pharmacologie, ajustement posologique chez le patient obèse

Ajustement
pharmacologique chez le
patient obèse
Isabelle Giroux
M.Sc., B. Pharm
Pharmacienne
Institut de cardiologie et de
pneumologie de Québec
Journée d’éducation
CSSS de Gatineau
4 février 2012
Objectifs
Revoir les paramètres pharmacocinétiques
associés à l’obésité
Connaître la documentation scientifique
suggérant des ajustements posologiques pour
certaines classes de médicaments chez le
patient obèse
Non abordés : chimiothérapies et anesthésiques
systémiques
Réviser et connaître les médicaments associés
à un gain pondéral
Prévalence
Épidémie de l’obésité
Quelques statistiques
Canada
2005 : 5,5 millions d’adultes avec IMC ≥ 30 kg/m2
soit 24,1% de la population
Québec : 22 %
États-Unis : 31%
Obésité morbide ou classe III (> 40 kg/m2 ) a triplé au
cours des 25 dernières années
Augmentation de l’obésité aussi en pédiatrie
États-Unis:17% des 2-19 ans
Définition
OMS prédit que > 700 millions seront
obèses en 2015
Classification obésité de l’OMS
IMC 25-29,9 kg/m2 = Pré-obésité
IMC 30-34,9 kg/m2 = Obésité classe I
IMC 35-39,9 kg/m2 = Obésité classe II
IMC ≥ 40 kg/m2 = Obésité classe III ou morbide
IMC > 50 kg/m2 = Super-Obèse
IMC > 60 kg/m2 = Super-super-obèse
Impact de l’obésité
Associé à plusieurs comorbidités
Diabète
Hypertension
Maladie cardiovasculaire
Insuffisance respiratoire
Cancer, NASH…
Donc….plusieurs traitements potentiels!
Pharmacocinétique de l’obèse
Changements physiologiques chez l’obèse
Augmentation du débit cardiaque
Augmentation de la masse adipeuse
Augmentation de la masse maigre
Ces changements auront un impact sur :
Pharmacocinétique (PK) des Rx
Exposition systémique à un Rx
Pharmacodynamie (PD) des Rx
Réponse pharmacologique
Risques
Sous-dosage potentiel
si utilisation des doses usuelles
Surdosage potentiel
si utilisation du poids réel lorsque
prescrit en mg/kg
Pharmacocinétique de l’obèse
Pas de recommandations spécifiques
dans les monographies
Peu d’information dans la documentation
scientifique
Études de bonnes qualité manquantes pour la
majorité des Rx
Donc :
Prescription empirique chez les obèses
Se fier à l’expérience clinique
Se fier aux paramètres PK des Rx
Absorption
Obésité
Impact si administration SC, IM ou ID?
Sanderink et al. : Énoxaparine SC
Tmax > 1h obèse vs non-obèse mais F = 106%
Clauson et Linde : pas diff. pour insuline SC
Impact si administration per os?
Quelques études: pas impact pour cyclosporine,
midazolam, propranolol, dexfenfluramine
Mais, obésité = vidange gastrique accélérée, ↑ débit
cardiaque, modification a/n cycle entérohépatique…
Bref : Absorption idem
Peu d’études ou réelle non différence?
Distribution
Propriétés physiologiques du pt obèse
↓ Débit sanguin tissulaire
↑ masse adipeuse & maigre
Règle générale : 75% de l’excès de poids =
masse adipeuse
↑ débit cardiaque & flot splanchnique
Changement a/n protéines plasmatiques
↑ AAG
Distribution
Propriété du Rx
Masse moléculaire
Lipophilicité vs hydrophilicité
Rx lipophiles= ↑ Vd …
Vd très variables pour les Rx lipophiles
↑ Vd = Vérapamil, Diazepam, Trazodone
Pas de variation Vd = Lorazepam
↓ Vd = Digoxine, Cyclosporine, Atracurium
Degré d’ionisation
Liaison protéines plasmatiques et tissulaires
Perméabilité membranaire
Élimination
Métabolisme hépatique
Réaction de phase I
Oxydation via CYP450
↑ activité CYP2E1 (Methoxyflurane,
halothane, enflurane, sevoflurane)
Rapports inconsistants a/n CYP3A4, 1A2, 2C9,
2C19, 2D6
Réaction de phase II
↑ glucuronidation & sulfation
↑ clairance via glucuronidation de l’oxazepam &
lorazepam
↑ métabolisme non-hépatique a/n tissu adipeux?
Élimination
Élimination rénale
↑ TFG
Plupart des équations non validées chez les
obèses
Quel poids utilisé pour calculer clairance?
Collecte urinaire
Cockroft-Gault avec LBW
Hans et al.
Demirovic et al. : N = 58, 18-75 ans, IMC ≥ 40 kg/m2,
comparaison collecte urinaire vs équation
MDRD et CG (IBW) : sous-estimation
CG (ABW et TBW) : sur-estimation
Poids à utiliser?
IMC (BMI)
Surface corporelle (BSA)
BMI ou IMC =
Taille (m)
Poids2 (kg2)
BSA ou surface corporelle =
[ (TBW X taille (cm))/3600] x ½
Poids idéal (IBW)
Poids réel (TBW)
Poids maigre (LBW)
IBW ou poids idéal =
49,9 kg + 0,89 x (taille (cm) – 152,4)
LBW ou poids maigre = 9270 X TBW
6680 + 216 X BMI
Poids de dosage (ABW) : IBW + 40% (TBW-IBW)
PNW ou poids normal prédit =
1,57 X TBW – 0,0183 X BMI X TBW – 10.5
Poids normal prédit (PNW)
Poids à utiliser?
M. Trudel (35 ans, 140 kg, 1,6 m) se présente avec une
infection urinaire à SARM sensible à la vancomycine.
Vous lui débuter un traitement de vancomycine à 30
mg/kg/jour. Quels poids allez-vous utiliser?
BMI = 54,7 kg/m2
BSA = 2,33 m2
IBW = 57 kg
TBW = 140 kg
LBW = 70 kg
ABW = 90 kg
PNW = 68 kg
Poids à utiliser?
Volume de distribution (Vd) :
Définion : Décrit l’étendue de la distribution d’un Rx
Dépend des propriétés physicochimiques du Rx
Détermine la dose de charge (loading)
Clairance (Cl)
Définition : Volume du sang duquel le Rx est
complètement éliminé dans un temps déterminé
Dépend de la physiologie du patient (foie, rein)
Détermine la dose de maintien ou l’intervalle
Poids à utiliser?
Règle générale :
Dose de charge (Vd) :
Rx lipophile : TBW
Rx hydrophile : IBW ± %
Dose de maintien (Clairance) :
Rx lipophile : LBW
Rx hydrophile : LBW
Mais…
Décision basée sur les risques vs bénéfices
Exceptions
Eg : digoxine et procainamide
Données théoriques
Antibiotiques
Aminosides
Vancomycine
Bêta-lactames
Carbapénem
Quinolones
Daptomycine, Linezolide
Autres
HFPM et HNF
Argatroban
Phénytoïne
Benzodiazépines
Opioïdes
Données théoriques
Références pertinentes
Green B and Duffull SB. What is the best size descriptor to use for
pharmacokinetic studies in the obese? Br J Clin Pharmacol
2004;58(2):119-33.
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pharmacokinetics of drugs in humans. Clin Pharmacokinet
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Erstad. Dosing of medications in morbidly obese patient in the ICU.
Intensive Care Med 2004;30:18-32.
Antibiotiques
Paramètres
directs
Paramètres
dérivés
Explication
Cmax
(ou pic
sérique)
Cmax/CMI
- Pic sérique (Cmax) = concentration maximale d'antibiotique obtenue
dans le sérum
- Cmax/CMI: indicateur d'efficacité pour les antibiotiques dont l'activité
bactéricide augmente avec la concentration en antibiotique et qui
présentent un effet postantibiotique important et dépendant de la dose
- Un apport important en antibiotique garantit dans ce cas une réduction
drastique de l'inoculum bactérien qui pourra se maintenir jusqu'à une
nouvelle administration grâce à l'effet postantibiotique
t
(temps
d'exposition)
t > CMI
AUC (ou
ASC) : aire
sous la
courbe
AUC/CMI
- Temps pendant lequel la concentration de l'antibiotique se situe audelà de la CMI
- Détermine l'activité d'antibiotiques qui ne présentent pas ou peu
d'effet postantibiotique et dont l'effet bactéricide dépend du temps
d'exposition mais pas de la concentration
- Donne une mesure globale de la quantité totale de médicament auquel
est exposé l'organisme
- Paramètre déterminant dans l'activité des antibiotiques qui présentent
une activité bactéricide rapide et dépendante de la concentration, et un
effet postantibiotique dépendant de la dose et du temps d'exposition
Antibiotiques
Aminosides
Pic-dépendant
Antibiotique avec le plus de données
ABW (38-58%)
Études réalisées avant l’utilisation des doses
uniquotidiennes
Recommandation:
ABW
Dose conventionnelle (q8-12h)
OU Dose uniquotidienne ad max 1000mg/dose mais
controversé si IMC > 40
Suivi des concentrations
Antibiotiques
Vancomycine
Temps-dépendant
↑ Vd et ↑ Cl
Demi-vie plus courte (3,2h vs 4,8h; 3,3h vs 7,2h) =
administration + fréquente pour éviter des creux
trop bas et des pics trop élevés
Eg. [ ] plasmatiques similaires Vanco 2g IV q8h – 1g
IV q12
Recommandation:
TBW (↑ dose + ↑ fréquence d’administration)
Suivi des concentrations
Antibiotiques
Céphalosporines
Peu d’information dans la documentation
scientifique
Hydrophiles, bactéricides, temps-dépendant
Tissus adipeux contient 30% d’eau et ↑ Vd des Rx
hydrophiles chez les obèses
Eg: ↑ Vd 42 à 68% Cefotaxime
Céfazoline pré-chirurgie
2g vs 1g = 2g chez les obèses
Meilleure concentration plasmatique et ↓ taux d’infection
(16,5 vs 5,6%)
Recommandation: Doses maximales ou +
Antibiotiques
Pénicillines
Peu d’information dans la documentation
scientifique
Hydrophiles, Bactéricides, temps-dépendant
Piperacillin-Tazobactam
1 rapport de cas
IMC 50 kg/m2 (167 kg) sous 3,375g IV q4h pour une
cellulite
Recommandation: Doses maximales ou + …vs
perfusion continue
Antibiotiques
Carbapénem
Bactéricide, temps-dépendant
Meropenem meilleur choix qu’imipenem
Risque moindre de convulsions
Ertapénem
AUC < obèses vs non-obèses = exposition réduite
chez les obèses
Augmentation des doses?
Oui pour les bactéries avec CMI 0,25-0,5 ug/ml
Recommandation: Doses maximales ou +
Antibiotiques
Quinolones
Ciprofloxacine
Pic-dépendant
1 étude
N = 24, IMC 41 vs 19,8 kg/m2
↑ Vd et de la Cl
Recommandation : ABW
1 rapport de cas : 800 mg IV q12h chez 226 kg
Mais, 1 étude
Pas de différence a/n Vd et Cl mais altération de la pénétration
tissulaire
Recommandation : TBW
↑ [plasmatique] ≠ ↑ [tissulaire]
Recommandation :
Doses maximales ou +
Antibiotiques
Daptomycine
Pic dépendant
2 études
N = 24 et N = 14, 4mg/kg IV x 1 dose
Obèse : ↑ Cmax 25% et AUC de 30% mais dans
l’intervalle sécuritaire
Bonne corrélation Vd et TBW
Recommandation:
TBW
Antibiotiques
Linezolide
1 rapport de cas + 1 petite étude
Poids 101-196 kg
Cmax < non-obèse
Investigation supplémentaire nécessaire
Augmentation des doses?
OUI probablement si bactéries avec CMI > 4ug/ml
HFPM
Recommandation
Traitement
Pas d’études chez les obèse
Données extrapolées d’études rétrospectives ou
de séries de cas
Absence de consensus
Corrélation entre la dose/kg et les anti-xa visé ad
165 kg pour Tinzaparine
144 kg pour Énoxaparine
190 kg pour Daltéparine
Mais…controverse entre les évènements et les
niveaux d’anti-xa
HFPM
Recommandations
Traitement
Utilisation du TBW
Pas nécessaire de faire un suivi d’anti-Xa ad 190 kg
Si poids > 190 kg et anti-Xa disponible : TBW +
anti-Xa
Si poids > 190 kg et anti-Xa non disponible :
TBW et diminuer la dose si saignements
Risque de saignements augmenté avec
énoxaparine si poids > 150 kg en SCA?
HFPM
Recommandations
HFPM
Anti-xa visé 0,2-0,4 U/ml
Pour les IMC ≥ 40 kg/m2
Augmentation de la dose de 30%
Daltéparine :
7500 ui SC die ou 10 000 ui SC die si poids > 180 kg
Énoxaparine:
0,5 mg/kg SC die
IMC < 50 kg/m2 : 40mg SC BID ou IMC ≥ 50 kg/m2 : 60
mg SC BID
Mais résultats inconsistants, sous-dosage/surdosage
HNF
Vd HNF dépend du volume sanguin et
faiblement distribué a/n tissus adipeux
Ne pas utiliser IBW
Omission des volume vasculaire +
extravasculaire = sous-dosage
Mais ne pas utiliser TBW
Considérer les tissus adipeux qui sont moins
vascularisés que les tissus maigres
HNF
Recommandations :
Traitement :
ABW (40%)
Prophylaxie :
IMC < 50 kg/m2 : 5000 ui SC q8h
IMC ≥ 50 kg/m2 : 7500 ui SC q8h
Argatroban
Monographie
TBW ad 140 kg
N = 83, étude rétrospective
Obèse (32) vs non-obèse < 30kg/m2 (51)
Dose initiale 1mcg/kg/min
Dose finale ajustée selon aPTT 1,2 vs
1,1mcg/kg/min (pas diff.s.s)
Recommandation : TBW
Anticonvulsivants
Phénytoïne
Distribution disproportionnées a/n excès de poids
Phénytoïne libre est demeurée inchangée
Donc ↑ Vd pas secondaire à une ↓ de la liaison aux protéines
Recommandations :
Dose de charge
14 mg/kg IBW + 19 mg/kg excès de poids ad 2g max
OU 1,5 g si 125-150% IBW et 2 g si > 150% IBW
Dose de maintien:
Dose conventionnelle (+ 100mg/jour) et suivi sérique
OU IBW si mg/kg
Suivi des dilantinémies
Benzodiazépines
Molécules hautement lipophiles
Augmentation du volume de distribution et de
la demi-vie d’élimination
Dose de charge : TBW
Augmentation du Vd avec la masse adipeuse
Dose maintien : IBW
Clairance du Rx pas vraiment modifiée vs nonobèse
Opioides
Molécules lipophiles
Études évaluant les besoins en opioides chez les
obèses
Hypothèse : besoin en opioide moindre car études
rats/souris : opioides endogènes supérieurs chez
l’obèse
Étude JIB vs cholécystectomie : N = 55
Résultats : Obèse 9,18mg morphine vs 13,13mg (p<0.01);
0,58mg/kg vs 1,57mg/kg (p<0.001)
Très grandes variabilités a/n doses requises confirmée dans une
autre étude (17,5-175mg/36h)
Recommandations:
Variation inter-individuelle importante
Petites doses administrées fréquemment ad
soulagement
Poids idéal ou
doses usuelles
(IBW)
Poids réel
(TBW)
Poids ajusté
(ABW)
Données
insuffisantes
Opioides
Fentanyl LBW
HFPM
HNF
Inotropes
Benzodiazépine
(maintien)
Benzodiazépine
(charge)
Caféine
Amiodarone (IBW
ou ABW)
Propofol
Vasopresseurs
Ciprofloxacine (0,45)
(maintien)
Bêta-lactames
(Dose max ou
ABW?)
Propofol
Linezolide
Ciprofloxacine
(charge et maintien)
Acyclovir
Vancomycine
Daptomycine
Corticostéroides
Bloqueur
neuromusculaires
Aminosides (0,4)
Corticostéroides
(tx à haute dose,
court terme)
Thrombolytiques
(ad dose max)
Cyclosporine (ABW
vs IBW?)
Poids idéal ou
doses usuelles
(IBW)
Poids réel
(TBW)
Poids ajusté
(ABW)
Phénytoine
(maintien)
Argatroban
Phénytoine
(charge)
Carbamazépine
(maintien)
Carbamazépine
(charge)
Digoxine
Beta-bloqueurs
Vérapamil
(maintien)
Vérapamil
(charge)
Lidocaine
(maintien)
Lidocaine
(charge)
Procainamide
Ranitidine LBW ou
IBW
Données
insuffisantes
Médicament et gain de poids
Facteurs modifiables de l’obésité
Environ 10% des patients attribuent aux Rx
Peut entrainer un haut taux d’inobservance
Variation interindividuelle importante, donc
difficile de faire des recommandations claires
Quasi impossible de prouver que le Rx en
question est responsable de l’augmentation de
l’appétit et du gain de poids. Rechallenge?
Prévention est l’idéal!
Médicament et gain de poids
Questions?
Dose-dépendant?
Certains Rx : insuline, rosiglitazone, lithium,
gabapentine…
Gain de poids normal?
Général : 0,5-1 kg/année
Gain excessif avec l’olanzapine et la clozapine :
environ 4 kg en 3 mois, ad 6-10 kg en 12 mois
Gain relativement important avec lithium, acide
valproique, insuline : 4-6 kg
Gain moyen pour les autres molécules : 2-3 kg
Antipsychotiques
Mécanisme :
Pas complètement élucidé
Effet direct a/n de l’hypothalamus et du centre de
l’appétit
Antagoniste des récepteurs 5-HT2c, H1
Leptine
Communique au cerveau les réserves énergétiques
Gain de poids + rapide dans les 12 premières
semaines de tx et atteinte d’un plateau à 39 semaines
Clozapine :
Augmentation de la concentration sérique de leptine et
polymorphisme génétique (5-HT2c -759C/T). Gain moyen +2.4
kg, mais varie de –17.5 à +12.9 kg.
Antipsychotiques
Agents
Agents associés à un gain de poids
Alternatives
Clozapine (75%)
Ziprasidone
Olanzapine (40-65%)
Aripiprazole
Risperidone, Quétiapine (37%, 25%)
Loxapine
Chlorpromazine (25%)
Halopéridol
Fluphénazine
Prévention du gain de poids
Thérapie adjuvante comportementale
Anti-H2 famotidine, nizatidine, ranitidine : données préliminaires
Amantadine, fluvoxamine, fluoxétine, orlistat, modafinil…
Antidépresseurs et autres
stabilisateurs de l’humeur
Mécanisme
ISRS : Différences subtiles entre les ISRS a/n affinité pour les
récepteurs H1, 5-HT2c, dopamine, NO*. Régulation appétit
complexe et résultats contradictoires dans la littérature
Possible perte de poids début du tx, mais gain au long terme
Agents associés à un gain de poids
Alternatives
ISRS*
Bupropion
Lithium (65%)
Trazodone
ADT (ami, nortri, imipramine)
ADT ( desipramine)
Mirtazapine (17%)
IMAO (Tranylcypromine,
moclobemide)
Venlafaxine, duloxetine
IMAO (phenelzine)
Antidépresseurs
Serretti Alessandro, Mandelli Laura. J Clin Psychiatry
2010;71(10):1259-72.
Antidépresseurs
Serretti Alessandro, Mandelli Laura. J Clin Psychiatry
2010;71(10):1259-72.
Anticonvulsivants
Mécanisme :
Acide valproïque :
Dose-dépendant? Pas confirmé ds toutes les études
Secondaire à l’hyperandrogénisme?
Carbamazépine :
Augmentation de l’appétit, rétention hydro-sodée
Gabapentin
Dose-dépendant : 6% 1200-1600mg, 10% 1600-2000mg,
15% > 2000mg; survient dans les 3 premiers mois
Agents associés à un gain de
poids
Alternatives
Acide valproique (4-71%)
Lamotrigine
Gabapentin, prégabaline
Topiramate
Carbamazepine (2-25%)
Phénytoine, phénobarbital
Diabètes
Mécanisme :
Insuline : Effet anabolique, augmentation de l’appétit, diminution
de la glycosurie, rétention hydrique.
Effet moindre avec insuline levemir et glargine
Gain de poids proportionnel à la sécrétion d’insuline
TZD : Activation du PPAR-gamma a/n adipocytes = ↑ des
adipocytes a/n tissu périphérique + rétention hydro-sodée.
Combinaison avec insuline = + 10 kg
Agents associés à un gain de poids
Alternatives
Insuline
Metformine
Repaglinide, nateglinide
Exenatide, liraglutide
Sitagliptin, saxagliptin, linagliptin
Glyburide*, Gliclazide
Glimepiride
Rosiglitazone, pioglitazone
Acarbose
Conclusion
Ajustement des médicaments chez les obèses
est un défi
Données disponibles tirées de quelques études
rétrospectives, de séries de cas ou de rapports
de cas
Objectifs :
Évaluer risques vs bénéfices pour chaque Rx
Faire des hypothèses sur l’impact possible de
l’obésité sur la PK
Nouvelles réglémentations de la FDA pour les
nouveaux médicaments?
Questions?
Commentaires?
Merci de votre attention!
Références
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