Stéphane DE WIT - Infectio Saint
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Stéphane DE WIT - Infectio Saint
Cycle de Formation sur le VIH et les Infections Sexuellement Transmises Séance 3: 17/12/2016 Prof. Stéphane DE WIT Chef de Service, Maladies Infectieuses CHU Saint-Pierre Bruxelles, Belgique Traitements et perspectives thérapeutiques Suivi thérapeutique Compliance Résistance •282 patients randomized •Study halted •only 27 subjects reached 24 weeks •19 placebo subject died •1 AZT treated patient died Evolution of treatment for HIV infection From mortality to long-term manageability Rapidly lethal Manageable long term Incremental therapeutic advances HIV found to be cause of AIDS Dual NRTI therapy Antibody test PCP ~9 months AIDS ~21 months QoL poor 1980 Entry inhibitors RNA test Short Life expectancy Zidovudine 1985 PI-containing HAART 1990 New drug classes? NNRTIcontaining HAART 1995 Vaccines? 2000 2005 Good QoL Natural life expectancy ? 2010 Goals of antiretroviral therapy ART Plasma HIV-RNA (copies/ml) Viral load 1,000,000 CD4 count (cells/mm3) CD4 400 Goal is undetectable viral load 100,000 350 300 10,000 250 200 1,000 150 100 VL <50 100 50 10 0 M1 M2 M3 M6 M12 Months on HAART M18 M24 Concept of ART • Inhibit HIV replication • Target replication at >1 target Atripla Odefsey Emtriva Viread Videx EC Trizivir Ziagen Combivir Sustiva Rescriptor Viramune Epivir Zerit Videx Retrovir Hivid ANTI-HIV AGENTS Eviplera Truvada Intelence Kivexa Isentress Descovy Genvoya Stribild Integrase-I Rezolsta Aptivus Fuzeon Kaletra Agenerase Prezista Reyataz Telzir CCR5-I Crixivan Fusion-I Viracept NNRT-I Fortovase Protease-I Norvir NRT-I Invirase 1987 ’88 ’89 ’90 ’91 ’92 ’93 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ’00 ’01 ’02 ’03 ’04 ’05 ’06 ’07 ’08 ’09 ’10 ’11 ’12 ’13 ’14 ’15 ’16 ’17 Edurant Triumeq Celsentri Tivicay Anti-HIV agents 2017 CCR5 Inhibitors Maraviroc ( Celsentri ) Protease inhibitors • Saquinavir ( Invirase ) • Ritonavir ( Norvir ) • Indinavir ( Crixivan ) Fusion Inhibitors • Fosamprenavir ( Telzir ) Enfuvirtide ( Fuzeon ) • Lopinavir ( Kaletra ) • Atazanavir ( Reyataz ) • Tipranavir ( Aptivus ) Reverse transcriptase inhibitors Nucleos(t)ides analogues • Darunavir ( Prezista, Rezolsta ) Zidovudine ( Retrovir, Combivir, Trizivir ) Didanosine ( Videx ) Lamivudine ( Epivir, Kivexa, Trizivir ) Abacavir ( Ziagen, Kivexa, Trizivir, Triumeq ) Emtricitabine ( Emtriva, Truvada, Descovy, Atripla, Eviplera, Genvoya, Stribild ) Tenofovir ( Viread, Truvada, Descovy, Atripla, Eviplera, Odefsey, Genvoya, Stribild ) Non-Nucleosides Nevirapine ( Viramune ) Efavirenz ( Stocrin, Atripla ) Etravirine ( Intelence ) Rilpivirine ( Edurant, Eviplera, Odefsey ) Integrase inhibitors Raltegravir ( Isentress ) Elvitegravir ( Stribild, Genvoya ) Dolutegravir ( Tivicay, Triumeq ) Mechanisms of HIV genetic evolution • 1.Errors by viral reverse transcriptase • – ~1 mis-incorporation per genome round 2. Errors by cellular RNA polymerase II 3. APOBEC-driven GA hypermutation • – Deamination of cytosine residues in nascent DNA 4. Recombination between HIV strains • Rapid replicating virus (~1010 particles/day) • Rapid clearance of newly produced virus • Highly error prone polymerase High mutation rate • Some mutations detrimental, some allow escape Escape Quasispecies rapid turnover rapid adaptation Fitness Basic pharmacology of ART Cmax T½ Concentration C C/2 IC95 HIV Cmin Re-dose Time RESISTANCE PCR Viral gene (e.g., RT) Sequencing HIV RNA Plasma Mutations RT M184V Methionine Valine @ codon 184 of RT ATG / AUG GTG / GUG Mutation Frequency 100 10 1 Detected by conventional sequencing Detected by deep sequencing 0.1 0.01 0.001 Natural background ~10-20% Limit of detection of conventional sequencing Emergence & evolution of HIV drug resistance Single mutantDouble mutant Triple mutant The genetic barrier to resistance is expression of multiple interacting factors • Virus sequence • Phenotypic effect of individual mutations • No. of mutations required to reduce drug susceptibility • Fitness cost of the mutation • Ease of emergence of compensatory adjustments • Drug potency • Mode of interaction between drug and target • Drug concentration • Drug combination • Antagonism or synergism between resistance pathways • Viral load • Host genetics • Host immune function • Reservoirs of replications More than the sum of each drug in a regimen Genetic barrier and cross-resistance Class NRTIs ARVs Genetic Barrier Cross Resistance ZDV/3TC, d4T/3TC +/++ +++ ABC/3TC, TDF/3TC + +++ +/++ +++ + +++ ETR +/++ ++(+) Unboosted +/++ ++/+++ +++/++++ +/++ TDF/FTC NNRTIs PIs EFV, NVP, RPV Boosted Fusion inhibitors T20 + NA CCR5 antagonists MVC +/++ NA + +++ ++/++(+) ++(+) Integrase inhibitors RAL, EVG DTG Drug pressure Transmission Transmitted Drug Resistance Relatively stable after transmission Gradual reversion over time Persistence at low frequency in plasma Persistence in latently infected cells Anti-HIV agents 2017 CCR5 Inhibitors Maraviroc ( Celsentri ) Protease inhibitors • Saquinavir ( Invirase ) • Ritonavir ( Norvir ) • Indinavir ( Crixivan ) Fusion Inhibitors • Fosamprenavir ( Telzir ) Enfuvirtide ( Fuzeon ) • Lopinavir ( Kaletra ) • Atazanavir ( Reyataz ) • Tipranavir ( Aptivus ) Reverse transcriptase inhibitors Nucleos(t)ides analogues • Darunavir ( Prezista, Rezolsta ) Zidovudine ( Retrovir, Combivir, Trizivir ) Didanosine ( Videx ) Lamivudine ( Epivir, Kivexa, Trizivir ) Abacavir ( Ziagen, Kivexa, Trizivir, Triumeq ) Emtricitabine ( Emtriva, Truvada, Descovy, Atripla, Eviplera, Genvoya, Stribild ) Tenofovir ( Viread, Truvada, Descovy, Atripla, Eviplera, Odefsey, Genvoya, Stribild ) Non-Nucleosides Nevirapine ( Viramune ) Efavirenz ( Stocrin, Atripla ) Etravirine ( Intelence ) Rilpivirine ( Edurant, Eviplera, Odefsey ) Integrase inhibitors Raltegravir ( Isentress ) Elvitegravir ( Stribild, Genvoya ) Dolutegravir ( Tivicay, Triumeq ) Attachment Fusion Release of RNA Assembly Reverse transcription Integration HIV replication Transcription Maturation & budding Fusion inhibitors CCR5 antagonists Attachment RT inhibitors Reverse transcription Fusion Release of RNA Integrase inhibitors Integration Targets of therapy Transcription Maturation & budding Protease inhibitors Principal antiretroviral drug classes • Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI) • Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI) • Protease inhibitors • Integrase inhibitors • Attachment inhibitors Principal antiretroviral drug classes • Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI) • Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI) • Protease inhibitors • Integrase inhibitors • Attachment inhibitors Anti-HIV agents 2017 CCR5 Inhibitors Maraviroc ( Celsentri ) Protease inhibitors • Saquinavir ( Invirase ) • Ritonavir ( Norvir ) • Indinavir ( Crixivan ) Fusion Inhibitors • Fosamprenavir ( Telzir ) Enfuvirtide ( Fuzeon ) • Lopinavir ( Kaletra ) • Atazanavir ( Reyataz ) • Tipranavir ( Aptivus ) Reverse transcriptase inhibitors Nucleos(t)ides analogues • Darunavir ( Prezista, Rezolsta ) Zidovudine ( Retrovir, Combivir, Trizivir ) Didanosine ( Videx ) Lamivudine ( Epivir, Kivexa, Trizivir ) Abacavir ( Ziagen, Kivexa, Trizivir, Triumeq ) Emtricitabine ( Emtriva, Truvada, Descovy, Atripla, Eviplera, Genvoya, Stribild ) Tenofovir ( Viread, Truvada, Descovy, Atripla, Eviplera, Odefsey, Genvoya, Stribild ) Non-Nucleosides Nevirapine ( Viramune ) Efavirenz ( Stocrin, Atripla ) Etravirine ( Intelence ) Rilpivirine ( Edurant, Eviplera, Odefsey ) Integrase inhibitors Raltegravir ( Isentress ) Elvitegravir ( Stribild, Genvoya ) Dolutegravir ( Tivicay, Triumeq ) HIV Reverse transcriptase/Polymerase Two mechanisms of inhibition • Competitive – NRTIs • Allosteric – NNRTIs Wright et al. Biology 2012 Primer strand 5’ NRTI DNA chain terminated 5’ 3’ Template strand Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors Class Purine Endogenous nucleotide adenosine guanosine Synthetic NRTI analogues didanosine (ddI) Pyrimidine cytosine thymidine zalcitabine (ddC) zidovudine (AZT) adefovir (PMEA) lamivudine (3TC) stavudine (d4T) tenofovir disoproxil fumarate (TDF) emtricitabine (FTC) abacavir (ABC) (carbovir) NRTI resistance - Signature mutations - Lamivudine / emtricitabine – M184V - Affects viral fitness - Tenofovir DF – K65R - Thymidine-associated mutations (TAMS) - Accumulate with continued exposure to failing regimes - Can result in cross-class resistance NRTI tolerability / toxicity Abacavir - Associated with hypersensitivity reaction - Occurs in 4-8% subjects mostly within 6-12 weeks - Fever, rash, abnormal LFT, abdominal symptoms - Reduced by pre-screening HLAB*5701 - Association with CVD (RR approx 1.8) Tenofovir DF - Associated with renal / bone abnormalities Loss of BMD with initiation / switch Associations with fractures Renal tubular dysfunction (proteinuria / low PO4) Renal failure (rare) Principal antiretroviral drug classes • Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI) • Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI) • Protease inhibitors • Integrase inhibitors • Attachment inhibitors Anti-HIV agents 2017 CCR5 Inhibitors Maraviroc ( Celsentri ) Protease inhibitors • Saquinavir ( Invirase ) • Ritonavir ( Norvir ) • Indinavir ( Crixivan ) Fusion Inhibitors • Fosamprenavir ( Telzir ) Enfuvirtide ( Fuzeon ) • Lopinavir ( Kaletra ) • Atazanavir ( Reyataz ) • Tipranavir ( Aptivus ) Reverse transcriptase inhibitors Nucleos(t)ides analogues • Darunavir ( Prezista, Rezolsta ) Zidovudine ( Retrovir, Combivir, Trizivir ) Didanosine ( Videx ) Lamivudine ( Epivir, Kivexa, Trizivir ) Abacavir ( Ziagen, Kivexa, Trizivir, Triumeq ) Emtricitabine ( Emtriva, Truvada, Descovy, Atripla, Eviplera, Genvoya, Stribild ) Tenofovir ( Viread, Truvada, Descovy, Atripla, Eviplera, Odefsey, Genvoya, Stribild ) Non-Nucleosides Nevirapine ( Viramune ) Efavirenz ( Stocrin, Atripla ) Etravirine ( Intelence ) Rilpivirine ( Edurant, Eviplera, Odefsey ) Integrase inhibitors Raltegravir ( Isentress ) Elvitegravir ( Stribild, Genvoya ) Dolutegravir ( Tivicay, Triumeq ) NNRTI – 1st generation • Bind directly to the HIV reverse transcriptase active site • Long half lives – QD dosing • Low genetic barrier to resistance • High levels of cross class resistance Efavirenz • Single tablet • CNS side effects – treatment limiting in 5% • Combined with Truvada – Atripla® Nevirapine • BD / QD (new formulation) • Concerns re liver toxicity • Hypersensitivity – not recommended in high CD4+ / women NNRTI - resistance Long T½ (EFV) IC95 mutantvirus T1 Zone of selectivepressure IC95 wildtype Time Concentration Concentration Short T½ (IPr) T2 IC95 mutantvirus Zone of selectivepressure IC95 wildtype Time NNRTI – 2nd generation Less CNS side effects Less hepatotoxicity Effective in some resistance settings Etravirine - Effective in setting of K103N - Decreased susceptibility with Y181C Rilpivirine - Only use if HIVRNA <100,000cps/ml - Requires food (significantly decreased exposure) - Co-formulated with Truvada – Eviplera® Principal antiretroviral drug classes • Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI) • Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI) • Protease inhibitors • Integrase inhibitors • Attachment inhibitors Anti-HIV agents 2017 CCR5 Inhibitors Maraviroc ( Celsentri ) Protease inhibitors • Saquinavir ( Invirase ) • Ritonavir ( Norvir ) • Indinavir ( Crixivan ) Fusion Inhibitors • Fosamprenavir ( Telzir ) Enfuvirtide ( Fuzeon ) • Lopinavir ( Kaletra ) • Atazanavir ( Reyataz ) • Tipranavir ( Aptivus ) Reverse transcriptase inhibitors Nucleos(t)ides analogues • Darunavir ( Prezista, Rezolsta ) Zidovudine ( Retrovir, Combivir, Trizivir ) Didanosine ( Videx ) Lamivudine ( Epivir, Kivexa, Trizivir ) Abacavir ( Ziagen, Kivexa, Trizivir, Triumeq ) Emtricitabine ( Emtriva, Truvada, Descovy, Atripla, Eviplera, Genvoya, Stribild ) Tenofovir ( Viread, Truvada, Descovy, Atripla, Eviplera, Odefsey, Genvoya, Stribild ) Non-Nucleosides Nevirapine ( Viramune ) Efavirenz ( Stocrin, Atripla ) Etravirine ( Intelence ) Rilpivirine ( Edurant, Eviplera, Odefsey ) Integrase inhibitors Raltegravir ( Isentress ) Elvitegravir ( Stribild, Genvoya ) Dolutegravir ( Tivicay, Triumeq ) Protease inhibitors (PI) HIV protease With PI PI and ‘boosting’ Ritonavir (RTV) is a potent inhibitor of CYP3A4 Beneficial Pharmacological Enhancement Cmin IC95 >1 Lopinavir Fosamprenavir Indinavir Darunavir IPx 3.7 IPx & RTV 28.2 Saquinavir Tipranavir Atazanavir nelfinavir Cobicistat new pharmacological booster Condra et al, JID 2001 PI - tolerability GI intolerance common Hyperbilirubinaemia Renal calcuil atazanavir darunavir Kaletra® Rash Renal calcuil Diarrhoea Perioral parasthesia Principal antiretroviral drug classes • Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI) • Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI) • Protease inhibitors • Integrase inhibitors • Attachment inhibitors Anti-HIV agents 2017 CCR5 Inhibitors Maraviroc ( Celsentri ) Protease inhibitors • Saquinavir ( Invirase ) • Ritonavir ( Norvir ) • Indinavir ( Crixivan ) Fusion Inhibitors • Fosamprenavir ( Telzir ) Enfuvirtide ( Fuzeon ) • Lopinavir ( Kaletra ) • Atazanavir ( Reyataz ) • Tipranavir ( Aptivus ) Reverse transcriptase inhibitors Nucleos(t)ides analogues • Darunavir ( Prezista, Rezolsta ) Zidovudine ( Retrovir, Combivir, Trizivir ) Didanosine ( Videx ) Lamivudine ( Epivir, Kivexa, Trizivir ) Abacavir ( Ziagen, Kivexa, Trizivir, Triumeq ) Emtricitabine ( Emtriva, Truvada, Descovy, Atripla, Eviplera, Genvoya, Stribild ) Tenofovir ( Viread, Truvada, Descovy, Atripla, Eviplera, Odefsey, Genvoya, Stribild ) Non-Nucleosides Nevirapine ( Viramune ) Efavirenz ( Stocrin, Atripla ) Etravirine ( Intelence ) Rilpivirine ( Edurant, Eviplera, Odefsey ) Integrase inhibitors Raltegravir ( Isentress ) Elvitegravir ( Stribild, Genvoya ) Dolutegravir ( Tivicay, Triumeq ) Integrase inhibitors • • • • Integrase strand transfer inhibitors (InSTI) Very potent antiretrovirals Generally well tolerated – no real signature side effects Intra-class differences in resistance Raltegravir (RAL) Stribild® - BID - Elvitegravir / Cobi / TDF / FTC Dolutegravir Triumeq® - Dolutegravir / ABC / 3TC Integrase inhibitors Subjects HIV-1 RNA <50 copies/mL (ITT M = F) Phase 3 GS-102 and -103: Patients with HIV-1 RNA <50 c/mL, % 100 90 80 70 60 STB 102 = 89%/103 = 92% EFV/FTC/TDF = 86% ATV+RTV+FTC/TDF = 88% 50 40 30 20 10 0 BL 2 4 8 12 16 24 32 40 48 Week Sax P et al. Lancet 2012; 379: 2439–48 DeJesus E et al. Lancet 2012; 379: 2429–38 How to use ART Conventional HAART: - 3 drugs from 2 drug classes - Normally 2 X NRTI coupled with ‘3rd’ agent Characteristics of durable ART regimen: - Single tablet - Once daily - Well tolerated Traitement ARV à vie Quelles questions ? • Quel moment ? Faut-il traiter tous les patients ? • Quelle stratégie ? • Peut on alléger le traitement ? • Peut on « guérir « du VIH/SIDA VIH : Faut-il traiter tous les patients? OUI When to start cART? 2012-2014 Guidelines Update CD4 cells/m m3 WHO 131 DHHS 132 IAS-USA 123 EACS 134 CNA-SIMIT 135 BHIVA 136 GESIDA 147 CNS-ANRS 138 AIDS-defining or symptoms Any value Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Pregnancy Any value Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) HBV, HCV Any value Treat HBV (AIII) Treat (AI-II) Treat (AII/CIII) Treat or consider only if CD4 <500/mm3 Treat (AI-II) Treat or consider only if CD4 <500/mm3 Treat (AII) Treat (AIII) Other clinical conditions Any value TB HIVAN HIVAN HIVAN, Malignancies, HAND HIVAN, Malignancies, HAND, CVD HIVAN, Malignancies, HAND HIVAN, Malignancies, HAND, CVD Malignancies Asymptomatic <350 Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Asymptomatic 350– 500 Treat (AII) Treat (AII) Treat (AI) Consider treatment Treat (AII) Generally defer Treat (AII) Treat (AII) Asymptomatic >500 Defer Treat as moderate (BIII) Treat as moderate (BIII) Consider treatment Treat only on individual basis (AII/BIII) Generally defer Treat as moderate (BIII) Treat as moderate (BIII) Prevent sexual transmission Any value Treat (AI-II) Consider treatment Treat PHI (BIII) Consider treatment Treat (AI-II) Consider (GPP) Treat (AI-II) Treat (AI/BIII) Clinical category 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Treat (AI) WHO consolidated guidelines onthe use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection. June 2013 DHHS Guidelines 2013 Available at http://aidsinfo.nih.gov/guidelines ARV Treatment of Adult HIV Infection. 2012 Recommendation of the IAS-USA panel. JAMA 2012;308:387-402. EACS Guidelines 2013. Available at http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/1_Treatment_of_HIV_Infected_Adults.pdf. Linee Guida Italiane sull’utilizzo dei farmaci antiretrovirali e sulla gestione diagnostico-clinica delle persone con infezione da HIV-1, 2013. Available at: http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_1301_allegato.pdf; BHIVA Guidelines 2012-Updated 2013. HIV Medicine (2014), 15 (Suppl. 1), 1–85 GESIDA. Documento de consenso de Gesida/Plan Nacional sobre el SIDA respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. Actualización enero 2014 CNS-ANRS. Prise en charge médicale des personnes vivant avec le HIV. Rapport 2013 When to start cART? 2015 Guidelines Update CD4 cells/m m3 WHO 131 DHHS 132 IAS-USA 123 EACS 134 CNA-SIMIT 135 BHIVA 136 GESIDA 147 CNS-ANRS 138 AIDS-defining or symptoms Any value Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Pregnancy Any value Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) HBV, HCV Any value Treat HBV (AIII) Treat (AI-II) Treat (AII/CIII) Treat or consider only if CD4 <500/mm3 Treat (AI-II) Treat or consider only if CD4 <500/mm3 Treat (AII) Treat (AIII) Other clinical conditions Any value TB HIVAN HIVAN HIVAN, Malignancies, HAND HIVAN, Malignancies, HAND, CVD HIVAN, Malignancies, HAND HIVAN, Malignancies, HAND, CVD Malignancies Asymptomatic <350 Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Treat (AI) Asymptomatic 350– 500 Treat (AII) Treat (AII) Treat (AI) Consider treatment Treat (AII) Generally defer Treat (AII) Treat (AII) Asymptomatic >500 Defer Treat as moderate (BIII) Treat as moderate (BIII) Consider treatment Treat only on individual basis (AII/BIII) Generally defer Treat as moderate (BIII) Treat as moderate (BIII) Prevent sexual transmission Any value Treat (AI-II) Consider treatment Treat PHI (BIII) Consider treatment Treat (AI-II) Consider (GPP) Treat (AI-II) Treat (AI/BIII) Clinical category 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Treat (AI) WHO consolidated guidelines onthe use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection. June 2013 DHHS Guidelines 2013 Available at http://aidsinfo.nih.gov/guidelines ARV Treatment of Adult HIV Infection. 2012 Recommendation of the IAS-USA panel. JAMA 2012;308:387-402. EACS Guidelines 2013. Available at http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/1_Treatment_of_HIV_Infected_Adults.pdf. Linee Guida Italiane sull’utilizzo dei farmaci antiretrovirali e sulla gestione diagnostico-clinica delle persone con infezione da HIV-1, 2013. Available at: http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_1301_allegato.pdf; BHIVA Guidelines 2012-Updated 2013. HIV Medicine (2014), 15 (Suppl. 1), 1–85 GESIDA. Documento de consenso de Gesida/Plan Nacional sobre el SIDA respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. Actualización enero 2014 CNS-ANRS. Prise en charge médicale des personnes vivant avec le HIV. Rapport 2013 START: Immediate vs Deferred Therapy for Asymptomatic, ART-Naive Pts Study closed by DSMB following interim analysis International, randomized trial Immediate ART ART initiated immediately following randomization (n = 2326) HIV-positive, ARTnaive adults with CD4+ cell count > 500 cells/mm3 (N = 4685) Deferred ART Deferred until CD4+ cell count ≤ 350 cells/mm3, AIDS, or event requiring ART (n = 2359) Composite primary endpoint: any serious AIDS-related (AIDS-related death or AIDSdefining event) or non-AIDS–related event (non-AIDS–related death, CVD, end-stage renal disease, decompensated liver disease, non-AIDS–defining cancer) Mean follow-up: 3 yrs; median baseline CD4+ cell count: 651 cells/mm3; median baseline HIV-1 RNA: 12,759 copies/mL Median CD4+ cell count at initiation of ART for deferred group: 408 cells/mm3 INSIGHT START Study Group. N Engl J Med. 2015; Lundgren J, et al. IAS 2015 START: 57% Reduced Risk of Serious Events or Death With Immediate ART 4.1% vs 1.8% in deferred vs immediate arms experienced serious AIDS or non-AIDS–related event or death (HR: 0.43; 95% CI: 0.300.62; P < .001) Cumulative Percent With Event 10 Deferred ART 8 6 4 2 Immediate ART 0 0 6 12 42 18 48 Mo 24 54 30 60 INSIGHT START Study Group. N Engl J Med. 2015; Lundgren J, et al. IAS 2015 36 START Types of Serious Events Imm. ART Def. ART TB, pulm or extrapulm.* 6 20 Cancer, non-AIDS* Lymphoma, HL or NHL 3 10 Cardiovascular disease* Kaposi’s sarcoma 1 11 PCP 1 5 Herpes zoster, diss. 0 3 Other** 3 1 14 50 AIDS events Any Serious AIDS Non-AIDS events Liver or renal disease Death, other Any Serious NonAIDS * Participants from Africa: 16/26 (62%) of TB cases ** Cervical carcinoma, extra-pulm. cryptococcosis, CMV, recurrent bacterial pneumonia Imm. ART Def. ART 9 18 12 14 1 2 7 13 29 47 Et en infection aigüe ? SPARTAC Trial Primary end point according to interval between seroconversion and randomization 366 HIV individuals with PHI.Primary end point was a CD4+ count of less than 350 cells per cubic millimeter or long-term ART initiation. The SPARTAC Trial Investigators, N Engl J Med, 2013 Primary HIV • Pro ART • Severity of acute symptoms; lower the VL set-point and size of the HIV DNA reservoir • Reduce viral genetic evolution • Reduce immune activation • Preserve immune function • Reduced risk of transmission • Patients with PHI demonstrating symptoms of meningo-encephalitis should be treated urgently, if possible Caveats • Uncertain long-term clinical benefit • Low likelihood of posttreatment control • Treatment interruption leads to rebound of VL and inflammation markers • Possible adverse consequences of long-term ART (toxicity, drug resistance) Timing of ART: acute infection • Primary HIV – diagnosed within 6 months of infection. • Although earlier ART is now seen as better, timing is only critical in very early HIV. Weeks > 1 mo > 2 mo > 3 mo > 6 month. • Reducing size of “latently infected CD4 reservoir” overlaps with cure-related research. Is the patient ready for ART ? «I would like to talk about HIV medication» … please wait … «What do you think about it?» Patient Depression Drug, alcohol addiction Cognitive problems Low health literacy System Health insurance Continuity drug supply Low social support Effects on the Individual and Community of Various Levels of Adherence Gandhi M, Gandhi RT. N Engl J Med 2014 Traitement ARV à vie Quelles questions ? • Quel moment ? Faut-il traiter tous les patients ? • Quelle stratégie ? • Peut on alléger le traitement ? • Peut on « guérir « du VIH/SIDA What to start NNRTI NRTI Efavirenz (EFV) Nevirapine (NVP) Etravirine (ETV) Rilpivirine (RPV) PI Abacavir (ABC) Emtricitabine (FTC) Lamivudine (3TC) Tenofovir (TDF) Zidovudine (ZDV) 2 NRTI + 1 PI Atazanavir/r (ATV) Lopinavir/r (LPV) Darunavir/r (DRV) Integrase Inh. Raltegravir (RGV) Elvitegravir (EVG) Dolutegravir (DGV) Considerations for ART choice HIVResistance HIV-RNA >100,000 HLA-test Adherence Costs Drug-drug interactions ART Comorbidities Adverse events Pregnancy Food requirements Resistance Transmitted HIV Drug Resistance in Europe HIV-1 new diagnoses; 27 countries, 2002-2007 4317 patients Prevalence of TDRM MSM 11.1% Heterosexuals 6.6% PWID 5.1% Genotypic resistance test recommended prior to ART (at HIV diagnosis); otherwise before initiation of ART. If ART needs to be initiated before results available, include a ritonavir-boosted PI in the first-line regime n. *p,0.001 Updated, 2014 Frentz D, et al on behalf of the SPREAD Programme, PLoS One, 2014 Effects on lipids • Efavirenz ∆TChol +33 mg/dL Adverse events • Darunavir/r, Atazanavir/r ∆TChol +11 mg/dL ∆TChol +12 mg/dL • Rilpivirine ∆TChol +5 mg/dL neutral • Raltegravir, EVG/COBI, Dolutegravir ∆TChol -2 mg/dL ∆TChol ≈0 mg/dL ∆TChol ≈0 mg/dL Significantly increased risk of MI with cumulative exposure of abacavir, lopinavir/r but not of efavirenz or atazanavir/r. Abacavir should be used with caution in persons with a high CVD risk. The D:A:D Study Lennox J, et al. Lancet 2009; Daar ES, et al. Ann Intern Med 2011;Martinez et al., HIV Med 2014; Tebas et al., Clin Infect Dis 2014; Molina JM, et al. Lancet 2008; Ortiz R, et al. AIDS 2008, Westring Worm S et al., JID 2010, Monforte Ad et al. AIDS 2013 Food requirements 550 Kcal • Rilpivirine 375 Kcal • Elvitegravir/COBI • Darunavir/r • Atazanavir/r Fasting • Efavirenz Independent • Dolutegravir • Raltegravir Gastroesophageal reflux • Antacids: caution with: Rilpivirine, Atazanavir, all INSTIs • H2 antagonists: caution with: Rilpivirine, Atazanavir AUC ↓ 76% AUC ↓ 23-41% • Proton pump inhibitors: caution Rilpivirine,Atazanavir Cmin ↓37% Cmin ↓ 78-93% If coadministration unavoidable, close monitoring. Doses of PPI comparable to omeprazole 20 mg should not be exceeded and taken approximately 12 hours prior to ATV/r. Co-medication in the SHCS immunosuppressants 4% hormones 3% bronchodilatators 3% 10% antihistamines 2% herbals 1% cardiovascular/ diabetes drugs 11% 56% analgesics 11% 11% CNS agents 12% Interactions more frequent >50 y 31% • 1497 patients • 68% with ≥ 1 co-medication • 40% ≥ 1 drug-drug interaction Marzolini & Battegay et al., Antiviral Therapy, 2010, Marzolini C et al. J Antimicrob Chemother 2011 Drug-drug interactions no n HIV d rug s atorvastatin pravast at in rosuvastatin simvast at in amlodipine dilt iazem met oprolol warf arin diazepam midazolam (oral) citalopram mirtazapine pimozide ATV / r DRV /r EF V RPV R A L EV G/ c DTG TDF ↑ ↔ ↑ ↓ 43% ↓ 44% ↔ ↓ 68% ↓ ↓ 69% ↔ ↑ or ↓ ↓ ↑ ↓ ↓ ↑ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↑ ↔ ↑ 38% ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ or ↓ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑D ↑ ↑E ↑D D80% D40% D D E ↔ ↑E ↔ D D D D D E D E ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↑ 213% ↑ ↑i ii ↑i ii ↑i ii ↑ or ↓ ↑ ↑ ↑ iii ↑ ↑ iii ↑D ↑ iii ↑E ↑ ↑ 81% ↑ 48% ↑ ↑ ↑ E ↑ ↔ ↓ ↔ ↑ ↔ ↑ ↔ ↑ ↔ ↔ ↑ ↔iv ↑ ↑ ↓ 27%D 36% D ↑ ↓ E ↓ ↑E E ↑ E50% ↓ D Legend no DDI contra-indicated potential DDI requiring monitoring DDI predicted to be of weak intensity ↑ ↓ E D ↔ % increase co-medication decrease co-medication increase HIV drug decrease HIV drug no effect refers to changesAUC www.eacsociety.org /guidelines carbamazepine clarithromyc in itraconazole rif abut in rifampicin voriconazole D D ↔ ↔ ↔ www.hiv-druginteractions.org D72% D D26% ↓ ↓ ↔ ↔ ↔ ↓E ↔ ↔ ↔ antacids D PPIs D H2 blockers D www.hiv-druginteractions.org, EACS guidelines When and what to start – antiretroviral therapy • Different recommended initial ART regimens demonstrate excellent potency and low but existing risk for adverse events. • The choice of initial ART should take into consideration many individually presented factors such as resistance, comorbidities, drug drug interactions, adherence, convenience and others. • Individualization of therapy should actively be discussed also taking the view of the patient into consideration. • Newer drugs and drug regimens as well as alternative regimens add to the excellent possibilities of initial choice of therapy. Ces progrès thérapeutiques permettent: • De contrôler la réplication virale (rendre le virus indétectable) • D’améliorer voire de corriger le déficit immunitaire • D’améliorer la qualité de vie et de restituer une espérance de vie…normale? Rendre le virus indétectable, cela signifie que la quantité de virus présent dans le sang est trop faible pour que le laboratoire puisse la quantifier. Il répondra donc: Inférieur à 50/20 copies de virus par ml de sang, ce qui est la limite de sensibilité du test. Cela ne veut donc pas dire: - qu’il n’y a plus de virus - qu’on n’est plus séropositif - qu’on est guéri Cela réduit considérablement (? Complètement?) le risque de transmission. Traitement ARV à vie Quelles questions ? • Quel moment ? Faut-il traiter tous les patients ? • Quelle stratégie ? • Peut on alléger le traitement ? • Peut on « guérir « du VIH/SIDA Changer un traitement en succès virologique ou « Switch » • Envies de désescalade et de simplification – Anciens combattants surchargés et vieillissant – Premières lignes en succès et en désir de simplification • Le contexte change – Nouvelles molécules, nouvelles options d’associations et STR – Moindre coût et usage de génériques en questionnement Options de maintenance avec « moins » TRITHERAPIE CV < 50 copies/ml Moins de comprimés Moins de prises Fenêtre thérapeutique Réduction de posologie Deboost Monothérapies Moins de molécules Bithérapies Allègement thérapeutique Impact clinique ? Essai PROTEA: monothérapie DRV/r en maintenance • Fonctions neurocognitives • Sous-étude LCR (26 % des patients) – LCR à S0 (n=28 bras monothérapie) et S48 (n=21 bras monothérapie) – Dans bras monothérapie: . 1 cas d’encéphalomyélite VIH, CV LCR S24 :2500 c/ml (CVplasma:125 c/ml, nadir CD4:17) . 1 cas asymptomatique CV LCR S48 654 c/ml (CV plasma 77c/ml, nadir CD4: 166) Antinori et al. AIDS 2015 Essai PIVOT : résultats à long terme d'un essai de switch vers monothérapie d'IP/r Critère de jugement principal : perte d'options thérapeutiques à 3 ans, définie par l'apparition d'une nouvelle résistance de niveau intermédiaire ou haute à au moins 1 ARV auquel le virus était sensible à l’inclusion Résultats entre l’inclusion et la fin de l’essai (médiane suivi 44 mois) Trithérapie (n = 291) Monothérapie IP/r* (n = 296) Différence Tri – Mono IP/r (IC 95 %) p Rebond CV > 50 c/ml, confirmé, n (%) 8 (3,2 %) 95 (35,0 %) 31,8 % (24,6 à 39,0 %) < 0,001 Perte d'options thérapeutiques à M36, n (%) 2 (0,7 %) 6 (2,1 %) 1,4 (-0,4 à 3,4 %) 0,15 Perte d'options thérapeutiques fin d'essai, n (%) 4 (1,8 %) 6 (2,1 %) 0,2 % (-2,5 à 2,6 %) 0,85 +91 (9) +108 (9) +17 (-10 à +43) 0,21 55 % 46 % -8,4 % (-16,4 à 0,3 %) 0,043 +0,51 (0,04) +0,50 (0,04) -0,01 (-0,11 à + 0,09) 0,86 30 230 21 260 -8 970 - Evolution CD4/mm3, moyenne (ET) Evénements indésirables grade 3/4 % Evolution fonction neuro-cognitives (NPZ-5), moyenne (ET) Cout des ARV (£), moyenne * DRV/r : 80 % ; LPV/r : 14 %, autres : 7% Aucune résistance acquise au DRV, 1 résistance acquise à ATV Paton N, CROI 2014, Abs. 550LB; Lancet HIV Oct 2015 Allègement thérapeutique Prérequis immunologiques Essai PROTEA: monothérapie DRV/r en maintenance • Analyse Post-Hoc selon Nadir de CD4 Antinori et al. AIDS 2015 Allègement thérapeutique Prérequis virologiques Pré-requis « virologiques » à l’allègement • Durée d’indétectabilité • Les outils du Virologue - Virémies résiduelles - ADN VIH - Mutations « archivées » 529 patients : IPb mono (2006-10); FHDH-ANRS CO4 cohort Duration of undetectable viremia since last rebound < 12 months n = 88 12-23 months n = 85 ≥ 24 months n = 356 Virological failure at 12 months (95% CI) 38 % (27-52) M.Guiguet et al ; AIDS 2012 26 % (17-39) 15 % (12-20) Pré-requis « virologiques » à l’allègement • Durée d’indétectabilité • Les outils du Virologue - Virémies résiduelles - ADN VIH - Mutations « archivées » Plasma HIV-1 RNA Levels During Antiretroviral Therapy: How Low Is Low Enough? VL 50 1 1 Very Low Level Viremia Single Copy Assay 2 2 R.T. Gandhi and S.G. Deeks ; Clin.Inf.Dis. 2012 RNA not detected (No signal) Essai MONOI : facteurs prédictifs de rebond virologique de la monothérapie de DRV/r Analyse multivariée : facteurs associés au rebond virologique (défini comme 2 valeurs de CV consécutives > 50 c/ml) dans le bras de monothérapie de DRV/r (bid J0-S48 puis qd S48-S96) à S48 à S96 OR (IC 95 %) p OR (IC 95 %) CV < 1 c/ml à J0 * 0,24 (0,05 - 0,86) 0,042 - CV > 50 c/ml (blip) à J0 7,84 (1,22 - 52,2) 0,025 - p Observance non optimale (< 100 %) - 3,84 (1,29 -12,49) 0,02 Durée traitement ARV antérieur (par 5 ans de moins) - 2,93 (1,43 - 6,66) 0,006 ADN VIH-1 à J0 (par log10 c/106 cellules) ** - 2,66 (1,11 - 7,48) 0,04 • • * CV < 1 c/ml à J0 : n = 56 (50% des patients) ** ADN VIH (log10 c/106 cellules) à J0: médiane 2,51 (IQR: 2,1 – 2,8) Marcelin AG, CROI 2011, Abs. 533 et Lambert-Niclot S et al. JID 2011 Pré-requis « virologiques » à l’allègement • Durée d’indétectabilité • Les outils du Virologue - Virémies résiduelles - ADN VIH - Mutations « archivées » VL 50 HIV DNA L.Sarmati et al ; Curr.HIV Res. 2015 ADN VIH total : facteur prédictif du contrôle virologique à une monothérapie de DRV/r qd • • • Etude MonDAR : 150 patients avec CV < 50 c/ml switchant pour DRV/r 800/100 mg qd en monothérapie ADN VIH total à J0 (n = 104), médiane : 1,8 log10 c/106 PBMC (extrêmes : 0,0 - 3,2) Etude du rebond virologique à 24 mois (CV > 20 ou 50 ou 200 c/ml) ADN VIH à J0 selon la réponse virologique à 24 mois (log10 c/106 PBMC) Absence de rebond CV selon ADN VIH à J0 (≤ vs >2 log10 c/106 PBMC) Seuil rebond CV : 20 c/ml 1,0 0,8 4 p = 0,0012 60 % < 2 log10 0,6 18,3 % 0,4 3 0,2 2 0 1 > 2 log10 p < 0,001 0,0 24 48 1,0 72 75,6 % 0,8 0 CV > 20 c/ml Seuil rebond CV : 50 c/ml < 2 log10 0,6 CV < 20 c/ml 96 semaines 57,5 % 0,4 > 2 log10 0,2 p = 0,043 0,0 0 • 24 48 72 96 semaines Un seuil d’ADN VIH < 2 log10 c/106 PBMC est un bon marqueur prédictif de maintien d’une suppression virologique lors d’une stratégie de monothérapie de DRV/r Torres-Cornejo A, EACS 2013, Abs. PE8/61 2 NRTI’s + 3 rd agent ( > 3 years); VL < 40 ; CD4 > 350 ❶ ~ ~ ~ ≈ 10 < VL < 40 DNA > 3log / 10⁶ cell ARV ↑↑↑ ❷ VL < 1 DNA < 2log / 10⁶ cell ARV ↓↓↓ Cette approche n'a pas été validée par des essais cliniques Morlat 2013 Pré-requis « virologiques » à l’allègement • Durée d’indétectabilité • Les outils du Virologue - Virémies résiduelles - ADN VIH - Mutations « archivées » VL 50 VL 50 MONOTHERAPIES Monothérapie IP: Méta analyse Meta-analysis:13 RCTs (2303 patients) with HIV-1 RNA suppression at baseline, PI/r monotherapy was associated with a higher risk of plasma HIV-1 RNA elevations. Despite this, most patients with elevations in HIV-1 RNA on PI/r monotherapy showed re-suppression of HIV-1 RNA after intensification with NRTIs Favours triple therapy Favours PI monotherapy J.R Arribas et al ; HIV Medicine 2015 Monothérapie Dolutégravir DTG en monothérapie de switch Etude observationnelle à la Pitié Salpêtrière Résultats à S24 • 28 patients virologiquement contrôlés (CV < 50 c/ml ≥ 12 mois) naïfs ou sans échec d’inhibiteur d’intégrase, mis sous monothérapie de DTG 50 mg qd, entre mai 2014 et janvier 2015 • Evaluation du maintien de la suppression virale (critère principal : CV < 50 c/ml à S24) Caractéristiques au moment du switch CD4/mm3 J0 : médiane (IQR) Nadir : médiane (IQR) 624 (524 – 761) 215 (110 – 279) ADN VIH, c/106 PBMC : médiane (IQR) 195 (94 – 641) Durée ARV, années : médiane (IQR) Durée suppression virale (années) : médiane (IQR) ARV dans dernier traitement : monothérapie DRV/r ; II • 17 (11 – 20) 6,6 (3,5 – 7,9) 32 % ; 25 % Devenir à S24 – – CV < 50 c/ml : 25/28 patients (89 %, IC 95 % : 72 – 98) Les 25 ont une CV < 20 c/ml (sauf 1 : 37 c/ml), 1 blip à S4 (52 c/ml) 3 échecs virologiques : • • S12 : 1 patient (CV : 138 puis 469 c/ml) S24 : 2 patients (CV : 2 220 c/ml, 291 c/ml) Les 3 ont été exposés à un InI et ont au moment de l’échec des mutations de résistance sur l’intégrase et des concentrations plasmatiques de DTG satisfaisantes Katlama C, EACS 2015, Abs. PS4/4 Autres Etudes de Monothérapie de DTG en maintenance • Etudes observationnelles rétrospectives ou prospectives – Barcelone (n= 33, Rojas et al. EACS 2015-JAC 2016) – Orléans (n=21, Gubavu et al. EACS 2015-JAC 2016) – Rotterdam (n=5, Rocks et al. JAC 2016) 2 échecs virologiques avec observance imparfaite ou taux DTG bas, sans mutation de résistance au début du rebond au DTG • Essais comparatifs en cours – DOMONO (Hollande) (nadir CD4 > 200/mm3 ,CV < 100 000 c/ml) – DOLAM (Espagne) Bithérapies en maintenance Bithérapies ? Patients sous bithérapie au CHU Saint-Pierre (Nov 2016) NNRTI + MVC 3% INTI + NRTI 3% PI + MVC 6% 2 NRTI 3% INTI + MVC 2% 2 PI 1% N = 202 / 2933 (6,9 %) PI + INTI 38% NRTI + PI 6% NNRTI + INTI 17% PI + NNRTI 21% Bithérapies en maintenance • Bithérapies avec IP/r • Bithérapies avec Inhibiteur d’intégrase Dual Therapy Treatment Strategies for the Management of Patients Infected with HIV: A Systematic Review of Current Evidence in ARVNaive or ARV-Experienced, Virologically Suppressed Patients Baril JG. PLOS One 2016; 11(2):e0148231 Méta-analyse Bithérapies VS Trithérapies Bithérapies en maintenance Switch vers IP/r + 3TC • Allégement « naturel » des trithérapies avec IP/r • Allège des risques potentiels de TDF et ABC • Allège coût (3TC générique) • Renforce la monothérapie d’IP/r (blips, SNC) • Problème des patients «historiques» avec mutation 184 Bithérapie : 3TC (FTC) IP J.L Meynard Lettre Infectiologue 2015 ETUDE ATLAS: ATV/r + 3TC Patients • en succès virologique (CV< 50 copies/ml depuis plus de 3 mois) • sans antécédents d'échec Randomisés : bithérapie ATV/r + 3TC ou poursuite du traitement antérieur (ATV/r + 2 INTI). A W96 la non-infériorité ainsi que la supériorité de la bithérapie de maintenance : 77,4 % versus 65,4 % (différence + 12 %; IC95 : + 1,2 ; + 22,8) Le pourcentage de patients en échec virologique (1,5 % dans le bras bithérapie soit 2 patients versus 6,8 % soit 9 patients) n'est pas statistiquement différente (p = 0,06). Étude MOBIDIP : avantage de la bithérapie de maintenance par IP/r + 3TC sur la monothérapie IP en Afrique Patients • en 2e ligne de traitement • en situation de succès virologique (CV < 200 copies/ml) • 96 % porteurs de la mutation M184V Bithérapies en maintenance • Bithérapies avec IP/r • Bithérapies avec Inhibiteur d’intégrase, sans IP Switch en bithérapie avec anti intégrases sans IP • InI + Maraviroc – RAL + MVC (ROCnRAL, No Nuc No Boost) • InI + INNTI – RAL + NVP (pilote Reliquet Antiv Ther 2014) – RAL + ETV (pilotes, ETRAL) dia suivante – DTG + RPV (SWORD) en cours – Cabotégravir + RPV Latte • InI + 3TC – DTG + 3TC (pilote DOLULAM ; LAMIDOL ANRS 167; essai Espagnol) dias suivantes Résistance et monothérapie IP Treatment-emergent nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) or protease inhibitor (PI) drug resistance Favours triple therapy Favours PI monotherapy J.R Arribas et al ; HIV Medicine 2015 The risk of treatment-emergent NRTI or PI resistance was evaluated in all 13 studies. The risk was low in both the PI/r monotherapy arm (14 of 1091; 1.3%) and the triple therapy arm (seven of 1109; 0.6%). There was no significant difference in risk of treatmentemergent resistance between the two arms Allèger le traitement ? : Le réservoir Similar Evolution of Cellular HIV-1 DNA Level in Darunavir/Ritonavir Monotherapy versus Triple Therapy in MONOI –ANRS136 Trial over 96 Weeks This sub-study is focused on 160 patients (79 patients in monotherapy arm and 81 in tritherapy arm) for whom blood cells were available both at baseline and at week 96 (W96) A similar median delta HIV-DNA was observed between D0 and W96 in both arms 0.35 log copies/10⁶ leucocytes in monotherapy arm versus 0.51 log copies/10⁶ leucocytes in tritherapy arm (p= 0.22) S.Lambert-Niclot et al ; PLoS ONE 2012 Et les organes lymphoides Allèger le traitement ? : Organes lymphoides Protease inhibitor monotherapy is not associated with increased viral replication in lymph nodes HAART* (n=16) PI monotherapy** (n=15) CD4 cell count 629 716 Biopsies from tonsils HIV VL < 20 5 3 * TDF/FTC/EFV HIV VL < 1 11 12 Time < 20 (years) 4 4 HIV VL 4/16 (25%) 3/15 (20%) Proviral DNA 7/10 3/11 ** LPV/r (6) ; DRV/r (9) No differences in tonsil-viral replication, irrespective of the antiretroviral regimen D.Vinuesa et al ; AIDS 2014 Tous pour l’allègement, mais pas l’allègement pour tous Nouvelles classes thérapeutiques en développement BMS-663068 Inhibiteur de l’attachement BMS-955176 Inhibiteur de maturation de 2è génération Maturation Fusion Release gp120 Assembly/ cleavage Chemokine co-receptor Accessory viral proteins Budding CD4 Translation Gag Human genomic DNA Gag Pol Viral DNA Integration (strand transfer) Transcription 687BE15NP07745 Attachment Reverse transcription Figure adapted from Lataillade et al. CROI 2015, Abstract 114LB. Formulations à longue durée d’action: Administration tous les mois, tous les trimestres…de nouvelles opportunité pour le traitement et la prévention? • Rilpivirine LA – Nanosuspension NNRTI – intramusculaire – mensuel • GSK744 LAP – Nanosuspension inhibiteur de l’integrase – IM et sosu cutané – Mensuel ou trimestriel LATTE-2: Cabotegravir IM + Rilpivirine IM for Long-Acting Maintenance ART • Multicenter, open-label, randomized phase IIb study – Primary endpoints: HIV-1 RNA < 50 copies/mL at maintenance Wk 32, PDVF, and safety Induction Phase* Wk 16: RPV 25 mg PO QD added ART-naive HIVinfected pts older than 18 yrs of age with CD4+ cell count > 200 cells/mm3 (N = 309) Maintenance Phase Day 1 Wk 20 Wk 32 Wk 48 Wk 96† CAB 400 mg + RPV 600 mg IM Q4W (n = 115) CAB 30 mg + ABC/3TC 600/ 300 mg PO QD CAB 600 mg + RPV 900 mg IM Q8W (n = 115) CAB 30 mg + ABC/3TC 600/300 mg PO QD (n = 56) *Pts with HIV-1 RNA < 50 copies/mL from Wk 16-20 continued to maintenance phase. †Pts eligible for Q4W or Q8W LA extension past Wk 96. Margolis DA, et al. AIDS 2016. Abstract THAB0206LB. LATTE-2: Efficacy and Safety Through Maintenance Wk 48 • Virologic efficacy of Q4W/Q8W IM therapy similar to oral therapy Outcome, % (n) IM CAB + RPV Q4W (n = 115) IM CAB + RPV Q8W (n = 115) Oral CAB + ABC/3TC (n = 56) Virologic success (HIV-1 RNA < 50 copies/mL) 91 (105) 92 (106) 89 (50) < 1 (1) 7 (8) 2 (1) 8 (9) < 1 (1) 9 (5) Virologic nonresponse No virologic data 99% of injection-site reactions (ISRs) for pts receiving injectable therapy grade 1 (82%) or 2 (17%); none grade 4 – Most frequent ISRs: pain (67%), nodules (7%), swelling (6%) – Reported ISRs decreased over time (86% Day 1, 29% Wk 48) – 2/230 pts (< 1%) withdrew for ISRs (both in Q8W arm) • AEs leading to withdrawal – Pooled Q4W/Q8W IM arms, 4% – Oral arm, 2% Margolis DA, et al. AIDS 2016. Abstract THAB0206LB Traitement ARV à vie Quelles questions ? • Quel moment ? Faut-il traiter tous les patients ? • Quelle stratégie ? • Peut on alléger le traitement ? • Peut on « guérir « du VIH/SIDA ? Guérir du VIH? Plasma viral RNA (copies/ml) Le traitement contrôle l’infection mais ne la guérit pas… Viral Rebound Blips 50 RNA copies/ml of plasma Pourquoi parle-t-on aujourd’hui de la possibilité de guérir? • Parce que le traitement antirétroviral ne permet pas une restauration complète de la santé et/ou peut être associé à des effets secondaires sur le long terme. • Parce que le traitement antirétroviral a un coût qui pourrait compromettre son utilisation à grande échelle pour de longues périodes. • Parce que l’on assiste à l’échec de la prévention dans beaucoup de régions du monde. • Parce que notre compréhension des mécanismes qui aujourd’hui empêchent la guérison s’est considérablement enrichie. Que veut dire : “Guérir du SIDA” ? “Guérir” signifie que le patient pourrait rester en bonne santé sans devoir prendre des antirétroviraux. On peut alors envisager 2 scénarios: Guérison “complète”: éradication permanente du virus Guérison “fonctionnelle”: suppression permanente de toute replication virale sans éradication du virus. Pourquoi ne peut –on pas guérir de l’infection à VIH aujourd’hui? • Parce que même quand la charge virale est indétectable, le virus continue à se répliquer très faiblement • Parce que le virus est présent dans des réservoirs anatomiques peu accessibles (cerveau, tube digestif, tractus génital, …) • Parce que le virus reste « caché » dans nos cellules, où il est inaccessible aux médicaments. Pourquoi ne peut –on pas guérir de l’infection à VIH aujourd’hui? • Parce que même quand la charge virale est indétectable, le virus continue à se répliquer très faiblement • Parce que le virus est présent dans des réservoirs anatomiques peu accessibles (cerveau, tube digestif, tractus génital, …) • Parce que le virus reste « caché » dans nos cellules, où il est inaccessible aux médicaments. Courbe hypothétique de diminution de la charge virale chez un patient mis sous traitement antirétroviral Blips Pourquoi ne peut –on pas guérir de l’infection à VIH aujourd’hui? • Parce que même quand la charge virale est indétectable, le virus continue à se répliquer très faiblement • Parce que le virus est présent dans des réservoirs anatomiques peu accessibles (cerveau, tube digestif, tractus génital, …) • Parce que le virus reste « caché » dans nos cellules, où il est inaccessible aux médicaments. Anatomical reservoirs Pourquoi ne peut –on pas guérir de l’infection à VIH aujourd’hui? • Parce que même quand la charge virale est indétectable, le virus continue à se répliquer très faiblement • Parce que le virus est présent dans des réservoirs anatomiques peu accessibles (cerveau, tube digestif, tractus génital, …) • Parce que le virus reste « caché » dans nos cellules, où il est inaccessible aux médicaments. Un schéma s’impose, pour comprendre…! STOP Les obstacles à l’éradication Un cas de “guérison” : Le patient de Berlin •En 2007, ce patient a développé une leucémie aigüe et a été traité par une greffe de moëlle à partir d’un donneur porteur de la mutation rare CCR5D32/D32 qui rend résistant au VIH. •Depuis lors ses CD4 se sont normalisés et son virus est indétectable. •Guérison complète ou fonctionnelle? Geographic distribution of the CCR5-Δ32 allele (Faure et al, Virology Journal, 2008 ) The molecule CCR5 is a co-receptor necessary for HIV to enter the CD4 T cells Emergence de nouveaux concepts therapeutiques 1. Eliminer la réplication virale résiduelle en intensifiant le traitement Eliminating viral replication: treatment intensification HIV RNA HIV DNA CD4 count T20 LPV/r ATV/r Raltegravir (x4) Maraviroc (x2) 50 1 0 1 Years on HAART intensification Dinoso et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2009. 106(23): 9403-8; McMahon et al., Clin Infect Dis, 2010. 50(6): 912-9; Ghandi et al., J Infect Dis. 2010.201(2):293-6 and CROI 2011 ; Buzon et al., Nat Med, 2010 16: 460; Ghandi et al., Plos Med 2011; Yukl et al., AIDS 2010; Hatano et al., J Infect Dis 2011; Hunt et al., CROI 2010 Emergence de nouveaux concepts therapeutiques 2. Limiter la taille du réservoir et l’activation immune en initiant précocement le traitement: - au moment de la séroconversion - en phase chronique peu avancée (ce que préconisent aujourd’hui toutes les recommandations internationales. Emergence de nouveaux concepts therapeutiques 3. Stimuler les cellulles latentes dans lesquelles le virus est endormi pour “purger le réservoir”. Activer le VIH latent The Economist, July 17, 2011 Emergence de nouveaux concepts therapeutiques 4. Rendre les cellules résistantes au virus en bloquant les récepteurs CCR5. (Thérapie génique) From S Deeks, MD, at Chicago, IL: April 19, 2010, IAS–USA. Emergence de nouveaux concepts therapeutiques 5. Stimuler l’immunité spécifique anti-VIH par une vaccination thérapeutique et/ou des cytokines. Les défis... • Les obstacles à l’éradication sont nombreux et il faudra du temps. • La combinaison de plusieurs stratégies sera probablement nécessaire. • De nouveaux modèles de recherche devront être développés. • Il faut continuer à développer de nouveaux agents thérapeutiques. • Le rôle de l’activation immune est important mais est-elle cause ou conséquence de la réplication résiduelle du virus? Les défis... • Comment pourra-t-on évaluer l’éfficacité de ces nouvelles approches? • Le traitement précoce permet de limiter la taille du réservoir et de préserver le système immunitaire. • Les patients séropositifs sous traitement se portent généralement bien; toute nouvelle stratégie ne peut pas altérer cette situation. • L’accès universel au traitement antirétroviral doit rester LA priorité.