’effectue généralement dans des réfrigérateurs ou dans des chambres froides. La canicule sera donc sans conséquence sur leur stabilité si les conditions de conservation sont bien respectées et que le médicament est sorti du réfrigérateur quelques minutes avant son utilisation. En cas de température extérieure élevée, il est recommandé de les utiliser assez rapidement une fois sortis du réfrigérateur. » Ces médicaments ne font pas l’objet de déconditionnement-reconditionnement. Selon l’Afssaps, les « médicaments à conserver à une température inférieure à 25 ou à 30 ◦ C [. . .] stockés dans des conditions normales au domicile des patients ou dans les pharmacies sont exposés, lors de canicule, à des conditions de stress thermique inférieures aux températures des épreuves de stabilité » (Tableau 2). Ainsi, « le dépassement ponctuel (quelques jours à quelques semaines) de ces températures n’a pas de conséquence sur la stabilité ou la qualité de ces médicaments. » Mais les conditionnements primaires, secondaires ou d’expédition ont toute leur importance puisque « lors d’une canicule, les températures ambiantes ne se situent pas constamment à 40 ◦ C, et par ailleurs la température atteinte au cœur du médicament reste inférieure dans la majorité des cas à la température ambiante grâce à la limitation des échanges thermiques qu’apportent l’emballage et le lieu de stockage qui sont généralement clos. » « Les médicaments conservés à température ambiante (ne comportant aucune mention particulière de conservation) ne craignent pas une exposition aux températures élevées, telles qu’observées pendant les périodes de canicule. En effet, pour ces médicaments, il a pu être démontré dans les essais de stabilité qu’ils ne se dégradent pas lorsqu’ils sont exposés à des températures de 40 ◦ C pendant six mois. Ainsi, et pour les mêmes raisons qu’exposées ci-dessus, ces médicaments ne craignent pas les températures qui peuvent être atteintes dans les sites de stockage en cas de canicule. Ces recommandations sont valides pour des conditions de conservation habituelles des médicaments (armoire à pharmacie, entrepôt normalement ventilé). » Les normes de la Pharmacopée américaine (United States Pharmacopeia [USP]) concernant les zones de stockages sont rappelées plus loin (cf. § « Fixer des conditions d’environnement et de stockage »). Le cas des formes pharmaceutiques particulières (suppositoires, ovules, crèmes, etc.) peut être également cité puisque « dans ce cas, ce n’est pas le PA qui est sensible à la chaleur, mais la forme pharmaceutique. Il est alors relativement facile de juger du maintien de la qualité de ces médicaments après exposition à la chaleur puisque c’est l’aspect du produit à l’ouverture (aspect normal et régulier, suppositoire non fondu, etc.) qui indiquera la stabilité de ces médicaments. Tout produit dont l’apparence extérieure aura été visiblement modifiée ne devrait pas être consommé, dans la mesure où cette altération de l’aspect extérieur pourrait être un indicateur d’une modification des propriétés de la forme pharmaceutique. » Les médicaments utilisés dans des conditions particulières : lorsque les particuliers transportent leurs médicaments, les mêmes précautions de conservation doivent s’appliquer. Ainsi, les médicaments à conserver entre +2 et +8 ◦ C doivent être transportés dans des conditions qui respectent la chaîne du froid (emballage isotherme réfrigéré), mais sans provoquer de congélation du produit. Les médicaments à conserver à une température inférieure à 25 ou à 30 ◦ C, de même que les médicaments à conserver à température ambiante, ne doivent pas être exposés trop longtemps à des températures élevées telles que celles fréquemment relevées dans les coffres ou les habitacles de voitures exposées en plein soleil. Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides Il est conseillé, par mesure de prudence, de les transporter dans un emballage isotherme non réfrigéré. Lors de stockage/conservation/transport et utilisation dans des véhicules sanitaires, la température peut dépasser les 40 ◦ C. Ce dépassement est particulièrement à risque pour les médicaments en solution (les échanges thermiques avec l’air ambiant et la montée en température sont beaucoup plus rapides pour une solution que pour une forme solide) et les médicaments pour lesquels les conditions de conservation imposent une température ne devant pas dépasser 25 ◦ C. Compte tenu de la relative fragilité de ces produits, il est à craindre qu’une exposition non contrôlée à une température élevée et pour un temps d’exposition plus ou moins variable, entraîne une dégradation potentielle conduisant à une perte probable d’activité, voire à la formation de produits de dégradation qui pourraient être potentiellement toxiques. Aussi, à titre de précaution, il est recommandé, lors des périodes de fortes chaleurs, d’adopter des conditions optimisées de conservation de ces produits (par exemple disposer d’emballages isothermes qui réduiraient les échanges thermiques) et/ou, lorsqu’il n’est pas possible de garantir leur conservation dans les conditions optimales, de procéder de façon régulière au remplacement des produits ainsi exposés. La notion d’étude de stabilité n’est pas ici mentionnée. On peut cependant mettre en regard de ces recommandations le fait que chimistes et galénistes cherchent désormais à améliorer la stabilité des médicaments, en modifiant les propriétés du PA. En augmentant le point de fusion, en choisissant une forme non hygroscopique (cristal ou sel), en diminuant la solubilité en choisissant un sel moins soluble, en faisant des inclusions micellaires, des complexes, en modifiant la forme des particules ; en réduisant l’humidité dans la formulation par un choix raisonné des excipients, des co-solvants, des conditions de fabrication, des conditions de stockage mais aussi de conditionnement. Ou bien encore en changeant le microenvironnement autour des particules de PA : en ajustant le pH, en introduisant des agents complexant les traces d’ions métalliques, en chassant l’oxygène avec de l’azote ou de l’argon, en incorporant des antioxydants. Enfin en séparant physiquement les espèces réactives pour minimiser les contacts entre les principes actifs pouvant interagir, les excipients, l’eau. On a ainsi recours à l’enrobage, à la microencapsulation, aux formes multicouches, aux comprimés dans des comprimés, aux comprimés dans des capsules [36—39]. Ainsi, une nouvelle forme de perindopril (Coversyl® 2,5 ; 5 ; 10 mg ; Laboratoires Servier) peut illustrer la recherche de stabilité. Et l’on pourrait parler de climatic switch par analogie avec le racemic switch des énantiomères. Différents forums de pharmaciens hospitaliers et officinaux ont été témoins d’une certaine incompréhension vis-à-vis de ce travail. L’incompréhension reposait sur les problématiques scientifiques (retours au conditionnement du tube pilulier au lieu du blister) et parfois commerciales (question de la substitution). En fait, ces recherches spécifiques sur la stabilité constituent une opportunité pour le laboratoire pharmaceutique de marchés exclusifs. Sa formulation est adaptée aux conditionnement en vrac des États-Unis, mais répond aussi, en France, à la demande des pharmaciens déconditionneursreconditionneurs. Le sel de tert-butylamine de périndopril avait bien une stabilité réduite : cela a favorisé le déve- 339 loppement d’un sel plus stable ou périndopril arginine. De plus, les études de stabilité ont été conduites en récipients ouverts et fermés [13]. Ce travail nous rappelle aussi que la salification avec une substance volatile (ici tert-butylamine) entraîne un risque potentiel pour la stabilité du produit après ouverture du récipient. Enfin, le nouvel emballage de ce produit n’est pas un blister mais un tube pilulier en polypropylène de haute densité (HDPP) contenant un déshydratant. Le conditionnement primaire « garantit au patient que la préparation médicamenteuse qu’il contient satisfait aux exigences pharmacopées en vigueur et de ce fait que sa qualité est préservée » [1]. Ainsi, toutes les formes ne peuvent pas être déconditionnées et que pour celles qui le sont, des conditions doivent être précisées. Définir une nouvelle DLU pour les médicaments reconditionnés et respecter la Pharmacopée Les études de stabilité sont conduites dans un système de conditionnement identique ou simulant le conditionnement d’origine. Dès lors, on comprend facilement que la DLU ou péremption (à utiliser avant) n’est plus aisément opposable après déconditionnement car les conditions changent. Il est évident que la sortie de l’enceinte à atmosphère confinée du conditionnement primaire n’est qu’une étape du processus vers un nouveau conditionnement de qualité adaptée. Si certaines spécialités ne peuvent être déconditionnées (cf. § « Établir une liste de spécialités pouvant être reconditionnées »), c’est que le nouveau conditionnement ou son atmosphère n’est pas adapté ou que le temps nécessaire aux étapes du reconditionnement est trop long. Ainsi, l’humidité relative de 75 % d’une pièce entière représente une quantité d’eau bien différente de celle de la même atmosphère contenue dans le conditionnement primaire d’origine ou le flacon de sous-stock déconditionné. En pratique, sous nos latitudes par temps pluvieux, l’humidité relative d’un préparatoire standard se situe vers 55—60 % à 22,5 ◦ C ; en revanche, elle peut rapidement aller bien au-delà si un climatiseur maintient cette température par temps chaud en période estivale. Nous allons présenter les recommandations existant dans différents pays. Nous étudierons d’abord les recommandations de stabilité physique et chimique puis la stabilité microbiologique. En préambule, il convient de rappeler qu’au cas où le numéro de lot et la DLU de la spécialité à reconditionner ne sont pas identifiables à coup sûr par le pharmacien, le reconditionnement ne doit pas être fait (ex. : white paper on repackaging du Montana Board of Pharmacy) [7]. Stabilité physique et chimique Il y a plusieurs années, les Anglo-Saxons ont eu à faire face au succès fulgurant de la préparation des doses nominatives. L’USP et les experts anglo-saxons ont compris que la date de péremption apposée par l’industriel pour les produits manufacturés ne convenait plus en matière de préparations magistrales ou de produits pharmaceutiques mélangés. Le problème majeur pour les pharmaciens est que la stabilité des formules composées est souvent inconnue. Ils ont alors créé la notion de beyond use date (BUD) [40] pour la 340 préparation pharmaceutique non industrielle et la préparation magistrale. Aux États-Unis, dans les modèles utilisant du vrac pharmaceutique, quand un pharmacien honore une prescription, il retire le nombre d’unités de médicament du récipient de grande dimension (500 unités) fournit par le laboratoire (bulk container) pour le placer dans un récipient plus petit au nom du patient [41]. La BUD apposée sur ce flacon nominatif est traduisible par date d’utilisation en dehors de la date limite. L’évolution des pratiques a pu se faire parce que le domaine des études de stabilité est très vaste et incomplètement étudié, cette « date d’utilisation hors DLU » est établie selon les recommandations de l’USP à moins que le pharmacien responsable ne propose des études de stabilité. Pour les formes solides, l’USP recommandait avant 2005 : six mois ou 25 % du temps restant de n’importe quel PA ou excipient utilisé dans la formulation. Si du lactose avec une date de péremption de cinq mois est utilisé, alors 25 % de cinq mois, soit 1,25 mois, sera la BUD de la préparation. Ces règles s’appliquent aussi aux préparations stériles à condition qu’elles passent les tests de stérilité. L’USP 24 et le formulaire national 19 recommandent que des procédures soient écrites pour déterminer et documenter les BUD retenues. Des informations additionnelles devraient être incluses à ces procédures : par exemple, les copies des études de stabilité spécifiques basées sur une procédure analytique, les copies des lettres des industriels certifiant la BUD. Depuis 2005, la FDA considère que, sous certaines conditions, il est possible de donner une date d’expiration appropriée sans conduire de nouvelles études de stabilité pour les produits non stériles solides et liquides reconditionnés en doses unitaires (cf. FDA’s CPG 7132b.11 for expiration dating). Le système est autorisé si le reconditionneur respecte tous les règlements applicables aux médicaments reconditionnés : la date d’expiration ne doit pas excéder un an après la date de reconditionnement ou bien la date d’expiration de l’industriel si celle-ci est plus proche, sauf si les données de stabilité ou la notice du laboratoire fabricant recommandent de faire autrement. La DLU d’un sous-stock (ou stock tampon) déconditionné (par exemple celui servant au rechargement d’un automate de reconditionnement) est parfois justifiée par analogie avec la justification du promoteur d’essais clinique : six mois (ou 25 % du temps restant limité à six mois à condition que les sous-stocks soient conditionnés dans des récipients de qualité au moins identique au conditionnement d’origine). Cette pratique apparaît encore actuellement comme le meilleur compromis entre les recommandations de l’annexe 13 des GMP, de la FDA et de l’USP (un an). En revanche, pour la dose unitaire nominative du patient ensachée et produite par un automate, la nouvelle DLU est la date d’administration du médicament. En pratique, un sousstock bien géré peut être utilisé en sept à 15 jours. Un sachet produit est utilisé selon les services et leur éloignement dans un délai allant de quatre à 27 heures le plus souvent, parfois de trois à sept jours en pratique hospitalière. Les recommandations du Conseil national de l’ordre des pharmaciens français reposent jusqu’à présent sur l’avis de la Commission Deloménie [42] : un principe de précaution qui fixe la durée de déconditionnement à sept jours. En 2009, le président du Conseil de l’ordre des pharmaciens F. Lagrange rappelle que, « afin d’éviter tout risque d’altération des spécialités reconditionnées, et par mesure de précaution, notre Ordre a toujours recommandé que la mise sous pilulier soit réalisée pour une durée maximale de traitement de sept jours, en conformité avec les conclusions de la Commission Deloménie. Nous proposons par ailleurs que les piluliers ainsi préparés soient utilisés dans un délai maximal de dix jours à compter de leur date de préparation » [42,43]. Comme nous l’avons vu plus haut, cette durée de sept jours existe également dans les recommandations anglaises et australiennes qui sont basées sur les données des laboratoires fabricants. De plus, le Conseil national de l’ordre des pharmaciens a rappelé que « l’absence de cadre juridique clair sur cette question au niveau français ou européen d’une part, et d’études de stabilité permettant d’établir de manière scientifique un délai maximal d’utilisation des spécialités ainsi déconditionnées et reconditionnées, nous a conduit à saisir l’Afssaps ». Le texte sur les BPPDA, prochainement publié par l’Afssaps, apportera la réponse [44]. En Australie [19], les situations nécessitant une délivrance pour plus de sept jours sont à la discrétion professionnelle du pharmacien. Elles doivent rester une exception et non une règle [19]. Stabilité microbiologique Même si le milieu sec n’est pas propice au développement biologique, la propreté microbiologique des surfaces des appareils de déconditionnement et de reconditionnement et des dispositifs de reconditionnement doit être contrôlée régulièrement et idéalement tout au long du processus. Sur les produits finis, les normes de la Pharmacopée européenne v 4.1 doivent être respectées (< 103 bactéries par gramme, < 102 moisissures par gramme et absence d’Escherichia coli) [7]. Ainsi, les piluliers multicompartimentaux étanches et de bonne qualité microbiologique éventuellement à usage unique, devront être préférés pour recevoir des médicaments déconditionnés. La recommandation que « le conditionnement original n’a pas été ouvert précédemment et que le reconditionnement de son contenu est effectué en une seule opération » [19] semble plus difficile à appliquer sauf pour une production de grande échelle. En termes de gestion du risque sanitaire, le reconditionnement semble bien améliorer la sécurité du patient. Ainsi, avec cinq ans de recul, les premières données suggèrent en France que dans des conditions de préparation respectant les bonnes pratiques et la Pharmacopée européenne, les erreurs d’administration étaient limitées ou très diminuées tandis que les affections découlant du manque d’hygiène étaient diminuées et qu’aucun phénomène d’allergie médicamenteuse n’était apparu [7,8,45]. Choisir un matériel de reconditionnement Lors d’un contact prolongé ou non d’un médicament avec un matériel et son matériau, « les deux aspects les plus critiques sont la qualité et la sécurité. La qualité est analysée à travers l’étude de stabilité réalisée sur le produit. La sécurité, en partie étudiée en stabilité, est analysée à travers les tests de toxicité, en particulier de cytotoxicité » [46]. S’il convient d’abord de différencier le type de pilulier (souple ou rigide, contenance, contenu unitaire ou multiple, auto- Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides matisés ou non) [5], il est aussi important de déterminer sa composition. Le matériel de reconditionnement doit permettre de maintenir l’intégrité du médicament durant le transport, le stockage, la distribution ou même une chute accidentelle (mélange des contenus des alvéoles des différentes heures d’administration). Un scellé sécurisera l’ensemble et le pharmacien reconditionneur. Les sachets ou piluliers scellés sont à privilégier. Les recommandations très complètes de la Société pharmaceutique australienne de 1999 révisé en juillet 2007 [19] sont le fait d’un consensus exemplaire entre les pharmaciens experts, les vendeurs de matériels de reconditionnement, des représentants du secteur de la pharmacie, des consommateurs et du gouvernement australien. Ces recommandations ont été développées pour maximiser la sécurité et la qualité d’emploi des médicaments reconditionnés. Ces recommandations s’appliquent aux matériels de reconditionnement en pilulier mais aussi aux systèmes d’ensachage automatisés. Les pharmaciens sont mis en garde contre les matériels non soudés ou non étanches que pourraient demander les patients. Alors que les piluliers ouverts n’offrent pas de garanties suffisantes, cette situation est la plus répandue dans les établissements médicosociaux français. L’Académie nationale de pharmacie précise la situation dans les EHPAD dans son rapport « Rôle des pharmaciens dans les EHPAD » [47]. Cette recommandation de pilulier étanche et soudé se justifie aussi plus loin dans le paragraphe « Procédures d’hygiène ». Il existe des piluliers semainiers à alvéoles et couvercles remplis manuellement qui sont scellables par un film autocollant (par exemple : coffret de distribution MAD-Dose® Manrex sous brevet européen 1695921 http://www.dosificacion.es/mls/maddose-circuit-medicament-suivi-medical-securise-pdamanrex-mls-technologies.htm consulté le 16 août 2010 ou bien le type Medipac® Medissimo). D’après les recommandations australiennes [19], il n’existe pas d’information sur la stabilité des médicaments en contact proche entre eux. De même, il n’y a pas de règle décisive permettant de retenir un dispositif d’aide à l’administration plutôt qu’un autre. Même s’il existe des publications, les pharmaciens doivent rester conscients que les informations publiées ne sont pas toujours opposables. Les coformulations, les associations étroites de principes actifs ou d’excipients ont été validées par les industriels au niveau de la préformulation. Dans un dispositif de reconditionnement, le contact reste cependant superficiel et la réaction a peu de chance de se produire si l’environnement reste sec. En termes de composition, les récipients en plastique présentent des inconvénients dus aux interactions contenant-contenu observées principalement avec des contenus liquides. Cependant, un fort taux d’humidité relative comme dans les pays des zones intertropicales peut aussi favoriser les interactions entre les poudres et les parois des contenants. L’aspect toxicité apparaît comme le point clé de l’étude de compatibilité contenant-contenu. Il existe deux types d’interactions. Premièrement, la migration et l’adsorption du contenu sur le matériau plastique, modifiant ainsi la stabilité du produit ainsi que sa concentration et altérant éventuellement le matériau plastique. Ensuite, le relargage de constituants du contenant vers 341 le contenu modifiant ainsi la stabilité de la préparation pharmaceutique et qui pourraient déclencher des réactions d’intolérance ou des phénomènes toxiques (antioxydants, colorants, diluants, plastifiants, etc.) [34,46]. « Le type de matériau, les propriétés physicochimiques du PA et la forme pharmaceutique déterminent le potentiel d’interaction contenant-contenu. L’évaluation de cette interaction s’appuie sur une bonne connaissance du matériau et de son procédé de fabrication. Seul le fournisseur a la maîtrise de ces éléments dans leur intégralité. Ces données relatives au matériau couplées à la connaissance du médicament permettent de réaliser une évaluation pharmaceutique de la relation contenant-contenu et de l’éventualité d’une interaction » [46]. Cependant, même pour un industriel, cela est d’autant plus difficile que les exigences réglementaires ne sont pas toujours harmonisées au niveau international [46]. En Europe, une analogie pourrait être faite avec les textes concernant les caractéristiques du contenant car les médicaments pour essais cliniques sont des exemples de médicaments reconditionnés [48]. La ligne directrice particulière des bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour les médicaments expérimentaux a abandonné la notion 25 % du temps restant, maximum six mois (annexe 13 des GMP européennes) : désormais, « cette date fait l’objet d’une justification et n’est pas postérieure à la date de péremption indiquée sur le conditionnement d’origine ». Elle est de la responsabilité du promoteur qui prend en considération à la fois la nature du produit, les caractéristiques du contenant, qui doit offrir une protection équivalente ou être compatible avec le contenu, et les conditions de stockage [48]. Pour mémoire, rappelons brièvement la qualité des différents types d’emballage selon l’ICH EMEA 2006. Emballage imperméables : emballages offrant une barrière permanente au passage des gaz et des solvants (tube en aluminium soudés pour les semi solides, ampoules de verre soudées pour les solutions). Emballages semi-perméables : emballages qui permettent le passage de solvants ; habituellement l’eau en empêchant la perte de soluté. Le mécanisme de transfert repose sur l’absorption sur une face du container, une diffusion dans l’épaisseur du matériau et une désorption de l’autre côté de la surface. Le transfert suit le gradient de pression partielle. Ce sont par exemple les poches en plastique souple et semi-rigides, le polyéthylène de basse densité (LPDE) utilisés pour les solutions parentérales et les ampoules, flacons, etc. Le pharmacien devra donc utiliser un emballage offrant une meilleure protection que le PVC. L’association des pharmaciens consultants américains rapportent cependant que la grande majorité des pharmacies utilisent des emballages en PVC plutôt que l’Aclar ou le PVDC qui coûtent six à dix fois plus cher [49]. On peu noter qu’il en va de même dans l’industrie pharmaceutique [50]. L’Association des pharmaciens hospitaliers américains recommande donc de posséder des informations sur les caractéristiques de tous les matériaux d’emballage utilisés (Tableau 2) [49]. Plus précisément, pour une forme solide, la FDA recommande l’emballage de la dose unitaire dans un matériel de la Classe A (i.e. un emballage ne permettant pas l’adsorption de plus de 0,5 mg d’humidité par jour après 28 jours dans une atmosphère à 23 ± 2 ◦ C/75 ± 3 % RH) ou de la Classe 342 F. Lagrange Tableau 2 D’après [49] : caractéristiques des matériaux d’emballage devant être détenue par le pharmacien. Characteristics of all repackaging materials to be documented in the pharmacy. Caractéristiques Connues et certifiées Type du matériau d’emballage Composition chimique Transmission de la lumière Perméabilité à l’humidité Dimension et volume Épaisseur Température de soudage recommandée Conditions de stockage de l’emballage — — — — — — — — Établir une liste de spécialités pouvant être reconditionnées B (≤ 5 mg/j mesuré après sept jours) selon la description faite dans la vingtième édition de l’USP [51]. Cela entendu que le conditionnement original n’aura pas été ouvert précédemment et que le reconditionnement de son contenu Tableau 3 est effectué en une seule opération. Ainsi, en l’absence de réglementation sur les emballages de reconditionnement, il est important de suivre les recommandations de l’USP [17]. De son côté, l’Association européenne des pharmaciens hospitaliers (European Association of Hospital Pharmacists) demande aux industriels la production de doses unitaires, l’apposition d’un code barre bidimensionnel (datamatrix) sur chaque dose. Le standard du code barre serait GS1128 (ex-EAN-128). Le format demandé est de 3,5 × 3,5 cm, les blisters prédécoupés sont acceptés, le conditionnement devrait résister à la pression et permettre une dispensation automatisée sans déconditionnement. La demande correspond bien à un souhait de conditionnement plus adapté au patient et à l’institution mais cette modification reste dans ce cas sous la responsabilité de l’industriel. En Angleterre, la NHS possède une procédure permettant d’encadrer les médicaments préparés à l’avance [52]. Cette procédure autorise la préparation des médicaments et leur déconditionnement sauf pour les médicaments qui souffrent de l’humidité (formes dispersibles, formes effervescentes, Précautions concernant les données de stabilité de l’AMM par spécialités à la date du 2 mai 2010. Main storage conditions to which the drugs may be subjected in France on may 2010. Condition de conservation Nombre de spécialités (consultation Thériaque® , Thésaurimed® ) À l’abri de l’humidité + à l’abri de la lumière Orale pas de précautions particulières Orale ne pas dépasser 25 ◦ C Orale ne pas dépasser 30 ◦ C Orale dans conditionnement primaire d’origine Orale a l’abri de la lumière Orale a l’abri de l’humidité Orale conditionné sous PVC Orale conditionné sous aluminium 157 1877 1465 831 88 438 870 3883 4385 Tableau 4 Formes orales potentiellement cytotoxiques disponibles pour la voie orale à la date du 2 mai 2010. Oral cytotoxic medication available in France on may 2010. Alkylants Altrétamine (Hexastat® ), busulfan (Myleran® ), chlorambucil (Chloraminophène® ), cyclophosphamide (Endoxan® ), estramustine (Estracyt® ), lomustine ou CCNU (Belustine® ), melphalan (Alkeran® au refrigérateur), pipobraman (Vercyte® ), procarbazine (Natulan® ), témozolomide (Temodal® ) Antimétabolites Méthotrexate (Novatrex® ), fludarabine (Fludara® ), capécitabine (Xeloda® ), tégafur-uracile (UFT® ), hydroxycarbamide (Hydrea® ), mercaptopurine ou 6-MP (Purinéthol® ), thioguanine ou 6-thioguanine (Lanvis® ) Poisons du fuseau Vinorelbine (Navelbine® ) Intercalants Idarubicine (Zavedos® ), étoposide (Celltop® et Vepeside® ) Inhibiteurs de tyrosine kinase Dasatimib (Sprycel® ), erlonitib (Tarceva® ), géfitinib (Iressa® ), imatinib (Glivec® ), lanatinib (Tyverb® ), nilotinib (Tasigna® ), sunitinib (Sutent® ), sorafenib (Néxavar® ) Agents différenciateurs ATRA (Vesanoid® ), bexarotene (Targretin® ) Anticancéreux divers Anagrelide (Xagrid® ), diethylstilbestrol ou DES (Distilbene® ), mitotane (Lysodren® ), thalidomide (thalidomide), lenalinomide (Revlimid® ) Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides ou solubles [aspirine dispersible, aciclovir dispersible, calcium effervescent, etc.]) les formes buccales et vélotabs ; les médicaments instables en présence d’humidité (valproate de sodium : Dépakine® 200 mg comprimé enrobé devenant rapidement gluant, Noctran® 10 mg devenant pulvérulant, etc.) (Tableau 3) ; les spécialités qui peuvent causer des réactions d’hypersensibilité ou des réactions cutanées après contact prolongé (chlorpromazine) ; les spécialités qui sont conditionnées en flacons de verre (historiquement trinitrine, mais en France le Natispray® ou le Risordan® sont plutôt utilisés, l’Ultralevure® conditionnée en flacon de verre présente un risque de contamination biologique en cas de rupture d’une gélule dans la chaîne de reconditionnement [45]) ; tous les médicaments potentiellement cytotoxiques disponibles pour la voie orale (Tableau 4) ; enfin les médicaments nécessitant une conservation au réfrigérateur (+2 à +8 ◦ C) (Tableau 5). Par soucis d’économie, les médicaments « à la demande » ou « si besoin » (antalgiques, etc.). La carbamazépine est parfois citée comme non déconditionnable en Angleterre mais en réalité elle s’hydraterait difficilement [35]. Le glycéryl trinitrate est, comme aux États-Unis, retiré du marché (Tableau 6). Outre-Manche, des guides existent pour les pharmaciens. Le Tableau 6 présente les principaux médicaments ayant une stabilité réduite après déconditionnement d’après « Policy for the use of medicine compliance aids » [53]. Cette recommandation est basée sur une autre publication [18] qui regroupe les données de stabilité de 392 spécialités transmises par les laboratoires fabricants. Il est recommandé par les inspecteurs de la pharmacie au Royaume-Uni [54] et la NHS. Le guide de l’hôpital de Pinderfields, « Quels médicaments sont stables dans les piluliers et systèmes d’aides à l’observance » décrit la stabilité de 182 médicaments [55]. Ce guide était référencé par la NHS sur son site (http://www.nelm.nhs.uk/en/NeLMArea/Evidence/Medicines-Q–A/Which-medicines-arestable-in-compliance-aids-Pinderfields-Guide/ consulté novembre 2009) mais plus depuis sa récente migration fin 2009. Le guide 2007 des médicaments dans le secteur du soin social anglais reprend ces recommandations pour la préparation des piluliers [14]. Il recommande de ne pas inclure les médicaments dont la posologie peut varier Tableau 5 Formes orales nécessitant une conservation au réfrigérateur. (+2 à +8 ◦ C) source Thériaque® mai 2010. Oral medications requiring refrigeration in France on may 2010. Formes orales à conserver entre +2 à +8 ◦ C Alkeran® 2 mg comprimé Aptivus® 250 mg capsule Carbaglu® 200 mg comprimé dispersible Cyanocobalamine® ge healthcare capsule Hycamtin® 0,25 mg gélule et 1mg gélule Nardelzine® 15 mg comprimé Navelbine® 20 mg capsule et 30mg capsule Norvir® 100 mg capsule Orfadin® 10 mg gélule, 2 mg gélule et 5 mg gélule (mais possible jusqu’à 25◦ sur une seule période de 3 mois) Pantestone® 40 mg capsule molle 343 en fonction de résultats biologiques ou tests (warfarine : Coumadine® ). En effet, les ajustements rapides de posologies pourraient être à risque lorsque les piluliers ne sont pas préparés ou vérifiés chaque jour. Le pharmacien australien doit posséder un « profil de dispensation » permettant de différencier les spécialités qui peuvent être reconditionnées de celles qui ne peuvent pas être reconditionnées [19]. Il considère les bénéfices et les risques de ne pas reconditionner certains médicaments. Les recommandations australiennes reconnaissent que la stabilité des médicaments dans les systèmes d’aide à l’administration est très limitée. Du point de vue du laboratoire fabricant, le déconditionnement de n’importe quel médicament de l’environnement dans lequel les études de stabilité ont été faites vers un autre où il n’y a pas de données, diminue ou invalide la date d’expiration indiquée par l’étiquetage. Il est noté que différents fabricants ou génériqueurs ont parfois des recommandations différentes sur des produits identiques ou similaires. Ainsi, dans de nombreux cas, le pharmacien qui reconditionne devra engager sa responsabilité sur le déconditionnement ou non en absence d’informations solides. En Australie, il doit construire sa propre liste et la tenir à jour. Lors de la dispensation, les médicaments prescrits devront avoir été vérifiés comme pouvant être reconditionné. L’évaluation du bénéfice, du risque et les décisions faites par le pharmacien de reconditionner doivent se faire avec un justificatif. La date de cette vérification du traitement du patient est ainsi signalée. Le pharmacien respectera les dispositions légales de l’état ou du territoire concernant ce service de reconditionnement. Il choisira la méthode la plus adaptée et prendra aussi en compte le risque inhérent au couple médicaments-patient [19] (cf. § « Évaluer et informer le patient »). Quelques premières données concernant les possibilités de contaminations croisées dans un automate et dans les sachets multidoses sont publiées [7]. Les médicaments et produits chimiques facilement vaporisables sont généralement stockées dans des emballages adaptés et loin des autres produits pour minimiser les risques de contamination. Le reconditionnement des antibiotiques même s’ils sont stables (ciprofloxacine) doit être évité. Les règlements américains des BPF (02/01/84 Révisé : 3/95) définissent des exceptions : antibiotiques et comprimés sublinguaux de nitroglycérine ne doivent pas être déconditionnésreconditionnés [56—59]. Des procédures doivent être rédigées, toutes les déviations doivent être notées et expliquées sur les enregistrements de contrôle [48]. Outre le risque de résistance, certains antibiotiques risquent de déclencher des allergies. « Les pénicillines (amoxicilline, pénicilline G, flucloxacilline, piperacillinetazobactam) font partie des substances médicamenteuses pour lesquelles le plus grand nombre d’allergies sont rapportées. De études ont cependant montré qu’au moins 80 % des patients qui déclarent une allergie aux pénicillines tolèrent un traitement de ce type, soit parce qu’ils ont été faussement déclarés comme étant « allergiques », soit parce qu’ils ont perdu leur sensibilité grâce à des années d’abstinence. Selon les études, la fréquence de survenue des cas d’allergie aux pénicillines varie de 0,7—10 % (moyenne 2 %). Elle se traduit par des rashs, de l’urticaire, de la fièvre et, dans des cas plus extrêmes, par un bronchospasme et une réaction anaphylactique parfois mortelle » [60]. 344 Tableau 6 sur [18]. F. Lagrange Principaux médicaments ayant une stabilité réduite après déconditionnement. D’après [55] lui même basé Stability in compliance aids [18,55]. Médicaments Stabilité dans les piluliers de 7 jours (dimanche—lundi) Type Dosett® , Redidose® en Angleterre Acarbose Aminophylline Bisoprolol Carbergoline Cefaclor Clobazam Digoxine Diltiazem SR/XL Dipyridamole SR 200 mg (Persantine® ) Dipyridamole MR/aspirin (Asasantine® ) Donezepil (Aricept® ) Dosulepine tablets et capsules Ferrous sulphate Fluoxetine (Prozac® ) Flupenthixol (Fluanxol® ) Furosémide Gliclazide (Diamicron® /MR) Haloperidol Hydroxyzine (Atarax® ) Indapamide (Natrilix® /SR) Isosorbide mononitrate (Alpharma® ) Isosorbide mononitrate (IVAX® ) Isosorbide mononitrate (Imdur® ) Isosorbide mononitrate (Monomax® SR/XL) Ketoprofen (Ketocid® ) Lansoprazole (Zoton® ) Lithium (Priadel® ) Minocycline (Minocin® MR) Moxifloxacin (Avelox® ) Nicorandil (Ikorel® ) Nimodipine (Nimotop® ) Nizatidine (Axid® ) Olanzapine (Zyprexa® ) Omeprazole capsules (Losec® ) Paracetomol (Alpharma) Perindropil (Coversyl® ) Perindropil/indapamide (Coversyl Plus® ) Potassium Chloride (Slow K® ) Quetiapine (Seroquel® ) Quinine Sulphate (Alpharma® ) Ropinirole (Requip® ) Salbutamol (Ventmax® SR) Vancomycin (Lilly® ) Vardenafil (Levitra® ) Venlafaxine SR (Efexor® XL) Zafirlukast (Accolate® ) Zuclopenthixol (Clopixol® ) Fixer des conditions d’environnement et de stockage Le reconditionnement et le stockage est effectué dans un environnement contrôlé qui respecte les conditions décrites dans la notice du médicament original et du médicament 7j 2 semaines 7j 7j 4 semaines 4 semaines 2 semaines 4 semaines 30 j 2 semaines 7j 14 j 4 semaines 4 semaines 4 semaines 8j 7j 7j 8j 14 j 7j 4 semaines 4 semaines 4 semaines 4 semaines (emballage imperméable) 7j 7j 7j 7j 7j 4 semaines 4 semaines 14 j 28 j 8 j ancienne formule au tert-butylamine 8j 14 j (en pilulier « étanche » à l’air) 7j 7j 28 j (T < 25 ◦ C et à 60 % de HR humidité relative) 4 semaines 4 semaines 7j 7j 30 j 14 j (dosage à 2 mg) mais 28 j pour les autres dosages reconditionné (Tableau 1). Quand aucune température n’est spécifiée dans la notice originelle, une pièce climatisée (cf. USP General Notices and Requirements section of the USP) doit être utilisée pour le reconditionnement et le stockage des formes orales solides et liquides. Si aucun degré d’humidité n’est spécifié dans la notice, l’humidité relative Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides ne doit pas excéder 75 % à 23 ◦ C pour le reconditionnement et le stockage des formes orales solides. Il est aussi accepté une température moyenne non supérieure à 25 ◦ C. Les éventuels sous-stocks (stocks tampons ou ensemble d’unités provenant des traitements de plusieurs patients, destiné au reconditionnement nominatif final) sont à considérer en fonction de leur condition de stockage et d’emballage. Les recommandations du Conseil de l’ordre des pharmaciens français sont applicables aux sous-stocks. Des sous-stocks dans des conditionnements de taille limitée et de qualité appropriée pourraient être proposés s’ils respectent les normes de reconditionnement des médicaments pour essais cliniques. Mais l’idéal est le reconditionnement direct et immédiat du conditionnement industriel ouvert [19,48]. Le pharmacien australien scelle le matériel immédiatement après son reconditionnement. Il stocke le matériel reconditionné dans un endroit frais, sec, protégé de la lumière et de la photodégradation [19]. Une main d’œuvre qualifiée Tout au long du processus de reconditionnement, des systèmes de maîtrise du risque existent pour minimiser le risque d’erreur de reconditionnement [8]. Le pharmacien reconditionnant devrait avoir reçu une formation adéquate pour offrir un service d’aide à la prise par reconditionnement. Le Guide des médicaments en secteur de soin social britannique rapporte que la préparation des plumiers par les « travailleurs de santé » au sein des unités de soins représente une trop grande source d’erreurs [14]. Les recommandations de ce guide mettent en relief les solutions les plus économiques pour la NHS. Les recommandations écossaises sont similaires [61]. D’autres recommandations de la NHS (effectuées à titre scientifiques) estiment que le patient est en droit de recevoir le même degré de qualité et de soin que lorsqu’il reçoit son traitement d’un pharmacien. S’il la préparation des dispositifs d’aide à la prise ne peut être effectuée par un pharmacien, c’est une infirmière formée qui le fera [56]. En Australie, les recommandations sont : le pharmacien peut conditionner lui-même, s’assure que son personnel est suffisamment formé, contrôle ce qui est reconditionné ou dispose d’enregistrements de reconditionnement. Il organise la traçabilité et enregistre les erreurs et dysfonctionnements. Tous les systèmes reconditionnés doivent être vérifiés et visés par un pharmacien avant la délivrance [19]. Cette situation est différente de celle des États-Unis où la judiciarisation est forte. Par l’exemple au Wisconsin, le pharmacien agit réglementairement comme un prestataire responsable (« agent ») pour le patient lors du reconditionnement [45]. 345 social britannique [14] rapporte également que les plumiers multicompartimentés ont des désavantages quand ils sont préparés pour être utilisés par le patient lui-même. Ils ne sont pas utiles pour les patients peu motivés, confus ou présentant des troubles de la mémoire. Il en va de même pour les patients qui ont des modifications fréquentes de traitement, qui prennent des médicaments « si besoin » ou perdent la capacité à prendre des médicaments à cause d’un handicap physique ou mental. Cet avis est partagé par des auteurs français [5]. La NHS demande aussi au pharmacien d’évaluer le patient [18]. Aux États-Unis, les technologies d’information virtuelle aux patients sur la prise de leurs traitements (virtual nurse technology) évaluent dans une certaine mesure les capacités des patients. En Australie, l’étiquetage est défini et doit comporter le nom, adresse et téléphone de la pharmacie, le nom du patient. Le nom du PA, le nom de spécialité, le dosage, les directives d’utilisation, la date de conditionnement et la date de prise. Il identifie la forme, la couleur, la taille et le marquage de chaque médicament sur l’étiquette. Sur un enregistrement annexe : le nom et l’adresse du patient, la date de prescription, la date de délivrance des médicaments (avec numéro d’ordonnancier si besoin), le nom du pharmacien qui a conditionné et vérifié le système, le numéro de lot et la date d’expiration des tous les médicaments utilisés, le nom et la date de la personne qui a demandé le service de reconditionnement, la date de début. Quand il n’est pas possible ou approprié d’inclure tous ces détails sur le reconditionnement, l’information doit être fournie au patient d’une autre façon ; par exemple au moyen d’une liste (medicine list) comportant la description de chaque médicament. Le transit jusqu’au patient : une attention particulière doit être portée aux conditions de transit du matériel reconditionné (temps, chaleur, humidité, etc.) [19]. L’Afssaps ne traite que du transit des spécialités pharmaceutiques dans leur conditionnement d’origine [35]. Le pharmacien assure qu’aucun médicament retourné à la pharmacie n’est réutilisé mais est éliminé comme un médicament périmé [19]. Une procédure de suivi post-dispensation Le pharmacien australien [19] s’assure que le patient a une liste de ce qui n’est pas dans son pilulier ou sachet. Il s’assure que le patient prend bien les médicaments qui ne peuvent être reconditionnés. Il supervise directement tous les changements et modifications pouvant intervenir sur les formes reconditionnées. Le pharmacien a un système pour s’assurer que les patients utilisant des traitements reconditionnés sont régulièrement suivis (prises, communication avec patient et médecin, adaptation aux besoins) [19]. Évaluer et informer le patient Une procédure de traçabilité En Australie, les consommateurs doivent être prévenus. Il leur est demandé de noter les détériorations telles qu’un changement de couleur ou une désagrégation. Si la moindre détérioration est notée, les médicaments ne doivent pas être pris et retournés au pharmacien pour être remplacés si besoin [19]. Cependant, en Australie, le pharmacien doit évaluer le besoin réel du patient pour un pilulier et les risques potentiels. Il devrait aussi évaluer si le patient est non adhérent. Le Guide des médicaments en secteur de soin La Société australienne de pharmacie recommande que les médicaments non administrés soient retournés à la pharmacie pour une élimination sécurisée sans être réutilisés. Les médicaments non administrés doivent être enregistrés avec la cause de non administration. Ces retours ne doivent pas être remis en stocks ni redispensés à un autre patient une fois sortis de la pharmacie. En effet, c’est une pratique à risque où le pharmacien n’a plus la garantie de l’efficacité, de la qualité, de la pureté ou potentiellement 346 de l’identité des médicaments [19]. En France, malgré les recommandations de l’Afssaps citées précédemment, on peut se demander quelle est la preuve de la qualité d’un médicament qui a transité au sein d’un établissement de santé avant de revenir à la pharmacie centrale. Les procédures d’hygiène L’utilisation de systèmes à usage unique ou jetable permet de diminuer la contamination croisée. De même, l’utilisation de systèmes scellés permet de garantir une meilleure stabilité et de diminuer les risques d’erreurs [62]. Il faut finalement rappeler les recommandations générales concernant les produits à risques pour les personnels, les règles d’hygiène dans le préparatoire et effectuer un bionettoyage et un entretien strict des systèmes de déconditionnement et de reconditionnements. Limites et alternatives Finalement, les résultats énoncés dans les paragraphes précédents et la législation actuelle relative à la préparation impliquent que le reconditionneur devra, malgré ces recommandations, engager sa responsabilité sur le déconditionnement ou non en absence d’informations véritablement solides comme des données de stabilité, un inventaire exhaustif des produits de dégradation et de leurs effets biologiques (Tableau 7). Cela en partie parce que le domaine des études de stabilité est très vaste et incomplètement étudié. Ainsi, l’Association des pharmaciens hospitaliers américains recommande de posséder des informations sur les caractéristiques de tous les matériaux d’emballage utilisés (Tableau 2) [48]. Les recommandations de l’association de 1983 apparaissent limitées : faire une évaluation organoleptique de la spécialité (couleur, odeur, apparence et marquages) avant de lancer une production de reconditionnement, examiner le récipient ou les sous lots de départ à la recherche de trace d’adultération par l’humidité, de contamination ou d’autres problèmes. Cela d’autant plus que le reconditionneur, agissant comme producteur, doit informer la chaîne des utilisateurs sur les caractéristiques du produit. Devant ces limites, une revue de la littérature pharmaceutique ne pourrait-elle pas offrir des solutions ou des modèles permettant d’établir de manière réalisable et scientifique un délai maximal d’utilisation des spécialités ainsi déconditionnées en l’absence d’études précises de stabilité ? Molécules modèles Il y a peu de travaux publiés sur le sujet de l’exposition à humidité, des molécules hygroscopiques ou de la photodégradation après déblistérisation. Cependant, une publication présente des molécules modèles qui, sous réserve de préparation galénique adaptée, pourraient être utilisées comme des étalons pour tester des processus ou des conditionnements. Glass BD et al. [11] ont récemment étudié des molécules hygroscopiques modèles (atenolol, paracétamol, valproate de sodium) et des molécules sensibles à la lumière (furosémide, prochlorpérazine). Atenolol est stable quatre semaines, il faut des conditions de tem- F. Lagrange pérature et d’humidité élevées (40 ◦ C, 75 % RH) pour avoir un petit effet sur la dissolution mais il n’y a pas de données de bioéquivalence. Le paracétamol est stable six semaines. Le furosémide comprimé présente bien une altération de la couleur mais aucun problème de stabilité. Les auteurs recommandent cependant, malgré ce simple effet de surface, le rejet du furosémide parce que la décoloration pourrait induire une défiance et une mauvaise observance du patient. On ne peut s’empêcher de penser que de là aussi peut provenir la réaction de défiance du pharmacien. En ce qui concerne la photodégradation de la prochlorpérazine, la stabilité physique et chimique s’est révélée bonne sur une période de huit semaines mais une décoloration progressive apparaît et le risque de produits de photodégradation toxiques suggère de ne pas conserver autant le médicament. Le valproate de sodium est hygroscopique, il craint l’humidité et devient déliquescent (Dépakine® 200 mg et 500 mg comprimés enrobés). Sur une période de 56 jours, le taux de valproate de sodium reste cependant dans la norme [11]. La stabilité chimique ne fut pas possible et les dissolutions très altérées. Dans le chapitre 671 de l’USP24/NF19 chapter 671, « Containers’ permeability », le paragraphe « Single-unit containers and unit-dose containers for capsules and tablets » décrit une méthode gravimétrique de mesure de la perméabilité. On observe le gain de poids d’une capsule déshydratante (de type gel de silice, tamis moléculaire, argile type Montmorillonite, alumine activée, etc.) conditionné dans l’emballage à tester, lui-même mis dans une enceinte à 75 % d’HR. Enfin, d’autres publications permettent de penser qu’une forme galénique adaptée de molécules modèles permettrait de simplifier l’obtention de données de stabilité tout au long du processus de reconditionnement [63]. L’étude des interactions contenant-contenu peut apporter d’autres alternatives. Comparaison des propriétés de perméabilité de l’emballage Ensuite, la comparaison de la perméabilité à la vapeur d’eau des emballages peut remplacer de coûteuses études de stabilité. L’équivalence des emballages et leur comparaison repose non pas sur des études de stabilité du PA mais sur des études de perméabilité (moisture vapor transmission rate [MVTR] per tablet ou MVTR per unit product). Les industriels recommandent de ne plus utiliser la méthode « USP mg/L/jour » qui peut varier selon la quantité de produit dans le container mais plutôt la méthode steady state sorption pour comparer les types d’emballage et de contenant. Les experts industriels recommandent ce type d’épreuve pour les modifications d’emballage après commercialisation [64,65]. Amélioration des automates prenant en charge des formes déconditionnées Ici encore, les pharmaciens doivent être conscients du fait que de tels travaux ne préjugent pas forcément des conditions de leur zone climatique. Dans un système automatisé prenant en charge des formes déconditionnées, il faudrait mettre en œuvre certains réservoirs distributeur étanches, Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides Tableau 7 2010). 347 Résumé pratique des formes sèches orales pour lesquelles le reconditionnement n’est pas recommandé (2 mai Solid oral drugs unsuitable for repacking. Formes sèches orales pour lesquelles le reconditionnement n’est pas conseillé Exemples Comprimés effervescents Formes dispersibles Raniplex® , Efferalgan® Phloroglucinol orodispersible (Spasfon® lyoc) Formes buccales Mycostatine® buccale (nystatine) Zyprexa velotabs® Formes sublinguales Subutex® Formes hygroscopiques Formes à croquer Formes susceptibles d’une rapide dégradation à la lumière Médicaments sensibles à la chaleur Autres formes sensibles Remarques Lamictal® dispersible ne semble pas poser de problème pour une durée de déconditionnement de 14 j En France, la solution buvable est utilisée Surconditionable Stupéfiant ® Dépakine 200 mg, Noctran 10 mg Vitamine C ® Adalate® (nifedipine), Tamoxifène (Oncotam® , Nolvadex® :anti-œstrogène) Tercian® (25 et 100 mg), Equanil® enrobage bleu se décolorant Selon recommandations conservation des médicaments en cas de vague de chaleur [35] Médicaments contenant de l’hydroxyde d’aluminium ou du trisilicate de magnésium Thyroxine Les sachets Automed® ont une face blanche opaque (Fig. 1) Afssaps 29/04/04 mise à jour en juin 2008 et le 29/06/09 [35] Médicaments pour lesquels une durée limitée après reconditionnement peut être appropriée Médicaments à risque cytotoxiques Méthotrexate (cf. Tableau 4) Sauf si le risque de non observance est plus important Antibiotiques Toutes The Current Good Manufacturing Practice Regulations Issued: 2/1/84 Revised: 3/95 Médicaments à autres risques ou contenant des substances à marge thérapeutique étroite AVK, stupéfiants, dans une moindre mesure : anticonvulsivants, digoxine En Angleterre les stupéfiants doivent être conservés dans leur emballage d’origine notamment pour les voyages Médicaments à risque de réaction d’hypersensibilté cutanée, de contact Médicaments conservés dans des flacons de verre Chlorpromazine Analyser le risque Glycéryl trinitrate (GTN) Ultralevure® Volatil mais non utilisé en France Risque de contamination par les levures en cas de bris Médicaments à risque hormonal Finastéride (Proscar® risque pour les préparatrices enceintes) Contraceptifs et contraceptifs d’urgence Cf. Tableau 3 Médicaments à conserver au réfrigérateur Selon recommandations anglo-saxonnes Contraception cf. [74] 10 spécialités orales en France. Respecter la chaîne du froid 348 F. Lagrange Tableau 7 (Suite ) Formes sèches orales pour lesquelles le reconditionnement n’est pas conseillé Exemples Remarques Médicaments volatils par vaporisation Sel de tert-butylamine de périndopril (ancien Coversyl® ) Nitroglycérine (nsfp) Ibuprofène non enrobée Médicaments avec restriction de transport Médicaments contenant un excipient huileux Cf. texte et [35] Ancienne salification avec une substance volatile, l’enrobage de l’ibuprofène élimine la vaporisation (Gordon et al. Int J Pharm 1984;21:99 cité par [70], mais voir aussi [75]) Capsules à ouverture ou dessication contrôlée sans forcément mettre l’automate dans une enceinte à atmosphère excessivement contrôlée. En effet, certains arguments indiquent que le phénomène d’hydratation des comprimés n’est pas forcément très rapide mais qu’il dépend aussi de la qualité de la forme galénique. Ainsi, la carbamazepine se convertit très vite en dihydrate dans l’eau mais s’hydrate très lentement dans les conditions atmosphériques (cinq semaines pour commencer à voir une conversion à 97 % RH, cependant que des traces de dihydrate abaisserait ce temps à 25 jours pour une hydratation à 93 % RH) [66]. Études de compatibilité médicament-excipient et préformulation Il faut également tenir compte des avancées industrielles de certains laboratoires, notamment les études de compatibilité et de dégradation médicament-excipients, excipients-excipients et des études de préformulation. Lors de la phase de mise au point de la formulation, les études de compatibilité médicament-excipients permettraient d’obtenir des données de stabilité. Ainsi, Novartis teste la stabilité de mélanges ajoutés de 20 % d’eau à 50 ◦ C pendant une à trois semaines avec l’objectif de réduire les mauvaises surprises pendant les études de stabilité à long terme [67]. Les excipients n’ont pas tous le même effet sur la dégradation du PA, ils n’ont pas tous le même degré d’impuretés sources d’instabilité [68]. Le choix des spécialités et des excipients peut donc, là encore, avoir son importance. Alors que l’ICH encadre les études de stabilité accélérées pour la forme commercialisée, le galéniste qui préformule est libre de fixer ses conditions d’études de stabilité accélérées lors des études de compatibilité médicamentsexcipients [36,69—71]. Les excipients sont donc choisis en partie pour une meilleure compatibilité et une meilleure stabilité. Malgré tout, l’excipient qui peut stabiliser la substance resterait un mythe. En effet, les réactions à l’état solide sont généralement des réactions hétérogènes apparaissant aux points de contact entre médicaments et excipients. Espérer mettre un stabilisant à ce point de contact apparaît donc illusoire. Chaque excipient peut avoir un risque relatif. Les industriels procèdent de plus à des formulations tests, à des rapports de % variable, à des compactions, ajoutent 5 à 20 % d’eau, exposent à des environnements de 40 ou 50 ◦ C/75 % RH. À ce jour, la stabilité est difficile à prévoir et à modéliser car il existe trop de facteurs intervenant au cours de la vie du médicament [69]. Les études de compatibilité et de dégradation médicamentexcipient sont parfois automatisées ce qui montre bien l’activité de la recherche dans ce domaine et l’existence de données [71]. L’oxydation est une des voies majeure de dégradation des médicaments. Si le développement ou la préformula- Figure 1. Exemple de semainier de sept jours et les sachets opaque sur une face (AutoMed Technologies, IL, États-Unis). Example of a one-sided opaque unit-dose (AutoMed Technologies Inc., IL, USA). Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides tion du médicament révèle une sensibilité à l’oxydation, différentes solutions sont envisagées par les industriels pour lutter contre le stress oxydatif : • rechercher par la méthode des ajouts quel est l’agent oxydant parmi les excipients : peroxyde d’hydrogène, impuretés métalliques (cuivre ou sels de fer) radicaux libres ; • comparer la dégradation dans des échantillons stockés sous air, oxygène, azote ou argon dans des containers hermétiquement fermés. Incorporer des antiradicaux libres, des chélateurs de métaux lourds ; • tester des emballages incluant des anti-oxygènes et des matériaux de perméabilité minimale ; • utiliser différents lots d’excipients connus pour contenir des résidus de peroxyde (polyvinyl pyrrolidone [PVP], cross-linked PVP, hydroxypropyl cellulose [HPC], polysorbate 80, et polyéthylène glycol 400) ; • tester différents antioxydants (hydroxyanisole butylé [BHA], hydroxytoluène butylé [BHT]). Conclusion Cette revue de l’état des connaissances sur le déconditionnement et la stabilité des formes orales sèches solides est une aide à la décision pharmaceutique. Elle est réservée aux pharmaciens considérant les bénéfices et les 349 risques de reconditionner ou non certains médicaments. Différentes recommandations internationales permettent une réflexion sur les conditions de conservation et de manipulation des médicaments tout au long du processus de déconditionnement-reconditionnement. Ensuite, pour les formes sèches reconditionnées, la comparaison de la perméabilité à la vapeur d’eau des emballages pourrait remplacer de complexes voire impossibles études de stabilité. Des données de stabilité obtenues avec des formes galéniques adaptées de molécules hygroscopiques modèles (atenolol, paracétamol, valproate de sodium), de molécules sensibles à la lumière (furosémide, prochlorpérazine) sont une possibilité complémentaire. Enfin, des données de stabilité en phase de préformulation industrielles pourraient être utilement divulguées par voie réglementaire. Si l’on cherche à appliquer le principe de précaution dans ce domaine il apparaît légitime de disposer également de données de stabilité pour les blisters industriels et les doses unitaires d’origine dans les conditions réelles du circuit du médicament en établissement de santé. Enfin, il convient de remettre en perspective le bénéfice de la préparation centralisée et le risque pour le patient en termes de compliance et d’erreur d’administration. Ainsi, tant que les erreurs de dispensation et de délivrances bénéficieront du gain décrit par les systèmes de reconditionnement et leur maîtrise du risque, le rapport bénéficie—risque restera plutôt favorable. 350 Résumé des sources documentaires directes ou extrapolées à la date du 14/08/2010. Question du pharmacien Textes et recommandations françaises Expériences étrangères Réponses en attente Quels arguments sont en faveur du déconditionnementreconditionnement ? La dispensation à la boîte en EHPAD est inflationniste [5,42]. Le déconditionnement est envisageable [43,44] Amélioration de l’observance [12,14] Forfait de soin journalier patient médicaments aux EHPAD suivant les résultats de l’expérimentation DM débutée en août 2008 La préparation des doses à administrer et ses BP [44] permettraient la délivrance à l’unité de prise, le suivi et éviteraient les médicaments non utilisés (excédents et résidus) [5] Sécurisation du circuit [5,7,19] Comment évaluer, avec la PDA, les pratiques de prescription, dispensation, de suivi des traitements et du service clinique au patient ? Article R.5123-3 non concerné : le conditionnement le plus économique compatible avec les mentions figurant sur l’ordonnance [7,19] Officine : système d’information assistant la PDA (SIAPDA) destiné à l’officine [5] Établissements de santé : Agence nationale d’appui à la performance (ANAP) des établissements de santé et médicosociaux. Guide Dispensation à délivrance nominative : quelle solution choisir ? (fin 2010) Est-il réglementaire de déconditionner ? Absence d’interdiction expresse dans le CSP [5,73], R.4235-48 CSP à clarifier : « la préparation des doses à administrer est un acte éventuel de la dispensation du médicament » [14,19,40,41,48,49,61,59] Conseil d’état et amendement à l’article L.4211-1 du Code la santé publique « La dispensation de médicaments effectuée sous la responsabilité d’un pharmacien d’officine avec déconditionnement et reconditionnement individualisé et sécurisé ne correspond pas à une nouvelle AMM. » BPPDA [44] annoncé dans le L.5121-5 du CSP modifié par la loi 2007-248 du 26 février 2007 L’European Association of Hospital Pharmacists demande aux industriels des doses unitaires ou des blisters prédécoupés, permettant une dispensation automatisée sans déconditionnement L.5132-8 : Loi Talon (22/10/2009) [72], Art. 40 §2 de la Directive 2001/83 CE Reconditionnement des médicaments pour essais cliniques [47] F. Lagrange L.5111-2, R.5123-2, R.5128-2, R.5124-2 et R.4235-47 du CSP, éventuellement L.713-2 CPI (contrefaçon) font la controverse juridique [4,5,73] Question du pharmacien Textes et recommandations françaises Expériences étrangères Réponses en attente Peut-on modifier le conditionnement ? R.5121-41-2 [72] R.5121-8 [47] Amendement CBE [20] [44] Conseil d’état et amendement à l’article L.4211-1 du CSP Quelles tolérances pour la DLU ? AMM modifiée : Journal officiel de l’Union européenne 2010/C 17/01 [33,35] [21—24,26,40,59] [44] 7 j [19] BPPDA [44] durée maximale de traitement de 7 j utilisés dans un délai maximal de 10 j, durée de traitement 28 j si le conditionnement unitaire est conservé Pour combien, de temps peut-on déconditionner ? La PDA avec déconditionnement est-elle sous-traitable ? Quelles spécialités ne pas déconditionner puis reconditionner ? Quelles spécialités déconditionner puis reconditionner ? Avis du CNOP et de la Commission Deloménie [42] (durée maximale de traitement de 7 j utilisés dans un délai maximal de 10 j) L.5132-8 : Loi Talon (22/10/2009) Sous traitable : L.5125-1 CSP modifié par ordonnance 2010-177 La PDA ne relève pas du monopole pharmaceutique [5] R.4235-61 CSP : lorsque l’intérêt de la santé du patient lui paraît l’exiger, le pharmacien doit refuser de dispenser un médicament Les bonnes pratiques de préparation 7/2007 bis ne sont pas applicables L.5132-8 : Loi Talon (22/10/2009) > 7 j doivent rester une exception mais sont à la discrétion professionnelle du pharmacien [19] [40,48—51,59,61] [44] Tableau 7 [14,29,32,33,61] BPPDA [44] : exclusion des stupéfiants, formes stériles, formes à conditions particulières de conservation, ou ayant dans le RCP des précautions particulières destinées à éviter toute contamination croisée et tout risque pour le personnel manipulant. BPPDA R.5126-54 « conformément aux bonnes pratiques de dispensation, notamment relative à la qualité, à la durée de conservation et au stockage des médicaments définies par arrêté du ministre de la santé. » Tableau 6 [18] BPPDA [44] : ne concerne que les formes solides pour les médicaments de forme orale (anhydre, stable, avec une posologie stabilisée) seraient concernées Utiliser un profil de déconditionnement, considérer les bénéfices et risques de ne pas reconditionner [19] Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides (Suite ) [72] 351 Textes et recommandations françaises Expériences étrangères Réponses en attente Quel emballage de reconditionnement ? Absence de réglementation Choisir un matériel soudé et étanche [19] Matériau de Classe A ou B [50,51] [44] Utilisation de données bibliographiques pour valider l’étude de faisabilité (R.4235-48 CSP) Matériau [46], niveau de protection équivalent au conditionnent original 352 Question du pharmacien Tableau 2, détenir les caractéristiques de tous les matériaux d’emballage utilisées [49] Alimentarité : CEE 89-109 92-631 Quelle est la stabilité des médicaments en contact entre eux ? Quel délai respecter entre déconditionnement et reconditionnement ? Bonnes pratiques pour la réalisation des préparations à l’officine mai 2003 : non applicables Les bonnes pratiques de préparation 7/2007 bis ne sont pas applicables Stabilité physique et chimique des préparations pharmaceutiques non industrielles et magistrales Stabilité microbiologique des préparations Quelles conditions respecter ? Les bonnes pratiques de préparation 7/2007 bis ne sont pas applicables Absence d’étude [44] Conditionnement original n’a pas été ouvert précédemment et le reconditionnement de son contenu est effectué en une seule opération USP [51] USP 24 et formulaire national 19 recommandent des procédures écrites [44] Pharmacopée européenne USP 24 [44] BPF s’il s’agit d’un établissement pharmaceutique Dans un environnement contrôlé respectant les conditions décrites dans la notice du médicament original (Tableau 3) sinon dans une pièce climatisée (USP General Notice et Requirements section of USP) : HR ≤ 75 % à 23 ◦ C et T moyenne ≤ 25 ◦ C Procédure de préparation des médicaments à l’avance NHS [52] [44] Procédures pour une utilisation d’insecticides rodenticides, fongicides, agents nettoyants adaptés (sur le modèle GMPc) Bonnes pratiques de pharmacie hospitalières cf § 3.3.2.1 arrêté du 22 juin 2001 [44] F. Lagrange Article L.4211-1 du CSP au Conseil d’état, « à compléter par un alinéa ainsi rédigé » : « Certains établissements d’hébergement pour personnes âgées dépendantes étant dépourvus de pharmacie à usage intérieur, la dispensation des médicaments peut être réalisée par le pharmacien d’officine ayant passé un contrat. Les médicaments doivent être conditionnés dans un local approprié de l’officine et mentionnant le nom du médicament, le numéro du lot et la date de péremption. » Question du pharmacien Qui doit préparer les piluliers (responsabilité des opérateurs) ? Textes et recommandations françaises Expériences étrangères Réponses en attente Bonnes pratiques pour la réalisation des préparations à l’officine mai 2003 et les bonnes pratiques de préparation 7/2007 bis ne sont pas applicables Art. 40 de la directive no 2U01/83/CEE du 6 novembre 2001. Pas d‘autorisation nationale si la préparation est effectuée par des pharmaciens en officine Ne doit pas être fait par les soignants dans les unités de soin trop grand risque d’erreur : anglais, écossais, allemands [36,37,39] BPPDA [44] « menée sous la responsabilité des personnes compétentes et qualifiées au sens du CSP ». Pharmacien titulaire ou adjoint, interne préparateur étudiant en pharmacie L.4241-10 CSP cGMP : les personnels présentant des épisodes médicaux les rendant impropres au reconditionnement doivent êtres exclus du contact direct avec la préparation Sous la responsabilité du pharmacien 353 R.4235-48 CSP :Après validation de l’ordonnance et faisabilité technique R.5126-115 dans les conditions prévues aux articles R.5125-50 à R.5125-52. R.4311-5 CSP : Infirmière est habilitée PDA accomplie par le personnel infirmier R.4311-5 CSP ou pharmaceutique R.4235-48 CSP. Sinon par les aides soignants, des proches, des auxiliaires de vie ou le patient Loi HPST 2009 L.5125-1-1-A CSP : adaptation des traitements par le pharmacien correspondant La préparation à l’officine ne peut être réalisée que par un pharmacien ou, sous son contrôle effectif, par un préparateur (Art. L.4241-1) ou un étudiant en pharmacie réglementairement autorisé (Art. L.4241-10) L.5126-6-1, R.4235-60 :convention EHPAD/pharmacien Art. R.5015-11 : Il appartient au pharmacien de veiller à la mise à jour périodique de ses connaissances Société australienne de pharmacie : le pharmacien lui-même ou il s’assure que son personnel est suffisamment formé, contrôle ce qui est reconditionné ou dispose d’enregistrements de reconditionnement [19] Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides (Suite ) 354 (Suite ) Question du pharmacien Textes et recommandations françaises Expériences étrangères Réponses en attente Faut-il informer et évaluer les patients ? Loi HPST 2009 L.5125-1-1-A CSP : accompagnement, éducation thérapeutique, adaptation des traitements par le pharmacien correspondant Le pharmacien évalue le profil clinique et/ou psychosocial du patient, son besoin réel pour un pilulier et les risques potentiels [12,19]. En retour, le patient doit signaler tout changement de couleur ou une désagrégation [19] [44] Ne pas absorber ou administrer les médicaments, les retourner à la pharmacie pour remplacement si besoin [19] Retournés à la pharmacie pour élimination sécurisée sans réutilisation [19], FDA Compliance Policy Guidelines 7132.09 et la plupart des Conseils de pharmacie des états américains. L’état de Floride (Art. 64b16-28.118 )accepte le retour sous réserve de conservation du scellé. Enregistrement pharmaceutique du motif de non administration [19,73] [19] [44] [19] http://www.a2la.org/checklists/GMP CHECKLIST 21 CFR Parts 210 211.pdf [cité le 14 août 2010] Que faire en cas de détérioration des médicaments reconditionnées ? Traçabilité des doses non administrées Quelles informations sur ou avec le reconditionnement ? Quelles conditions de transit jusqu’au lit du patient ? Art R.4235-61 et L.5125-3 1er alinéa R.4235-48, Art. L1111-2 CSP, Art. R.5121-170 du CSP : surveillance des effets secondaires des médicaments Les bonnes pratiques de préparation 7/2007 bis ne sont pas applicables Art. R.4235-48 du CSP Les bonnes pratiques de préparation Janvier 2008 ne sont pas applicables Transit si conditionnement originel [35] [44] [44] F. Lagrange Question du pharmacien Textes et recommandations françaises Comment garantir la sécurité de la forme reconditionnée ? Quelles conditions de stockage ? À leur réception, les articles de conditionnement sont enregistrés, vérifiés et stockés dans des conditions appropriées Bonnes Pratiques pour la réalisation des Préparations à l’Officine mai 2003 http://www.ordre.pharmacien. fr/upload/Syntheses/130.pdf [cité le 14 août 2010] Expériences étrangères Réponses en attente [19] [44] Recommandation des industriels pour l’épreuve de perméabilité des emballages [51,52] [19,48], USP 29 1178 Good repackaging practices, I/ acquisition process Curent GMP 5/19/06 c212 specific cheklist : les plus ancien stocks en premier http://www.a2la.org/checklists/ GMP CHECKLIST 21 CFR Parts 210 211.pdf [cité le 14 août 2010] [44] Statut des locaux, hygiène Déconditionnement et stabilité des formes orales sèches solides (Suite ) 355 356 Conflit d’intérêt Aucun. Les pharmaciens doivent rester conscients que toutes les informations publiées ici ne sont pas toujours opposables et qu’ils doivent utiliser leur propre jugement pour leur décision. Ce document n’est pas destiné à des fins commerciales. Références [1] Chaumeil JC. Le conditionnement garant de la qualité du médicament. Ann Pharm Fr 2003;61(5):304—7. [2] Le Hir A, Santini C. Séance thématique — Qualité, sécurité et bon usage du médicament : le rôle du conditionnement pharmaceutique (Séance organisée le 23 octobre 2003 par la 4e section de l’Académie nationale de pharmacie). Ann Pharm Fr 2003;61(5):293—4, 308—9. [3] Poitou P. Les missions du conditionnement en termes de sécurité et de bon usage du médicament. Ann Pharm Fr 2003;61(5):300—3. [4] Fallet P, Peigné J. Médicaments et maisons de retraites : quand le pharmacien d’officine exerce illégalement la pharmacie industrielle. Gaz Pal Spec Droit Sante 2008;2:55—9. [5] Mergelin F. Vers le management pharmaceutique des traitements préparés en piluliers. Sante Decision Management 2009;12:239—58. [6] Stolar MH. Expiration dates of repackaged drug products. Am J Hosp Pharm 1979;36:170. 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