Hyperplasies Congénitales des Surrénales
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Hyperplasies Congénitales des Surrénales
HYPERPLASIE CONGENITALE DES SURRENALES Dr Claire-Lise Gay – Pr Pierre Chatelain Centre de Référence des Maladies Rares du Développement et de la Différenciation Sexuelles (DSD) – Site de Lyon Coordinateur Pr Pierre Chatelain Définition Ensemble de maladies autosomiques récessives liées à déficit de la biosynthèse du cortisol 5 enzymes assurent transformation du cholesterol en cortisol: chaque étape peut être affectée 2 groupes: ceux n’affectant que la biosynthèse surrénale (21 OHase, 11β-OHase, aldosynthase) et ceux affectant aussi les gonades( 3β-HSD, 17αOHase) + 90% cas =déficit en 21-OH ase 1 NN / 16 000, hétérozygote pour mutation sévère: 1/50 à 1/60 (plus fréquent à la Réunion: 1/400) Biosynthèse des hormones surrénaliennes Cholestérol (cytosol) Cholestérol (cytosol) StAR Cholestérol (mitochondrie) Cholestérol (mitochondrie) P450c17 17 α-hydroxylase/17,20-lyase P450scc Pregnénolone Pregnénolone 17-OH-pregnénolone 3ß-HSD 3ß-HSD Progestérone Progestérone 3ß-HSD 17-OH-progéstérone P450c21 P450c21 21-hydroxylase 21-hydroxylase DOC Corticostérone DOC Corticostérone ∆4 androstenedione 17ß-HSD 11-désoxycortisol P450c11 11ßhydroxylase P450c18 18-OH-Corticostérone DHA Cortisol Testostérone 5α réductase 11ß-hydroxylase 18-hydroxylase 18-déshydrogénase DHT Aldostérone Minéralocorticoïdes Glucocorticoïdes Androgènes Biosynthèse des hormones surrénaliennes Cholestérol (cytosol) Cholestérol (cytosol) StAR Cholestérol (mitochondrie) Cholestérol (mitochondrie) P450c17 17 α-hydroxylase/17,20-lyase P450scc Pregnénolone Pregnénolone 17-OH-pregnénolone 3ß-HSD 3ß-HSD Progestérone Progestérone 3ß-HSD 17-OH-progéstérone P450c21 P450c21 21-hydroxylase 21-hydroxylase DOC Corticostérone DOC Corticostérone ∆4 androstenedione 17ß-HSD 11-désoxycortisol P450c11 11ßhydroxylase P450c18 18-OH-Corticostérone DHA Cortisol Testostérone 5α réductase 11ß-hydroxylase 18-hydroxylase 18-déshydrogénase DHT Aldostérone Minéralocorticoïdes Glucocorticoïdes Androgènes Biosynthèse des hormones surrénaliennes Cholestérol (cytosol) Cholestérol (cytosol) StAR Cholestérol (mitochondrie) Cholestérol (mitochondrie) P450c17 17 α-hydroxylase/17,20-lyase P450scc Pregnénolone Pregnénolone 17-OH-pregnénolone 3ß-HSD 3ß-HSD Progestérone Progestérone 3ß-HSD 17-OH-progéstérone P450c21 P450c21 21-hydroxylase 21-hydroxylase DOC Corticostérone DOC Corticostérone ∆4 androstenedione 17ß-HSD 11-désoxycortisol P450c11 11ßhydroxylase P450c18 18-OH-Corticostérone DHA Cortisol Testostérone 5α réductase 11ß-hydroxylase 18-hydroxylase 18-déshydrogénase DHT Aldostérone Minéralocorticoïdes Glucocorticoïdes Androgènes Biosynthèse des hormones surrénaliennes Cholestérol (cytosol) Cholestérol (cytosol) StAR Cholestérol (mitochondrie) Cholestérol (mitochondrie) P450c17 17 α-hydroxylase/17,20-lyase P450scc Pregnénolone Pregnénolone 17-OH-pregnénolone 3ß-HSD 3ß-HSD Progestérone Progestérone 3ß-HSD 17-OH-progéstérone P450c21 P450c21 21-hydroxylase 21-hydroxylase DOC Corticostérone DOC Corticostérone ∆4 androstenedione 17ß-HSD 11-désoxycortisol P450c11 11ßhydroxylase P450c18 18-OH-Corticostérone DHA Cortisol Testostérone 5α réductase 11ß-hydroxylase 18-hydroxylase 18-déshydrogénase DHT Aldostérone Minéralocorticoïdes Glucocorticoïdes Androgènes HCS : physiopathologie Déficit en cortisol et aldostérone: insuffisance surrénale Hypersécrétion d'ACTH d’où hyperplasie des glandes surrénales Augmentation des précurseurs des corticoïdes en amont du bloc enzymatique: 17 OH progestérone. augmentation de la synthèse des androgènes surrénaliens (seule des trois voies de la corticosurrénale qui n'utilise pas la 21OHase) Formes cliniques Variabilité clinique liée au degré d’atteinte des allèles formes classiques: 1. f. avec perte de sel +++ (75 %) 2. f. virilisante pure formes non classiques Manifestations cliniques: forme classique avec perte de sel Hyperandrogénie: Chez la fille: une masculinisation des OGE de gravité variable mais OGI normaux Pas d’anomalie des OGE chez le garçon (Dans les 2 sexes, hyperpigmentation des OGE) Déficit en minéralocorticoides: Perte de sel avec déshydratation, risque de collapsus et de décès parfois très rapide, généralement pendant la deuxième semaine de vie Déficit en glucocorticoides: aggrave le collapsus cardiovasculaire Hypoglycémies parfois sévères Masculinisation: stades de Prader Stade 1: hypertrophie isolée du clitoris Stade 2: petit organe péno-clitoridien coudé et vestibule en entonnoir au fond duquel débouchent urètre et vagin Stade 3: organe péno-clitoridien recouvert d’un prépuce dorsal avec à sa base un méat se prolongeant sur sa face ventrale par une gouttière longitudinale. Replis labio scrotaux fusionnés. Stade 4: aspect d’hypospade périnéal Stade 5 : aspect masculin cryptorchide s e t i d r ux e t a n i é t it n e lim m e nt nt t c i me e r t s te e m n c ig n i o i r s st se u f ge en f i d sa l’ t u ur e r n o u po o i t p in s c s u t ec d n ro me éd p Re ocu m D s e t i d r ux e t in t é a t n mi e i m l e t t en nt c i tr em me s e t n c n io stri eig s u e ns f f i ag l’e d t us r e u r n o u o po s p i t c ts n u i c d o en de r p um mé e R oc D Diagnostic biologique ISA: hyponatrémie, hyperkaliémie, acidose, hypoglycémie, hémoconcentration, IRF 17 OH progestérone très élevée (taux variant en fonction de l’AG et du poids+++) = dépistage Rénine, ACTH , ∆4 androstènedione et testostérone élevés Biologie moléculaire avec screening du gène CYP 21 (6p21.3) : recherche des mutations les + fréquentes (del,non sens…corrélation géno/phéno) Dépistage néonatal et CAT Dépistage systématique à 3 jours de vie Seuil 17OHpro > 25 nmol/l, ou 40 nmol/l chez prématuré ( < 37 SA ) Parents contactés en URGENCE pour hospitalisation du NN en endocrinologie: bilan puis traitement Faux positifs: prématurés, stress néonatal Bilan avant traitement EN URGENCE: Bilan biologique AVANT la mise en route du traitement Bilan sanguin: iono, 17 OH progestérone, ∆4 androstènedione, testostérone, ACTH, rénine (sang sur EDTA) Ionogramme urinaire (natriurèse) + Prévoir: écho surrénalienne +/- pelvienne Traitement (1) Buts: En urgence: correction de la déshydratation ou du choc Traitement substitutif et freinateur Glucocorticoïde: hydrocortisone (50 mg /m²/j) en 3 prises par jour Minéralocorticoïde: 9 α fludrocortisone 12,5 µg 3 fois par jour Nacl : 500 mg x 4 / j Fabrication de gélules à la pharmacie centrale Traitement (2) En cas d’échec du ttt oral, de vomissements répétés ou signes d’ISA: ttt parentéral Hémisuccinate d’HC 2 à 4 mg/kg en IVD (/4h) Syncortyl 2,5 à 5 mg en IM en fonction du poids Surveillance Vomissements, diarrhées, prise alimentaire et poids quotidien Cycle TA et dextro /6h Education thérapeutique Principes du traitement: Traitement substitutif, indispensable, prises pluriquotidiennes, à vie Ordonnance en cas de stress: Normalement: la sécrétion de cortisol augmente afin de répondre à la demande énergétique et donc aux besoins glucidiques de l’organisme. On considère comme un stress : une fièvre (T ≥ 38°5), une infection, des vomissements répétés, la diarrhée, des accidents (fracture..), une intervention chirurgicale, un accouchement, une extraction dentaire… Les doses d’hydrocortisone sont alors doublées ou triplées et données préférablement en 3 prises. Hemisuccinate d’HC et Syncortil IM si per os impossible Préparation préopératoire: protocole avec traitement IV Carte d’insuffisance surrénalienne Situations particulières Préparation préopératoire: protocole avec traitement IV Ordonnance en cas de stress: Normalement: la sécrétion de cortisol augmente afin de répondre à la demande énergétique et donc aux besoins glucidiques de l’organisme. On considère comme un stress : une fièvre (T ≥ 38°5), une infection, des vomissements répétés, la diarrhée, des accidents (fracture..), une intervention chirurgicale, un accouchement, une extraction dentaire… Les doses d’hydrocortisone sont alors doublées ou triplées et données préférablement en 3 prises. Hemisuccinate d’HC et Syncortil IM si per os impossible Carte d’insuffisance surrénalienne Suivi (1) Bilans réguliers (J15, J45 puis tous les 3 mois pendant 2 ans puis tous les 6 mois) Évaluation clinico biologique de l’efficacité et de la tolérance du ttt : poids, TA, hydratation, examen général, signes pubertaires Prélèvements biologiques identiques au bilan de départ ( avant les prises du matin, midi et soir ) Age osseux Diminution des doses d’hydrocortisone de façon protocolaire à J 15: 25 à 30 mg/m² Suivi (2) Adaptation du traitement en fonction de: la clinique : croissance staturo pondérale, TA, signes d’hyperandrogénie, développement pubertaire évolution de l’âge osseux des résultats biologiques Adaptation des doses Signes de surdosage en HC: Prise de poids, Ralentissement de la vitesse de croissance, Taux effondré de 17 OH pro et ACTH Sous dosage en HC: Accélération de la vitesse de croissance Maturation de l’âge osseux Risque de puberté précoce et d’hyperandrogénie chez les filles taux élevés testostérone et 17 OH progestérone, ACTH Adaptation posologie FC en fonction de rénine, iono et TA PEC de la masculinisation des OGE Prise en charge multidisciplinaire dans les 1ers jours de vie (endocrinologue pédiatre,chirurgien, psychologue) Chirurgie reconstructrice entre 2 et 6 mois Pas de multiplication des examens génitaux pendant l’enfance Revue par chirurgien sous AG à la puberté + consultation gynéco, reprise chirurgicale éventuelle Prise en charge psychologique de la patiente et des parents Éviter d’employer le terme d’ « ambiguité sexuelle » Pronostic Retentissement sur la taille et l’âge osseux si sur ou sous dosage Croissance: similaire à la population générale durant l’enfance mais actuellement taille adulte moyenne inférieure de 7 cm à la moyenne française (mauvais pic de croissance pubertaire) Difficultés d’observance thérapeutique à la puberté , surtout si mauvaise compréhension, milieu social défavorable, refus de la maladie Conseil génétique et DPN Prélèvement d’ADN des parents (et de la fratrie) pour recherche des mutations du cas index: 2 mutation sévères, une provenant de chaque parent Intérêt: Conseil génétique et possibilité de traitement anténatal (pour éviter la virilisation des OGE si fille atteinte) mais hors AMM pour l’instant: à mettre en route tôt (avant 8 SA, quand SRY négatif) Dépistage des formes asymptomatiques et surveillance Test à l’ACTH si nouveau conjoint HCS : forme non classique Manifestations cliniques: Accélération de la vitesse de croissance avec avance d’age osseux puis risque de petite taille Puberté précoce et/ou signes d’hyperandrogénisme (hirsutisme) Oligoménorrhée, SOPK, acné… Infertilité Traitement: HC uniquement si symptomatique (hyperandrogénie, puberté précoce…) Très faible risque de décompensation: consultation en urgence avec iono sanguin si altération de l’état général HCS: conclusion Maladie génétique fréquente, pronostic vital en jeu en l’absence de traitement DEPISTAGE néonatal Rapidité et efficacité de la PEC initiale diagnostique et thérapeutique Surveillance +++ car risque de perte de sel Traitement à vie, surveillance régulière clinico biologique.