thiopental - Reanesth

THIOPENTAL
Dr Sarrabay
Pr Janvier
Service d’Anesthésie Réanimation Chirurgicale II, CHU de Bordeaux,
Groupe Hospitalier Sud, 33604 Pessac cedex
• Vieux produit:
– Barbituriques : propriétés hypnotiques découverte par Emil
Fischer et Joseph Friedrich Mering en 1903
– Thiopental sodique: injection homme Waters et Lundy
1934
• firme Abbott: Pentothal, Nesdonal,
Penthiobarbital
Historique
• Introduit en France par l’intermédiaire des
chirurgiens militaires des forces de la France
Libre
• Dès 1942, l’Armée française d’Afrique du
Nord en était approvisionné par l’Armée
américaine
• Introduit en pratique civile après la seconde
guerre mondiale
Historique
• A permis l’abandon de l’éther administré à l’aide
du masque d’Ombrédanne ou en goutte a`goutte
et l’emploi du bistouri électrique en toute
sécurité
• En 1944: plus de dix millions d’anesthésies
réalisées
• Anesthésique intraveineux préféré en Europe
jusqu’en 1945
Historique
• Non sans inconvénients:
– célèbre bataille en France: condamné par Duval en
1935, suivi par l’Académie de médecine
– réhabilité par Monod
• Mais facteur déterminant du passage de l’anesthésie
par inhalation a` l’anesthésie intraveineuse du fait de
la qualité inégalée de l’endormissement et du réveil
Phase de début d’utilisation
• Accidents entraînés par l’apparente facilité
d’administration (personnes non qualifiées)
• Catastrophique lors de la chirurgie de guerre à
Pearl Harbor:
– blessés hypovolémiques
– Oxygène rare
Phase de pleine maturite: 1950-1980
• Agent d’induction
– entretien par N2O/O2
– complété au départ par un opiacé de synthèse de
puissance modérée, la péthidine (Dolosal)
– + un myorelaxant de synthèse, la gallamine
(Flaxedil)
– et ultérieurement l’halothane (Fluothane)
• Pharmacocinétique étudiée de façon détaillée
dès 1950
• Etude de sa distribution tissulaire à l’origine
de la description des compartiments
– 1968: concepts théoriques de l’AIVOC
Phase de déclin
• Mise sur le marché du propofol à partir de
1987
• Agent toujours le plus utilisé en milieu urbain
dans les pays en voie de développement compte
tenu de son très faible coût
• Dans les pays industrialisés
– plus de publications dans les revues d’anesthésie
– pratiquement plus administré en pratique clinique
courante
– ne figure plus dans le dictionnaire Vidal
– mais toujours commercialisé par le laboratoire
Hospira
Structure physicochimique
Structure barbiturique
composé cyclique
pas effet sur le SNC
Formation de l’acide barbiturique
Structure barbiturique
Barbituriques
Substitution en C5
Effet hypnotique
Longueur des chaînes de carbone :
Fixation protéique
Augmentation activité sédative
Thiobarbiturique
Thiobarbiturique
Substitution O2 par S / C2
• Effet hypnotique puissant
• Effet plus précoce et action plus courte
Liposolubilité supérieure = grand milieu
distribution
• Forte affinité aux protéines par sa partie
hydrophile
• Dégradation métabolique accélérée (5
métaboliques actifs, dont le pentobarbital)
Oxy- / Thiobarbituriques
Methohexital
Thiamylal
Thiopental
Structure chimique des barbituriques
Thiopental
Acide faible
Forme non ionisée
pKa 7,6
Thiopental
• Acide faible pKa 7,6
– 61 % fraction non ionisé à pH 7,40
– Non ionisé = passage membranaire
– Acidose plasmatique augmente rapidement la
forme ionisée
• Très liposoluble
– Coefficient partage huile/eau 99
• Hypoalbuminémie Forme non ionisée
Thiopental
• Mélanges racémiques
• Asymétrie par chaînes
latérales
• Mêmes nombres isomères
R et S
Présentation
• Flacons 0,5 g et 1 g
• Poudre blanche
Dilution 2,5 % (respectivement 20 ou 40 ml eau)
• Conservation 24 h à T° ambiante
• Conservation > 1 semaine réfrigérateur
Haws et coll. Anest analg 1998, 86,208-13
Présentation
• Préparation sel de Na (carbonate) anhydre
• pH 10,05 très alcalin quand dilué
– Irritation périveineuse
– Précipitation solutions acides : opioïdes, curares,
catécholamines, Ringer Lactate
– Effet bactériostatique
• Préparation G5, Na 9/1000
Pharmacocinétique
Fixation protéique
• Fixation protéique importante : 40-60 %
• Albumine +++ (2 sites de fixation : haute
et faible)
• Fraction libre // concentration et forme
non ionisée
5 % à 2 µg.ml-1, 15 % à 5 µg/ml-1, 25 % à 10
µg.ml-1 Activité
• Compétition avec médicaments : aspirine,
indométhacine,phénylbutazone, coumadine
Fixation protéique
• Hypoalbuminémie (
de la fixation et de la
forme ionisée)
– Dénutrition
– Cirrhose
– Insuffisance rénale
Pharmacocinétique
Liposolubilité+++
Injection IV
• 10 % dose injectée
au SNC en 40
secondes
• Distribution organes
très vascularisés :
cerveau, cœur, foie,
reins (75 % DC)
• Inversion rapport
sang-tissus très
rapide en 1 min
Injection IV
• Effets narcose
et cardiovasculaires+++
• Redistribution
autres tissus :
50 % dose
initiale en 5 min
Injection IV
• Large volume de
distribution : 3 à
6 L.kg-1
Liposolubilité+++
• Au réveil 18 %
dose métabolisée
Bursch 1983; 58, 146-152
Réveil = Redistribution cerveau Autres tissus
Métabolisme
• Métabolisme hépatique (Cyt p450)
• 30 % non métabolisé, élimination urinaire
• Clairance hépatique faible : 200-300 ml.min-1
• Demi-vie élimination longue : 8 à 12 heures
• Redistribution >>> métabolisme
• Thiopental présent 8 j après anesthésie
Injection IVD
• Injection IVD
= Redistribution
trop rapide pour
permettre une
analyse PK
• Variabilité C.max
• AIVOC très
difficile à appliquer
Injection IV : Effet de l’âge
Analyse EEG entre 20 et 80 ans
=
Diminution des posologies
induction de 50 à 67 %
Homer, Anesth 1985 ; 62 : 714-724
Causes ?
Injection IV : Effet de l’âge
• Perfusion IV rapide
continue
• = Concentration
plasmatique augmente
avec l’âge
Stanski, Anesth 1990 ; 72 :
399-402
Injection IV : Effet de l’âge
A état stable
• VDss avec âge
• ClE avec âge
1/2 vie avec âge
Injection IV : Autres variables
• Vitesse injection :
– Distribution cérébrale – Fraction libre • Hypovolémie : Distribution cérébrale • Bas débit cardiaque
– Distribution cérébrale • Anxieux : Distribution cérébrale Pharmacocinétique
Terrain
adulte
Vd1 Vdss Fraction Clairance ½ vie Elimination
(ml/min/kg)
(h)
ml/kg (l/kh)
inchangée
libre
80
3-6
85 %
3
8-12
30 %
enfant
id
id
id
6
30 %
nn
id
id
id
grossesse
id
id
id
id
ins. rénale
id
id
cirrhose
id
id
id
id
alcoolisme
id
id
id
obésité
id
id
id
id
id
id
D’après P. Adnet « hypnotiques intraveineux »
Propofol - Thiopental
Propofol
Thiopental
Initial volume distribution (l)
6.3
12.7
Steady-state volume (l)
530
120
Metabolic clearance (l.min-1)
1.7
0.2
Rapid dist clearance (l.min-1)
1.7
2.6
Slow dist clearance (l.min-1)
2.1
0.6
Total clearance (l.min-1)
5.5
3.4
Elimination half-life (hr)
6.3
12.7
Pharmacokinetics of propofol and thiopental
Shafer et coll. « techniques and new drugs » refreshing course
Comparison of clinical indications of unconsciousness with respect to onset
times, BIS values, CE values, and drug dosages during target-controlled
induction of anesthesia with Propofol (6 µg.ml-1) or Thiopental (30 µ.ml-1)
[Kim DW, J Clin Anesth 2002 ; 14 : 241-245]
Onset
(sec)
BIS
CE
(µg.ml-1)
Dosage
(mg.kg-1)
50 ± 9
45 ± 8
80 ± 15
88 ± 5
0.8 ± 0.3
6.5 ± 1.6
2.1 ± 0.3
3.1 ± 0.2
Loss-of-eyelash reflex
Propofol
Thiopental
61 ± 11*
52 ± 10
70 ± 16*
80 ± 11*
1.1 ± 0.3*
7.7 ± 2.0
2.2 ± 0.4
3.4 ± 0.4
Yawn response
Propofol
Thiopental
66 ± 14*
57 ± 14*
68 ± 14*
73 ± 14*
1.2 ± 0.3*
9.3 ± 2.1*
2.2 ± 0.4
3.5 ± 0.4*
111 ± 14°
113 ± 24°
40 ± 14°
58 ± 13°
2.3 ± 0.5°
16.3 ± 2.6°
2.5 ± 0.4
5.0 ± 0.8°
Loss of verbal responsiveness
Propofol
Thiopental
Occurrence of apnea
Propofol
Thiopental
Values are means ± SD ; BIS : Bispectral index ; CE : calculated “effect site” concentration
*Significantly different from values for loss of verbal responsiveness p<0.05 ; °Significantly
Different from values for loss of verbal responsiveness, eyelash reflex, and “yawn” response p<0.05
Propofol - Thiopental
• Baisse initiale rapide
des C. plasmatiques
= redistribution
• Métabolisme hépatique
propofol >> thiopental
Propofol - Thiopental
Temps 50 % de
décroissance de C
après perf. Continue
= Effet différence
de métabolisme
hépatique
Propofol - Thiopental
Effets sur le réveil et
les tests psychomoteurs
(anesthésie 3 minutes)
Korttila, Anesth 1992; 76: 676-81
Mode d’action
Biochimie et transport du Thiopental
MOLECULE ACIDE
Dépendant de la constante PKa
Le PH
Acide
Ionisée
Basique
Non ionisée
Activité préférentielle
Faible site de fixation
Conjuguée
à protéines
Albumine
α1 glycoprotéine
Compétition autres molécules
Sites nombreux
Pas de compétition
-
+
+
Forme libre
Lipophilie des tissus
ACTION ET ACTIVITE
Transmission synaptique
Post synaptique
• R GABA A : potentialise action inhibitrice
du GABA à dose thérapeutique +++
Tanelian, Anesth 1993; 78: 757-76
• R AMPA au Glutamate : inhibition de
l’action inhibitrice (forte dose) – Effet
neuroprotecteur ?
Zhu H, Anesth 1997; 87: 944-951
Récepteur canal GABAA et ses principaux ligands
Clsite de liaison
pour le GABA
membrane
postsynaptique
site de liaison
pour les
benzodiazépines
site de liaison pour
les barbituriques
Pharmacologie et Thérapeutique en Anesthésie 2006 - Thiel et Roewer
Transmission synaptique
• Présynaptique
– Conductance neuronale sodique, potassique,
calcique voltage dépendant
Frenckel, Anesth 1990; 72 : 640-49
– R NMDA, AMPA, Nicotinique (récepteurs Glutamate)
Mantz, Anesth 1994; 80 : 352-64
• Action par le biais du NO
Tonner, Anesth 1997; 87 : 1479
Effets pharmacodynamiques
SNC
• Hypnotique, anticonvulsivant
• Désinhibition initiale ± Agitation
• Peu amnésiant
• Antalgique très forte dose
• Dépresseur centres respiratoires, vasomoteur
(S), thermorégulation
SNC
• Baisse consommation O2
• Baisse parallèle du DSC
Wechsler, Anesth 1951; 12 : 308-17
tt de HTIC
Attention baisse de TA et PPC
Cardiovasculaire
• Veinodilatation avec séquestration veineuse
périphérique
• Dépression contraction myocardique // dose
injectée
Sonntag, acta anesth scand 1980; 18, 111-3
• Baisse PA et DC 10 à 25 %, tachycardie
compensatoire : MVO2 myocardique
• Retard de potentiel d’action (aggrave QT
long)
Hideki/Suzuki, Journal of Pharmacology Sciences 2005; 99, 177-183
Respiratoire
• Hyperpnée / apnée transitoire 20 à 30’’ /
dépression respiratoire
• DR // dose, origine centrale
• Vt ET fr
• Bronchospasme par effet cholinergique
• Dépression réflexe toux forte dose
• Dépression réflexe laryngé
Autres organes
• Rein : DSC // DC
• Oculaire : PO
• Materno-fœtal : Passage barrière FP, puis
redistribution rapide dans les compartiments
maternels
Utilisation clinique
Contre-indications
Absolues
• Allergie barbituriques
• État de mal asthmatique
• Obstruction respiratoire
• Défaillance cardiocirculatoire
• Porphyrie aiguë intermittente
Contre-indications
Relatives
• Anesthésie ambulatoire
• Insuffisance hépatique ou rénale
• Hypovolémie non compensée
• Insuffisance cardiaque sévère
• Anémie sévère
• Myasthénie
Interactions médicamenteuses
Effets
pharmacologiques
Interactions
Neuroleptique, alcool,
benzodiazépine,
antihistaminique, IMAO
Effets hypnotiques
Pd sur le SNC
Bêtabloquants,
ganglioplégiques
Cardio-circulatoire
PD
Précipitation
Physicochimique
Fraction libre
Compétition
protéines
plasmatiques
Médicaments
Kétamine, curares,
chlorpromazine,
rapacuronium
Aspirine, coumadine,
indométhacine,
phénylbutazone
Effets secondaires
•
•
•
•
•
•
•
Induction ; excitation, tremblements
Nécroses tissulaires (artérielles)
Histaminolibération
Thrombophlébites locales
Laryngo-bronchospames
NVPO, toux, hoquet
Surdosages : effets cardio-respiratoires
JJ Ivnitsky, Toxicology 2006; 224: 184-190
Indications majeures
« Crush induction »
•
•
•
•
•
•
Délai d’action = 20-40 secondes
Effet maximum = 60 secondes
Durée action = 7 à 15 minutes
Demi-vie élimination = 8 à 12 heures
Intubation séquence rapide
Induction anesthésique des sujets ASA I, II
Variation in rapid sequence induction techniques:
current practice in Wales. 398/400 responses
JP Koerber. Anaesthesia, 2009,64; 54-59
Appendicectomy
Symptomatic
hiatus hernia
Asymptomatic
hiatus hernia
Caesarean
section
Bowel
obstruction
Induction agent
Thiopental
152 (40)
63 (20)
13 (14)
332 (86)
121 (32)
Propofol
226 (60)
255 (80)
81 (86)
54 (14)
67 (18)
Etomidate
0
0
0
1
173 (46)
Other
0
0
0
0
16 (4)
n
378
318
94
387
377
325 (85)
224 (70)
42 (44)
376 (97)
369 (94)
Rocuronium
45 (12)
69 (22)
38 (40)
10 (2)
20 (5)
Other
11 (3)
28 (9)
16 (17)
3 (1)
3 (1)
n
381
321
96
389
392
Neuromuscular blocking drugs
Suxametho
nium
Indications en objectif de
concentration
• Etat de mal convulsif (3ème intention)
• Protecteur cérébral lors des poussées d’HTIC
• Neuro-traumatologie
Does Thiopental Continuous Infusion Therapeutic Drug
Monitoring in the Critical Care Population ?
Huynh. Ther Drug Monit 2009, janv 25
• Electroencephalography and drug toxicity.
• There is no established therapeutic range for
thiopental continuous infusion due to a wide
range of plasma concentrations corresponding
to efficacy (25-50 mg/L) and toxicity (30-70
mg/L)
Indications extra-anesthésiques
• « sérum de vérité»: action psychostimulante à faible
concentration, psychodépressive a` concentration forte
• Injection létale pour l’exécution capitale : thiopental (2,5 g) –
pancuronium (100 mg) – chlorure de potassium (100 mEq)
• Injection létale pour euthanasie : autorisée aux Pays-Bas en
2001, en Belgique en 2002 et au Luxembourg en 2009
• Assistance au suicide: patient est le propre acteur de sa mort
en ingérant du thiopental (15 g en solution) prescrit par un
médecin
– autorisée dans les cantons suisses de Zurich et d’Argovie, aux
Pays-Bas, en Belgique, au Luxembourg et dans l’état
d’Orégon
Posologies
Indications
Posologie induction
Posologie entretien
3 à 5 mg.kg-1
nc
8 à 10 mg.kg-1
5 à 6 mg.kg-1
nc
Sujet âgé
2 à 3 mg.kg-1
nc
Etat de mal
épileptique
4 à 5 mg.kg-1
15 à 30 mg.kg-1
Bolus quand HTIC
4 à 5 mg.kg-1
15 à 30 mg.kg-1.h-1
Adulte
Enfant 1 à 3 ans
4 à 10 ans
Protection cérébrale
Conclusion
• Agent d’induction anesthésique de grand
intérêt
– Séquence rapide
• Agent de sédation et de protection cérébrale
– Dosage : Corrélation examen neurologique et
concentration