Le syndrome auto-inflammatoire associé au récepteur du TNF

Dossier
Le syndrome
auto-inflammatoire
associé au récepteur
du TNF (TRAPS)
(the TNF-receptor associated
autoinflammatory syndrome)
Manifestations cliniques, hypothèses
pathogéniques et perspectives
thérapeutiques
Marco Gattorno
2nd Division of Pediatrics, G. Gaslini Scientific Institute, Largo G. Gaslini 5, 16147, Gênes,
Italie
<[email protected]>
Le TRAPS ou Tumor necrosis factor Receptor Associated Periodic fever Syndrome, appartient au groupe des fièvres héréditaires récurrentes ou syndromes
auto-inflammatoires héréditaires. La symptomatologie clinique des patients
atteints de ce syndrome est très variable, de modérée à très sévère. Les accès
inflammatoires du TRAPS sont caractérisés par leur durée de quelques jours à
3 semaines, la présence de douleurs abdominales, de myalgies, de lésions
cutanées diverses, accompagnés de fièvre. L’inflammation sérique est constante
pendant les accès et la maladie peut se compliquer d’amylose secondaire. Le
traitement n’est pas bien codifié, la colchicine est inefficace, les corticostéroïdes
peuvent diminuer l’intensité et la durée des accès. En cas de corticodépendance, les molécules anti-TNF ou anti-IL1 peuvent être proposées, tout en
sachant que leur efficacité risque de n’être que partielle et ne prévient pas
forcément l’amylose secondaire.
doi: 10.1684/mtp.2008.0164
Mots clés : TRAPS, fièvre héréditaire récurrente, syndrome auto-inflammatoire héréditaire
mtp
Tirés à part : M. Gattorno
L
e syndrome TRAPS a été initialement dénommé fièvre hibernenne
familiale car il a été décrit dans une
famille irlando-écossaise en 1982 [1].
C’est une maladie rare de transmission
dominante, causée par des mutations
du récepteur soluble p55 du TNF (ou
TNFR1) qui est codé par le gène
mt pédiatrie, vol. 11, n° 3, mai-juin 2008
TNFRSF1A, membre de la superfamille des récepteurs 1A du TNF. La
prévalence du TRAPS n’est pas
connue mais il semblerait qu’il représente le deuxième syndrome le plus
fréquent de fièvre récurrente derrière
la fièvre méditerranéenne familiale
(FMF). Moins de 200 cas de familles
157
Le syndrome auto-inflammatoire associé au récepteur du TNF (TRAPS)
TNFRSF1A (12p13.3)
DNA : 13231bp, mRNA : 2096bp, Protein : 455aa
G36E
T37I
Y38C
L39F
D42del
C43R
C43Y
C43S
P46L
G47G
T50M
T50K
C52R
C52F
C52Y
E54E
C55R
C55S
C55Y
F60L(T>C)
F60V
F60S
F60L(C>A)
T61I
N65I
L67P
H69fs
C70R
C70S
C70G
C70Y
C73R
C73W
S74C
D12E
Y20H
Y20D
H22Y
H22Q
S27S
C29F
C29Y
C30R
C30S
C30Y
C30F
C33G 194-29G>A
C33Y 194-18_-17del
-609 G/T
194-15C>T
-580 A/G
39+1899
-383 A/G 36 G>A (GT)n(GA)n 194-14G>A
5' flanking
I1
1
Sizes (bp)
I2
I4
4
129
625+10G>A
I6
79
740-9T>C
I7
7
6
2142
219
150
S197S
I5
5
220
225
154
K157K
L167_G175del
I170N
552-89A>T
I3
3
7531
472+6C>T
472+64C>T
473-72G>A
473-33C>T
473-16G>A
323-32A>G
2
229
S86P
C88R
C88Y
R92W
R92P
R92Q
T94T
V95M
C96Y
C98Y
R104Q
F112I
114
10
155
200
29
3' flanking
I9
9
302
141
74
I8
8
289
849
CDS joints
Positions
Codons (- Leader Seq.)
(+ Leader Seq.)
39/40
193/194
322/323
472/473
551/552
13/14
36
65
79
108
129
158
155
184
625/626 739/740 768/769
180
209
218
247
227/228
256/257
1057/1058
324
353
Figure 1. Les variants de séquences du gène TNFRSF1A d’après Infevers, mai, 2007 (http://FMF.igh.cnrs.fr/infevers).
concernées ont été publiées de part le monde, mais ce
nombre est probablement sous-estimé. Le TRAPS touche
préférentiellement les populations originaires d’Europe du
Nord mais a été décrit dans tous les groupes ethniques
incluant les populations méditerranéennes et asiatiques.
La maladie débute dans l’enfance, avec une grande variabilité d’âge au premier symptôme. Le syndrome TRAPS est
une maladie invalidante qui se manifeste par des crises
fébriles récurrentes et des douleurs, à l’origine d’un retard
de croissance, d’un absentéisme scolaire et d’interruptions répétées de la vie professionnelle.
Génétique
Le TRAPS est la conséquence de mutations dans le
gène de la superfamille 1A des récepteurs du TNF
TNFRSF1A, situé sur le chromosome 12p13, et décrites
pour la première fois par Mc Dermott et al. en 1999 [2,3].
Jusqu’à présent, un total de 80 variants de séquences a été
rapporté dans la base de données Infevers1, parmi lesquels
64 ont été identifiées chez des patients ayant des symptômes de TRAPS (figure 1). Les 16 autres équivalent proba1
158
http://fmf.igh.cnrs.fr/infevers.
blement à des polymorphismes. À l’exception d’une mutation jonctionnelle intron-exon, affectant l’épissage
(splicing en anglais) du transcrit et d’une délétion d’un
aminoacide dans l’exon 3, toutes les mutations du gène
TNFRSF1A diagnostiquées chez des patients TRAPS sont
des mutations faux-sens. À peu près la moitié de ces
mutations entraînent de simples substitutions d’acides
aminés dans des domaines riches en cystéine (CRD),
CRD1, CRD2, ou CRD3 de l’ectodomaine de la partie
mature de la protéine TNFR1 (aussi appelée TNFR p55)
[4-6]. Ces CRD sont impliqués dans la formation de ponts
disulfure et dans la conformation de la partie extracellulaire de la protéine. Ainsi, les mutations qui touchent ces
résidus de cystéine entraînent un phénotype clinique plus
sévère et semblent intervenir dans la pénétrance phénotypique du syndrome.
Manifestations cliniques
Comme pour tous les syndromes de fièvres périodiques héréditaires, le TRAPS débute le plus souvent à l’âge
pédiatrique. Au début, le TRAPS est caractérisé par des
poussées de fièvre récurrente, durant 1 à 3 semaines et
espacées par des intervalles de durée variable au cours
desquels le patient est totalement asymptomatique.
mt pédiatrie, vol. 11, n° 3, mai-juin 2008
Tableau 1. Manifestations cliniques décrites chez les patients avec un TRAPS (d’après [5-8])
Symptômes/
organes atteints
Fièvre
Abdomen
Muscles
Articulations
Peau
Yeux
Amylose
Divers
Caractéristiques
Fréquence
Durée moyenne : 1-2 semaines (plus courte avec les mutations R92Q et P46L)
Douleurs abdominales, parfois diarrhée et vomissements
Myalgies centrifuges, douleurs. Possibles fasciites monocytaires
Arthralgies, arthrites
Érythème (rare urticaire), même territoire que les myalgies
œdèmes périorbitaires, conjonctivites
Manifestation grave à long terme allant vers l’insuffisance rénale. Associée à la mutation T50M
et celles impliquant une cystéine
Pleurésies, péricardites, pharyngites, atteinte du système nerveux central
95-100 %
67-75 %
65 %
50 %
40 %
20 %
14-25 %
Aucune périodicité particulière des crises fébriles n’est
observée. Au jour d’aujourd’hui trois grandes séries de
patients ont été publiées. Celles-ci démontrent un très
large spectre clinique de signes associés aux attaques de
fièvre chez les patients ayant des mutations dans le gène
TNFRSF1A [6-8] (tableau 1).
Les signes cutanés associés au TRAPS consistent en des
plaques maculeuses érythémateuses migratrices apparaissant sur les extrémités et le tronc. Ces lésions cutanées sont
habituellement chaudes et douloureuses et sont histologiquement caractérisées par des infiltrats périvasculaires
profonds de cellules mononucléées. Quand les éruptions
surviennent sur les bras et les jambes, elles peuvent s’accompagner de myalgies qui témoignent de la présence
d’une fasciite monocytaire. Les autres éruptions cutanées
décrites sont des plaques serpigineuses généralisées ou
des plaques annulaires de type érythème polymorphe.
Les douleurs abdominales et thoraciques fréquentes
sont dues à l’inflammation aiguë du péritoine et de la
plèvre. Les atteintes oculaires classiques sont la conjonctivite et l’œdème périorbitaire. Les arthralgies sont plus
fréquentes que les arthrites et atteignent généralement les
grosses articulations (hanches, genoux, chevilles). Durant
les poussées, les patients ont un important syndrome
inflammatoire biologique incluant une polynucléose, une
élévation de la protéine C réactive et de la vitesse de
sédimentation et un niveau variable d’anémie hypochrome.
À l’âge adulte, les poussées fébriles deviennent moins
fréquentes et les patients ont une évolution plus subchronique marquée par des poussées abdominales douloureuses, des arthralgies-myalgies, des manifestations oculaires
avec une légère mais persistante élévation des paramètres
inflammatoires, incluant la protéine SAA. L’amylose rénale de type AA est la complication la plus grave à long
terme, avec une prévalence de survenue comprise entre
14 et 25 % [6, 9]. Quelques patients adultes avec une
atteinte du système nerveux central de type maladie démyélinisante ont été décrits dans la littérature comme une
autre complication plus rare du TRAPS [10].
<5%
Corrélations génotype-phénotype
L’étude de différents types de patients a confirmé
l’existence d’associations claires entre le phénotype et le
génotype des patients ayant un TRAPS. Les mutations
aboutissant à une substitution de résidus cystéine ont
retentissement plus important sur le phénotype clinique et
sont associées à une évolution plus sévère avec un risque
plus élevé de développer une amylose rénale. À l’inverse,
les mutations de faible pénétrance (telles que les mutations R92Q et P46L) sont associées à des tableaux cliniques beaucoup plus hétérogènes, avec une évolution
moins sévère et une faible prévalence d’amylose secondaire [6].
Ces données ont été récemment confirmées dans une
population pédiatrique de 21 patients TRAPS [8]. De fait,
les patients ayant des mutations faux-sens affectant des
résidus cystéine avaient une maladie plus agressive avec
des durées plus longues des épisodes fébriles (durée
moyenne : 23 jours), plus de dépendance aux stéroïdes
pour contrôler l’inflammation systémique et les manifestations cliniques et une incidence plus élevée d’amylose.
À l’inverse, les enfants ayant une mutation R92Q avaient
une maladie moins sévère en termes de durée de la fièvre
(en moyenne 4,1 jours) et d’intensité de symptômes ainsi
qu’une meilleure réponse au traitement par stéroïdes.
Dans cette étude, la fréquence de cet allèle dans une
population témoin était de 2,25 %. De plus, chez la
plupart des patients avec une mutation R92Q, celle-ci
était héritée d’un parent totalement asymptomatique, ce
qui suggère une pénétrance faible de cette substitution [8].
Pathogénie
Alors qu’il est bien établi que le TRAPS est causé par
des mutations des ectodomaines du TNFR1, les mécanismes exacts par lesquels ce syndrome périodique se déclenche ne sont pas clairement connus. La protéine p55
kDa produit du TNFRSF1A et la protéine p75 du TNFR
sont deux récepteurs de membrane se liant spécifique-
mt pédiatrie, vol. 11, n° 3, mai-juin 2008
159
Le syndrome auto-inflammatoire associé au récepteur du TNF (TRAPS)
ment avec la cytokine pro-inflammatoire, le TNF (tumor
necrosis factor). Le récepteur p55 kDa est exprimé sous
forme de trimère sur la membrane d’un grand nombre de
types cellulaires mais il en existe une forme circulante qui
agit comme un inhibiteur naturel de l’activité biologique
du TNF [11].
Les molécules de TNFR1 sont transportées du réticulum endoplamique (RE) (figure 2A) vers l’appareil de Golgi
où elles sont poolées (figure 2B) avant de gagner la surface
sous forme de trimère (figure 2C). Quand le TNF se lie à la
surface au trimère de TNFR1, il en résulte un signal
intracellulaire qui aboutit à l’activation de NF-jB et/ou à
l’apoptose. Sous l’effet de l’activation, les récepteurs pré1
D
TNF
C
Cytoplasm
Golgi
TNF-RI
B
A
RE
Nucleus
2
TNF
TNF-RI
TRADD
E
DD
Cytoplasm
TRAF
FADD
Caspases cascade
AP-1
NF-kB
G
Gene transcription
Inflammation
Apoptosis
Survival signals F
Figure 2. Physiopathologie du TRAPS.
160
sents à la surface de la cellule sont clivés par une métalloprotéinase (phénomène de clivage, shedding) [12].
Le détachement de récepteurs libres de TNFR de la
surface des cellules produit un pool de récepteurs solubles
qui peuvent lier le TNF circulant en entrant en compétition
avec les récepteurs liés à la membrane (figure 2D). Ce
dernier phénomène est une stratégie importante de régulation de l’effet du TNF libre circulant au cours de l’inflammation aiguë. Il a été supposé que certaines mutations du
TNFRSF1A pouvaient interférer avec le processus de clivage, entraînant un défaut d’inhibition du TNF et en
conséquence un mauvais contrôle de l’inflammation (figure 2E). Toutefois, les patients ayant un TRAPS ont un
clivage normal de leur deuxième récepteur TNF TNFR p75
[2] qui, dans des conditions normales, représente la
source principale de TNFR circulants [13]. De plus, des
observations récentes ont montré que certaines mutations
TNFRSF1A ne sont pas associées à un défaut de clivage du
TNFR p55, ce qui suggère que d’autres mécanismes sont
impliqués dans la pathogénie de la maladie [14].
De façon différente du récepteur p75, le TNFR p55 est
aussi capable d’induire l’apoptose des cellules, via l’activation de la cascade des caspases [15, 16]. En fait, après
avoir lié le TNF, le complexe TNFR p55 est internalisé
dans le cytoplasme et recrute les protéines proapoptotiques FADD et la Caspase 8 [17]. Durant l’activation
cellulaire cette voie de signalisation intracellulaire est
inhibée par l’expression continue de facteurs antiapoptotiques produits par l’activation de la voie de NF-kB (figure
2F). Quand l’activité de NF-kB s’atténue, les signaux proapoptotiques inductibles par les complexes TNFR p55 entraînent la mort cellulaire [16] (figure 2G). Ainsi, le TNFR
p55 joue un rôle unique dans le contrôle de l’apoptose
induite par le TNF des cellules activées, ce qui représente
un second moyen de modulation négative de l’activité du
TNF au cours de l’inflammation aiguë.
Récemment, nous avons montré que les neutrophiles
circulants des patients avec un TRAPS avaient un défaut
d’apoptose induite par le TNF [8], ce qui avait déjà été
montré dans les fibroblastes cutanés d’un patient TRAPS
porteur d’une mutation impliquant un résidu cystéine
[18]. Ce déficit observé chez les patients porteurs de
mutations sévères du TNFRSF1A pourrait représenter une
explication supplémentaire de la persistance de l’inflammation durant les épisodes fébriles, même si les mécanismes intracellulaires liés à ce phénomène ne sont pas
encore compris.
À côté des deux dysfonctionnements évoqués plus
haut, qui ont été retrouvés dans les cellules des patients
avec un TRAPS, d’autres hypothèses ont pu être formulées
d’après l’étude de cellules transfectées par une forme
mutante de la protéine TNFR1. Ces études ont montré
d’intéressantes observations, incluant une anomalie du
transport du mutant TNFR1 vers la membrane cellulaire,
avec une rétention de la protéine dans le réticulum endo-
mt pédiatrie, vol. 11, n° 3, mai-juin 2008
plasmique [19]. De plus, le mutant de la protéine TNFR1
avait une anomalie marquée de liaison avec le TNF,
associée à un défaut de signalisation des deux voies proapoptotiques et pro-inflammatoires après stimulation de la
cellule [20, 21].
À l’inverse, un autre système de transfection a montré
que la surexpression du mutant TNFR1 (T50K) était associée à une augmentation de l’activation de la sous-unité
p65 (RelA) de NF-kappaB (NF-jB), ce qui ne se produisait
pas avec le TNFR1 sauvage (WT) [22].
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Traitement
Les épisodes fébriles sont habituellement sensibles à la
cortisone. Cependant, du fait de la durée plutôt longue des
poussées et de l’évolution à long terme sur un mode
chronique, les patients peuvent devenir corticodépendants. Un retard de croissance et des signes généraux de
toxicité des corticoïdes peuvent donc apparaître chez les
enfants.
L’emploi des traitements immunosuppresseurs a été
rapporté comme étant inefficace chez les patients avec
TRAPS : les immunosuppresseurs n’entraînent ni la réduction de la fréquence des poussées ni l’atténuation de leur
intensité ni ne préviennent la survenue d’une amylose
secondaire [9].
Du fait de l’observation d’un défaut de clivage du
TNFR1 dans le papier historique de McDermott et al. [2],
l’emploi des traitements par anti-TNF a été proposé [5],
mais semble moins efficace qu’initialement espéré. Ainsi,
seulement quelques cas isolés de traitement efficace par
anti-TNF (essentiellement étanercept) ont été rapportés
dans la littérature [9, 23] et d’autres études parlent plutôt
de réponse partielle à ces molécules [24, 25].
Une communication personnelle de D. Kastner et al. à
propos de l’expérience du traitement par étanercept chez
les patients avec TRAPS au National Institute of Health
(Bethesda, USA) montre que la réponse initiale au traitement est bonne en particulier en termes de réduction de la
fréquence et de l’intensité des crises. Cependant cette
qualité de réponse tend à s’amenuiser dans le temps et
certains patients ont développé une amylose alors qu’ils
étaient sous traitement par anti-TNF (IV International Meeting on Autoinflammatory Diseases, Bethesda, novembre
2005).
Au même moment, d’autres observations anecdotiques ont montré d’excellentes réponses sous traitement
par anti-IL1 (IL-1Ra, anakinra) chez quelques patients
avec un TRAPS [26,27].
Le traitement des patients atteints d’un TRAPS sévère
reste donc au jour d’aujourd’hui du domaine de la recherche clinique.
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