Note d`analyse Portzamparc

Transcription

SENSORION
Biotechnologie
Une biotech à l'écoute de ses patients
Sensorion est une société de Biotechnologies qui développe des candidats médicaments
en partenariat avec des partenaires académiques et/ou biotechnologiques pour les
pathologies de l'oreille interne.
Les désordres de l'oreille interne touchent une part croissante dans la population.
Longtemps sous estimées, ces pathologies sont aujourd'hui reconsidérées par la
communauté médicale. Leur prévalence est encore difficile à évaluer, les premières
estimations évoquent 123 millions de personnes touchées par les problèmes de vertiges
sévères et les acouphènes pour les pays développés et les BRICS. Ces maladies sont
appelées à prendre une part de plus en plus importante dans la population générale
puisqu'elles sont liées au vieillissement et aux traumatismes sonores. Enfin, ces maladies
n'ont aucun traitement satisfaisant. Les traitements utilisés n'ont qu'un champ d'action
limité (vertiges sévères) et posent des problèmes d'effets secondaires parfois complexes
à gérer (sédatif, confusion).
Introduction
Alternext
Actionnariat pré-IPO
BPI
40,3%
Inserm Transfert
32,4%
Management
21,4%
Business Angel
6,0%
14
15e
16e
Cash Flow Libre
Inv. financiers
Augmentation capital
Var Trésorerie
Trésorerie nette
Trésorerie nette/action
-2.3
-3.9
6.5
0.3
0.7
-
-3.6
0.0
15.0
11.4
12.1
-
-5.4
0.0
0.0
-5.4
6.7
-
Prod. d'exploitation
ROP
% Prod. exploitation
RN pdg publié
% Prod. exploitation
0.3
-2.9
ns
-3.1
ns
0.0
-3.6
ns
-3.3
ns
0.0
-5.4
ns
-5.1
ns
Sensorion développe une plateforme dédiée aux pathologies de l'oreille interne. L'équipe
de recherche s'appuie sur des collaborations avec l'Inserm et des sociétés de
Biotechnologie comme par exemple l'espagnol Palau Pharma pour son premier produit.
Le savoir-faire ainsi développé à travers des modèles in vivo et in vitro lui donne les
moyens de sélectionner les candidats les plus prometteurs pour le compte de la société
ou de partenaires groupes pharmaceutiques éventuels.
En s'appuyant sur des candidats déjà validés dans d'autres indications, Sensorion réduit
son temps de développement et les coûts associés. SENS 111 est issu de la collaboration
de Palau Pharma et a déjà fait l'objet de développements cliniques (Phase I) pour la
rhinite allergique. Le mécanisme d'action de ce produit (récepteur histaminique H4) le
rend éligible aux problèmes de l'oreille interne et notamment les vertiges. Les candidats
du programme SENS 200 sont issus de la gamme des Sétrons (ondansétron), des antiémétiques largement utilisés et documentés. Là encore, le mécanisme d'action de ces
produits leur donne un potentiel thérapeutique pour les problèmes de lésion de l'oreille
interne.
La concurrence existe, notamment à travers des sociétés comme Auris Medical Holding
et Otonomy. Cependant, ces sociétés utilisent un mode d'administration très limitant
puisqu'il s'agit d'injections intra-tympaniques. Leur traitement n'est donc envisageable que
pour les situations de crise et non pour les cas chroniques. Par ailleurs, la dégradation du
tympan à chaque usage limite le nombre d'utilisations. Sensorion développe des produits
administrables dans pratiquement toutes les voies (orale, intraveineuse, sous-cutanée) ce
qui lui ouvre la possibilité de traitements chroniques.
La société propose des candidats médicaments partiellement dérisqués (post Phase I,
peu de risques d'effets secondaires) pour des indications ne bénéficiant pas de
traitement, à ce jour. Le management compte obtenir des licences avec des groupes
pharmaceutiques en fin de Phase II. Cela nous conduit à un niveau de valorisation pré
monnaie, pré décote de 30,6M€.
Arnaud Guérin
+33 (0)2 40 44 94 42
[email protected]
Sensorion, mars 2015
Portzamparc
CE DOCUMENT NE PEUT PAS ETRE DISTRIBUE OU TRANSMIS, DIRECTEMENT OU INDIRECTEMENT, AUX
ETATS-UNIS, AU CANADA, EN AUSTRALIE OU AU JAPON, NI A DES “U.S. PERSONS”.
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Portzamparc
Sommaire
Matrice Swot
p4
Une équipe dirigeante dédiée
p5
Thèse d'investissement
p7
1 - Les pathologies de l'oreille interne : un besoin médical insatisfait
p8
1.1 - Des pathologies peu connues mais handicapantes
p8
1.2 - Un impact sous-estimé en matière médico-économique
p11
1.3 - Un marché théorique supérieur à 10Mds$
p12
2 - Sensorion : une plateforme dédiée à l'oreille interne
p14
2.1 - Une plateforme préclinique performante
p14
2.2 - Le modèle Fast to market de Sensorion
p17
2.3 - La possibilité d'une indication orpheline
p18
2.4 – Un modèle decentralisé
p18
3 - Une concurrence limitée
p19
3.1 - Auris Medical Holding
p19
3.2 - Otonomy
p21
4 - Valorisation et cash flow
p22
4.1 – Une consommation de cash flow modérée
p23
4.2 - Une valorisation NPV prudente
p24
4.3 - Valorisation selon la méthode des comparables
p25
Grille financière
p26
Avertissements / Mentions obligatoires
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Portzamparc
SWOT - Sensorion
Forces
Faiblesses
Savoir-faire reconnu dans le domaine de
l'oreille interne, la construction de modèles
in vivo et in vitro permettant l'évaluation
des candidats dans ce domaine
Les produits font l'objet de contrats de
licences => versement de royalties aux
parties tierces (Palau Pharma,
Inserm…)
Portefeuilles de produits ont déjà fait l'objet
de développements cliniques, pas de
risques d'effets secondaires
Risques de retard liés à l'externalisation
des charges, contrôle des sous-traitants
plus difficile qu'une équipe interne
Produits sont administrables sous forme
orale, intraveineuse ou sous-cutanée,
facilité d'administration, possibilité de
traitement chronique
La société est à un stade de
développement précoce, son produit le
plus avancé (SENS 111) est en Phase
Ib
Les candidats sont très documentés, leur
production est maîtrisée
Equipe managériale expérimentée tant
dans
la
gestion
de
projet/partenariat/business développement
que la recherche sur les sujets concernés
Externalisation de la plupart des charges,
faibles coûts fixes, contrôle du cash-burn
Opportunités
Menaces
Les
maladies
de
l'oreille
interne
représentent une part importante de la
population des pays développés et
croissante compte tenu du vieillissement
de la population (69 millions d'américains
seraient concernés)
Risque d'apparition d'une nouvelle
technologie offrant un meilleur rapport
bénéfice/risque
Il n'existe aucun traitement pour ces
pathologies
Risque d'exploitation d'une ancienne
technologie qui pourrait être transposée
aux problématiques d'oreille interne.
Les concurrents ont développé une forme
injectable intra-tympanique, cela limite leur
champ d'accès aux crises
Les groupes pharmaceutiques et les VC's
s'intéressent à ce domaine thérapeutique
et cherchent donc des partenariats dans
ce domaine
Source : Portzamparc
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Portzamparc
Une équipe dirigeante dédiée
Laurent NGuyen - CEO
Plus de 20 ans à des postes à responsabilité dans l'industrie pharmaceutique chez
Roche, Pierre Fabre, Merck KgA (maintenant Merck Serono) et Hoechst Roussel
(maintenant Sanofi)

12 ans en pharma marketing et ventes

12 ans en business development
Laurent Nguyen est médecin spécialisé en santé publique et a suivi plusieurs
formations business à la London Business School et la Wharton School.
Pierre Attali - CMO
30 ans et plus en tant qu'exécutif en R&D Pharma et Biotech (Synthelabo, Sanofi,
Onxeo...). Pierre Attali est médecin de formation et il est à l'origine de plus de 10
molécules approuvées en Europe et aux USA avec près de 5Md$ de CA. Il a aussi à
son actif plus d'une centaine de publications, posters et interventions orales ainsi que
plusieurs brevets déposés.
Aurore Brugeaud, Responsable des opérations

Double parcours de recherche académique et de gestion de société
biopharmaceutique

PhD en neuroscience (Montpellier France) études post doctorales en oreille
interne (Massachussets eye and infirmary)
Après un parcours académique de qualité, Aurore Brugeaud a orienté sa carrière vers
la gestion opérationnelle de sociétés biopharmaceutiques. Elle a accompagné le
développement de la société depuis ses débuts et assure une parfaite transition entre
le monde de la R&D et la réalité opérationnelle d'une société spécialisée dans le
développement translationnel de la science vers le médicament.
Jonas Dyhrfjfeld-Johnsen, Chef de projet R&D (Programme
SENS 200)

10+ années de recherche en Système Nerveux Central et en oreille interne

PhD en Neurosciences (Dusseldorf, Allemagne), études post doctorales en
neurologie (UC Irvine-CA, Harvard Medical School-Boston, USA)
Jonas Dyhrfjeld-Johnsen a suivi un cursus académique dans les pathologies du
système nerveux central. Il s'est particulièrement intéressé aux mécanismes de
dégénérescence cellulaire. Il assure le développement translationnel du programme
Protection et gère le développement du programme SENS 200.
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Portzamparc
Eric Wersinger, Chef de projet r&D (Programme SENS 100)

10+ années de recherche en ophtalmologie et en oreille interne

PhD en Neurosciences (Paris, France), études post-doctorales en physiologie
cochléaire (John Hopkins University, USA)
Eric Wersinger a suivi un cursus académique dans les pathologies neurosensorielles
de l'œil et de l'oreille interne. Il s'est particulièrement intéressé à la modulation de
l'activité neuronale et à sa mesure par des techniques d'électrophysiologie. Il assure le
développement translationnel du programme Modulation et gère l'entrée en
expérimentation clinique du produit SENS 111.
Sophie Gaboyard-Niay, Chef de Projet R&D (programme
SENS 300) et co-fondateur

10+ années de recherche en oreille interne

PhD en Neurosciences (Montpellier, France), études post doctorales en
biologie cellulaire et oreille interne (Chicago, USA)
Sophie Gaboyard-Niay a suivi un cursus académique en neurosciences. Elle s'est
particulièrement intéressée à la biologie de la cellule dans son environnement et à son
étude par des techniques sophistiquées d'histologie. Elle assure le développement
translationnel du programme Prévention et gère le développement du programme
SENS 300.
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Portzamparc
Thèse d'investissement
Les pathologies de l'oreille interne touchent près de 123 millions de patients pour les
cas de vertiges et d'acouphènes et près de 21 millions de patients pour les lésions de
l'oreille interne (vertiges chroniques, perte de l'audition suite à un traumatisme sonore).
Cela représente un potentiel de marché de 11,5Mds$.
Ces maladies ne sont pas adressées convenablement par les traitements disponibles
qui sont à base d'antihistaminiques (betahistidine). Les résultats cliniques ne sont pas
très satisfaisants, ne concernent que les problèmes de vertiges et posent des
problèmes d'effets secondaires (produits sédatifs, confusion). Ce vide thérapeutique
pousse les sociétés de Biotechnologies à développer de nouveaux traitements, les
groupes pharmaceutiques à s'intéresser à ces indications et les VC's à réaliser des
investissements conséquents.
Sensorion a développé une plateforme de screening des candidats médicaments dans
le domaine de l'oreille interne. Ce savoir-faire a permis la construction d'un pipeline de
produits dédiés à ces différentes indications. Les modèles in vivo et in vitro conçus
peuvent ainsi servir dans le cadre d'accords de recherche collaboratifs avec des
groupes pharmaceutiques. Cette capacité d'évaluation du potentiel des candidats
médicaments en préclinique permet de réduire le taux d'attrition de ces produits une
fois en clinique.
La société réutilise des produits développés dans d'autres indications. Cette approche
renforce la réduction du risque de développement de ces candidats médicaments. En
effet, ces produits ont déjà fait l'objet de Phase I ce qui permet d'être confiants sur les
risques d'effets secondaires. Le SENS 111, par exemple, est issu d'une société de
biotechnologie espagnole. Ce produit a déjà fait l'objet d'une étude clinique de Phase I,
les risques d'effets secondaires peuvent donc être écartés. Ce produit sera développé
par Sensorion pour les crises de vertiges en Phase Ib puis en Phase II.
Le candidat SENS 218, est issu de la classe thérapeutique des "sétrons" qui sont
couramment utilisés comme antiémétiques. Les aspects "effets secondaires" sont donc
déjà validés, cela permettra de faire une Phase I "simplifiée" avant d'entrer directement
en Phase II dans le cadre des dysfonctionnements de l'oreille interne. Ce produit est
ainsi développé pour la protection des lésions de l'oreille interne chez des patients
souffrants d’atteintes lésionnelles vestibulaires. A noter que ce produit est déjà
commercialisé en Asie dans une autre indication.
Le programme SENS 300 vise à prévenir les lésions induites par les traitements de
chimiothérapie à base de sels de platine (cisplatine…). Ce programme encore en
Phase préclinique fait l'objet de travaux préliminaires avant d'entrer en Phase PK/PD.
La société envisage une augmentation de capital à travers son projet d'introduction en
Bourse pour financer une Phase II pour le programme SENS 111, une Phase II pour le
candidat SENS 218 et une Phase PK/PD pour le programme SENS 300. Cela doit
permettre à la société d'être en mesure de négocier un accord de licence avec un
groupe pharmaceutique pour le SENS 111 et/ou le SENS 218. Le management aura
peut-être aussi la possibilité de faire valider l'un de ces candidats dans une indication
orphelines pour dérisquer le SENS 111.
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1 - Les pathologies de l'oreille interne : un besoin
médical insatisfait
Les pathologies de l'oreille interne couvrent une part importante de la population des
pays développés. Bien que non "létales" ces maladies conduisent à des coûts
importants pour la société sous différentes formes : 1/ frais d'hospitalisation, 2/ perte de
productivité des patients et 3/ montée en puissance des dépressions. L'absence de
solution thérapeutique jusqu'à présent peut être considéré comme un problème de
santé publique puisque l'on considère que 69 millions d'américains souffrent de
dysfonctionnement du vestibule (Source Disorders of balance and vestibular function of
US Adults – American Medical Association – 2009).
Il n'y a pas d'options thérapeutiques satisfaisantes à ce jour pour traiter les différentes
pathologies de l'oreille interne. La plupart des traitements utilisés le sont sous la
responsabilité des praticiens qui doivent "piocher" dans des produits approuvés dans
d'autres indications. Dans le cas des acouphènes ou de la surdité, les implants ou des
dispositifs médicaux peuvent apporter une réponse pas toujours satisfaisante
(acouphènes). Par ailleurs, une prise en charge dès l'apparition des premiers
symptômes pourrait permettre une stabilisation.
Le poids économique de ces pathologies est notable mais il est longtemps resté
"silencieux" puisque ces indications n'étaient pas reconnues/identifiées par la
profession médicale. On estime que 2 millions de visites aux urgences sont liées aux
vertiges soit 4,4% de l'ensemble des visites aux urgences aux USA (Source Rising
Annual costs of Dizziness Presentations to US Emergency Departments – Society for
Academics Emergency Medicine – 2013).
1-1 - Des pathologies peu connues mais handicapantes
La problématique des pathologies de l'oreille interne est liée à deux éléments
constitutifs : 1/ le vestibule et 2/ la cochlée. Les pathologies liées au vestibule sont de
l'ordre des vertiges, désorientation (nausées, vomissements...). La cochlée est plus
associée aux acouphènes et à la surdité.
L'oreille interne : une organisation complexe
L'oreille interne est principalement constituée du vestibule et de la cochlée, dont les
fonctions sont différentes. Ces deux organes transmettent au cerveau les informations
relatives à l'équilibre pour le vestibule et l'audition pour la cochlée.
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Schéma de l'oreille interne
Source : Document de référence Sensorion
La cochlée est en charge de l'audition, le son est transmis du tympan à la cochlée via
les osselets. Les vibrations sont ainsi transmises par le liquide de la cochlée via les
cellules ciliées qui transforment la vibration en signal électrique, qui est ensuite
interprété par le cerveau.
Source : Revue Sensorion de sites web éducatifs
Le vestibule est, quant à lui, composé de plusieurs anneaux tridimensionnels qui
contiennent un liquide qui transmet les changements d'orientation aux cellules ciliées
qui elles mêmes transforment la vibration en signal électrique, ensuite interprété par le
cerveau.
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Source : Revue Sensorion de sites web éducatifs
Les cellules ciliées sont comme les neurones, leur nombre est limité à la naissance et
elles ne peuvent pas se diviser. Ainsi, lorsqu'elles sont endommagées, la situation est
irréversible. Ces cellules sont présentes à la fois au niveau du vestibule et de la
cochlée.
Un vide thérapeutique embarrassant
Les pathologies de l'oreille interne se découpent en deux grandes catégories : 1/ celles
liées aux dysfonctionnements du vestibule (vertige, désorientation...) et 2/ celles liées
aux dysfonctionnements de la cochlée (surdité, acouphènes..). Les causes de ces
problèmes sont multiples : 1/ physique (choc sonore, traumatisme crânien, son trop fort
de manière répétée...), 2/ infectieuse et 3/ métabolique (hypertension, diabète, AVC...).
Il n'existe à ce stade aucun traitement médicamenteux susceptible de répondre à ces
différentes pathologies. A l'heure actuelle, les praticiens s'appuient sur des traitements
utilisés dans d'autres indications, notamment allergiques. Ainsi, les traitements utilisés
sont des antihistaminiques (cinnarizine), des anticholinergiques (scopolamine), des
phenothiazines (proclorperazine), benzodiazépines (diazepam) et des antagonistes de
la sérotonine (ondansetron). Ces traitements entraînent généralement des effets
secondaires de type "sédation" et "confusion". Par ailleurs, ces traitements n'ont
aucune action curative ou prophylactique. Ils permettent dans une moindre mesure de
limiter les problèmes de nausées qui persistent après une crise. (Source Journal of
Clinical Nursing – A review of burden of vertigo – 2011)
Ce vide thérapeutique pousse les autorités réglementaires à une accélération des
procédures. En effet, certaines sociétés concurrentes bénéficient d'un SPA pour des
produits en Phase III. Ce protocole spécifique de la FDA permet une approbation quasi
automatique si les objectifs primaires de l'étude clinique sont remplis de manière
statistiquement significative.
Des pathologies qui conduisent à des co-morbidités handicapantes
En plus des symptômes évoqués, ces pathologies conduisent généralement à d'autres
désordres/dysfonctionnements de l'organisme comme des migraines répétées, de la
dépression, de l'anxiété.
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Liens entre les vertiges, désorientation (VDU) et les co-morbidités
MSS : motion sickness susceptibility
VVE : vaso-vagal
Source : The epidemiology of vertigo, dizziness and unsteadiness and its links to comobidities – Frontiers in neurology–
2013
Plusieurs travaux font état de liens entre les VDU et la dépression et l'anxiété (Clark et
al 1994, Eckhardt-Henn & Dieterich 2005).
Ces maladies ont donc un impact sur la productivité des patients, leurs arrêts de travail
et leurs performances. Par exemple, l'étude REVERT qui a été réalisée sur près de
4 294 patients montre que 70% d'entre eux ont des arrêts de travail pendant les 3 mois
de la durée de l'étude. La traduction économique de ces maladies repose sur les arrêts
de travail et la consommation de services de santé.
1.2 - Un impact sous-estimé en matière médico-économique
Les différents travaux réalisés pour mesurer le niveau de prévalence de ces différentes
pathologies en montrent l'importance. La prévalence générale des désordres
vestibulaires dans la population nord-américaine de plus de 40 ans serait de 35% soit
69 millions d'américains en 2004. Ces problèmes apparaissent avec l'âge et ne
semblent pas liés au sexe ou l'ethnie des patients. Le niveau de prévalence est plus
élevé chez les patients atteints de problèmes cardio-vasculaires, d'hypertension ou de
diabète. (Source Disorders of balance and vestibular function in US adult – data from
the NHANES survey – American Medical Association – 2009)
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Les VDU représentent 4,4% du total des visites d'urgence soit 2 millions de visites par
an. Par ailleurs, ces patients font l'objet d'une surconsommation de diagnostics
notamment les IRM et les tomographies cérébrales. Cela conduit à des surcoûts élevés
pour le système de santé. Le nombre de visites aux urgences dédiées aux problèmes
de vertiges progresse puisqu'il est passé de 2 millions en 1995 à 3,8 millions en 2009,
ce qui est bien supérieur à la croissance démographique. Le coût des visites médicales
liées aux vertiges est de 3,9Mds$ en 2011 aux USA. Le surcoût lié aux diagnostics
inappropriés (imagerie cérébrale par contraste ou IRM) est estimé à 470M$. (Source
Rising annual costs of dizziness prestations to US emergency departments – Society
for Academic Emergency Medicine – 2013).
Le poids en matière d'arrêt de travail est significatif. Dans l'étude REVERT (4 294
patients), 70% de ceux qui sont en activité professionnelle ont réduit de 63% leur
charge de travail. En moyenne, ils ont perdu 14 jours de travail entre le début et la fin
de l'étude (3 mois).
Impact des vertiges sur les employés (arrêt de travail, productivité…)
MD : Menière Disease
BPPV : Benign paroxysmal positionnal vertigo
Source : The burden and impact of vertigo : findings from the REVERT patient registry – Frontiers in neurology - 2013
1-3 - Un marché théorique supérieur à 10Mds$
Selon les niveaux de prévalence retenus, les niveaux de prix des produits, le marché
des maladies de l'oreille interne pourrait ressortir à 11,5Mds$.
La variabilité des estimations des patients réellement concernés rend l'exercice difficile.
Ces pathologies peu connues, mal diagnostiquées, sont difficiles à estimer dans la
population générale. Cependant, l'intérêt croissant que la communauté scientifique leur
porte permet de financer des études évaluant l'impact de ces pathologies.
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Le prix des traitements est tout aussi difficile à estimer entre l'univers des antihistaminiques (40€ pour quelques mois de traitement) et celui des produits développés
par Auris Medical et Otonomy (plusieurs K$ par injection).
Les estimations réalisées par la société reposent sur une fourchette haute de patients
mais une fourchette basse de prix (univers des anti-histaminiques). Cette approche
nous semble conservatrice car de nombreux éléments laissent entendre que
l'importance de ces maladies a été sous-estimée. L'étude réalisée dans le cadre de la
NHANES par exemple, regroupant près de 4 284 patients est révélatrice de
l'importance de la prévalence de la maladie des vertiges (35% des plus de 40 ans).
Récapitulatifs de la taille du marché
Source : Document de base Sensorion
La société Otonomy évalue à 50 millions le nombre de patients atteints de désordres de
l'oreille interne dont au moins 20 millions aux USA pour les désordres les plus courants
tels que : 1/ les infections, 2/ les vertiges, 3/ les acouphènes et 4/ les problèmes de
surdité. Au niveau des acouphènes, la société nord américaine estime qu'il y a au
moins 16 millions d'américains qui nécessitent une attention médicale soutenue. Les
acouphènes coûtent 2Mds$ à l'armée américaine pour le traitement des vétérans.
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2 - Sensorion : une plateforme dédiée à l'oreille
interne
Issue d'un spin off de l'Inserm, la société a développé un savoir-faire significatif dans le
domaine de l'oreille interne. L'équipe managériale a d'abord développé une plateforme
de screening performante pour la mise au point de candidats médicaments dans ces
indications. Cela devrait leur permettre de développer des partenariats précliniques
avec des groupes pharmaceutiques pour leur recherche de candidats dans ces
indications.
Cette compétence spécifique dans l'oreille interne leur a donné l'opportunité de
développer un pipeline de produits dédiés. Les travaux menés par l'équipe de
recherche les ont rapidement orientés vers quelques cibles d'intérêts, comme les
récepteurs H4, qui sont traditionnellement visés dans le cadre des allergies. Ils ont ainsi
pu reprendre plusieurs de ces candidats initialement développés pour la rhinite
allergique, par exemple.
Un pipeline de produits précoces mais prometteurs. Ces candidats réorientés de
l'allergie vers les problèmes de l'oreille interne présentent l'avantage d'avoir déjà été
testé en clinique (Phase I), ce qui permet d'éviter les problèmes liés aux effets
secondaires. Il reste donc à valider l'efficacité thérapeutique de ces candidats
médicaments.
2.1 - Une plateforme préclinique performante
L'équipe spécialisée dans les pathologies de l'oreille interne et la neurologie de
Sensorion a mis au point une plateforme de screening préclinique qui doit répondre à
plusieurs problématiques :
Des modèles animaux permettant de statuer sur l'efficacité du produit,
Des modèles in vitro qui permettent de mesurer l'effet sur les cellules ciliées,
Des modèles in vitro/in vivo permettant d'étudier la biodisponibilité du produit
dans l'oreille interne.
Les résultats in vivo ont permis, par exemple, de classer les différents candidats en
fonction de leur activité sur la fonction vestibulaire.
Test des différents candidats médicaments sur la fonction vestibulaire
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Etude de la pharmacocinétique après administration intraveineuse de SENS 311
dans les différents organes
Cette plateforme complète permet de statuer sur les principaux sujets de l'oreille
interne : 1/ l'effet ciblé sur les cellules ciliées ou non, 2/ la biodisponibilité du produit
dans l'oreille interne, 3/ la toxicité chez l'animal et 4/ l'efficacité chez l'animal.
Ainsi, l'équipe R&D a su identifier plusieurs candidats précliniques susceptibles d'entrer
en clinique, comme par exemple les candidats précliniques étudiés dans le cadre du
récepteur histaminique H4.
L'une des difficultés principales des pathologies de l'oreille interne consiste à y amener
le produit en quantité suffisante pour qu'il ait une action thérapeutique. Cela conditionne
les voies d'administration et donc l'accessibilité au marché. Les concurrents de
Sensorion ont développé des produits qui passent par une injection intra-tympanique.
Cela limite d'autant leur accès au marché car cette voie d'administration est
douloureuse, donc ne s'adresse qu'aux cas graves. De plus, il n'est pas possible de
réaliser un grand nombre d'injections. Cela limite le marché aux situations de crise.
Le savoir-faire de Sensorion sur la biodisponibilité des produits leur donne la possibilité
de mettre au point des produits accessibles par voie orale, intraveineuse ou souscutanée. En d'autres termes, ils peuvent adresser les maladies sous leur forme
chronique, cela leur donne accès à l'ensemble du marché.
Travaux sur le récepteur histaminique H4
L'histamine est connue de longue date, c'est une molécule qui joue un rôle de
médiateur de proximité et de moyenne distance (transport dans le sang). Cette protéine
joue un rôle de neurotransmetteur au niveau du système nerveux central et agit sur au
moins 3 des 4 récepteurs répertoriés à l'histamine (H1 à H4). L'histamine est libérée
dans le cas de l'allergie, par exemple, et provoque les réactions que l'on sait.
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Les effets pharmacologiques de l'histamine sont les suivants : hausse du rythme
cardiaque, contraction des fibres lisses non vasculaires (muscles), hausse des
sécrétions gastriques, hausse de la vasodilatation générale et hausse de la
perméabilité membranaire. Les autres effets connus sont : module la cognition, module
la vigilance, module la somnolence, module la douleur ainsi que la prise de poids et
l'appétit. On connaît 4 récepteurs à l'histamine dans l'organisme qui sont répertoriés de
H1 à H4.
La plupart des anti-histaminiques utilisés dans le cadre de l'allergie s'adressent aux
récepteurs H1 et H2. Ils ont une action antagoniste, c'est-à-dire qu'ils bloquent l'action
de l'histamine en l'empêchant de se fixer sur le récepteur visé. Ces produits ont des
effets secondaires répertoriés notamment de type sédatif et des effets
anticholinergiques (rétention urinaire, ralentissement du transit, sécheresse buccale,
troubles de l'accommodation).
Au niveau des anti-histaminiques H3 et H4 il y a peu d'informations disponibles. Le
récepteur H3 a longtemps été pressenti pour des approches neurologiques avec des
effets supposés sur l'épilepsie, Alzheimer, l'hyperactivité et l'obésité par réduction de
l'appétit.
L'équipe de Sensorion s'est penchée sur le récepteur H4, jusqu'à présent peu exploré
dans le cadre de l'oreille interne. Les réflexions de l'équipe viennent en partie de
l'action de la Betahistine un antagoniste du récepteur H3, qui est généralement
prescrite dans les cas de vertiges. Les chercheurs ont cherché à comprendre son
action exacte et la comparer avec des candidats sélectionnés sur des modèles in-vitro
et in-vivo (rats).
La publication réalisée par cette équipe : "Histamine H4 receptor antogonists as potent
modulators of mamalian vestibular primary neuron excitability – British Journal of
Pharmacology" démontre que la Betahistine agit en fait sur les récepteurs H3 et H1 et
que les candidats de Sensorion agissent de manière plus ciblées sur les récepteurs H4.
Par ailleurs, ces résultats montrent que les produits de Sensorion sont plus "efficaces"
au niveau cellulaire et animal que la Betahistine. Cela ouvre donc la voie aux études
cliniques dans l'indication des désordres du vestibule.
Comparaison de l'action inhibitrice des différents composés
en fonction de leur concentration
Source : cf supra
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Portzamparc
L'action inhibitrice est caractérisée par l'absence d'émission d'un signal électrique par
les cellules neuronales. On notera que les courbes de la betahistine et de la
thioperamide sont inférieures à celles des produits de Sensorion.
Au niveau des tests réalisés sur les animaux (rats), les chercheurs ont constaté une
amélioration des symptômes assez rapidement (30 minutes après l'injection d'un des
deux candidats) avec un pic d'activité maximal à 6 heures.
Les candidats retenus présentent donc plusieurs avantages : 1/ la spécificité du
récepteur H4 leur garantit une meilleure efficacité, 2/ une performance supérieure aux
produits existant sur les modèles in vitro et 3/ une action thérapeutique chez l'animal
suffisante pour envisager un passage en clinique.
2.2 - Le modèle Fast to market de Sensorion
La société s'appuie sur son expertise pour sélectionner les candidats médicaments
susceptibles de répondre à ses besoins. Pour cela, le management s'appuie sur des
produits existants développés dans d'autres indications. En effet, les principales
recherches sur le récepteur H4 ont porté sur l'allergie, en cherchant notamment des
solutions contre le prurit. Sensorion récupère des produits en clinique qui ciblent le
récepteur H4 pour les orienter vers les pathologies de l'oreille interne.
Le SENS 111 est issu d'une société de biotechnologie espagnole Palau Pharma qui a
développé ce produit dans la rhinite allergique. Des études cliniques de Phase I ont
donc été réalisées, à ce stade, et permettent donc d'être serein sur les risques d'effets
secondaires, toutes choses étant égales par ailleurs. Sensorion a fait l'acquisition du
produit à travers une licence exclusive mondiale sur les indications de l'oreille interne
contre royalties.
Ce candidat médicament est actuellement en Phase 1b avec un double objectif :
1/ revalider l'innocuité du produit avec des doses potentiellement plus élevées et
2/ obtenir des premiers éléments exploratoires d'efficacité. Cette étude comprendra 80
à 90 patients et est actuellement en cours. Elle pourrait se terminer en juillet 2015
avec des résultats disponibles en septembre. Le calendrier proposé par la société
intègre un retard d'un trimestre, ce qui est toujours possible à ce stade de
développement.
Pipeline de produits Sensorion en Phase clinique
17/28
Portzamparc
La diversité des pathologies de l'oreille interne ouvre la possibilité d'étudier le potentiel
thérapeutique de ce produit dans d'autres indications à définir.
Le produit SENS 200 est basé sur l'ondansétron, qui fait partie de la classe
thérapeutique des sétrons largement documentés en pharmacologie pour leurs
propriétés antiémétiques. Le Pr Frederic Venail a réalisé une étude clinique démontrant
l'action de l'ondansétron chez les patients atteints de névrite vestibulaire. La
comparaison avec un groupe de patients traité avec un antiémétique standard s'est
avérée concluante.
Les produits de la gamme SENS 300 ont été conçus pour palier la cytotoxicité du
cisplatine. Ce produit de chimiothérapie a une action cytotoxique généralisée qui, en
plus d'une action anti-tumorale, dégrade de nombreux organes dont l'oreille interne. Le
management a donc procédé à l'étude de plusieurs candidats médicaments dont SENS
311 et SENS 312, ce dernier a fait l'objet d'un dépôt de brevet en 2012.
Sur le plan réglementaire, ces produits peuvent faire l'objet d'un SPA (Special Protocol
Assessment) de la FDA. Ce parcours réglementaire facilite l'approbation du produit s'il
répond aux critères primaires de l'étude clinique. L'approbation prend alors un
caractère "automatique" si les résultats sont statistiquement significatifs. Auris Medical
Holding a utilisé ce système pour son principal candidat dans l'indication.
2.3 - La possibilité d'une indication orpheline
Le management se réserve la possibilité d'orienter un ou deux de ses produits dans
une indication orpheline, la névrite vestibulaire. Cette approche pourrait être
développée en parallèle ou à la place d'une indication plus large à la suite des résultats
de la Phase Ib du candidat SENS 111. Il serait alors possible de réaliser une Phase
pivotale II b/III avant l'enregistrement du produit. Cette démarche permettrait de
"dérisquer" considérablement le produit et donc d'accroître sa valeur dans le cadre d'un
accord de partenariat.
D'un point de vue économique, le marché de la névrite vestibulaire est très limité avec
3,5 patients /100 000. Par contre, le niveau de prix serait plus élevé que pour une
pathologie avec un niveau de prévalence plus important.
2.4 - Un modèle décentralisé
Sensorion est une société dont la structure de coût est allégée grâce à un système
collaboratif et décentralisé.
18/28
Portzamparc
Schéma organisationnel de Sensorion
Cette organisation permet de s'appuyer sur des expertises diverses (Inserm, KOL,
consultants...) tout en préservant la structure de coût de la société. Cela explique, d'une
certaine manière, le cash burn limité de Sensorion.
3 - Une concurrence limitée
La prise de conscience récente des scientifiques, des capitaux risqueurs et de
l'industrie pharmaceutique a entraîné plusieurs prises de position dans cet univers
thérapeutique. Cependant, nous considérons qu'il n'y a pas de concurrence réelle. Les
sociétés cotées aux USA ont une approche très limitante en termes de voie
d'administration puisqu'il s'agit d'injection intra-tympanique. Les résultats cliniques
demeurent de bonne qualité, ils devraient bénéficier d'autorisation FDA.
3.1 - Auris Medical Holding
C'est une société issue des collaborations avec l'Inserm et la société Xigen. Le
management a conclu des accords de licence avec chacune de ces structures en vue
de développer les produits issus de leurs travaux jusqu'à leur commercialisation.
L'accord conclu avec l'Inserm concerne le candidat le plus avancé, AM 101, et fait
l'objet d'une rétrocession sous forme de royalties (mid single digit). Concernant Xigen,
l'accord est plus exigeant puisqu'il comprend des Milestones pouvant aller jusqu'à 2,5M
CHF et des royalties à deux chiffres.
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Portzamparc
Il est important de souligner qu'Auris Medical est entré en conflit juridique avec Xigen
lorsque cette société a transféré des brevets à sa filiale Xigen Inflammatory Ltd sans
demander l'autorisation à Auris, alors que leurs accords le stipulent. Ce conflit juridique
touche le produit AM 111 et peut avoir des conséquences importantes sur la
commercialisation de ce produit. Aucune résolution de ce litige n'est visible sur le site
interne de la société.
Les résultats cliniques présentés sont probants, et démontrent une action thérapeutique
pour les doses les plus élevées. Cependant, plusieurs questions émergent de leur
portefeuille de produits. L'AM 101 est un dérivé de la kétamine, un opiacé puissant
utilisé dans le traitement de la douleur. C'est un inhibiteur des récepteurs NMDA qui ont
été identifiés comme ayant un rôle dans les acouphènes. Les études réalisées touchent
des patients touchés par un AAT (Acute Acoustic Trauma). Par ailleurs, les protocoles
de traitement sont limités à trois injections par patient et la mesure de l'efficacité est
limitée à trois mois. Cela souligne le positionnement futur du traitement pour les "crises
d'acouphènes" et non pour les cas chroniques.
Tableau récapitulatif du pipeline d'Auris Medical
Source : Société, rapport F1 enregistré à la SEC - 2014
Résultats cliniques de l'AM 101 vs placebo – Phase II
Source : Auris Medical, document de base (rapport F1 - SEC – 2014)
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Portzamparc
L'AM 101 à haute dose délivre des résultats probant vs placebo c'est-à-dire une
réduction des symptômes de 48%.
Le programme AM 101 est actuellement en Phase III aux USA et en Europe, il fait
l'objet d'un SPA (Special Protocol Assessment) par la FDA. Les deux études cliniques
ont un design assez proche (330 patients aux USA, 300 patients en Europe). Les
patients inclus dans l'étude souffrent d'AAT, c'est-à-dire d'un traumatisme auditif
sévère/aigu ou de barotraumatisme.
En conclusion, bien que très avancée sur le plan clinique Auris Medical Holding n'est
pas exempt de difficultés : 1/ un mode d'injection très limitant, 2/ une cible de patients
en crise et non chronique et 3/ un conflit juridique avec son principal partenaire.
3.2 - Otonomy
La société développe un portefeuille de produits hétérogènes pour différentes
indications de l'oreille interne. Le plus avancé adresse les problèmes d'effusion de
l'oreille moyenne chez l'enfant requérant une intervention chirurgicale de type TTP. Il y
aurait 1 million d'interventions chirurgicales TTP aux USA par an. Le second produit
d'intérêt est le OTO 104 dédié à la maladie de Ménière, une forme particulière de
trouble de l'oreille interne conduisant à des vertiges particulièrement graves.
Pipeline d'Otonomy
Sources : Société, présentation corporate
Le produit utilisé dans le cadre de la maladie de Ménière est un stéroïde injecté par voie
intra-tympanique. Ce produit a rencontré un certain succès en clinique, notamment en
Phase Ib.
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Portzamparc
Réduction moyenne des symptômes vs placebo au bout de trois mois de traitement
Source: Lambert et.al., Otol Neurotol, 2012
La maladie de Ménière fait partie des pathologies de l'oreille interne connues, elle
toucherait 600 000 personnes aux USA et autant en Europe.
A ce stade, les concurrents présentent donc des profils moins attractifs que Sensorion
puisqu'ils ont une technologie basée sur un mode d'administration limitant, à savoir des
injections intra-tympaniques. Par ailleurs, leurs études cliniques ne démontrent pas
d'effet thérapeutique au-delà de trois mois, ce qui soulève des questions sur la pérennité
de leurs approches.
4 - Valorisation et cash flow
Sensorion compter réaliser une augmentation de capital lors de son IPO pour un
montant compris entre 10 et 15M€ afin de financer ses projets de développement sur la
période 2015/2018. A minima, le management compte mener à son terme les projets
SENS 111 et SENS 200, c'est-à-dire jusqu'à l'obtention d'une licence exclusive d'un
groupe pharmaceutique.
Nous avons intégré une consommation de cash de 4,8M€ par an, en moyenne, sur la
période 2015/2018.
22/28
Portzamparc
4.1 – Une consommation de cash flow modérée
Nous avons intégré une consommation de cash de 4,8 M€ par an, en moyenne, sur la
période 2015/2018. Cela intègre 1/ une forte progression des dépenses de R&D sur la
période considérée et 2/ une structuration des équipes. Ainsi, le budget R&D sur cette
période est estimé à 10,4 M€ et la montée en puissances des coûts "back-office" devrait
être de l'ordre de 7,6 M€. Le budget total ressort ainsi à 18 M€.
L'augmentation de capital servira à financer une Phase II pour SENS 111 et SENS 218,
chaque étude clinique devant coûter entre 3 et 5 M€. Par ailleurs, la société va devoir se
structurer pour accompagner ses développements cliniques, ses partenariats éventuels
et assurer la montée en puissance de sa capacité de recherche. Des financements nondilutifs (CIR, subvention…) permettront de compléter l'enveloppe de financement de la
société. Le montant du CIR devrait être de 305K€ en 2015 et devrait progresser avec
les dépenses R&D sur la période 2015/2018.
Il est important de souligner qu'en l'absence de signature d'un accord de licence en
2018, la société sera probablement contrainte de refaire une augmentation de capital
pour mener au moins un de ces projets à son termes. Le montant d'une telle opération
est difficile à quantifier, à ce stade, d'autant plus qu'il y a un scénario "maladie
orpheline" qui offre la possibilité d'accéder au marché à moindre coûts.
4.2 - Une valorisation NPV prudente
Nous n'avons valorisé que le projet SENS 111 dans notre NPV car c'est le seul projet
en clinique (Phase 1b) qui a déjà fait l'objet d'études précédentes. Nos estimations de
patients, prix, part de marché, montée en puissance des ventes sont conformes aux
estimations présentées plus haut. Le produit SENS 111 adresse le marché des vertiges.
Nous avons intégré un marché de 2,4Mds€ avec une part de marché plafond de 25% et
une montée en puissance des ventes sur un rythme 10/20/40/80/100.
Nous avons intégré un deal de type licence exclusive avec un groupe pharmaceutique
correspondant à 350M€ de milestones et des royalties nette de la rétrocession à Palau
Pharma (estimée à 3% des ventes du produit) de 9 à 15%, en progression régulière en
fonction des ventes.
Le produit est à la charge du partenaire pharmaceutique une fois l'accord de licence
conclu. Celui-ci prend donc l'intégralité des coûts de développement du candidat.
Nous n'avons pas intégré de valeur terminale, il nous est apparu évident que le produit
étant fabriqué par voie chimique, il sera facile de le produire à moindre coût et donc
perdre au moins 80% de sa valeur après la fin des brevets concernés (2028).
Nous avons intégré un CMPC de 38% intégrant une probabilité de réussite de 15% en
s'appuyant sur les résultats cliniques de Phase I réalisé par Palau Parma. Les autres
composantes du CMPC sont traditionnelles (OAT 10 ans 0,6%, prime de risque de
marché 5,75%). Le CMPC intègre une prime de risque majorée de la probabilité de
réussite selon la formule : Prime risque/Probabilité de réussite.
Nous avons intégré un taux d'imposition de 19% conforme à la réglementation française
relative aux royalties.
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Portzamparc
La valorisation n'est pas retraitée de la consommation des flux sur une période
2015/2018, soit 4,8M€ par an en moyenne. La somme de ces flux actualisée ressort à
5,1M€.
Tableau récapitulatif de la valorisation Sensorion
M€
Somme des flux SENS 111
"Cash burn" actualisé 2015/2018
Valorisation pré monnaie
35.7
-5.1
30.6
Tableau récapitulatif des flux liés au candidat SENS 111 (M€)
2015 2016 2017 2018 2019 2020
2021
2022
2023
2024
2025
2026
2027
2028
Marché
2560,0 2585,6 2611,5 2637,6 2663,9 2690,6 2717,5 2744,7 2772,1 2799,8
PdM maturité
(25%)
640,0
659,4
666,0
672,6
679,4
686,2
693,0
700,0
Ramp Up
(10/20/40/80/100)
65,9
133,2
269,1
543,5
686,2
693,0
700,0
Royalties
7%
7%
9%
11%
15%
15%
15%
Royalties ventes
4,6
9,3
24,2
59,8
102,9
104,0
105,0
52,5
52,5
70
70
Milestones
Taux d'imposition
FCF après impôts
17,5
17,5
646,4
17,5
652,9
52,5
19,0% 19,0% 19,0% 19,0% 19,0% 19,0% 19,0% 19,0% 19,0% 19,0% 19,0% 19,0% 19,0% 19,0%
0
0
0
14,2
14,2
14,2
42,5
46,3
50,1
19,6
105,1
140,1
84,2
85,0
FCF actualisés
0,0
0,0
0,0
4,9
3,6
2,6
5,6
4,4
3,4
1,0
3,8
3,6
1,6
1,2
Somme des flux
35,7
4.3 - Valorisation selon la méthode des comparables
Nous n'avons pas retenu cette méthode faute de comparables réels à Sensorion. Nous
avons mentionné à titre indicatif le niveau de valorisation des sociétés qui sont
présentes dans le même univers concurrentiel, à savoir les désordres de l'oreille interne.
Ces niveaux de capitalisation boursière doivent être relativisés au regard d'un degré de
maturité plus avancé (Phase II b pour Auris Medical et Phase III pour Otonomy). A noter
aussi que ces sociétés sont cotées sur le Nasdaq Biotech, ce qui entraîne aussi des
écarts de valorisation lié à une population d'investisseurs différente.
Tableau récapitulatif de la capitalisation boursière des sociétés concurrentes
Société
Capitalisation boursière (M$)
Auris Medical Holding
166
Otonomy
933
Source : FactSet
Ces deux sociétés ont des profils assez proches en termes de maturité et de marchés
visés. Cependant, la société Auris Medical a un conflit potentiellement risqué avec l'un
de ses principaux partenaires, la société Xigen, ce qui pourrait expliquer l'écart de
valorisation entre ces deux sociétés.
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Portzamparc
SENSORION
Financement
10
11
12
13
14
15e
16e
17e
Cash Flow
Variation BFR
Investissements industriels
Cash Flow Libre
Cessions d'actifs
Investissements financiers
Dividendes
Augmentation de capital
Autres
Variation Trésorerie
Trésorerie nette
0.0
-
0.0
0.0
0.0
-
-0.8
0.0
0.0
-0.8
0.0
0.8
0.1
0.1
0.1
-1.3
0.1
0.0
-1.2
-0.2
1.9
-0.2
0.3
0.4
-2.8
0.5
0.0
-2.3
-0.7
3.2
0.0
0.3
0.7
-3.6
0.0
0.0
-3.6
0.0
0.0
0.0
-3.6
-2.9
-6.6
0.0
0.0
-6.6
0.0
0.0
0.0
-6.6
-9.5
-7.6
0.0
0.0
-7.6
0.0
0.0
0.0
-7.6
-17.2
Exploitation
10
11
12
13
14
15e
16e
17e
-
-
-1.0
-0.7
-1.0
-
-1.5
-1.2
-1.6
-
-2.9
-2.3
-3.1
-
-3.6
-1.6
-3.3
-
-6.6
-1.6
-5.7
-
-7.6
-1.6
-6.5
-
10
11
12
13
14
15e
16e
-
0.0
0.0
0.0
0.0
0.1
0.2
0.0
0.1
0.2
-1.2
1.8
0.6
0.2
0.4
0.6
-0.3
1.8
1.5
0.7
0.7
1.5
-3.9
1.8
--2.1
0.7
-2.9
-2.1
Produit d'exploitation
ROP
CIR
R&D immobilisée
Frais R&D
RN Pdg publié
Frais de personnel
Effectif moyen
Bilan
Fonds propres Pdg
Autres
Capitaux investis
Immobilisations nettes
dont écarts d'acquisition
dont financières
Trésorerie nette
BFR
Actif économique
25/28
-10.6
1.8
-8.8
0.7
-9.5
-8.8
Portzamparc
17e
-18.2
18
-16.4
0.7
-17.2
-16.4
Avertissements
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NON
3 - Intérêts financiers Portzamparc/Emetteur
Existe-t-il des participations importantes entre Portzamparc Société de Bourse, d’une part, et l’émetteur, d’autre part ? NON
Portzamparc Société de Bourse seul ou avec d’autres personnes morales, est-elle liée avec l’émetteur par d’autres intérêts
financiers ? NON
4 - Contrat de liquidité
A-t-il été conclu un contrat de liquidité entre Portzamparc Société de Bourse et l’émetteur ? NON
5 - Service d’investissements
Portzamparc Société de Bourse a-t-elle exercé au cours des 12 derniers mois la fonction de chef de file ou de co-chef de file
pour la/les société(s) concernée(s) dans le cadre d’une offre publique de titres ? NON
A-t-il été convenu de la fourniture de Portzamparc Société de Bourse à l’émetteur d’un service de production et de diffusion
d’analyses financières sur ledit émetteur ? NON
6 - Autres conflits d’intérêts
Portzamparc Société de Bourse a-t-elle connaissance d’autres conflits d’intérêts significatifs liés à la distribution de cette
étude ? NON
7 - Communication de l’étude à l'émetteur
Une copie de l’étude sans l’objectif de cours et la recommandation a-t-elle été présentée à la société avant sa distribution
avec pour seul objectif la vérification d’éléments factuels ? OUI
Les conclusions de l’étude ont-elles été modifiées suite à la communication de celle-ci avec l’émetteur et préalablement à sa
diffusion ? NON
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