Estimation de la Fonction d`Incidence Cumulée dans le Cadre des

Transcription

Estimation de la
Fonction d’Incidence Cumulée
dans le Cadre des
Études à Risques Compétitifs
~~~
Extension au Domaine de la Survie Attendue
Roch Giorgi
[email protected]
LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée, Marseille, France
http://cybertim.timone.unive-mrs.fr
Exemple Illustratif : Adultes Asthmatiques
z
(1)
Asthme
Maladie inflammatoire chronique des voies aériennes
Caractérisée par une hyperactivité bronchique, une
bronchoconstriction et un œdème bronchique
Entraîne un trouble ventilatoire réversible

z
z
Patients asthmatiques sont traités (entre autre) par
des corticostéroïdes inhalés (action anti-inflammatoire)
Ce traitement à long-terme augmente le risque
d’ostéoporose et de fractures
© Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée
2
Exemple Illustratif : Adultes Asthmatiques
(2)
(Melton LJ et al. Osteoporos Int, 2004)
z
Étude réalisée à la Mayo Clinic
Étude de population parmi les habitants de Rochester
(Minnesota, USA)
Objectif
Estimer le risque à long terme de fractures dans une
population non sélectionnée de patients âgés de 35 ans
et plus au moment du diagnostic d’asthme

3
Caractéristiques des Patients
z
N = 226 (1964 – 1983)
z
Âge médian au diagnostic : 53,9 ans (35 – 95 ans)
z
46 % hommes / 54 % femmes
z
4 022 personnes-années (médiane = 18,8 ans)
z
100 personnes ont totalisé 211 différentes fractures
4
Risque de Fracture :
Probabilité Cumulée Observée
Probabilité cumulée observée = 1 – Survie sans fracture
(Kaplan-Meier)
63%
Probabilité Cumulée (%)
Risque Observé de Fracture
Temps (années) depuis le Diagnostic d’Asthme
5
Probabilité Cumulée Attendue
z
Intérêt

z
Avoir une base de comparaison
Principe

Taux d’incidence de fracture dans la population locale
sont connus

Par âge (classes de 5 ans)
Par périodes (1990 – 1920 – 1940 – 1960 – 1980 – 2000)
Par sexe
Risque attendu de fracture pour la cohorte étudiée

On applique la structure des taux d’incidence de fracture dans la
population locale
A la cohorte de patients asthmatiques en fonction de leur âge,
sexe et leur durée de suivi (personnes-années)
6
Survie Attendue
z
z
Utilisation de tables contenant les taux instantanés
de mortalité issus de la population générale
Ederer I (Natl Cancer Inst Monogr, 1961)

z
Ederer II

z
Survie attendue jusqu’en t pour un âge initial a pondérée
par la proportion de personnes présentes au début de
l’observation dans la classe d’âge correspondante
(Natl Cancer Inst, 1959)
Intègre la notion de durée de suivi
Hakulinen

(Biometrics, 1982)
Intègre la notion de temps potentiel de suivi

Individus censuré Ù temps de suivi observé
Individus décédé Ù temps de suivi non décédé
7
Probabilité Cumulée Observée / Attendue
Probabilité Cumulée (%)
Risque Observé de Fracture
Risque Attendu de Fracture
8
Oui Mais …
z
39 sujets sont décédés sans avoir présenté une
fracture
z
Décès sans fracture est un risque compétitif
z
Dans le cadre de la survie observée

z
Estimation de la fonction d’incidence cumulée
Æ Probabilité que les fractures seraient réellement
observées
Dans le cadre de la survie attendue ?
9
Incidence Cumulée Observée (IC)
λ1 ( t )
(1)
Cause 1
Temps 0
λK ( t )
Cause K
⎛ K t
⎞
S ( t ) = exp ⎜ −∑ ∫ λk ( u ) du ⎟
⎝ k =1 0
⎠
10
Incidence Cumulée Observée (IC)
(2)
(Kalbfleisch JD, Prentice RL. Wiley, 1980)
z
T > 0 : temps d’apparition du premier événement
S : fonction de survie ( P (T > t ) )
P ( t < T < t + ∆t / T > t ) ∆t )
λ : taux instantané ( ∆lim
t →0
K : cause de l’événement associé
z
IC observée pour la cause k
z
z
z
ICk ( t ) = ∫ λk ( s ) S ( s − ) ds
t
0
λk ( s ) : taux instantané spécifique de l’événement k
t
S ( t ) = exp −∑ k ∫ λk ( s ) ds : probabilité de survie globale
0

(
)
11
Incidence Cumulée Attendue
ICik ( t ) = ∫ λik ( s ) Si ( s − ) ds
t
0
z
i : paramètre individuel (âge, sexe et autre facteurs
potentiels)
∑
λ (s) =
et
n
i =1
λi ( s ) wi ( s )
∑
n
i =1
wi ( s )
wi ( s ) :
poids représentant la probabilité que le sujet i soit
toujours à risque au temps s
12
Choix pour
z
wi ( s )
(1)
Processus de censure indépendant des facteurs
utilisés pour apparier les groupe étudié à la
population de référence :
Ederer I : wi ( s ) = Si ( s )
1 t
1
ICEk ( t ) = ∫ λik ( s ) Si ( s − ) ds = ∑ i ICik ( s )
n 0
n
13
Choix pour
z
wi ( s )
(2)
Quand le processus d’inclusion n’est pas
indépendant des taux de la population :
Hakulinen : wi ( s ) = Si ( s ) Ci ( s )
ICHk
λ (s) S (s)C (s)
∑
S ( s ) ds
(t ) = ∫
∑ S (s)C (s)
t
i
ik
i
i
H
0
i
i
i
14
Simulations
z
z
z
z
z
z
z
(1)
k = 1, 2
Taux attendus : λk ( t ) = a k + bk t
Temps de survie générés à partir de la fonction
inverse des taux spécifiques cumulés
Temps de censure : générés de la même manière
Temps individuel observé : Ti = min (T1i , T2i , Ci )
Censures indépendantes ou dépendantes des
valeurs des coefficients ak et bk
200 échantillons aléatoires indépendants de taille
n=200
15
Simulations
Censures indépendantes
(2)
Censures dépendantes
Incidence Cumulée Attendue (%)
des facteurs utilisés pour apparier les données simulées
aux taux spécifiques de référence
Vraie
Ederer type
Hakulinen type
Temps
Vraie
Ederer type
Hakulinen type
Temps
16
Exemple : Adultes Asthmatiques
Incidence Cumulée (%)
54%
Fracture
41%
32%
43%
Observée
Attendue (Hakulinen type)
Attendue (Hakulinen type)
26%
18%
Observée
Décès
17
Remarques & Conclusions
z
Quelle est la survie attendue si nous assumons que
pour chaque sujets le suivi est complet ?

z
(1)
Estimateur d’Ederer
Est-ce que la probabilité de survie observée est
différente de celle qui est attendue ?
Estimateur d’Ederer : si les censures ne dépendent pas
des facteurs utilisés pour apparier le groupe étudié à la
population de référence
Estimateur d’Hakulinen : prend en compte
l’hétérogénéité potentielle dans le processus de censure,
n’est pas influencé par la mortalité observée

18
z
z
z
(2)
Incidence cumulée donne une représentation
intuitive du risque d’apparition d’un événement en
présence d’un événement compétitif
IC attendue est un complément utile à l’IC
observée pour analyser des données de survie en
présence d’événements compétitifs
Possible impact en terme de santé publique

Une fois le risque de décès pris en compte, le risque
étudié peut ne pas être différent de celui attendu dans la
population générale
19
z
(3)
Nécessité de disposer de
Tables de mortalité de la population de référence
Tables d’incidence pour le(s) événement(s) autre(s) que
le décès dans la population de référence

z
Autres exemples

Risque de fracture chez des patients ayant eu une
ischémie cérébrale

Ostéoporose secondaire à l’immobilisation imposée par une
hémiplégie, une hémiparesie, prédisposition aux chutes
Risque de fracture chez des patients ayant un myélome
multiple

Augmentation de l’activité ostéoclastique, ostéoporose diffuse,
lyse osseuse localisée
20
z
z
z
(4)
Courbes d’IC observée vs IC attendue
Besoins d’une comparaison basée sur une
statistique
Adaptations possibles
Statistique du type du Log-rank
k-sample tests (Gray RJ, Ann Stat, 1988)
Test statistic (Pepe MS, JASA, 1991)
Statistique du type Kolmogorov-Smirnov

(Lin DY, Stat Med, 1997)
21
Merci
Collaborateurs
Terry Therneau Division of Biostatistics, Department of Health Sciences
Research, Mayo Clinic, Rochester , USA
Joseph Melton
Division of Epidemiology, Department of Health Sciences
Research, Mayo Clinic, Rochester , USA
References
z
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z
Melton LJ, Patel A, Achenbach SJ, Oberg AL, Yunginger JW. Long-Term Fracture Risk Following Adult-Onset
Asthma: a Population-Based Study. Osteoporos Int 2004;15:311-16.
Kalbfleisch JD, Prentice RL. The Statistical Analysis of Failure Time Data. Wiley: New York, 1980.
Ederer F, Heise H. The effect of eliminating deaths from cancer in general population survival rates,
methodological note 11, End Result Evaluation Section, National Cancer Institute, 1959.
Ederer F, Axtell LM, Cutler SJ. The Relative Survival Rate: a Statistical Methodology. Natl Cancer Inst
Monogr 1961;6:101-21.
Hakulinen T. Cancer Survival Corrected for Heterogeneity in Patient Withdrawal. Biometrics 1982;38:933-42.
Gray RJ. A Class of k-Sample Tests for Comparing Incidence of a Competing Risk. Ann Stat 1988;16:114154.
Pepe MS. Inference for Event with Dependent Risks in Multiple Endpoint Studies. JASA 1991;86:770-78.
Lin DY. Non-Parametric Inference for Cumulative Incidence Function in Competing Risks Studies. Stat Med
1997;16:901-10.
22