diplome d`etat de docteur en medecine

Transcription

1
UNIVERSITE D’ANGERS
FACULTE DE MEDECINE
Année 2013
N° . . . . . . . . . . .
THESE
pour le
DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE
Qualification en : GYNECOLOGIE MEDICALE
Par
Carole TALON
Née le 19 décembre 1983 à Saumur
Présentée et soutenue publiquement le : 4 juillet 2013
PRISE EN CHARGE OPTIMALE EN ASSISTANCE MEDICALE A LA
PROCREATION DES PATIENTES INSUFFISANTES OVARIENNES
PREMATUREES DEBUTANTES AU CHU D’ANGERS
Président : Monsieur le Professeur Vincent ROHMER
Directeur : Madame le Docteur Catherine MORINIERE
LISTE DES ENSEIGNANTS DE LA FACULTÉ DE
MÉDECINE D’ANGERS
Doyen
Vice doyen recherche
Vice doyen pédagogie
Pr. RICHARD
Pr. BAUFRETON
Pr. COUTANT
Doyens Honoraires : Pr. BIGORGNE, Pr. EMILE, Pr. REBEL, Pr. RENIER, Pr. SAINT-ANDRÉ
Professeur Émérite : Pr. GUY
Professeurs Honoraires : Pr. ACHARD, Pr. ALLAIN, Pr. ALQUIER, Pr. BIGORGNE, Pr. BOASSON, Pr. BREGEON,
Pr. CARBONNELLE, Pr. CARON-POITREAU, Pr. M. CAVELLAT, Pr. COUPRIS, Pr. DAUVER, Pr. DELHUMEAU,
Pr. DENIS, Pr. EMILE, Pr. FOURNIÉ, Pr. FRANÇOIS, Pr. FRESSINAUD, Pr. GESLIN, Pr. GROSIEUX, Pr. GUY,
Pr. HUREZ, Pr. JALLET, Pr. LARGET-PIET, Pr. LARRA, Pr. LIMAL, Pr. MARCAIS, Pr. PENNEAU, Pr. PIDHORZ,
Pr. POUPLARD, Pr. REBEL, Pr. RENIER, Pr. RONCERAY, Pr. SIMARD, Pr. SORET, Pr. TADEI, Pr. TRUELLE,
Pr. TUCHAIS, Pr. WARTEL
PROFESSEURS DES UNIVERSITÉS
MM
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BONNEAU Dominique
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Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie clinique
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2
MM
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Dermato-vénéréologie
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Neurochirurgie
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Maladies infectieuses ; maladies tropicales
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Chirurgie vasculaire ; médecine vasculaire
PODEVIN Guillaume
Chirurgie infantile
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Pneumologie
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Endocrinologie et maladies métaboliques
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Pneumologie
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3
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Biologie cellulaire
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Biologie cellulaire
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MAY-PANLOUP Pascale
Biologie et médecine du développement et de la
reproduction
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Physiologie
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Philosophie
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Neurologie
PAPON Xavier
Anatomie
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Radiologie et Imagerie médicale
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Pédiatrie
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Sociologie
M.
PIHET Marc
Mme
PRUNIER Delphine
M.
PUISSANT Hugues
Génétique
Mmes ROUSSEAU Audrey
MM
SAVAGNER Frédérique
SIMARD Gilles
TURCANT Alain
Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie clinique
octobre 2011
4
COMPOSITION DU JURY
Président du jury :
Monsieur le Professeur Vincent ROHMER
Directeur de thèse :
Madame le Docteur Catherine MORINIERE
Membres du jury :
•
Professeur Vincent ROHMER
•
Docteur Catherine MORINIERE
•
Professeur Patrice RODIEN
•
Docteur Pascale MAY-PANLOUP
5
Remerciements
A Monsieur le Professeur Vincent Rohmer,
Je souhaite adresser mes sincères remerciements pour avoir été tout au long de mon internat,
un réel soutien professionnel ainsi que d’avoir su être à mon écoute durant ces années, et
aussi m’avoir fait l’honneur d’être le Président de mon jury de thèse.
A Madame le Docteur Catherine Morinière,
Je tiens à la remercier chaleureusement pour la transmission de son savoir, de son accueil
dans le service, d’avoir eu l’honneur de travailler à ses côtés et ce toujours dans la bonne
humeur. Un grand merci pour sa disponibilité et pour son aide à la réalisation de ce travail,
ainsi m’avoir fait l’honneur d’être ma Directrice de thèse.
A Monsieur le Professeur Patrice Rodien,
Merci de m’avoir fait honneur en faisant partie des membres de mon jury, et pour toutes les
connaissances transmises.
A Madame le Docteur Pascale May-Panloup,
Merci pour son accessibilité et son enseignement, ainsi que pour son partage du goût des
statistiques, et de m’avoir fait l’honneur de faire partie des membres de mon jury.
A toute l’équipe d’Assistance Médicale à la Procréation du CHU d’Angers,
En particulier aux secrétaires Agnès et Sandrine pour leur aide à colliger les dossiers de
cette thèse,
Aux sages femmes Françoise, Natacha, Stéphanie pour leur sympathie,
Au Docteur Sophie Lemerle pour son partage des connaissances et sa gentillesse.
6
Une mention toute particulière à Jérémy, pour son soutien, sa patience au quotidien, sa
présence à mes côtés durant ces 9 ans. Je tiens à le remercier spécialement pour son aide
précieuse dans la réalisation de cette thèse, notamment pour les statistiques. Merci du fond
du cœur à mon chéri pour tous les instants partagés pendant mes études, pour tout son
amour, et pour être là encore aujourd’hui en ce jour si particulier.
Une attention spéciale,
A mes parents de m’avoir permis de réaliser ses longues études dans les meilleures conditions
possibles.
A Laura ma petite sœur adorée pour son soutien constant, pour être toujours là quand il faut,
et pour sa syntaxe parfaite.
A ma mamie Lulu j’adresse mes affectueux remerciements pour ses encouragements constants
pendant toutes ces années, et à mon papy pour sa cocasserie.
Et à ma grand-mère paternelle qui aurait été fière d’être là en ce jour.
A Betty et Guy, merci pour leur présence chaleureuse en ce jour.
A Flore et Anthony pour leur amitié et leur soutien durant toutes ces années d’études.
7
Liste des abréviations
AMH : Anti-Müllerian Hormone
AMP : Assistance Médicale à la Procréation
DHEA : Déhydroépiandrostérone
DOR : Diminished Ovarian Reserve
FSH : Follicle Stimulating Hormone
FIV : Fécondation In Vitro
E2 : Estradiol
FCS : Fausses Couches Spontanées
GnRH : Gonadotropin Releasing Hormone
hCG : human Chorionic Gonadotropin
IGF1 : Insulin-like Growth Factor
IOP : Insuffisance Ovarienne Prématurée
IIU : Insémination Intra Utérine
LH : Luteinizing Hormone
NOR : Normal Ovarian Reserve
OATS : Oligo Asthéno Térato Spermie
POA : Premature Ovarian Ageing soit vieillissement ovarien prématuré
RCP : Réunion de Concertation Pluridisciplinaire
SOPK : Syndrome des Ovaires microPolyKystique
TEC : Transfert d’Embryon(s) Congelé(s)
TSH : Thyroid Stimulating Hormone
8
Sommaire
REMERCIEMENTS ..............................................................................................................................6
LISTE DES ABREVIATIONS ..............................................................................................................8
SOMMAIRE ...........................................................................................................................................9
1
PREAMBULE ................................................................................................................................10
2
INTRODUCTION .........................................................................................................................11
3
MATERIEL ET METHODE .......................................................................................................38
4
RESULTATS..................................................................................................................................42
5
DISCUSSION .................................................................................................................................56
6
CONCLUSION ..............................................................................................................................65
7
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ....................................................................................67
LISTE DES FIGURES .........................................................................................................................72
LISTE DES TABLEAUX ....................................................................................................................73
TABLE DES MATIERES ...................................................................................................................74
9
1 Préambule
Les techniques d’assistance médicale à la procréation (AMP) ont permis de mettre en
évidence une forme d’infertilité, auparavant classée dans le groupe des infertilités
inexpliquées, les insuffisances ovariennes prématurées (IOP) débutantes ou occultes. Elles
diffèrent de l’IOP avérée (anciennement appelée ménopause précoce) par l’absence de signes
cliniques (aménorrhée, bouffées de chaleur), et n’apparaissent que lorsque la femme désire
avoir un enfant. Certaines présentent des anomalies biologiques (IOP débutante), rendant
prévisible l’IO, d’autres sont à marqueurs normaux (IO occulte) et ne se révèleront qu’en cas
de stimulation ovarienne. On parle alors de « mauvaises répondeuses » aux stimulations de
l’ovulation, avec une diminution de la réserve ovarienne (DOR) ou à réserve ovarienne
normale (NOR).
L’âge moyen de la ménopause en France est de 51 ans, mais 10 % des femmes seront
ménopausées à l’âge de 45 ans, 1 % avant 40 ans et 0,1 % avant 30 ans. Ces données sont à
mettre en parallèle avec l’âge moyen de la première grossesse en France, qui est aujourd’hui
de 29 ans. Ainsi, de plus en plus de femmes désirent avoir une grossesse au delà de 35 ans et
risquent de se trouver confronter à une IOP débutante. L’idéal serait donc de déceler en
consultation les patientes présentant des facteurs de risque d’insuffisance ovarienne, afin de
sensibiliser ces femmes à la diminution plus rapide de leur fécondité.
Le guide des bonnes pratiques en AMP précise qu’une stimulation ovarienne n’est pas
justifiée lorsque le bilan biologique ovarien est péjoratif ; en revanche, celle-ci est indiquée
avec certaines adaptations chez ces femmes présentant une IOP débutante.
10
2 Introduction
2.1 Définitions et épidémiologie de l’insuffisance ovarienne
La terminologie entourant ce qu'on appelle l'insuffisance ovarienne prématurée (IOP)
a été quelque peu déroutante. L’IOP avérée ou vraie est définie par une aménorrhée de plus de
4 mois, associée à un taux de FSH (follicle stimulating hormone) de base > 30UI/L, un taux
d’œstradiol < 50 pg/mL, avant l’âge de 40 ans, sur au moins 2 prélèvements [1]. Elle atteint 1
à 2 % de la population féminine. Sa prévalence est de 1/10 000 chez les femmes de moins de
20 ans, de 1/1 000 chez les femmes de moins de 30 ans et de 1 % chez les femmes de moins
de 40 ans [2].
L’IOP apparait comme un processus plus ou moins rapide et imprévisible. Il convient
de noter que l’IOP représente le stade final d'une perte progressive de la fonction ovarienne et
que les phases de transition doivent être identifiées. Il existe donc un stade précurseur
fréquent de l’IOP, à savoir le stade d’IOP débutante ou vieillissement ovarien prématuré
(POA) [3].
Leur définition est extrêmement variable dans la littérature : nombre de follicules antraux
inférieur à deux ou cinq ; FSH de base supérieure à 9,5 ou à 15 UI/l ; estradiolémie à J6 de
stimulation inférieure à 75 ou à 660 pg/ml ; âge féminin inférieur à 40 ans ; dose quotidienne
de gonadotrophines supérieure à 300 UI/j ; nombre d’ovocytes récupérés inférieur à trois ou
six, etc [4]. Cette difficulté de définition tient aux multiples étiologies et tableaux cliniques
auxquels peut correspondre une IO débutante.
Pratiquement toutes les femmes ont une diminution de la réserve ovarienne
fonctionnelle à partir de 40 ans. Le bilan de la réserve ovarienne est donc surtout utile chez les
jeunes femmes, où la diminution de cette réserve est souvent négligée et souvent confondue
avec une infertilité inexpliquée. Il est donc important de faire le diagnostic à temps.
2.2 Folliculogénèse et ovogénèse
La différenciation ovarienne débute au cours de la 8ème semaine de grossesse, où les
cellules germinales se différencient en ovogonies. Au 4ème mois de la vie fœtale, les ovaires
contiennent 6 à 7 millions d’ovocytes, entourés des cellules folliculaires ou de la granulosa
11
formant ainsi les follicules primordiaux. A partir de la seconde moitié de la vie fœtale,
l’atrésie par le phénomène d’apoptose conduit à la naissance à un nombre de 1 à 2 millions de
follicules primordiaux, et à la ménarche il n’en reste plus que 300 000 à 400 000. Les
ovocytes sont bloqués au stade diplotène de la prophase de la première division méiotique
jusqu’à la puberté.
La taille du pool folliculaire est génétiquement programmée. Wallace et Kelsey
suggèrent entre 35 000 et 2,5 millions de follicules par ovaire à la naissance [5]. Les taux de
recrutement semblent également varier. Le nombre de follicules entrant en maturation par
mois varierait de 100 à 7 500, avec des chiffres record atteints à l'âge de 14 ans. Par la suite,
le nombre de follicules recrutés diminue constamment, indépendamment du nombre de
follicules initiaux. Le vieillissement de l’ovaire varie donc selon les individus et la cohorte de
follicules est de plus en plus hétérogène avec l’âge.
La folliculogénèse est constituée de 2 phases. La première permet le recrutement
initial et la croissance basale des follicules primordiaux jusqu’au stade pré-antral,
indépendante des gonadotrophines. Ce processus de croissance folliculaire est continu et lent,
sa durée est de plus de 220 jours. Après la puberté, un petit nombre de follicules pré-antraux
Endocrine Reviews, August 2009, 30(5):465– 493
échappent à l’atrésie et commencent le recrutement cyclique (figure 1).
edrv.endojournals.org
473
FIG. 9. Schematic representation of follicle development from the primordial to the preovulatory status. Initial recruitment and development onto
Figure
1 a continuous
: Schéma
de leading
la folliculogenèse
montrant
une
étapeIn cyclic
initiale
indépendante
des
the antral
stages is
process
invariably to demise through
apoptosis
or atresia.
recruitment,
several of the antral
follicles present at the time of rising FSH will grow, with only one follicle being selected from this group to become the dominant one and ovulate.
gonadotrophines
et (328).
une étape finale dépendante des gonadotrophines, du stade primordial au
Adapted
from McGee and Hsueh
stade préovulatoire (d’après F.J. Broekmans, « Ovarian aging: mechanisms and clinical
tion stages,
a clear decrease
in inhibin
levels can be noted
consequences
», Endocr
Rev, B2009).
along with further increases in FSH levels (Fig. 10) (109,
122). This finding emphasizes the great, but variable, reduction in the number of antral follicles (117) in the early
menopausal transition.
Estradiol and inhibin A production during the early
follicular phase remains largely unaltered in women, until
be held responsible for the monotropic FSH rise found in
older ovulatory women (176). Still, luteal phase defects do
occur in women during the late menopausal transition when
overt cycle irregularity has been established (97).
12
Finally, several reports have demonstrated a gradual
decline in levels of androgens, even from the early reproductive phase onward (177, 178). So far, it has remained
L’initiation de la croissance folliculaire est sous le contrôle de facteurs comme le kit ligand,
exprimé par les cellules de la granulosa. Son récepteur c-kit est exprimé par les ovocytes et
les cellules de la thèque. L’ovocyte joue un rôle majeur dans la folliculogénèse par
l’intermédiaire de protéines, telles que GDF9 et BMP15. La communication entre l’ovocyte et
les cellules de la granulosa est indispensable pour le développement du follicule pré-antral,
via des jonctions gap.
La seconde phase ou recrutement cyclique permet le recrutement et la croissance du
follicule dominant pendant la première partie du cycle ovarien (phase folliculaire),
dépendante des gonadotrophines. En début de phase folliculaire, un à 15 follicules antraux
entrent dans le pool des follicules sélectionnables et un seul évolue vers le stade préovulatoire, c’est le follicule dominant. Celui-ci contient un ovocyte qui reprendra sa méiose et
sera bloqué en métaphase II, au moment de l’ovulation via le pic de LH. Sous l’action de la
FSH, il existe une prolifération des cellules de la granulosa qui expriment le récepteur de la
FSH. Les récepteurs de la LH sont exprimés sur les cellules de la thèque. Selon la théorie
bicellulaire, les cellules de la thèque stimulées par la LH, sécrètent des androgènes qui sont
transformés en estrogènes par les cellules de la granulosa sous l’action d’une enzyme,
l’aromatase, dont l’activité est stimulée par la FSH.
Le potentiel de progression vers le stade pré-ovulatoire du follicule dépend donc de son stade
de maturité et d’acquisition de récepteurs aux gonadotrophines, au moment de l’élévation
physiologique du taux de FSH en fin de phase lutéale et pendant la période menstruelle. De
même en clinique, le recrutement folliculaire par les gonadotrophines exogènes dépend du
« niveau-seuil de sensibilité à la FSH » des follicules antraux, qui est propre à chaque femme
et non déterminable dans les données actuelles de la médecine, mais qui serait peut-être
envisageable à l’avenir avec les approches pharmacogénomiques [6].
Les traitements de la fertilité sont basés sur les deux dernières semaines de la
maturation folliculaire, la phase FSH dépendante. Une voie de recherche serait de redéfinir un
«cycle de traitement complet ». Comme la cohorte des follicules, entrant dans leur phase
sensible aux gonadotrophines, est produite déjà depuis plusieurs mois, seuls des traitements
destinés aux premières étapes de la folliculogénèse permettraient d'améliorer encore la
stimulation ovarienne.
13
2.3 Physiopathologie du vieillissement ovarien précoce
Ces dernières années, la procréation assistée a contribué à une meilleure
compréhension du processus de vieillissement de la fonction de reproduction. Il est
maintenant clair que le développement de l'insuffisance ovarienne est un continuum [7]
comme présenté sur la figure 2, dont le premier signe serait une mauvaise réponse à une
hyperstimulation ovarienne avec
un bilan biologique normal (IO occulte). Le stade suivant
Nelson
serait l’IO biologique (IO débutante), sujet de notre travail. Le stade final est l’IOP avérée,
Table 3
anciennement appelée ménopause
précoce,
où laindéplétion
en follicules
est complète.*
Clinical States
Included
the Spectrum
of Primaryovariens
Ovarian Insufficiency.
NIH-PA Author Manuscript
Clinical State Serum FSH Level Fertility
Menses
Normal
Normal
Normal
Regular
Occult
Normal
Reduced
Regular
Biochemical
Elevated
Reduced
Regular
Overt
Elevated
Reduced Irregular or absent
Figure 2 : Stades cliniques
*
Categories of clinical states are based on data from Welt3 and proposed recommendations for terminology related to F
figurant
dans le
spectre de l’IOP (d’après L.M. Nelson, « Clinical
follicle-stimulating
hormone.
practice, Primary ovarian insufficiency », N Engl J Med, 2009).[8]
Physiologiquement on observe dans le monde, un pic de fertilité à la deuxième
décennie et le déclin commence à la troisième décennie. Cependant les facteurs influant sur la
variation de l'âge à la ménopause ne sont pas bien compris. De nombreux facteurs
environnementaux, comme le tabac, y compris probablement l’environnement intra utérin,
ainsi que le mode de vie ont été proposés pour expliquer cette variation, mais ne suffisent pas
NIH-PA Author Manuscript
[9].
Le rôle des facteurs génétiques a reçu une attention croissante ces dernières années (figure 3).
L’association entre l'âge de la ménopause des mères et des filles, et aussi entre les jumeaux a
permis de démontrer que les facteurs génétiques doivent être impliqués dans les processus de
vieillissement de la reproduction. Les estimations de cette héritabilité ont été montrées pour
aller de 30 à 85% [9]. Des gènes connus affectent principalement la fonction folliculaire en
exerçant des effets hormonaux (FSH, FSHR, LH, LHR, CYP17, et CYP19), tandis que
d'autres influent sur le taux de recrutement initial du pool de follicules primordiaux (BMP15,
GDF9, FOXL2, et GPR3). Un autre groupe de gènes comprenant des protéines de liaisons à
l’ADN et des facteurs de transcription comme NOBOX et LHX8, ainsi que des protéines liant
l’ARN comme NANOS, ont été identifiés récemment [10]. NOBOX est préférentiellement
NIH-PA Author M
exprimée dans les ovocytes et joue un rôle crucial dans la première étape de la folliculogénèse
14
(facteur majeur de régulation de 2 gènes fondamentaux de la folliculogénèse GDF9 et OCT4).
Une récente étude française a retrouvé une forte prévalence de 6,2 % de mutations du gène
NOBOX, considéré comme le premier gène candidat autosomique impliqué dans l’IOP [11].
La recherche chez les patientes présentant une IOP a donc fourni de nombreux gènes
candidats (sur les chromosomes 20, 19, 5, 6, et 13) qui pourraient également être impliqués
dans la variation de la durée de la vie reproductive. Par exemple, des microdélétions des
facteurs GDF9, BMP15, et FOXL2 entrainent des anomalies de la maturation folliculaire [9].
260
L PERSANI
and others . POF genetics
GDF9
Theca cells
BMP15
LHR
Ovarian
follicle
N
C
GnRH
mRNA
FMR1
N
EIF2B
FSHR
C
NOBOX
INHA
FSH
FOXL2
FIGLA
FMR1
Oocyte
BMPRIB
Granulosa cells
Figure 2 Schematic illustration of the principal genes known to be involved in POI
Figure 3 : Schéma
illustrant
les site
principaux
gènes
connus
pathogenesis
and their
of expression
in the
ovary. pour être impliqués dans la pathogénie
de l’IOP
et leur
siteearly
d’expression
l’ovaire the
(d’après
Persani,while
L., R.
Genes in
regionL.
Xq13–q21,
onlyRossetti,
interstitial« deletions
elevated
FSH levels
since
childhooddans
(Reynaud
Xq23–q27
were found
associated
with POI. Alternative
et al. involved
2004, Fechner
et al. 2006).
However,
spontaneous
in human
premature
ovarian
failure », J Mol
Endocrinol,
2010).
[12]
mechanisms proposed for the explanation of the
menarche and pregnancy have been reported not only
ovarian defect account for the size of the critical Xq
in patients with mosaic karyotype, but also in few
region (Toniolo 2006). They include the direct
nonmosaic 45,X women (Pasquino et al. 1997, Cools
Le point clé dans le vieillissement de l'ovaire
est que le nombre et la qualité des
disruption of relevant loci or a ‘position effect’ caused
et al. 2004, Livadas et al. 2005). The TS phenotype may
be explained
severalsont
mechanisms,
including
ovocytes by
restants
étroitement
corrélésthe
(figureby4).the rearrangements on contiguous genes. The
‘position effect’ is a mechanism involving the deletion
defective pairing of X chromosomes at meiosis (Ogata
or translocation of regulatory domains to different
& Matsuo 1995), but the most substantiated one is the
position on the genome that might cause changes in
haploinsufficiency of X-linked genes (such as SHOX)
gene transcription. Transcriptional characterization of
that physiologically escape X chromosome inactivation
breakpoint regions in O40 balanced translocations led
and are needed in two copies for ovarian function
to the identification of five genes interrupted by
(Zinn & Ross 1998). The requirement for a double
translocations: the XPNPEP2 (MIM *300145) gene in
dosage of certain X-linked genes is supported by the
Xq25 (Prueitt et al. 2000), the POF1B (MIM *300603)
observation that complete spontaneous puberty can
gene in Xq21.2, the DACH2 (MIM *300608) gene in
be reached in 30–40% of mosaic Turner patients
Xq21.3 (Bione et al. 2004), the CHM (MIM *300390)
(Pasquino et al. 1997). Consistently, 45,X subjects have
gene in Xq21.2 (van Bokhoven et al. 1994), and the
FSH levels already in the postmenopausal range during
DIAPH2 (MIM *300108) gene in Xq22 (Bione et al.
infancy, whereas FSH levels are frequently low in mosaic
1998). Only the DIAPH2 gene, a human homolog of the
Turner patients of the same age (Fechner et al. 2006).
Drosophila melanogaster diaphanous gene affecting
The mechanism supporting pubertal development in a
spermatogenesis and oogenesis, was found disrupted
small subset of 45,X Turner patients is presently
by a breakpoint in a family with POI, but no mutation
unexplained, but low mosaic percentages undetected at
demonstrated its role in ovarian function nor that of
standard karyotyping might be a possible explanation.
the others candidates. However, most breakpoints
Cytogenetic and molecular analyses of POI women
15
described in POI patients were frequently mapped in
carrying a balanced X-autosome translocation allowed
Xq21, outside of genic regions, consistent with models
the identification of a ‘critical region’ for ovarian
for POI associated with X to autosome translocations
development and function on the long arm of the
male infertility (14). change in decay rate, but a consistently increasing rate of
tion of couples will follicle loss as women age. This model for primordial follicle
ancy, solely on the loss may be more biologically plausible because physiologearing. ART will be ical aging processes tend to be gradual (Fig. 1) (28, 29).
ed natural fertility
eaving many couples
g infertility therapies.
n of ART in infertile
TFR (17), although
sts and high rates of
with a possible bene1).
aging varies considsome women remain
, whereas others face
heir mid-thirties. Feargely based on ageecreasing numbers of
FIG. 1.duSchematic
representation
of the number
of primordial
nombre de
follicules primordiaux
présents
dans lesfollicles
ovaires et la qualité
ocyte quality,Figure
dictate4 : Schéma
present in the ovaries and the chromosomal quality of oocytes in
des and
ovocytes relation
en fonction
de l'âge
de corresponding
la femme (d’après
F.J. Broekmans,
« Ovarian aging:
cycle regularity
to female
age and
reproductive
events. Graph
behind the observed
was clinical
drawn after
Hansen et»,al.
(27) and
de2009).
Bruin et al. (267).
mechanisms and
consequences
Endocr
Rev,
A la réduction quantitative de la réserve folliculaire, s’ajoute les altérations de la qualité
ovocytaire, dès l'âge de 31 ans lorsque la fécondité commence à diminuer progressivement
[10]. Cette perte de la qualité ovocytaire est considérée comme étant due principalement à une
augmentation de la non-disjonction méiotique, résultant en une augmentation du taux
d'aneuploïdie chez l'embryon précoce des femmes aux âges plus élevés. Ce qui implique des
taux de fécondation moindres, une diminution de la qualité embryonnaire, ainsi que du taux
d’implantation, et un taux accru de fausses couches spontanées [13]. Des mécanismes sousjacents peuvent impliquer des différences entre les cellules germinales au moment où ils sont
formés pendant la vie fœtale, des dommages accumulés des ovocytes au cours de la vie d'une
femme, des changements liés à l’âge dans la qualité des cellules de la granulosa qui entourent
l'ovocyte [9].
Le déclin des follicules lié à l’âge dans l’ovaire humain est bi-exponentiel et fait plus
que doubler lorsque le nombre tombe en dessous d'un seuil critique de 25 000 follicules,
atteint vers l’âge de 37,5 ans [14]. Plus récemment Wallace et al. ont démontré un déclin
accéléré de la réserve ovarienne à partir de 35 ans [5].
Ainsi, il a été suggéré qu'un nombre critique de follicules plutôt que d'un âge critique
détermine le moment de la ménopause [14]. Le temps nécessaire pour atteindre la ménopause
(1000 follicules restants à un âge moyen de 51 ans) à partir du point critique de 25 000
follicules (âge moyen 37,5 années) est stable autour de 13 ans.
16
Dès lors, en supposant un intervalle fixe de 13 ans entre le début du déclin accéléré de
la fertilité (25.000 follicules restants) et la ménopause (1000 follicules restants), on peut
supposer que, les femmes ménopausées avant l'âge de 45 ans, connaissent une baisse rapide
de leur fécondité à partir de 32 ans, et peut être une perte totale de la fertilité à 36 ans [15].
Dans les années suivant le diagnostic ces femmes de 32 ans voire moins, auront le même
potentiel de reproduction qu’une femme de 37 ans. Néanmoins, ces femmes peuvent
continuer à être asymptomatiques, avec des cycles menstruels réguliers mais plutôt courts,
pendant plusieurs années encore. Cela conduit à l'hypothèse selon laquelle une proportion
importante de femmes d’une trentaine d’années asymptomatiques, peut être à risque
d’apparition précoce d'une hypofertilité. Elle devraient être alors considérées comme une
nouvelle entité clinique, « le vieillissement ovarien précoce » [16, 17], touchant 10% de la
population générale.
On a rapporté que le nombre de follicules primordiaux dans les ovaires des femmes
ayant des cycles réguliers était 10 fois plus élevé que chez les femmes avec des menstruations
irrégulières. On a montré également que l'intervalle de temps entre la perte de la régularité
menstruelle et la ménopause était d'environ 6 ans, indépendamment de l'âge à la ménopause
[15].
L’IOP peut être expliquée par 3 mécanismes (figure 5), conduisant tous à l’épuisement
du stock folliculaire : une déplétion primitive du stock de follicules primaires (pool de
follicules primordiaux trop faible), ou une atrésie folliculaire par apoptose accélérée, ou un
blocage de la maturation folliculaire.
17
trois derniers mois de vie fœtale, les deux tiers de ces cellules
sont détruites. Les ovaires possèdent environ 2 millions d’ovocytes à la naissance, 400 000 à la puberté et 10 000 à l’âge de
40 ans [14]. Lors de la dernière décennie de la vie reproductive,
la destruction folliculaire s’accélère et à l’âge de la ménopause,
vers 50 ans, très peu de follicules sont encore présents au sein
du tissu ovarien [15].
affection demeure mal connue.
■ Atrésie folliculaire
L’apoptose est donc la destinée la plus fréquente d’un
follicule ovarien puisque plus de 99 % des follicules qui entrent
Stock faible
IOP
6 millions
de follicules
à 20 SA
Follicule
primordial
Follicule
primaire
Atrésie
accélérée
IOP
Atrésie
Follicule
secondaire
Défaut de
maturation
Ovulation
300-450 follicules
de la puberté
à la ménopause
IOP
Follicule tertiaire
Follicule de
De Graaf
Cellules de la
granulosa
Thèque interne
Thèque externe
2. Mécanismes physiopathologiques
de l’insuffisance
(IOP). SA
d’aménorrhée.
Figure 5Figure
: Mécanismes
physiopathologiques
deovarienne
l’IOPprématurée
(d’après
R.: Semaine
Braham,
« Insuffisance
ovarienne prématurée », Elsevier Masson, 2009).
3
Gynécologie
© 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 12/09/2011 par Talon Carole (317723)
2.4 Réserve ovarienne (RO) et ses marqueurs
Compte tenu de la variabilité de la fonction reproductrice chez les femmes, il y a eu un
besoin de développer des tests afin de fournir des informations cruciales au-delà de l'âge
chronologique, qui est cependant le critère de la qualité ovocytaire et le facteur pronostic le
plus important [18]. Bien qu’il soit généralement admis que la réserve ovarienne diminue
avec l’âge, celle-ci est évaluée par des marqueurs indépendants de l’âge.
Par définition le pool folliculaire initial, c’est à dire la RO totale, est constitué des
follicules non en croissance ou primordiaux et des follicules en croissance après recrutement.
Ces derniers forment la RO fonctionnelle, et est évaluable par les marqueurs de la RO avec la
FSH, l’AMH (anti-müllerian hormone), le compte des follicules antraux (CFA). Par
conséquent une FSH élevée et une AMH anormalement basse ne signifient pas l’absence de
tous les follicules.
18
Endocrine Reviews, August 2009, 30(5):465– 493
2.4.1
edrv.end
FSH et E2
(227), with antral follicles present at ovarian ultrasonogra- by TVS provide direct or indirect measur
phy and ovulation described in cases that were followed with numbers (232). The endocrine markers A
regular endocrine assessments.
Also, ème
5–10% of POF patients B released from antral follicles provide o
Le dosage de with
la FSH
basale
au children
2ème oumay
3 conceive
jour at
dusome
cycle
interprété en
the desire
to have
timedoitersêtre
of quantity (93, 106). Basal FSH, ext
after diagnosis
(228).
Despite
this, therapeutic
options
such
past twoen
decades,
fonction de l’estradiolémie
du même
jour.
Le taux
d’E2 de base
peut
être the
augmenté
début provides the mos
as ovulation induction treatment have shown to be illusive (154) because pituitary FSH release cha
de cycle quand l’initiation
de la
folliculogénèse
donc isl’élévation
du pic
intercyclique
deB and estradiol. En
(228). IVF
combined
with oocyte et
donation
the only realfeedback
from inhibin
istic solution presently available for the treatment of infer- tests, in which the cohort of FSH-sensitiv
FSH ont été plus précoces,
en fin de phase lutéale du cycle précédent. Cette hypertility in POF (229).
exposed to FSH and the estradiol and inh
estradiolémie peut normaliser artificiellement la FSH par effet feedback
négatif.
measured,
may add La
to baseline tests by m
docrine capacity of the follicle cohort (15
diminution de la production
d’hormones
anti-gonadotropes
par le corps
VI. Clinical
Testing for
Ovarian Reservecomme l’estradiol
The evaluation of the usability of ova
ing (ORT)
for individual outcome pred
jaune entraine l’élévation
de la FSH endogène, ayant pour conséquence
une croissance
A. Rationale
on
three
criteria.
One is the accuracy of t
In view of the distinct variability of reproductive perfolliculaire antrale prématurée,
et la production d’estradiol quand le follicule
atteint
8theà test
10 correctly predict
to
what
extent
formance among women of the same age, there has been
a long-lasting need to develop a test that provides crucial interest, generally expressed as the area u
mm.
information beyond chronological age. Most clinical tests operator characteristic (ROC) curve. Se
Le taux de FSH
augmente
enfocused
début on
de their
cyclecapacity
quand tolaaccurately
réserve ovarienne
diminue,
en be assessed by ta
value of the
test should
examined
so far
how
an
abnormal
ORT
predict
some defined
outcome
related to ovarian
raison de la diminution
du feedback
négatif
de l’estradiol
et de reserve.
l’inhibine B, qui sont moins would change th
The preferred standard outcome of prediction studies would the infertile couple in an effective way. T
is perfect,
the proportion of false-pos
produits par le pool bediminué
follicules
(figure
6). La
FSHART.
basaletestest
généralement
live birthde
after
spontaneous
intercourse
or after
However, other surrogate outcomes (such as oocyte yield or to erroneous management decisions and
considérée comme unfollicle
marqueur
tardif du vieillissement de la fonction de reproduction
number in IVF treatment) have been more commonly abnormal tests in the screened populatio
usability
In the next sections
studied.
Thelaprediction
of outcome
in IVF treatment
for qu’à
(s’élevant environ 10 ans
avant
ménopause).
Une méta-analyse
montre
lui evaluation.
seul le taux
individual couples principally uses female age as base- basal and challenge ORTs will be evalu
basal de FSH n’est qu’un
indicateur that
de ovarian
la réponse
un indicateur
line test,modeste
with an expectation
reserveovarienne
tests thisetsequence,
using the outcome criter
would clearly expand the accuracy of a prediction based sponse and pregnancy after IVF.
médiocre du succès des FIV [19]. Ces résultats ont été confirmés par d’autres travaux récents,
on female age alone. Most studies have omitted such an
approach
evaluated
onlyjeune
the particular
tests
qui conduisent à considérer
queand
chez
la femme
de moins
deof38in-ans,B.une
diminution de
Accuracy of baseline tests
terest, although some exceptions are known (230, 231).
In several
la réserve ovarienne parEvery
une current
valeur ovarian
élevée reserve
de FSH
rester
compatible
avec
des systematic
taux de reviews of the e
testpeut
relates
to follicle
cothe predictive performance of baseline
hort
sizeacceptable
(Fig. 13). The
AFC de
and22
ovarian
volume
grossesse (par ponction)
très
allant
à 25 %
[20].assessed single test or in combination, has been a
236 –239). It was demonstrated that mos
quite adequate capacity to predict po
ovarian hyperstimulation for IVF, wi
AMH exhibiting the best performance (F
ian volume and inhibin B, the areas und
are considered insufficient to be consider
The predictive ability for outcome pre
IVF cycle appeared only marginal for al
only very small proportions of the nonpr
predicted correctly, and false-positives p
extreme cutoffs for an abnormal test (F
Efforts have been made to evaluate the v
several tests to improve the overall predicti
From a meta-analysis of cohort studies, th
diction models for poor ovarian response a
did not perform better than a single test l
FIG. 13. Schematic illustration of the changes in ovarian follicle
emphasizes the fact that most, if not all
Figure 6 : Schéma illustrant
lesincreasing
changements
associés
à l’âge de la femme et à la
reserve with
female ageendocriniens
and the effect of these
quantitative
same, quantitative, aspect of ovarian res
changes upon several ovarian and hypothalamo-pituitary endocrine
morphologie ovariennefactors.
(d’après
F.J.
Broekmans,
« al.
Ovarian
aging: mechanisms
Graph was
adapted
from Soules et
(330).
combinedand
basalclinical
test protocol is not recom
consequences », Endocr Rev, 2009).
19
Il a été montré que la réponse ovarienne à la FIV dépend du récepteur à la FSH.
Différents variants de génotypes du récepteur à la FSH ont été associés aux différents niveaux
de FSH basale et des réponses différentes à la stimulation ovarienne avec gonadotrophines
[15]. Ainsi, un taux de FSH basale légèrement élevée à un âge relativement jeune ne signifie
pas nécessairement un vieillissement ovarien précoce, ce qu’on devrait garder à l'esprit au
moment de conseiller les patientes. En particulier dans les cas où il y a eu une perte soudaine
de tissu ovarien à un âge jeune, pendant une chirurgie par exemple, une FSH relativement
élevé reflète davantage la quantité d’ovocytes, plutôt que la qualité.
Cela étant une FSH élevée n’apparaît pas comme une contre indication à la FIV chez
les femmes jeunes (moins de 38 ans). Seules des valeurs très élevées de FSH (15 ou 25 UI/L)
chez les femmes de plus de 35 ans devraient contre indiquer « a priori » l’initiation ou la
poursuite de la prise en charge en FIV [21].
Il est également important de tenir compte de la technique de dosage, de sa variabilité
inter-cycles et de sa confrontation au taux d’estradiol, ainsi que de la présence ou non d’un ou
plusieurs follicules de plus de 10 mm à l’échographie de début de cycle reflétant une sélection
folliculaire précoce.
La LH augmente aussi avec l’âge, mais plus tardivement (5 à 10 ans) que la FSH.
2.4.2
Compte des Follicules Antraux (CFA)
On estime que 20 à 150 follicules primordiaux (0,05 à 2 mm) entrent en croissance à
chaque cycle [9]. Une petite proportion se développe en follicules pré antraux puis antraux (2
à 9 mm), les autres s’atrésient. Ces follicules sont très sensibles et réceptifs à la FSH, et sont
décrit comme les follicules « sélectionnables ». Ils sont facilement visualisables par une
échographie pelvienne endovaginale, réalisée en début de cycle (entre le 1er et le 7ème jour du
cycle au plus tard).
Avec le vieillissement des femmes, la diminution du nombre de follicules primordiaux
est parallèle à la diminution de la taille de la cohorte des follicules antraux sensibles à la FSH
[22]. Ces dernières années plusieurs études ont publié la relation entre le CFA total et la
réponse ovarienne en FIV [6]. Il s’agit d’un marqueur quantitatif. Par ailleurs la qualité des
follicules ne peut être évaluée par leur aspect échographique. Il est important également de
visualiser la présence anormale d’une avance de maturation folliculaire (follicule de plus de
10 mm). Comme le CFA est bien corrélé à la réponse à la stimulation ovarienne maximale en
20
termes de rendement ovocytaire, on peut en déduire que certains follicules peuvent être
«sauvés» dès les premiers stades de l'atrésie par une stimulation gonadotrope [9]. Le seul
inconvénient est que le CFA est dépendant de l’opérateur et de la technique utilisée (2 ou 3
dimensions) [23].
2.4.3
Inhibine B
Les inhibines sont des produits de la granulosa, avec l'inhibine B sécrétée
principalement pendant la phase folliculaire par la cohorte de follicules antraux. Bien que
l'inhibine A a la capacité d'inhiber la sécrétion de FSH par l'hypophyse, cela n'a pas été
démontré pour l'inhibine B. L'inhibine B est censé fournir une évaluation directe de la réserve
ovarienne, car elle est principalement produite par la cohorte de follicules antraux sensibles à
la FSH. Une diminution de la sécrétion d'inhibine B (< 45 ng/ml), à la suite d'une réduction de
la taille de la cohorte liée à l'âge, est associée à des niveaux élevés de FSH et d’une
diminution de la qualité des ovocytes et de la fertilité potentielle [9].
Le taux d’estradiol, de progestérone et d’inhibine A reflètent la fonction du follicule
dominant, tandis que l'inhibine B dans la phase folliculaire précoce reflète la cohorte de
follicules recrutés.
Cependant en pratique courante, son dosage n’est pas effectué avant une prise en
charge en AMP, et est remplacé par le dosage de l’AMH.
2.4.4
AMH
Chez la femme, l’AMH est synthétisée exclusivement dans l’ovaire dès la naissance,
par les cellules de la granulosa des follicules pré antraux (primaires et secondaires) et des
petits follicules antraux (de 2 à 9 mm) (figure 7).
21
primordial to the primary stage, production of AMH
starts and continues until the follicles have reached the
midantral stages with diameters of 2– 6 mm (98 –100).
Although AMH primarily has autocrine and paracrine ac-
A. The menstrual cycle
The reproductive system in women depends on repetitive cyclic follicle recruitment, single dominant follicle
selection, followed by ovulation (release of the oocyte) and
FIG. 6. The role of AMH in ovarian follicle development (red center represents the oocyte, gray area the granulosa cell layer). The inhibitory effects
Figure 7 : Le rôle de l'AMH dans le développement des follicules ovariens (le centre rouge
of AMH ! are shown upon the recruitment of primary follicles from the resting primordial follicle pool (a) and the sensitivity of antral follicles for
FSH and their ability
to develop
into a preovulatory
Reprintedde
with
permission
Ref. 327. Les effets inhibiteurs
représente
l'ovocyte,
et la zonefollicle
grise (b).
la couche
cellules
de lafrom
granulosa).
de l'AMH sont montrés sur le recrutement des follicules primaires issus du stock des follicules
primordiaux ayant échappés à l’atrésie (a) et la sensibilité des follicules antraux à la FSH et de
leur capacité à se développer en un follicule pré-ovulatoire (b) (d’après F.J. Broekmans,
« Ovarian aging: mechanisms and clinical consequences », Endocr Rev, 2009).
Le nombre de petits follicules antraux est directement lié à la taille du pool de follicules
primordiaux, ce qui en fait un bon marqueur de cette réserve. Avec la diminution du nombre
de follicules antraux avec l'âge, les niveaux d'AMH sérique diminuent également et seront
indétectables à l’approche de la ménopause. Une étude récente a montré que le taux sérique
d’AMH devient très faible ou indétectable 5 ans avant la dernière période menstruelle, après
une baisse linéaire d’environ 10 ans [24]. Au niveau de l’ovaire, l’AMH inhibe le recrutement
initial des follicules primordiaux permettant ainsi le maintien du stock folliculaire et diminue
la sensibilité des follicules pré-antraux et des petits follicules antraux à la FSH. Il existe une
forte corrélation entre l’AMH et le CFA [25]. Cependant, en pratique il peut exister une
discordance entre le taux d’AMH et le CFA, comme par exemple un taux d’AMH bas et un
CFA normal [26].
Le taux sérique d'AMH représente un marqueur quantitatif de la réserve ovarienne, et
peut donc prédire la réponse à la stimulation ovarienne chez les patientes en FIV. L’AMH
apparaît comme le meilleur paramètre pour évaluer l'ampleur de l'épuisement des follicules
ovariens et serait peut-être le meilleur marqueur pour le diagnostic d’insuffisance ovarienne
[27]. L’AMH, contrairement à d'autres marqueurs de la réserve ovarienne, peut être dosée
22
indépendamment de la phase du cycle menstruel, et son taux est reproductible. Le problème
reste que son dosage n’est pas remboursé par la sécurité sociale, et il existe toutefois une
hétérogénéité technique selon la méthode de dosage utilisée.
L’AMH est le seul paramètre fortement associé avec le nombre d'ovocytes recueillis,
marqueur de la réponse à la stimulation ovarienne [28]. Grzegorczyk-Martin et al. ont
confirmé le fait qu’une AMH abaissée (≤ 2ng/ml) est corrélée à un pronostic diminué en FIV,
quelle que soit la valeur de la FSH. Le pronostic de la FIV est certes meilleur lorsque la
femme a moins de 35 ans mais reste inférieur à celui des patientes ayant une AMH normale
[29]. Ces résultats permettent d’informer les couples avant la première tentative et d’adapter
le traitement de stimulation en FIV. Cependant l’AMH n’est pas corrélée avec la survenue
d’une grossesse clinique [28].
On observe également une assez bonne corrélation entre la FSH et l’AMH en fonction de
Gleicher et al. Reproductive Biology and Endocrinology 2011, 9:23
Page 4 of 11
http://www.rbej.com/content/9/1/23
l’âge féminin
(figure 8). Cependant l’AMH apparait être plus spécifique que la FSH pour
prédire le rendement ovocytaire et les chances de grossesse en FIV [27].
Figure 1 Age-specific FSH and AMH levels: (Modified from Barad et al., 2010, with permission). The Figure presents on exponential scale
AMHprésentant
(ng/mL) and FSH (mIU/ML)
in a center-specific
patient population of
donors and
infertility patients.
Modified
Figure 8 :age-specific
Figure
l’évolution
exponentielle
deoocytes
l’AMH
(ng/ml)
et de
la with
FSH (mUI/ml)
permission [7].
selon l'âge, dans une population de patientes donneuses d’ovocytes et de patientes infertiles
Controlling OR
55-200) CGG triple nucleotide repeats has been
aging varies between individuals [12]. Using age at
repeat numbers may also denote risk towards premature ovarian senescence, at times representing milder
forms of so-called POA/OPOI, is a more recent discovery [48-51].
The genotypes relating to ovarian function are distinctly different from the genotypes historically reported
to define the gene’s neuro/psychiatric risks. In regard to
ovarian function, 26 to 34 CGG nucleotide repeats
represent normal (median 30), independent of ethnicity/
(d’après Wallace
N. Gleicher,
Defining
ovarian
reserve known
to better
understand
ovarian
aging
», Reprod
and Kelsey« recently
reaffirmed
that ovarian
for decades
[47] but that
even lower
CGG
Biol Endocrinol,
2011).
menopause as
end points, they determined that speed of
follicle recruitment and follicle numbers vary significantly at different stages of life. We have come to similar conclusions, recently describing effects of the FMR1
gene on the ovary [46].
Evaluations of the FMR1 gene have become increasingly popular because of the gene’s neuro/psychiatric
effects [47]. It, however, also, independently, demon-
23
2.4.5
La réponse à la stimulation ovarienne
Les femmes qui répondent « mal » à la stimulation ovarienne avec les
gonadotrophines, deviennent ménopausées plus tôt [16, 30, 31]. La FIV peut être considérée
comme un test dynamique de la réserve ovarienne. Il a été suggéré que la taille de la cohorte
des follicules de plus de 2 mm, susceptibles de répondre à la stimulation par des
gonadotrophines exogènes lors d'une FIV, peut-être un reflet du pool folliculaire restant [17].
2.5 Etiologies
L’IOP débutante et l’IOP vraie représentent un continuum dans l'expression
phénotypique des différentes étiologies du vieillissement prématuré des ovaires. Il est donc
important de rechercher une ou des étiologies sous jacentes [3]. Les principales sont
représentées dans le tableau I. Cependant dans plus de 90 % des cas, l’étiologie de l’IOP n’est
pas connue.
2.5.1
Iatrogènes
La chimiothérapie est l’une des causes les plus fréquentes d’atrésie folliculaire
accélérée. Les substances les plus toxiques pour les ovocytes sont les agents alkylants, comme
le cyclophosphamide (Endoxan®). Cette molécule utilisée notamment dans le traitement du
lymphome de Hodgkin entraine une insuffisance ovarienne prématurée dans 5 à 25% des
femmes de moins de 30 ans [32]. Le risque de survenue d’une insuffisance ovarienne dépend
du type de molécule utilisé, de la dose, et surtout de l’âge de la patiente au moment du
traitement (exemple l’aménorrhée apparaît dès une dose totale cumulée de 5,2g de
cyclophosphamide chez une patiente de 40 ans, alors qu’une dose de 9,5g est nécessaire pour
avoir cet effet chez des patientes plus jeunes) [33].
La radiothérapie pelvienne peut provoquer également une insuffisance ovarienne, par
la toxicité accrue sur les petits follicules primordiaux. Ce risque est lié à la dose délivrée, aux
champs d’irradiation, et à l’âge de la patiente (phénomène quasi constant après l’âge de 40
ans pour une dose fractionnée de 400 à 700 cGy sur les ovaires) [33].
L’iode radioactif pour traiter un cancer thyroïdien peut entrainer une insuffisance
ovarienne transitoire [33].
24
La chirurgie pelvienne notamment ovarienne comme les kystectomies (pour des kystes
endométriosiques ou dermoïdes le plus fréquemment) peut entrainer des lésions plus ou moins
sévères du cortex ovarien. La réserve ovarienne peut également être altérée par une
ovariectomie, ou une embolisation des artères utérines [34], ou en cas d’infections pelviennes
créant des adhérences, ou en cas de salpingectomie endommageant la vascularisation
ovarienne.
2.5.2
Génétiques
La cause génétique la plus fréquente est le syndrome de l’X fragile ou X-FRA, dû à la
répétition anormalement élevée de triplets CGG, situés sur le gène FMR1 en Xq27.3, qui est
un gène candidat.
Les femmes ayant une prémutation sur le gène FMR1 avec une répétition du triplet
nucléotidique (de 55 à 200 environ) est connu depuis des décennies. Il semblerait que des
chiffres encore plus faibles de répétition de CGG peuvent également désigner des risques vers
la sénescence ovarienne prématurée, représentant des formes modérées d’IOP, est une
découverte plus récente [13]. Le nombre de triplets normal est de 26 à 34 (médiane 30),
indépendamment de l’ethnie.
Lorsque la prémutation est recherchée de façon systématique chez les patientes atteintes
d’IOP, elle est retrouvée dans environ 3 % des cas d’IO sporadique et dans environ 12 % des
cas d’IO familiale [35].
Les jeunes femmes avec une réserve ovarienne normale ont un recrutement folliculaire plus
actif, entrainant par conséquent une diminution de la réserve ovarienne plus rapide, par
rapport aux femmes hétérozygotes et homozygotes qui dès le plus jeune âge ont un
recrutement folliculaire plus lent. Les femmes mutées ont un déclin plus lent et constant du
taux d’AMH [13]. Paradoxalement les femmes non mutées ayant un recrutement folliculaire
rapide ont un risque d’épuisement folliculaire précoce.
Le syndrome BPES de type I (blepharophimosis ptosis epicanthus inversus syndrome)
est une maladie génétique rare autosomique dominante, mais facilement reconnaissable car
elle associe un syndrome malformatif ophtalmique (rechercher un antécédent de chirurgie des
paupières dans l’enfance) à l’insuffisance ovarienne.
D’autres causes génétiques plus rares sont connues. On distingue celles liées aux
autosomes, notamment sur le chromosome 2, 3 et 11, comme les mutations du récepteur de la
25
FSH, et celles liées au chromosome X, par anomalie de nombre comme la monosomie X
complète ou partielle, ou par anomalie de structure (tableau I).
Le niveau de compréhension de la quantité folliculaire et de la baisse de la qualité des
ovocytes avec l'âge peut être considérablement amélioré par des études d'identification de
génétique
Vol.variation
67, n° 6, 2006
dans les gènes ou loci qui ont trait aux fonctions clés
de l'ovaire.
L’insuffisance
ovarienne prématurée
Tableau
I
Tableau
I : Principales étiologies des IOP et fréquence de ces pathologies dans la population
Étiologies des insuffisances ovariennes prématurées (IOP) et fréquence de ces pathologies dans la population générale.
Table
I
générale
(d’après S. Christin-Maitre, « Premature ovarian failure », Ann Endocrinol, 2006).
Main causes of premature ovarian failure and frequency of these conditions in the general population.
Étiologies
Auto-immune
Syndrome APECED
Polyendocrinopathie de type II
IOP avec maladie autoimmune
Toxique-Iatrogène
Chimiothérapie
Radiothérapie
Ovariectomie bilatérale
Tabac ?
Virale
Oreillons ?
Fréquence
< 1/25 000
?
Génétiques
Chromosome X
Autosomes
Syndrome de Turner
Triple X
Délétions du chromosome X
Translocation X, autosome
FRAXA
Gène BMP15
1/2 500
1/900
1/590
< 10 cas
Mutation du récepteur de la FSH
Mutation de FSHβ
< 10 cas
< 10 cas
Syndrome APECED
Blépharophimosis (BPES) Gène FOXL2
< 1/25 000
?
Ataxie-télangiectasie
Galactosémie
1/40 000
1/20 0001/30 000
Syndrome de Perrault
Gène de l’aromatase
Gène 17 α hydroxylase, 17-20 desmolase
Gène STAR
Gène inhibine alpha
Gène GDF9
?
< 10 cas
< 10 cas
< 10 cas
< 10 cas
APECED : Autoimmune PolyEndocrinopathy Ectodermal Dystrophy ; GDF9 : Growth Diferrenciation Factor 9.
2.5.3
aux oreillons qui concernent 2 à 8 % des femmes ayant
molécule utilisée, de la
dose etAuto-immunes
de la durée de traitement.
déclaré la maladie [79]. Le mécanisme exact expliquant
Les agents alkylants sont les molécules les plus toxiques.
l’atteinte ovarienne n’est pas élucidé. Il est probable que
L’âge de la patiente au moment du traitement est un
certains
cas d’IOP idiopathiques
puissent
facteur pronostic.
Plus
traitement est administré
Le rôle
delel’auto-immunité
dans lachez
pathogénie
de l’insuffisance
ovarienne
a étérelever
depuisd’une
ovarite virale.
une enfant jeune, plus la toxicité est faible. Le risque de
suspecté
du 30
fait
l’association
IOPlongtemps
est élevé après
l’âge de
ansde[28].
L’irradiation fréquente entre IOP et d’autres maladies autocorps entier avant greffe de mœlle induit un effet délétère
Causes génétiques
en particulier
ovarienne peut être associée
surimmunes,
la fonction ovarienne.
Une dosel’hypothyroïdie.
≤ 10 Gray, en une L’insuffisance
Ces dix dernières années ont été marquées par une augseule dose, avant la puberté, induit une insuffisance
mentation
de la connaissance
des étiologies
également à une myasthénie, un lupus, une maladie
d’Addison,
un diabète
de type génétiques.
I, un
ovarienne dans 55 à 80 % des cas [74]. Les doses fracIl est maintenant établi que l’âge de la ménopause physiotionnées
sontune
moins
toxiques, mais
une dose supérieure
vitiligo,
polyarthrite
rhumatoïde,
une maladielogique
de Crohn,
encore entrer
dansUn
le premier
cadre ara une ou
composante
génétique.
à 15 Gray donne une IOP dans la majorité des cas.
gument est qu’il existe un lien étroit entre l’âge de la
d’une polyendocrinopathie
familiale
type I (APECED)
ou II [2].
L’ovariectomie
bilatérale est une étiologie
exceptionnelle
ménopause d’une mère et de ses filles [15]. Un deuxième
chez la femme de moins de 40 ans.
est basé sur des études chez des jumelles. La part génétiLes antigènes cibles de l’ovaire impliqués dans l’auto-immunité sont mal connus.
Causes virales
Quelques cas d’IOP apparus après un épisode viral ont
été rapportés. Le lien de cause à effet est difficile à affirmer
dans la plupart des cas, en dehors des ovarites secondaires
que dans l’âge de survenue de la ménopause a été
évaluée dans ces familles entre 60 et 70 % selon les
études [19]. Une dernière étude hollandaise a établi une
liaison génétique entre l’âge de la ménopause et le
26
chromosome X (41).
559
L’origine auto immune d’une insuffisance ovarienne est difficile à démontrer en dehors d’un
contexte familial auto-immun ou de l’association à une autre pathologie auto-immune,
notamment l’hypothyroïdie ou l’insuffisance surrénalienne. En pratique courante la recherche
d’anticorps anti-ovaires n’est pas utile, tant d’un niveau diagnostic que pronostic [33].
2.5.4
Infectieuses et toxiques
L’exposition aux hydrocarbures aromatiques polycycliques, comme le tabac, favorise
un arrêt du fonctionnement ovarien plus précocement que chez des patientes non fumeuses
[36]. Les effets des perturbateurs endocriniens, les métaux lourds, les solvants, les pesticides,
les plastiques, les produits chimiques industriels et la fumée de cigarette sur la fonction de
reproduction ont été décrits [37]. Le mécanisme par lequel les agents chimiques affectent la
fonction ovarienne peut impliquer la perturbation hormonale ou immunitaire, la formation
d'adduits de l'ADN, la prolifération cellulaire altérée, ou la mort cellulaire inappropriée. Les
données sur l'association des expositions aux produits chimiques et les résultats négatifs sur la
reproduction chez l'Homme, sont cependant équivoques et d’autres études sont nécessaires
pour préciser quelles substances toxiques affectent la reproduction humaine et comment.
Une IOP peut apparaitre après un épisode viral, comme dans un cadre d’ovarites
secondaires aux oreillons, ou au cytomégalovirus, chez des patientes immunodéprimées [2,
36]. Il est probable que certains cas d’IOP idiopathiques puissent relever d’une ovarite virale.
2.5.5
Idiopathiques
La cause de l’IO reste inconnue dans plus de 80 % des cas [37].
2.6 Comment faire le diagnostic d’IOP débutante ?
A l’interrogatoire, les facteurs de risque à rechercher comprennent des antécédents
personnels de chirurgie ovarienne, de chimiothérapie ou de radiothérapie, une intoxication
tabagique importante, une endométriose. Les antécédents familiaux à demander sont un
antécédent de ménopause précoce chez la mère, une histoire familiale d’auto-immunité
27
(thyroïde, diabète), ainsi que la recherche d’une mutation du gène FMR1 avec une histoire de
retard mental chez un garçon de la famille.
Le bilan étiologique à réaliser comprend un caryotype et la recherche de la
prémutation du gène FMR1 pour éliminer une cause génétique, un bilan auto-immun avec
dosage de la TSH, des anticorps anti thyropéroxydase (TPO) et des anticorps anti
thyroglobuline (TG), une glycémie à jeun. Un prélèvement d’ADN peut être réalisé à des
visées de recherche de gènes candidats, dans le cadre de protocoles de recherche [33].
Le principal élément clinique évoquant une diminution du pool ovocytaire est
l’apparition prématurée de cycles courts, c’est à dire ≤ à 26 jours, par raccourcissement de la
phase folliculaire. Ce signe d’alerte est souvent méconnu et apparaît plus précocement que les
signes relatifs à l’hypoestrogénie (bouffées de chaleur, sécheresse vulvo-vaginale, diminution
de la libido, irritabilité, asthénie) révélant une insuffisance ovarienne plus avancée. Enfin
l’âge chronologique lui même est un marqueur d’insuffisance ovarienne, mais il ne permet
pas de dépister à temps la diminution de la réserve. Il convient donc comme le recommande le
Collège National des Gynécologues et Obstétriciens, de réaliser un bilan de réserve ovarienne
systématique chez une femme de plus de 35 ans consultant pour un désir de grossesse, même
en l’absence de signes cliniques évocateurs.
Un bilan hormonal et échographique de la réserve ovarienne en début de cycle est
réalisé afin de dépister et diagnostiquer une IO, pour la prendre en charge au plus tôt. Certains
centres ne réalisent pas de bilan systématique, mais après la première tentative de stimulation
ovarienne en cas de mauvaise réponse. Cependant il n’y a pas de consensus sur les seuils
péjoratifs de ces marqueurs. Selon la littérature et comme expliqué précédemment, la FSH
doit être couplée à l’E2 pour une meilleure interprétation. Le taux d’estradiol est élevé quand
il est supérieur à 50 pg/ml et le taux de FSH est augmenté à partir de 10 UI/L. Un taux
d’AMH inférieur à 2 ng/ml est considéré comme diminué. Enfin la valeur seuil du CFA n’est
pas admise par tous, la valeur inférieure variant de 4 à 6 follicules par ovaire selon les
équipes.
28
2.7 Infertilité et prise en charge en AMP
2.7.1
Protocoles de stimulation ovarienne multi-folliculaire en vue d’une
FIV
Le meilleure protocole de stimulation chez ces patientes ayant une réserve ovarienne
diminuée reste à ce jour sans réponse, comme le montre la récente analyse de la Cochrane
Database [38]. Le but étant d’obtenir un nombre suffisant d’ovocytes matures afin d’avoir un
nombre et une qualité embryonnaire suffisants pour l’obtention de la grossesse désirée.
Certains préfèrent utiliser un protocole agoniste avec des microdoses (afin d’éviter une
désensibilisation trop importante de l’ovaire), d’autres ne trouvent pas de différence entre un
protocole agoniste ou antagoniste, qui sont les protocoles de stimulation classiques [13].
Pour améliorer la réponse ovarienne de ces femmes à la stimulation, plusieurs protocoles ou
traitements adjuvants ont été proposés. Ces derniers sont utilisés en cas d’échec de la
première stimulation avec un protocole standard.
2.7.1.1 Agonistes de la GnRH longs
Blocage de la fonction ovarienne
Stimulation de la fonction ovarienne
Contrôle
Désensibilisation hypophysaire
Agoniste de la GnRH 0,1
, SC
mg/j
A partir de J1 ou 21 du cycle
Ponction
Transfert
hCG
Règles
Gonadotrophine 1 injection/j
Environ 10 jours
Figure 9 : Schéma d’un protocole agoniste long
Dans ce protocole est utilisé un agoniste de la GnRH, exemple Triptoréline
(Décapeptyl®) à la dose de 0,1 mg par jour pendant minimum 10 jours, afin d’obtenir une
désensibilisation de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien. Puis la FSH est introduite
associée à l’agoniste de la GnRH à demi dose soit 0,05 mg par jour. Cette réduction de moitié
de la dose d’agoniste quotidien permet une amélioration des paramètres de la stimulation,
29
avec une diminution des doses de gonadotrophines, des annulations, de la durée de
stimulation, une augmentation de l’estradiolémie, des ovocytes recueillis, des embryons
obtenus, par rapport à un protocole long sans diminution des doses d’agonistes [39, 40]. Cela
permet de diminuer la désensibilisation ovarienne et donc d’augmenter la réponse folliculaire.
D’autres ont testé une diminution des doses d’agoniste d’emblée, avant la désensibilisation de
l’axe gonadotrope, avec des résultats variables. D’autres encore ont étudié le protocole long
avec l’interruption de l’agoniste de la GnRH dès le contrôle de la désensibilisation, les
résultats ont été contradictoires [4].
2.7.1.2 Agonistes de la GnRH courts
Agoniste de la GnRH 0,1mg/j, SC
Ponction
Transfert
hCG
Règles
Environ 10 jours
Figure 10 : Schéma d’un protocole agoniste court « flare up »
Un traitement d’agoniste du GnRH en « flare up microdose » permet d’améliorer la
sécrétion de gonadotrophines endogènes et d’améliorer la réponse à l’utilisation consécutive
de gonadotrophines exogènes, sans suppression ovarienne excessive préalable. L’agoniste du
GnRH (exemple Décapeptyl®) est débuté à J1 du cycle à 0,1mg par jour pendant 2 jours, puis
la FSH est introduite et l’agoniste poursuivi à mi-dose. Dans un but d’homogénéiser la
cohorte de départ, et pour éviter également qu’un corps jaune résiduel du cycle précédent
puisse être relancé par l’effet flare-up et ainsi gêner la réponse folliculaire par des taux de LH
et de testostérone élevés, une combinaison oestro-progestative antigonadotrope (exemple
pilule oestroprogestative) pendant 21 jours, est utilisée avant de débuter la stimulation [41].
Surrey et al. ont comparé ce protocole avec un prétraitement par oestroprogestatif chez les
patientes mauvaises répondeuses, versus un protocole agoniste long. Ils observent avec le
protocole court, une augmentation significative du nombre d’ampoules de gonadotrophines
30
consommées, du taux d’estradiol le jour du déclenchement (sans différence entre les deux
protocoles concernant le nombre d’ovocytes recueillis), une diminution significative des
abandons de cycle, et un taux de grossesse évolutive par transfert de 33,3% avant 40 ans [42].
Ces résultats ont été retrouvés par certains mais pas par d’autres [4].
2.7.1.3 Antagonistes de la GnRH
Antagoniste 0,25mg/j, SC
Estradiol 4 mg/j PO
A partir de J20-25 du cycle
Ponction
Transfert
hCG
Règles
Environ 10 jours
Figure 11 : Schéma d’un protocole antagoniste avec pré-traitement
L’utilisation d’antagonistes en fin de phase folliculaire a été proposée, afin d’éliminer
le risque de survenue d’un pic prématuré de LH, sans désensibiliser l’ovaire durant la période
de recrutement folliculaire [43, 44]. Plusieurs études ont montré des résultats encourageants,
Marci et al. ont trouvé un meilleur taux de grossesse avec les antagonistes comparés aux
agonistes longs [45]. D’autres auteurs ont montré des résultats similaires en termes de nombre
d’ovocytes récupérés et de taux de grossesse par transfert [46, 47] voir meilleurs [48] avec le
protocole antagoniste versus le protocole agoniste court. Des méta-analyses récentes [49, 50]
ont retrouvé des résultats équivalents en termes de cycles annulés, de nombre d’ovocytes
récupérés et de taux de grossesse, entre protocoles antagoniste et agoniste (long et flare up) de
la GnRH chez les patientes mauvaises répondeuses.
Avant de débuter la stimulation ovarienne et dans le but d’homogénéiser la cohorte
folliculaire (par freination de la FSH endogène et ralentissement de la croissance des
follicules sélectionnables), l’estrogène naturel est utilisé en phase lutéale. Il s’agit du 17β
œstradiol (exemple Provames®) à la dose de 4mg par jour per os, débuter à J25 du cycle
précédent ou J21 si les cycles sont raccourcit, pendant minimum 7 jours. L’œstradiol en phase
31
lutéale semble augmenter les résultats chez les patientes mauvaises répondeuses, en termes de
taux de grossesse et de qualité embryonnaire [51].
L’antagoniste de la GnRH, Cetrorelix (Cétrotide®) ou Ganirélix (Orgalutran®) est administré
de façon quotidienne à partir du 6ème jour de stimulation ou lorsqu’un follicule atteint 14 mm,
jusqu’au jour du déclenchement à la dose de 0,25 mg.
Le protocole antagoniste est le plus souvent utilisé en première intention, quelque soit la
réserve ovarienne. Il permet d’obtenir des résultats au moins équivalents aux protocoles
agoniste court microdose, et supérieurs aux protocoles agoniste long, chez les patientes
mauvaises répondeuses [4].
2.7.1.4 Augmentation des doses des gonadotrophines
Certains pensent qu’il est inutile d’augmenter les doses de gonadotrophines au delà de
300 UI par jour [52-54], d’autres ne sont pas d’accord [55, 56]. De plus, le fait que la réponse
soit améliorée ne signifie pas forcément une probabilité de grossesse supérieure [57]. Les
données de FIVNAT 2004 montrent que l’augmentation de la dose totale de gonadotrophines,
efficace chez les femmes jeunes, l’est de moins en moins si l’âge des patientes augmente. La
Cochrane Database a constaté qu’une dose supérieure à 3000 UI par cycle était péjorative en
termes de résultat [58]. Il semble même que la diminution des doses de gonadotrophines en
cours du cycle ne soit pas péjorative [4].
Des données sur les animaux ont démontré que les follicules primordiaux et pré antraux
étaient aussi sensibles à la FSH [13]. Une exposition continue à la FSH pourrait être
bénéfique sur le recrutement folliculaire, applicable aussi à des doses élevées. Cependant les
follicules recrutés sensibles à la FSH proviennent d’une cohorte ayant commencé leur
croissance des mois plus tôt, ce qui implique que l’augmentation des doses quelques jours
avant l’ovulation, ne peut agir de manière significative.
2.7.1.5 Cycles semi naturels ou MILD stimulation
Ce protocole peut être proposé dans la prise en charge des patientes ayant un mauvais
pronostic en FIV, à savoir en cas de pauci-recrutement folliculaire (< 5 follicules ≥ à 17 mm)
à la stimulation ovarienne, en cas de défaut d’implantation répété, ou en cas d’échec de
fécondance.
32
A noter que les premières FIV ont eu recours au cycle naturel, puis la stimulation ovarienne a
été jugée plus bénéfique. Cependant l’incidence d’une mauvaise réponse à l’hyperstimulation
contrôlée n’est pas rare, et varie entre 8 et 18 % [59]. L’inconvénient principal de la FIV en
cycle naturel est la survenue d’ovulations prématurées. L’introduction des antagonistes de la
GnRH a ouvert de nouvelles perspectives pour le contrôle du pic prématuré de LH [60].
Ainsi, la FIV peut être proposée en « cycle semi naturel », après que le follicule dominant ait
été sélectionné au cours d’un cycle menstruel. Fauser et al. [61] ont avancé l’hypothèse selon
laquelle le cycle semi naturel pouvait produire des follicules de meilleure qualité que ceux
produits par une stimulation ovarienne classique. On obtiendrait des ovocytes en moins
grande quantité mais de meilleure qualité, donc une meilleure qualité embryonnaire, et un
endomètre de meilleure réceptivité (car non exposé à une hyper-estradiolémie supra
physiologique). L’efficacité des cycles naturels varie selon les équipes de 0 à 23 % de
grossesses cliniques par ponction, avec comme facteur limitant l’échec de la récupération
ovocytaire [4].
Le protocole débute par un dosage hormonal (E2, LH, progestérone) et une
échographie endovaginale effectués au 5ème ou 7ème jour du cycle menstruel, afin d’analyser
le statut ovarien. Selon la croissance folliculaire observée, la gonadotrophine à la dose de 150
à 225 UI est débutée quand le taux d’E2 est ≥ à 50 pg/mL. En retardant le début de la
stimulation ovarienne au milieu de la phase folliculaire, la FSH exogène ne peut stimuler les
follicules les plus matures donnant lieu à des ovocytes de meilleure qualité. Cela pourrait être
le résultat d’une sélection « naturelle » des ovocytes de bonne qualité ou d’une exposition
réduite des follicules en croissance aux effets potentiellement négatifs de la stimulation
ovarienne. Un antagoniste est également administré quand un follicule est ≥ à 14 mm, afin
d’empêcher l’ovulation et d’attendre la fin de la maturation folliculaire. La ponction
folliculaire est réalisée 36 heures après le déclenchement de l’ovulation par une injection
d’hCG (urinaire 5000 UI ou recombinante Ovitrelle®), lorsque l’on obtient 3 follicules ≥ à 17
mm. Quel que soit le taux d’AMH ou du CFA, il n’y a pas de variation de résultat dans ce
type de prise en charge [62].
Une étude a montré un meilleur taux d’ovocyte récupéré lorsqu’au moment du déclenchement
les follicules mesuraient de 18 à 18,5 mm [59].
La simplicité du cycle semi naturel se traduit par l’utilisation minimale de
médicaments (et donc un coût moindre) et dans la légèreté du monitorage, avec la possibilité
de renouveler la prise en charge rapidement. De plus, les risques carcinologiques liés à
33
l’exposition répétée de l’hyperstimulation ovarienne renforcent l’intérêt du cycle semi naturel
[59].
Castelo-Branco et al. ont montré que le cycle semi spontané apparaît comme une option de
prise en charge pour des patientes de mauvais pronostic dont l’âge est < 38 ans, avec un taux
de grossesse clinique par transfert de 28 % (81 % de ponction par cycle débuté) [59]. Les taux
d’implantation en cycle semi naturel, même dans ces cas de mauvais pronostic, sont
supérieurs à ceux obtenus au cours de cycles stimulés (environ 20 %) [59]. Une méta-analyse
récente montre qu’après une stimulation ovarienne « légère » la récupération d’un faible
nombre d’ovocytes (5) est associé à un meilleur taux de grossesse évolutive par transfert (30,7
%), comparé à un protocole long où le meilleur taux de grossesse (28,5 %) est obtenu avec
une médiane de 10 ovocytes prélevés [63]. D’autres équipes ont comparé le cycle semi
naturel avec un protocole agoniste long ou agoniste court, et retrouvaient des résultats
similaires voire supérieurs [4].
L’intérêt est de permettre la sélection de quelques follicules de meilleure qualité.
Cependant, les taux d’annulation, de ponction blanche, d’absence de fécondation, ou de non
développement embryonnaire restent élevés, et donc on observe une diminution du taux de
transfert. La pratique du rinçage folliculaire ou flushing au cours du cycle semi-naturel permet
d’augmenter le pourcentage de récupération ovocytaire et donc de diminuer les absences de
transfert. De plus les ovocytes obtenus par flushing ont montré un potentiel reproductif
similaire à ceux obtenus dans la première aspiration du liquide folliculaire, et par conséquent
le taux de grossesse serait amélioré [64].
Ce protocole apparaît comme une option thérapeutique pour des patientes au pronostic
réservé.
2.7.1.6 Traitements adjuvants : androgènes/DHEA
L'une des questions les plus controversées en médecine de la reproduction est de
savoir si la diminution de la réserve ovarienne peut être pharmacologiquement améliorée.
Cela peut être une raison pour laquelle la supplémentation en déhydroépiandrostérone,
(DHEA) est utilisée dans quelques centres [65] [66], dont le CHU d’Angers.
Physiologiquement les taux de DHEA diminuent avec l’âge chez les femmes comme chez les
hommes. La DHEA est une hormone endogène secrétée par la zone réticulée du cortex
surrénalien et par les cellules de la thèque des follicules pré-antraux, puis est convertie dans
34
les tissus périphériques vers des formes plus actives en testostérone et œstrogènes. C’est une
prohormone essentielle dans la stéroïdogénèse folliculaire ovarienne [66]. Les androgènes
peuvent influencer la croissance folliculaire ovarienne, non seulement en agissant comme un
précurseur métabolique de la production de stéroïdes, mais aussi en servant de ligands pour
les récepteurs aux androgènes.
D’autres mécanismes ont été décrit comme une augmentation du taux sérique du facteur de
croissance à l’insuline (IGF1) pouvant être dû à l’augmentation de la sécrétion d’androgènes.
Ceci entrainerait « un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) like », et une activité
méiotique ovocytaire augmentée, en cas d’exposition prolongée à la DHEA. Un «retard» du
processus atrétique a été noté chez les femmes anovulatoires atteintes de SOPK, où
l'augmentation de concentration en DHEA folliculaire a été associée à une augmentation de
l'activité aromatase [66].
Ces dernières années plusieurs études ont rapporté les effets bénéfiques de la DHEA
chez les patientes avec une réserve ovarienne diminuée [65-69]. La supplémentation en
DHEA (à raison de 75 mg par jour pendant 4 mois avant la FIV) améliorerait les paramètres
des résultats en FIV, comme le taux d’E2 en fin de stimulation, la quantité et la qualité des
ovocytes et donc des embryons, ainsi que les chances de grossesse clinique [67]. Elle réduirait
également le taux d’aneuploïdie et donc de fausses couches [70]. Une récente étude a mis en
évidence une amélioration des marqueurs de la réserve ovarienne (FSH, E2, CFA, AMH,
inhibine B) chez les patientes ayant une réserve ovarienne diminuée quel que soit leur âge,
après une supplémentation en DHEA (75 mg par jour pendant au moins 6 semaines) [71].
La DHEA n’agit pas directement sur l’ovocyte, mais sur l’environnement ovarien, favorisant
ainsi une meilleure maturation folliculaire et qualité ovocytaire [72].
Mamas a démontré une diminution de la FSH de base, et a rapporté un cas de grossesse
spontanée, sous traitement [68].
Le nombre de follicules recrutés augmenterait donc après 75 mg par jour per os de
DHEA pendant 4 mois avant la tentative de FIV. Aucun effet secondaire n’a été rapporté aux
doses utilisées. Une échographie mammaire bilatérale plus ou moins une mammographie est
prescrite avant de débuter le traitement au CHU d’Angers.
L’utilisation de la DHEA reste cependant controversée. Une étude randomisée a confirmé
l’efficacité de cette hormone, avec 23,1% d’accouchement après 2 cycles de FIV, comparé à
4% dans le groupe contrôle [73]. Mais une toute récente méta-analyse (sous presse)
(seulement 3 études randomisées admissibles sur 22 publications) ne trouve aucune différence
35
significative du taux de grossesse clinique et du taux de fausse couche entre les femmes ayant
reçu un prétraitement par DHEA et celles sans traitement adjuvant [74].
D’autres équipes ont testé la testostérone en patch ou en gel (12,5 mg pendant 3 semaines),
mais les études sont contradictoires [75, 76]. De nouveaux essais sont nécessaires afin de
déterminer la dose optimale et la durée du traitement.
2.7.2
Grossesse spontanée
L’insuffisance ovarienne diffère bien de la ménopause précoce, du fait qu’elle soit non
définitive et réversible, avec la survenue rapportée de grossesses spontanées. Ainsi la reprise
de la fonction ovarienne est imprévisible. Selon la littérature, 5 à 10% des patientes IOP
peuvent concevoir spontanément après le diagnostic posé [77]. Une ovulation est notée chez
20 % des patientes sur un temps d’observation de 4 à 6 mois, mais la probabilité de rémission
spontanée pour un individu donné est impossible à prédire [36]. Une enquête du groupe
d’étude sur le don d’ovocytes en France a rapporté 27 grossesses spontanées sur 518 femmes
en attente d’un don d’ovocytes, soit 5,2 % avec seulement 11 % de FCS [78].
La presque totalité des grossesses spontanées, publiées dans la littérature, est survenue sous
traitement hormonal substitutif séquentiel [36, 79]. Dans un contexte de désir de grossesse, il
est préférable d’utiliser des estrogènes et progestatifs naturels. Le mécanisme d’action de ce
traitement n’est pas clairement défini. L’administration d’estrogènes aurait un effet
d’inhibition sur la production des gonadotrophines et leur diminution sérique autoriserait la
restauration du nombre et de la fonctionnalité des récepteurs de la FSH et de la LH et ainsi de
la sensibilité des follicules ovariens restants.
Dans la littérature 2 cas de grossesse spontanée ont été publiés chez des femmes avec
un taux d’AMH indétectable (<0,4 ng/mL) [26]. La précision du taux d’AMH dans la
prédiction des chances de grossesse spontanée a ses limites. Les informations concernant la
fertilité future des femmes infertiles présentant des niveaux extrêmement bas ou indétectable
d’AMH doivent donc être données avec prudence.
Il n’existe pas à ce jour de facteur prédictif d’une grossesse, et les marqueurs de la réserve
ovarienne ne sont d’aucun apport. Il faut donc informer les femmes que les chances de
récupération du fonctionnement ovarien et de grossesse existent, mais qu’elles ne sont pas
prévisibles.
36
Within the context of normal female reproductive agbnormalities seem much more common in
ing, as already outlined, large individual variation exists in
ed with sperm.
the age at which the various reproductive events occur.
competence of oocytes can be adversely
This variation has major implications for the preventive
ages of development. Chromosome errors
management of age-related decreased fertility and general
entially with increasing female age. Howhealth risks associated with extremely early menopause in
highly speculative how age influences ooconditions such as POF.
aturation (191). A close relationship
be- Alternatives
2.7.3
ge and oocyte-embryo aneuploidy (38, B. Age-related decreased fertility
stablished convincingly in women underThe notion that female fertility decreases with increashe case for an association between age and ing age stems from a number of observations. Studies inLe don d’ovocytes est une des premières alternatives à proposer, en cas d’échec de la
rriage rates in the general population (193, volving historical populations—where either none or no
volving human oocytes
have indeed
con- de consistent
première
tentative
stimulation
de of
l’ovulation.
démarche
methods
birth controlCette
were applied—
havepeut être effectuée en
ed changes in spindle formation and chro- shown a clear decline in fecundity after the age of 30 yr,
poursuite
de la prise en charge en AMP en intraconjugale. Cette technique
ment (35, 37, 195,parallèle
196) (Fig.de
11).laOther
leading to fertility loss at a mean age of 41 yr (1, 2, 8). In
t have been implicated in the age-related addition, it has been demonstrated in contemporary popobtient de bons résultats, étant donné que le taux de naissance vivante est corrélé à l’âge de
te aneuploidy involve the different stages ulation studies that the chance of not conceiving a first
development, the l’ovocyte
depletion of(figure
the follicle
12). Le
don
d’ovocytes
est encadré
par la loi
de bioéthique,
et est soumis à 3
child
within
1 yr increases
approximately
6-fold
when
t life, the number of years of primordial women over 30 yr of age are compared with younger
grandsFSH
principes
(donwomen
volontaire,
anonyme, et gratuit). Cette technique s’est développée
irect effects of increasing
concentra(3). In recent decades, numerous reports regarding
and many others (197, 198).
the outcome of ART treatment have confirmed that the
depuis près de 30 ans, avec des résultats et des modalités variables selon les pays. L’AMP
probability of a live birth decreases distinctly after the age
avec don d’ovocytes enofFrance
aboutit
à 5,
un199).
taux de grossesse clinique par transfert de 31 % et
35 yr (Fig.
12) (4,
In general, the human species can be considered as rel-
un taux d’accouchement
de 23 % [78]. En Europe le taux moyen d’accouchement est de 39 %
atively infertile compared with many other animal species
(194, de
200,
201). The
average monthly
ratedonneuses
of
par transfert. La différence
résultats
s’explique
par la fecundity
pénurie de
et l’âge moyen
about 20% indicates that among healthy young human
des femmes françaisescouples
donnant
ovocytes.
Il en résulte
un délai d’attente
tryingleurs
to conceive,
many exposure
monthségalement
may be
required to achieve their goal. With increasing female age
this pattern becomes more and more pronounced (Table
pouvant aller jusqu’à plusieurs années.
micrographs of confocal images of the meiotic
obtained from naturally cycling women in two age
op) and 40 – 45 yr (bottom). Chromatin is
propidium iodide) and microtubules in green
yanate). Top, Oocytes obtained from the younger
hase II exhibit a uniform matrix of microtubules in
FIG. 12. Effect upon average singleton live birth rates of female age,
Figure
12 : Illustration
du taux
de naissance
FIV
avec ses propres ovocytes
stinct, uniform chromosome
distribution
within the
showing
a steady
decrease aftervivante
the age ofen
34 yr.
The par
dottedcycle,
line
ottom, Oocytes obtained from the older age group
represents the average singleton live birth rate after oocyte donation
(courbe
enin trait
ena function
fonction
l’âgeage,
dewhich
la femme,
et potential
avec les
n disarray compared with
the oocytes
the topplein) as
of thede
recipient
underlines the
of ovocytes d’une donneuse
etaphase plate of chromosomes is not visible
this treatment in women who remain unsuccessful in previous IVF
en pointillé)
entreatment
fonction
de laData
receveuse
F.J. Broekmans, « Ovarian
mosomes were not well(courbe
aligned or dislocated
from
usingde
theirl’âge
own oocytes.
were drawn(d’après
from the 2005
e. Reprinted with permission from Ref. 35.
CDC ART report (5).
aging: mechanisms and clinical consequences », Endocr Rev, 2009).
L’accueil d’embryon est une autre possibilité, qui peut se définir comme une sorte
d’adoption prénatale, avec pour la femme receveuse l’opportunité de vivre une grossesse, et
donc de nouer des liens prénatals avec son enfant, et d’être la mère au sens légal du terme.
Théoriquement il ne devrait pas être proposé aux femmes IOP, mais la pénurie d’ovocytes en
France pousse les couples vers cette technique, qui existe depuis 2002, mais peu de centres la
37
pratique. C’est une technique simple mais qui soulève de nombreuses questions éthiques. De
ce fait peu de couples donnent leurs embryons.
L’adoption d’un enfant est encore une autre option, qui est souvent présentée comme
l’ultime solution. Mais là aussi le nombre d’enfants à adopter en France est en diminution.
L’accueil d’embryon est donc une alternative séduisante à l’adoption. Mais les stimulations
de l’ovulation actuelles évitant toute hyperstimulation non contrôlée, pourraient limiter le
nombre d’embryons congelés.
Si toutes les techniques ont échoué, ou que le couple ne souhaite pas d’alternative à
l’AMP intraconjugale, celui-ci devra faire son deuil et apprendre à « vivre heureux à 2 », ce
qui impose un accompagnement psychologique tout au long de ces différentes démarches
éprouvantes.
2.8 But de l’étude
L’objectif principal de notre étude est de définir la prise en charge optimale des
patientes IOP débutantes, dans le service d’AMP du CHU d’Angers, avant de proposer les
alternatives en cas d’échec.
Les objectifs secondaires sont d’établir le type de protocole de stimulation obtenant le
meilleur taux de grossesse clinique, le nombre de rang, la possibilité de conversion en IIU, les
traitements adjuvants, le nombre de tentative avant un arrêt éventuel de prise en charge.
3 Matériel et méthode
3.1 Population étudiée
La série présentée ici correspond à une analyse rétrospective portant sur 253 cycles de
stimulation en vue d’une prise en charge en AMP, faite au CHU d’Angers, entre le 1er janvier
2009 et le 31 décembre 2012. Pour chaque patiente, toutes les stimulations ont été prises en
compte. Le recrutement des sujets, à savoir 102 patientes, a été fait lors de la Réunion de
Concertation Pluridisciplinaire (RCP) d’AMP hebdomadaire, et à l’aide du logiciel
MEDIFIRST utilisé dans le service du CHU d’Angers ; selon l’âge de la femme, son taux de
38
FSH de base, son taux d’AMH, et son CFA. Nous avons demandé et obtenu l’accord du
Comité d’Ethique, afin de réaliser cette étude (numéro 2013/10).
3.1.1
Critères d’inclusion
La population étudiée comprend 93 femmes infertiles âgées de moins de 38 ans, qui,
dans la base de données de notre centre ont été identifiées IOP débutantes, selon les critères
suivants ; FSH ≥ 11 mUI/mL et/ou AMH < 2 ng/mL et/ou CFA ≤ 8. Ces seuils sont ceux
habituellement retrouvés dans la littérature. Certaines femmes ont cumulé plusieurs critères.
L'âge a été limité à moins de 38 ans afin d’exclure les effets du vieillissement physiologique
des ovaires sur les résultats. Chaque patiente a eu une ou plusieurs stimulation(s)
ovarienne(s), ce qui représente(nt) 253 cycles de stimulation.
Dans notre population, un taux de FSH basal à J3 était < à 11 UI/L (étendue = 2,1-10,9) dans
159 cycles, et ≥ à 11 UI/L (étendue = 11-40) dans 94 cycles. Un taux d’AMH était ≥ à 2
ng/ml (étendue = 2-3,5) dans 10 cycles, entre 1,5 et 2 ng/ml dans 77 cycles, entre 1 et 1,5
ng/ml dans 93 cycles, entre 0,5 et 1 ng/mL dans 48 cycles, et < 0,5 ng/ml (soit indétectable)
dans 25 cycles. Le CFA est > à 8 dans 136 cycles, et ≤ à 8 dans 117 cycles. Le taux d’E2 était
> à 50 pg/mL (étendue 51-503) dans 106 cycles. L’âge de la femme était < à 30 ans dans 74
cycles, de 30 à 35 ans dans 106 cycles, et ≥ à 35 ans dans 73 cycles.
3.1.2
Critères d’exclusion
Sur l’ensemble des sujets recrutés, 9 ont été exclus selon les critères suivants. Une
femme a été exclue de l’étude car elle a eu une grossesse spontanée avant sa 1ère FIV. Elle
était âgée de 31 ans, 2ème geste primipare, avec un bilan de base comprenant une FSH à 8,3
mUI/mL, un E2 à 36 pg/ml, une AMH à 0,9 ug/l, un CFA à 5, et elle avait eu 3 inséminations
intra utérines (IIU). Une deuxième patiente a également été exclue en raison d’une grossesse
spontanée en cours de désensibilisation au Décapeptyl® pendant un protocole long de FIV, et
après 3 IIU. Trois patientes ont été exclues car leur âge était égal à 38 ans lors de leur prise en
charge initiale dans notre centre. Enfin 4 patientes n’ont pas été incluses en raison de données
manquantes dans leur dossier médical (femmes suivies à l’extérieur du CHU).
39
3.2
Grossesses observées
Nous avons observé l’issue de chaque tentative en termes de grossesse. En cas de
grossesse, le délai d’obtention de celle ci a été répertorié, il s’agit du temps entre la première
stimulation et le premier dosage d’hCG positif. Les grossesses sont dites « hCG positif »,
c’est-à-dire toutes les grossesses y compris les grossesses biochimiques. Ces dernières sont
identifiées par la positivité des βhCG à la prise de sang (taux d’hCG > 10 UI/L) réalisée à 15
jours de l’IIU ou de la FIV, puis se négativent rapidement et n’ont pas de traduction
échographique. Les grossesses cliniques sont l’ensemble des grossesses hormis les grossesses
biochimiques et les grossesses extra-utérines. Elles sont visibles à l’échographie de 5-7
semaines d’aménorrhée, par un sac gestationnel intra utérin ainsi que la présence d’une
vésicule vitelline et d’un embryon avec une activité cardiaque. Elles sont l’expression du
succès de la prise en charge en AMP. Elles sont donc les plus étudiées dans la littérature.
Enfin nous observerons le nombre d’accouchements et le taux de naissance vivante. En cas
d’absence de grossesse à l’issue des tentatives d’AMP en intraconjugale, le devenir des
couples a été rapporté. Si le projet de leur désir d’enfant n’était pas noté dans le dossier, la
femme a été contactée par téléphone afin de compléter le devenir du couple dans leur
démarche de projet parental.
3.3 Protocoles étudiés
Les patientes IOP débutantes de notre cohorte ont été prises en charge par différents
protocoles de stimulation en vue d’une technique d’AMP. Pour chaque cycle nous avons
observé le rang de la stimulation, le type de protocole utilisé, la molécule, la dose de départ de
gonadotrophine, la durée de la stimulation (soit le jour du déclenchement), le taux d’E2 au
déclenchement, la dose totale de gonadotrophine, le nombre de follicules matures (≥ à 17
mm), l’épaisseur de l’endomètre, le nombre d’ovocytes recueillis, le nombre d’ovocytes en
métaphase II c’est-à-dire fécondables, le nombre d’embryons obtenus, le nombre d’embryons
transférés, le nombre d’embryons congelés, l’utilisation ou non de la DHEA, et le type
d’AMP.
40
Nous avons réalisé 93 stimulations avec un protocole long, 31 stimulations avec un
protocole court, 112 stimulations avec un protocole antagoniste, 12 stimulations avec un
protocole en cycle semi naturel, et 5 stimulations avec un protocole d’IIU (à plus ou moins
fortes doses).
La FIV classique a été réalisée dans 78 cycles soit 30,8 %. La technique d’ICSI (injection
intra-cytoplasmique de spermatozoïde) a été utilisée en cas d’infertilité masculine associée
avec un test de migration spermatique < à 500 000 spermatozoïdes/ml, ou en cas d’échec de
fécondance à la FIV précédente. Cette technique a été employée dans 82 cycles soit 32,4 %.
La tentative de FIV a été transformée en IIU en cas de défaut de recrutement folliculaire,
c’est-à-dire lorsqu’on obtenait moins de 5 follicules matures sur les 2 ovaires, à la condition
qu’au moins une trompe soit perméable et que les paramètres spermatiques du conjoint soient
corrects. Nous avons converti pour 44 cycles soit 17,4 %.
3.4 Analyse statistique
Le recueil de données a été effectué à l’aide du logiciel Excel® de Microsoft®. Les
résultats ont été exprimés sous forme de moyenne, médiane et valeurs extrêmes ou écart type
(pour les variables quantitatives), ou sous forme de pourcentage (pour les variables
qualitatives). Les données ont ensuite été incluses dans le logiciel SPSS pour la réalisation des
tests comparatifs. Pour analyser les résultats obtenus, nous avons réalisé une étude
comparative d’échantillons non appariés, au moyen du test du Chi-2 ou de Ficher si les
variables étaient nominales. Pour les valeurs quantitatives, nous avons effectués des
comparaisons de moyenne, par un test non paramétrique à 2 échantillons indépendants de
Mann-Withney-Wilcoxon. Les valeurs de p < 0,05 ont été considérées comme statistiquement
significatives.
41
4 Résultats
4.1 Caractéristiques de la population
Les caractéristiques clinico-biologiques de notre cohorte sont résumées dans le tableau
II.
L'âge moyen de nos patientes IOP débutantes à la prise en charge dans notre
centre était de 31,5 ans (extrêmes : 23-37 ans), l’IMC était de 22,9 Kg/m2. La majorité des
femmes, 74 (79,6 %) étaient non fumeuses, 11 (11,8 %) fumaient moins de 10 cigarettes par
jour, et 8 (8,6 %) fumaient plus de 10 cigarettes par jour.
Concernant les antécédents personnels, 10,8 % de nos patientes avaient une
endométriose, 5,4 % ont eu une kystectomie de l’ovaire, 7,5 % une salpingectomie, et 4,3 %
une maladie auto immune de la thyroïde associée. Sur le plan familial 2,2 % des femmes
avaient un antécédent familial du 1er degré atteint d’une ménopause précoce.
Au niveau gynéco-obstétrical, l’âge moyen de la ménarche était de 12,8 ans. La
durée des cycles menstruels était en moyenne de 27,8 jours. La durée d’infertilité était en
moyenne de 3,2 ans (extrêmes : 0,6-11). Quarante-sept (50,5 %) femmes étaient nulligestes,
17 (18,3 %) primi ou multigestes mais nullipares, et 29 (31,2 %) primi ou multipares.
L’infertilité du couple était primaire (pas de grossesse au sein du couple) chez 56 (60,2%)
couples, secondaire (au moins une grossesse et un enfant) chez 30 (32,3 %) couples, et primosecondaire (au moins une grossesse mais sans enfant) chez 7 (7,5 %) couples. Parmi
l’ensemble des couples 29 % ont été pris en charge en IIU avant une tentative de FIV.
Concernant le bilan de la réserve ovarienne, les taux moyens étaient ; pour la
FSH basale de 10,4 UI/L (extrême : 2,1-40), pour l’estradiol de 58,4 pg/ml (2,4-503), pour
l’AMH de 1,2 ng/ml (0,1-3,5), et pour le CFA de 9,3 (3-20).
La cause d’infertilité était mixte (IOP et OATS) chez 46 couples (soit 49,5 %),
et un homme présentait une azoospermie. L’étiologie était donc exclusivement d’origine
féminine en raison d’une IOP débutante chez 46 (49,5 %) couples.
Le nombre moyen de stimulations par patiente était de 2,7 (extrêmes : 1-8).
42
Tableau II : Caractéristiques clinico-biologiques des couples
Patientes (n=93)
Age (ans) médiane moyen (min-max) IMC (Kg/m2) médiane moyen (min-max)
Tabac (cigarettes/jour)
0
< 10
≥ 10
74 (79,6%)
11 (11,8%)
8 (8,6%)
aucun
endométriose
kystectomie
salpingectomie
chirurgie pelvienne
38 (40,9%)
10 (10,8%)
5 (5,4%)
7 (7,5%)
27 (29%)
Antécédents médicaux/chirugicaux
(appendicectomie, césarienne, péritonite, hernie)
chirurgie utérine
(curetage, polype, fibrome, synéchie)
maladie auto immune
(basedow, hypothyroïdie)
diabète
anneau gastrique
Antécédents ménopause précoce
Age ménarche (ans)
médiane
moyen (min-max)
Durée du cycle moyenne (min-max) (J)
Durée infertilité (ans)
Gestité Parité
G0
G+P0
G+P+
Infertilité du couple
Antécédents IIU
FSH (UI/L)
E2 (pg/ml)
AMH (ug/l)
CFA
Spermogramme
32
31,5 (23-37)
21,9
22,9 (16,7-39,5)
primaire
secondaire
primo/secondaire
normal
OATS
azoospermie
Rang moyen de la stimulation
12 (12,9%)
4 (4,3%)
1 (1,1%)
1 (1,1%)
2 (2,2%)
13
12,8 (9-16)
27,8 (20-45)
3,2 (0,6-11)
47 (50,5%)
17 (18,3%)
29 (31,2%)
56 (60,2%)
30 (32,3%)
7 (7,5%)
27 (29%)
10,4 (2,1-40)
58,4 (2,4-503)
1,2 (0,1-3,5)
9,3 (3-20)
46 (49,5%)
46 (49,5%)
1 (1,1%)
2,7 (1-8)
43
4.2 Issue de l’ensemble des tentatives de stimulation ovarienne en
termes de type d’AMP et des taux de grossesse
Sur les 253 cycles débutés, 32 ont été arrêtés en cas d’absence ou pauci réponse à la
stimulation ou en cas d’ovulation prématurée (progestérone > à 1,5 ng/ml), soit un taux
d’annulation de 12,6 %. Nous avons déclenché en vue d’une AMP dans 221 cycles soit
87,4 % (figure 13).
Pour 169 cycles la ponction folliculaire en vue d’une technique de FIV a été
réalisée soit dans 66,8 % des cycles. Un transfert d’embryon a été fait dans 143 cycles soit
56,5 %. On peut expliquer l’absence de transfert dans 20 cycles, en cas de recueil d’ovocytes
immatures (3 cycles), ou d’échec de fécondance (12 cycles), ou d’échec de culture prolongée
c’est-à-dire un transfert au stade de blastocyste (5 cycles).
La tentative a été transformée en IIU dans 44 cycles soit 17,4 %. Nous avons
effectué 5 soit 2 % cycles d’IIU et nous avons réalisé une stimulation simple pour 3 cycles
(figure 13).
La ponction a recueilli aucun ovocyte c’est-à-dire une ponction a été blanche dans 6
cycles soit 2,4 %. Les ovocytes ont été récupérés dans 163 cycles soit 64,4 %, ou 96,4 % des
ponctions soit en moyenne 5,5 (1-19) ovocytes recueillis par ponction positive. Le rendement
ovocytaire, c’est-à-dire le nombre d’ovocytes en métaphase II recueillis à la ponction sur le
nombre de follicules mûrs à l’échographie, était de 69,3 %. Sur l’ensemble des ovocytes
recueillis 54,9 % ont été fécondés, soit en moyenne 2,9 (0-14) embryons obtenus par
ponction. Le taux de fécondance (définit comme le nombre d’embryons obtenus sur le
nombre d’ovocytes fécondables) était de 70,8 %, soit un échec de fécondance dans 29,2 %.
Un transfert d’embryon a été effectué pour 48,5 % des embryons obtenus soit en moyenne 1,4
(0-2) embryons transférés par ponction.
Pour une bonne compréhension de nos résultats, nous avons rapporté ceux de
l’ensemble de la population prise en charge en AMP au CHU d’Angers, selon le dernier
rapport de l’activité des centres de l’agence de la biomédecine de 2010 (tableau III).
44
253 Cycles
32 Arrêts
3
Stimulations
Simples
5 IIU
221
Déclenchements
44
Transformations
IIU
169 Ponctions
folliculaires
6
Ponctions
Blanches
163
Ponctions
ovocytaires
20 Absences de Transfert
(ovocytes immatures, échecs de fécondance,
échecs de culture prolongée)
143 Transferts
d'Embryon(s)
Figure 13 : Issue des tentatives de stimulation ovarienne en termes de type d’AMP
Nous avons obtenu 60 grossesses « hCG positif » (figure 14) par cycle soit 23,7 %,
dont 12 grossesses biochimiques (4,7 %) et 2 grossesses extra-utérines (0,8 %).
Les grossesses cliniques ont été au nombre de 46 (figure 14) soit 18,2 % par
cycle, dont 3 fausses couches spontanées au 1er trimestre (1,2 %), 2 fausses couches tardives
(0,8 %), une interruption médicale de grossesse (à 17 SA pour nanisme tanatophore) (0,4 %),
et une mort fœtale in utéro (0,4 %). Le taux de grossesse clinique par ponction était de 21,9 %
(37/169) soit 25,9 % (37/143) par transfert. Le taux d’implantation définit comme le nombre
de sac gestationnel obtenu par rapport au nombre d’embryons transférés était de 18,4 %.
Le nombre d’accouchements était au nombre de 39 (figure 14) soit 15,4 % par
cycle, avec 31 (12,3 %) grossesses singletons et 8 (3,2 %) grossesses gémellaires, soit un taux
de naissance vivante de 18,6 % (47/253) par cycle.
Enfin nous avons observé 4 (9,1 %) grossesses cliniques par transformation en
IIU et 5 (100 %) grossesses cliniques par IIU.
Le délai d’obtention de la grossesse a été en moyenne de 14,9 mois (extrêmes : 1-74),
avec une médiane à 11,5.
La durée d’infertilité à l’obtention de la grossesse était en moyenne de 4 ans
(extrêmes : 0,8-11) avec une médiane à 3,55 ans.
45
60 hCG+
12 grossesses
biochimiques
3 fausses couches
du premier
trimestre
2 grossesses
extra-utérines
46 grossesses cliniques
2 fausses
couches
tardives
37 en FIV
4 en transformation IIU
5 en IIU
1 interruption
médicale de
grossesse
1 mort
foetale
in-utero
39 Accouchements
31 grossesses simples
8 grossesses gémélaires
Figure 14 : Issue des tentatives de stimulation ovarienne en termes de grossesse
Tableau III : Résultats globaux de notre population et de l’ensemble de la population du service
Population étudiée
en tentative de FIV
(n=169)
Population générale au
centre d’AMP du CHU
d’Angers en 2010
(n=506)
21,9 %
28,5 %
Ovocytes recueillis/ponction moy.
5,3
8,8
Embryons obtenus/ponction moy.
2,9
4,9
Taux de ponction sans transfert
15,4 %
11,3 %
1,4
1,2
Taux de grossesse clinique/ponction
Embryons transférés moy.
4.3 Résultats de l’ensemble des cycles en termes de grossesse en
fonction des critères clinico-biologiques de la population
Nous avons observé les cycles aboutissant à une grossesse clinique en comparaison
des cycles en échec, c’est-à-dire l’absence de grossesse ainsi que les grossesses biochimiques
et les GEU ; en fonction des caractéristiques de notre cohorte (tableau IV).
46
Sur l’ensemble des critères étudiés, nous avons mis en évidence une différence
statistiquement significative pour le type d’infertilité primaire. Concernant l’âge de la
patiente, l’IMC, le tabagisme, la gestité, la parité, la durée et le type d’infertilité, le facteur
masculin, et le bilan biologique de la réserve ovarienne, aucun de ces paramètres était
significativement différent, entre le groupe grossesse et pas de grossesse.
Tableau IV : Résultats de l’ensemble des cycles en termes de grossesse en fonction des critères
clinico-biologiques de la population
Grossesses
Cliniques
(n=46)
Pas de
grossesse
(n=207)
Significativité
Age moyen (ans)
31,6±3,4
31,7±4,4
p=0,8
IMC moyen (Kg/m2)
23,2±4,5
23,1±4,4
p=0,9
Tabagisme (n=50)
9 (19,6%)
41 (19,8%)
p=0,57
p=0,19
21 (45,6%)
25 (54,3%)
118 (57%)
89 (43%)
Gestité
nulligeste (n=139)
Primi ou multigeste (n=114)
p=0,46
Parité
nulligeste (n=183)
Primi ou multigeste (n=70)
31 (67%)
15 (33%)
152 (73%)
55 (26,6%)
4±2
3,5±1,4
p=0,18
24 (52%)
17 (37%)
5 (11%)
141 (68%)
56 (27%)
10 (48%)
p=0,031
p=0,12
p=0,11
22 (47,8%)
24 (52,2%)
0
95 (45,9%)
107 (51,7%)
5 (2,4%)
p=0,47
p=0,54
p=0,36
FSH moyenne (UI/L)
8,9±3,7
10,5±4,9
p=0,2
Estradiol moyen (pg/ml)
51,2±37
60±71
p=0,7
AMH moyenne (ng/ml)
1,4±0,6
1,2±0,5
p=0,16
CFA moyen
9,4±3,1
9,3±2,9
p=0,77
Durée d’infertilité moyenne
(ans)
Type d’infertilité
Primaire (n=165)
Secondaire (n=73)
Primo/secondaire (n=15)
Spermogramme
Normal (n=117)
OATS (n=131)
Azoospermie (n=5)
47
4.4 Résultats en termes de grossesse des tentatives en fonction des
paramètres de la stimulation
Nous avons étudié les cycles aboutissant à une ponction (soit 169) en fonction des
différentes données de la stimulation (tableau V). Pour cela nous avons donc exclu les cycles
arrêtés, convertis en IIU, ainsi que les cycles d’IIU.
Nous avons observé une significativité concernant l’obtention d’une grossesse clinique pour
les protocoles antagoniste et long, ainsi que pour le nombre d’ovocytes recueillis, le nombre
d’ovocytes fécondables et le nombre d’embryons obtenus. Pour le rang de la tentative, la
molécule utilisée, la dose de départ en gonadotrophine, le jour du déclenchement ou la durée
de la stimulation, le taux d’estradiol au déclenchement, la dose totale de FSH injectée, le
nombre de follicules matures soit ≥ 17 mm, l’épaisseur de l’endomètre, le type d’AMP, et
l’utilisation de la DHEA, aucune différence significative n’a été mise en évidence entre les 2
groupes.
48
Tableau V : Résultats de l’ensemble des cycles de ponction en termes de grossesse en fonction
des critères de la stimulation
Rang moyen (min-max)
Protocole
Antagoniste (n=82)
Long (n=59)
Court (n=21)
MILD (n=7)
Grossesses
Cliniques (n=37)
2,5 (1-5)
Pas de grossesse
(n=132)
2,3 (1-8)
24 (64,9%)
8 (21,6%)
2 (5,4%)
3 (8,1%)
58 (43,9%)
51 (38,6%)
19 (14,4%)
4 (3%)
p=0,019
p=0,04
p=0,11
p=0,18
12 (32,4%)
8 (21,6%)
10 (27%)
6 (16,2%)
1 (2,7%)
315 (150-450)
10,6 (7-12)
1325 (268-3851)
3068 (900-4950)
6,2 (2-11)
47 (35,6%)
38 (28,8%)
30 (22,7%)
17 (12,9%)
0
341 (150-450)
10,5 (6-14)
1351 (111-4381)
3262 (1000-5850)
5,9 (1-13)
p=0,44
p=0,26
p=0,36
p=0,39
10,8 (6,8-15)
10,6 (5,1-19)
p=0,68
6,3 (1-19)
5,1 (1-15)
4 (1-14)
1,9 (1-2)
5 (0-16)
3,9 (0-15)
2,6 (0-12)
1,3 (0-2)
p=0,026
p=0,009
p=0,001
15 (40,5%)
22 (59,5%)
6 (16,2%)
63 (47,7%)
60 (45,4%)
24 (18,2%)
p=0,28
p=0,09
p=0,5
Significativité
p=0,11
Molécule
Gonal F (n=59)
Puregon (n=46)
Ménopur (n=40)
Pergoveris (n=23)
Autre (FSH+LH) (n=1)
Dose de départ moy. (UI/L)
Durée de la stimulation moy. (j)
Taux d’estradiol moy. (pg/ml)
Dose totale de FSH moy. (UI/L)
Nombre de follicules ≥17 moy.
Epaisseur de l’endomètre moy.
(mm)
Ovocytes recueillis moy.
Ovocytes en Métaphase II moy.
Embryons obtenus moy.
Embryons transférés moy.
Type d’AMP
FIV (n=78)
ICSI (n=82)
DHEA (n=30)
p=0,14
p=0,49
p=0,57
p=0,54
p=0,4
4.5 Comparaison des protocoles
Nous avons analysé chacun des différents protocoles de stimulation utilisés en vue
d’une prise en charge en FIV chez nos patientes IOP débutantes (tableau VI), sur les 248
cycles (exclusion des 5 protocoles d’IIU).
Pour les 112 cycles avec le protocole antagoniste, nous avons observé un âge
médian de la femme à 32 ans, un rang de la stimulation à 1,9 en moyenne (figure 15), une
49
dose totale de gonadotrophine moyenne à 3054 UI, une durée de stimulation à 10,5 jours en
moyenne, un taux d’estradiol moyen de 1165 pg/ml, un taux d’annulation des cycles de
13,4%, un taux de ponction à 77,6 %. Le nombre moyen d’ovocytes recueillis était de 5,4 en
moyenne et le nombre moyen d’ovocytes fécondables soit en métaphase II était de 4,5. En
moyenne 3,2 embryons ont été obtenus, 1,4 ont été transférés, et 0,37 embryon a été congelé.
Le taux de grossesse par cycle a été de 22,3 % (p=0,04) et de 27,6 % par ponction soit 33,3 %
par transfert. En cas de conversion en IIU, le taux de grossesse obtenu était de 6,7 %. Nous
avons réalisé 32,1 % de FIV, 39,3 % de FIV/ICSI, et 13,4 % de transformation en IIU. Dans
un cycle nous avons obtenu un seul ovocyte immature, et un cycle a été soldé par une
ponction blanche.
Pour les 93 cycles avec le protocole long, nous avons observé un âge médian
de la femme à 31 ans, un rang de la stimulation à 2,4 en moyenne (figure 15), une dose totale
de gonadotrophine moyenne à 3157 UI, une durée de stimulation à 10,5 jours en moyenne, un
taux d’estradiol moyen de 946 pg/ml, un taux d’annulation des cycles de 16,1%, un taux de
ponction à 63,4 %. Le nombre moyen d’ovocytes recueillis était de 5,7 en moyenne et le
nombre moyen d’ovocytes fécondables soit en métaphase II était de 4,2. En moyenne 2,9
embryons ont été obtenus, 1,5 ont été transférés, et 0,15 embryon a été congelé. Le taux de
grossesse par cycle a été de 11,8 % (p=0,01) et de 13,6 % par ponction soit 15,4 % par
transfert. En cas de conversion en IIU, le taux de grossesse obtenu était de 15,8 %. Nous
avons réalisé 32,2 % de FIV, 29 % de FIV/ICSI, 20,4 % de transformation en IIU, et 2 cycles
ont été soldés par une ponction blanche.
Pour les 31 cycles avec le protocole court, nous avons observé un âge médian
de la femme à 34 ans, un rang de la stimulation à 3,3 en moyenne (figure 15), une dose totale
de gonadotrophine moyenne à 4131 UI, une durée de stimulation à 11,2 jours en moyenne, un
taux d’estradiol moyen de 1383 pg/ml, un taux d’annulation des cycles de 12,9%, un taux de
ponction à 67,7 %. Le nombre moyen d’ovocytes recueillis était de 3,3 en moyenne et le
nombre moyen d’ovocytes fécondables soit en métaphase II était de 2,3. En moyenne 1,4
embryons ont été obtenus, 1,1 ont été transférés, et aucun embryon n’a été congelé. Le taux de
grossesse par cycle a été de 6,5 % (p=0,12) et de 9,5 % par ponction soit 13,3 % par transfert.
En cas de conversion en IIU, le taux de grossesse est nul. Nous avons réalisé 32,2 % de FIV,
25,8 % de FIV/ICSI, et 19,3 % de transformation en IIU. Dans un cycle nous avons obtenu un
seul ovocyte immature, et 2 cycles ont été soldés par une ponction blanche.
Pour les 12 cycles avec le protocole MILD stimulation, nous avons observé un
âge médian de la femme à 30,5 ans, un rang de la stimulation à 3,8 en moyenne (figure 15),
50
une dose totale de gonadotrophine moyenne à 1365 UI, une durée de stimulation à 7,4 jours
en moyenne, un taux d’estradiol moyen de 500 pg/ml, un taux d’annulation des cycles de
8,3%, un taux de ponction à 58,3 %. Le nombre moyen d’ovocytes recueillis était de 2,6 en
moyenne et le nombre moyen d’ovocytes fécondables soit en métaphase II était de 1,9. En
moyenne 1,1 embryons ont été obtenus, 1 a été transféré, et aucun embryon n’a été congelé.
Le taux de grossesse par cycle a été de 25 % (p=0,42) et de 42,9 % par ponction soit 75 % par
transfert. En cas de conversion en IIU, le taux de grossesse est nul. Nous avons réalisé 16,7 %
de FIV, 25 % de FIV/ICSI, et 33,3 % de transformation en IIU. Dans un cycle nous avons
obtenu un seul ovocyte immature, et un cycle a été soldé par une ponction blanche.
Figure 15 : Répartition de l’utilisation des protocoles en fonction des rangs de la tentative de
stimulation
51
Tableau VI : Comparaison des différents protocoles utilisés dans la prise en charge des IOP
débutantes
Antagoniste
Long
Court
MILD
112
93
31
12
32
31,9 (23-38)
31
31,5 (24-37)
34
32,7 (26-37)
30,5
30,1 (24-36)
1,9 (1-5)
2,4 (1-8)
3,3 (1-7)
3,8 (2-5)
3054 (1500-
3157 (1600-
4131 (2400-
1365 (300-
4950)
6375)
8550)
2700)
10,5 (6-14)
10,5 (6-18)
11,2 (9-20)
7,4 (3-13)
1165 (53-4381)
946 (76-4019)
1383 (14-3420)
500 (33-1236)
15 (13,4%)
15 (16,1%)
4 (12,9%)
1 (8,3%)
87 (77,6%)
59 (63,4%)
21 (67,7%)
7 (58,3%)
Ovocytes/ponction
5,4 (0-19)
5,7 (0-15)
3,3 (0-10)
2,6 (0-7)
Meta II/ponction
4,5 (0-15)
4,2 (0-11)
2,3 (0-8)
1,9 (0-4)
Embryons
obtenus/ponction
3,2 (0-14)
2,9 (0-10)
1,4 (0-3)
1,1 (0-2)
Embryons
transférés/ponction
1,4 (0-2)
1,5 (0-2)
1,1 (0-2)
1 (0-2)
Embryons
congelés/ponction
0,37 (0-3)
0,15 (0-3)
0
0
Grossesses
cliniques/Ponction
24 (27,6%)
8 (13,6%)
2 (9,5%)
3 (42,9%)
Grossesses
cliniques/transfert
24 (33,3%)
8 (15,4%)
2 (13,3%)
3 (75,0%)
1 (6,7%)
3 (15,8%)
0
0
25 (22,3%) a
11 (11,8%) b
2 (6,5%) c
3 (25%) d
36 (32,1%)
44 (39,3%)
15 (13,4%)
30 (32,2%)
27 (29%)
19 (20,4%)
10 (32,2%)
8 (25,8%)
6 (19,3%)
2 (16,7%)
3 (25%)
4 (33,3%)
Ovocyte immature
1
0
1
1
Ponction blanche
a) p=0,04
1
c) p=0,12
2
1
Nombre de cycles
Age des femmes (ans)
médiane
moyenne (min-max)
Rang de la stimulation
moyen
Dose totale FSH (UI)
Durée de la stimulation
(J)
Taux d'E2 (pg/ml)
Nombre
annulés
de
cycles
Nombre de ponctions
Grossesses
cliniques/transfo IIU
Grossesses
cliniques/cycles
Type AMP
FIV
ICSI
Transformation en IIU
b) p=0,01
2
d) p=0,42
52
4.6 Détermination de facteurs prédictifs de grossesse ?
•
Les marqueurs de la réserve ovarienne
L’âge de la patiente, le taux de FSH, le taux d’estradiol, l’AMH, et le CFA, analysés
indépendamment, n’étaient pas significativement différents entre le groupe grossesse et le
groupe pas de grossesse. En revanche une différence significative a été observée lorsque le
taux de FSH était ≥ 11UI/L, que l’AMH soit ≥ 2 ou < 2 ng/ml (tableau VII).
Tableau VII : Facteurs prédictifs des marqueurs de la réserve ovarienne d’une grossesse
clinique
Grossesses
Cliniques (n=46)
Pas de grossesse
(n=207)
Significativité
14 (30,4%)
19 (41,3%)
13 (28,3%)
60 (29%)
87 (42%)
60 (29%)
p=0,49
p=0,53
p=0,54
Age (ans)
< 30 (n=74)
30 – 34 (n=106)
≥ 35 (n=73)
FSH (UI/L)
p=0,19
< 11 (n=159)
≥ 11 (n=94)
32 (69,6%)
14 (30,4%)
127 (61,3%)
80 (38,7%)
Estradiol (pg/ml)
≤ 50 (n=148)
> 50 (n=105)
p=0,42
28 (60,9%)
18 (39,1%)
120 (58%)
87 (42%)
19 (41,3%)
17 (37%)
8 (17,4%)
2 (4,3%)
68 (32,9%)
76 (36,7%)
40 (19,3%)
23 (11,1%)
AMH (ng/ml)
≥ 1,5 (n=87)
1,4-1 (n=93)
0,9-0,5 (n=48)
< 0,5 (n=25)
CFA
p=0,18
p=0,55
p=0,47
p=0,13
p=0,53
> 8 (n=136)
≤ 8 (n=117)
25 (54,3%)
21(45,7%)
111 (53,6%)
96 (46,4%)
FSH < 11 et AMH < 2
32 (69,7%)
127 (61,3%)
p=0,19
5 (10,9%)
5 (2,4%)
p=0,02
9 (19,7%)
75 (36,2%)
p=0,02
3 (6,5%)
31(15%)
p=0,09
(n=159)
FSH ≥11 et AMH ≥ 2
(n=10)
FSH ≥ 11 et AMH < 2
(n=84)
FSH ≥11 et AMH ≤ 1
(n=34)
53
•
Selon le rang de la tentative
Nous avons constaté un taux de grossesse clinique de :
§
15,2 % (7/46) issues d’une stimulation de rang 1,
§
39,1 % (18/46) issues d’une stimulation de rang 2 avec p=0,06
§
§
§
6,5 % (3/46) issues d’une stimulation de rang 5, et 2,2 % (1/46) de rang 6
•
Selon la gonadotrophine utilisée
Le taux de réussite des différentes molécules utilisées était de : 18,6 % (14/75) pour le
GonalF®, 11,3 % (9/71) pour le Puregon®, 14,3 % (15/69) pour le Ménopur®, et 17,9 % (7/36)
pour le Pergoveris®.
•
L’annulation des cycles
Vingt patientes de notre cohorte (21,5 %) ont eu au moins une annulation de
traitement (moyenne = 1,7 ; extrêmes : 1-4) pour défaut de recrutement folliculaire ou pour
élévation prématurée du taux de progestérone, au rang 2,2 en moyenne (extrêmes : 1-5), avec
un taux d’estradiol en moyenne à 534,5 pg/ml (extrêmes : 14-2203), après 2811 UI en
moyenne de gonadotrophine (extrêmes : 1500-4950), et en moyenne 1,3 follicules mûrs
(extrêmes : 0-7). Sur ces 20 patientes, 7 (35 %) ont eu une grossesse clinique (au rang 4 à 6),
avec 6 accouchements et 8 naissances vivantes (car 2 grossesses gémellaires).
•
Les critères de ponction
Lorsque nous avons décidé de réaliser la ponction folliculaire malgré la présence de
moins de 5 follicules mûrs (1 à 4) à l’échographie de monitorage, à savoir dans 43 cycles (17
%), nous avons obtenu 8 (18,6 %) grossesses cliniques et 8 naissances vivantes (7
accouchements dont une grossesse gémellaire).
•
En cas de ponction blanche
Parmi les 6 patientes ayant eu une ponction blanche, 2 ont eu une grossesse clinique soit 33,3
%, au rang 2 et 6.
•
Le type d’AMP réalisé
Le taux de grossesse clinique selon le type d’AMP était de : 19,2 % (15/78) en FIV,
26,8% (22/82) en ICSI et 9,1 % (4/44) en transformation IIU.
54
•
Selon le nombre d’embryons transférés
Lorsque nous avons transféré un seul embryon, nous avons obtenu un taux de
grossesse clinique de 8,7 % (4/47). Avec 2 embryons transférés nous avons obtenu un taux de
grossesse clinique de 34,4 % (33/96).
Parmi les 37 patientes qui ont eu un transfert d’un seul embryon, 16 ont eu une grossesse
clinique soit 43,2 %, avec un rang moyen de stimulation à 3,1 (extrêmes : 1-6).
4.7 Devenir des couples
Sur les 93 couples que nous avons pris en charge, 39 soit 41,9 % ont eu 1 ou 2 (en cas
de grossesse gémellaire) enfant(s) vivant(s) « à la maison ». Parmi ces couples, 5 ont fait une
2ème demande, et 6 ont la possibilité de faire un transfert d’embryon(s) congelé(s) ou TEC.
Les femmes de ces 11 couples avaient un bilan de réserve ovarienne avec un taux de FSH
entre 2,5 et 11,8 UI/L, un taux d’E2 entre 8 et 208 pg/ml, une AMH entre 3,5 et 0,4 ng/ml, et
un CFA entre 16 et 7.
Parmi les 54 couples n’ayant pas encore eu d’enfant malgré la prise en charge dans
notre centre, 21 (38,9 %) couples sont encore dans le parcours de soin en AMP
intraconjugale, dont 5 d’entre eux ont des embryons congelés et dont les 16 autres vont
réaliser une nouvelle tentative de FIV, ou une proposition d’un protocole FIV/IIU ou MILD
stimulation, plus ou moins un traitement adjuvant par DHEA. Ces derniers seront en cours du
2ème au 7ème rang de tentative.
Après une décision de l’équipe en RCP ou selon le souhait du couple, d’un arrêt de
prise en charge en AMP intraconjugale, 3 couples ont désiré prendre un 2ème avis, et 22
couples soit 40,7 % (22/54) ont été orientés vers une alternative selon leur attente. Parmi eux
10 (45,5 %) couples ont fait une demande exclusive de don d’ovocytes (à Rennes ou Tours)
dont un couple a eu un enfant par don, 5 (22,7 %) couples ont fait uniquement un dossier
d’adoption, 6 (27,2 %) couples se sont orientés vers ces 2 possibilités, et 1 couple a fait une
demande d’IIU avec donneur.
Devant un arrêt de prise en charge, 3 couples n’ont pas souhaité faire de démarche pour une
alternative, et ont toujours l’espoir d’une grossesse spontanée.
55
Enfin dans notre cohorte, 7 soit 7,5 % des femmes ont obtenu une grossesse
spontanée, dans un délai de 1 mois à 3 ans, après l’arrêt de prise en charge. Une d’entre elles
avait eu un enfant après FIV. Ces patientes étaient âgées de 26 à 38 ans, avaient une FSH
basale entre 5,8 et 24,5 UI/L, un E2 entre 10 et 75 pg/ml, une AMH entre 1,6 et 0,9 et un CFA
entre 15 et 3.
5 Discussion
5.1 Etats des connaissances
La connaissance et la compréhension du vieillissement de la reproduction chez la
femme ont des limites certaines. Dans ce processus de vieillissement ovarien est apprécié le
rôle principal des changements ovariens, où la perte continue des follicules jusqu’à leur
déplétion provoque la disparition du cycle menstruel. Des modifications dans le contrôle
neuroendocrine de la fonction ovarienne cyclique peuvent être attribuées à des altérations du
rétrocontrôle ovarien. La perte folliculaire au cours de la vie de la femme est actuellement
mieux estimée par le nombre des follicules antraux et l’AMH, bien que l'étendue de cette
baisse ne peut pas être entièrement couverte par ces marqueurs. Le déclin parallèle de la
compétence ovocytaire, à côté de la quantité, a également été reconnu, comme un effet sur la
fertilité féminine liée à l'âge. La perte de la qualité des ovocytes se traduit par une incidence
accrue d'embryons aneuploïdes, mais les mécanismes de biologie moléculaire sont loin d'être
compris. Cette baisse quantitative et qualitative est très variable selon les femmes, entrainant
chez certaines une durée de fertilité diminuée. A l’heure actuelle les marqueurs de la réserve
ovarienne sont prédicteurs de la capacité de la production ovocytaire plutôt que de la qualité,
tandis que l’âge affecte la qualité ovocytaire. En biologie de la reproduction, on retrouve ces
altérations ovocytaires qui peuvent être liées à une atteinte des fonctions des cellules de la
granulosa, ou à une diminution de la micro-circulation du follicule dominant, ou à une
accumulation intracellulaire du stress oxydatif par moindre réparation, ou à une quantité
d’ADN mitochondrial et de transcrits diminuée chez ces patientes ayant une DOR [80].
56
5.2 Facteurs prédictifs de l’obtention d’une grossesse
Notre étude démontre des chances de grossesse diminuées (p<0,05) en cas d’infertilité
primaire du couple. Wiser va dans ce sens car il a montré que les femmes ayant déjà eu une
grossesse, ont un meilleur pronostic que les femmes nullipares [73].
Il est très délicat de se fonder sur les valeurs de l’un des marqueurs de la réserve
ovarienne pour prédire la survenue d’une grossesse suite à un traitement de stimulation pour
FIV, d’autant plus que la cause de l’infertilité peut ne pas être uniquement d’origine féminine.
De plus, nombreuses sont les équipes ayant décrit des grossesses survenues chez des patientes
ayant une AMH extrêmement basse. Dans notre étude le taux de grossesse est à 4,3 %
(p=0,13) des cycles lorsque l’AMH est inférieure à 0,5 ng/ml. Une prise en charge en FIV (au
moins une ou deux tentatives) ne peut donc être refusée à un couple en raison d’une AMH
basse, d’autant plus si la femme est jeune. En cas d’AMH ELISA indétectable (< 0,1 ou 0,8
ng/ml) et une FSH > 15-20 mUI/mL, soit en cas de DOR sévère, il n’est pas indiqué de
proposer des traitement de l’infertilité avec utilisation de leurs ovocytes [13]. Gleicher et al.
ont démontré un taux de naissance vivante par cycle et par patiente significativement
augmenté quand le taux d’AMH était supérieur à 1,05 ng/mL [81]. Nous avons également
observé cette tendance sans obtenir une différence significative (p>0,05).
Les femmes jeunes avec une réserve ovarienne diminuée ont un risque plus élevé
d’annulation de la tentative ou d’obtenir un faible nombre d’ovocytes et d’embryons, mais ont
un meilleur taux d’implantation du fait d’une meilleur qualité ovocytaire, qu’une femme plus
âgée avec une réserve ovarienne normale, qui aura un nombre plus élevé d’ovocytes et
d’embryons. Ainsi Galey-Fontaine et al. ont montré chez des femmes mauvaises répondeuses
avec FSH normale, des taux de grossesse de 23,8 % avant 36 ans et de 6,5 % après. Quand la
FSH est élevée les taux de grossesse passent de 14,6 % et 4,9 % [82]. En règle générale, l’âge
féminin est le meilleur facteur prédicteur de la qualité ovocytaire, la réserve ovarienne
évaluée à l’aide du taux de base de FSH, de l’AMH et du CFA, est le facteur prédicteur de la
quantité ovocytaire [18]. Van Rooij et al. ont suggéré que chez la femme jeune un taux
d’annulation important lié à des taux élevés de FSH n’est pas incompatible avec de bons
résultats en termes d’implantation et de grossesse, alors que les résultats baissent fortement
avec l’âge même à taux de FSH normaux [83]. Notre étude révèle le même constat puisque
dans le groupe FSH élevée avec une AMH normale, le taux de grossesse clinique est très bon
mais nous ne pouvons pas conclure car l’effectif de cette population est très bas. Cependant
57
les techniques d’AMP peuvent être tentées chez les jeunes femmes avec un taux de FSH
élevée et/ou une AMH abaissée, puisque si la stimulation ovarienne permet de recueillir un
certain nombre d’ovocytes, les embryons seront de bonne qualité et auront un fort potentiel
d’implantation. Ainsi Aubriot et al. ont observé que si l’on transférait des embryons de bonne
qualité, il n’y aurait pas de différence ensuite entre les mauvaises et les normo-répondeuses en
ce qui concerne le taux de grossesse ou de fausse couche [20]. Ces résultats ont été retrouvés
par Kumbak et al., qui montrent un taux de fausse couche précoce similaire chez les
mauvaises répondeuses comparées aux normo-répondeuses appariées selon l’âge, ce qui nous
permet d’être rassurant quant à l’issue de la grossesse obtenue [84]. Effectivement dans notre
cohorte de femmes jeunes, nous avons retrouvé un taux de fausse couche particulièrement bas
de 1,2 % par cycle.
Plusieurs études sur les femmes mauvaises répondeuses, ou avec un taux de FSH basal
augmenté (supérieur à 9,5 ou 9,9 UI/L), et/ou avec un taux basal d’E2 augmenté (supérieur à
75 pg/ml), comparées aux femmes avec une réserve ovarienne normale, retrouvaient des
résultats similaires si la stimulation ovarienne était adaptée plutôt en fonction de l’âge ovarien
que de l’âge chronologique des femmes [4, 85]. Ces résultats en termes de taux de grossesse
étaient mêmes supérieurs à ceux des femmes de plus de 35 ans avec une FSH < 9,5 UI/L.
L’élévation de la FSH n’est donc pas corrélée à une altération de la qualité des ovocytes
(prédicteur du taux de fertilisation et du taux de FCS), mais uniquement à une réduction de la
réserve ovarienne, prédicteur des taux d’annulation, de la dose de gonadotrophine requise ou
de la quantité d’ovocytes collectés [86].
Cependant le taux de grossesse ne dépend pas seulement de l’âge ou de la fonction
ovarienne de la femme, mais aussi de multiples autres facteurs, comme le rang de la tentative,
les indications, et la qualité de l’utérus. Chez les femmes jeunes, une réponse ovarienne faible
n’est pas forcément une indication à annuler le cycle de FIV, surtout si elle est en rapport avec
une réserve ovarienne faible et que l’on peut donc supposer qu’il sera difficile d’obtenir
mieux lors d’un cycle ultérieur. Ainsi chez les femmes de moins de 38 ans, même s’il n’y a
peu d’ovocytes, le taux de grossesse reste correct. Le taux de grossesse par transfert est lui
satisfaisant (25,9 % dans notre étude), du fait de la qualité ovocytaire qui est conservé.
Selon les études, la zone critique se situe entre 35 et 38 ans. On pourrait considérer
qu’avant cet âge, l’élévation de la FSH est un critère d’urgence de prise en charge, l’évolution
vers une pré-ménopause pouvant se faire avec une rapidité imprévisible [85]. En cela, la FIV
est sans doute la technique la plus efficace sans passer par des techniques intermédiaires.
Ainsi, refuser une FIV au seul motif d’un taux de FSH élevé peut priver une femme d’une
58
chance, certes réduite, mais encore raisonnable, de procréer avec son propre matériel
génétique, tout particulièrement si elle est jeune. Les cliniciens devraient donc essentiellement
utiliser le taux basal de FSH non pour exclure de principe, mais comme un élément
d’orientation pour proposer une dose de gonadotrophine adaptée, et pour conseiller les
patientes quant à leurs chances d’obtenir une naissance [20].
Il est donc légitime de proposer un à deux essais de stimulations de l’ovulation, chez la
femme jeune, quels que soient les résultats des marqueurs de sa réserve ovarienne, avant de
lui proposer les alternatives possibles. Puis une des questions majeures posées chez ces
femmes est l’arrêt de la prise en charge en AMP intraconjugale.
5.3 Comment obtenir le meilleur taux de grossesse clinique dans
notre centre chez les patientes IOP débutantes ?
Dans notre population de 93 femmes IOP débutantes avec 253 cycles de stimulation,
nous avons observé un taux global de grossesse clinique de 18,2 % (46/253) par cycle, soit de
21,9 % (37/169) par ponction. Les chances de grossesse chez ces patientes sont donc
satisfaisantes, mais sont inférieures à l’ensemble de la population prise en charge dans le
service (tableau III) dont le taux de grossesse échographique par ponction est de 28,5 %
(selon le rapport d’activité de l’agence de la biomédecine du CHU d’Angers en 2010). Nous
avons constaté un taux de ponction de 66,8 % (169/253), avec un nombre moyen d’ovocytes
recueillis par ponction de 5,3 comparé à 8,8 dans la population globale du service. Le taux
moyen d’ovocytes fécondables récupérés était de 4,1 par ponction avec l’obtention de 2,9
embryons par ponction, comparé à 4,9 embryons pour l’ensemble de la population. La
fréquence des ponctions sans transfert était de 15,4 % (26/169) comparé à 11,3 % dans la
population du service. Nous avons transféré en moyenne 1,4 embryons par transfert comparé
à 1,2 embryons sur l’ensemble de la population du service. Enfin nous observons un taux
d’accouchement par ponction de 18,9 % (32/169) contre 23,3 % dans la population globale du
service.
Dans notre étude nous avons obtenu le meilleur résultat en utilisant un protocole
antagoniste (figure 16) avec un taux de grossesse clinique s’élevant à 22,3 % (25/112) par
cycle statistiquement prouvé. L’issue de la tentative a été une réussite avec un nombre moyen
d’ovocytes récupérés de 6,3 soit en moyenne 5,1 ovocytes fécondables, 4 embryons obtenus
en moyenne et 1,9 embryons transférés en moyenne (tous ces résultats ont un p<0,05). Nous
59
observons également un taux de grossesse clinique nettement supérieur au rang 2 à savoir
39,1 % (p=0,06) qui est le meilleur taux tout rang confondu.
Parallèlement nous constatons un taux de grossesse nettement inférieur au rang 1 (15,2 %),
comparé au rang 2 (figure 16), voire même au rang 3 (19,6) et au rang 4 (17,4). Nous avons
donc cherché à expliquer cette différence.
Sur l’ensemble des rangs 1 nous observons 33 échecs (arrêt, conversion en IIU,
ovocytes immatures, ponction blanche) soit 38,8 % (33/87), alors que pour les rangs 2 nous
constatons 19 échecs soit 27,1 % (19/70).
En observant la dose totale de FSH utilisée, celle-ci est en moyenne de 2870 UI
au rang 1 et de 3165 UI au rang 2, on pourrait donc penser à ne pas hésiter à mettre une forte
dose de gonadotrophine d’emblée.
Concernant le nombre d’ovocytes recueillis, nous n’observons pas de réelle
différence (3,6 ovocytes en moyenne au rang 1 et 3,9 ovocytes au rang 2).
L’hyper-estradiolémie de la 1ère stimulation pourrait améliorer l’environnement
utérin en agissant favorablement sur l’endomètre, surtout chez les patientes avec un taux
d’estradiol initial bas. Sur cette hypothèse, on constaterait alors une meilleure implantation
embryonnaire aux tentatives suivantes.
Nous pouvons aussi nous demander s’il existe un « effet rebond » pour
expliquer ces résultats. Par ailleurs cet effet n’est pas bien compris. Le traitement par la FSH
exogène de la 1ère tentative de stimulation pourrait peut-être mobiliser une réserve, c’est-àdire agir sur le stock de follicules primordiaux bien que ces derniers ne possèdent pas de
récepteur à la FSH. Paradoxalement, nous observons souvent en pratique une meilleure
réponse à la stimulation à la 2ème tentative.
Une meilleure connaissance des mécanismes sous-jacents du vieillissement ovarien pourrait
permettre la manipulation du recrutement des follicules du pool de follicules primordiaux.
Actuellement, seules les phases finales de la folliculogénèse sont accessibles à la stimulation
ovarienne.
60
18 16 14 12 MILD 10 Long 8 Court 6 Antagoniste 4 2 0 Rang 1 Rang 2 Rang 3 Rang 4 Rang 5 Figure 16 : Nombre de grossesses cliniques en fonction du protocole et du rang de la stimulation
(hors IIU)
5.4 Propositions pour améliorer la prise en charge
5.4.1
Traitements de stimulation ovarienne
Cette étude nous a permis d’évaluer nos pratiques dans la prise en charge complexe de
ces patientes. A savoir que dans la littérature, peu d’études ont fait l’objet de la prise en
charge en AMP des femmes insuffisantes ovariennes débutantes. A noter que nous avons
révisé nos pratiques avec l’arrivée de nouveaux marqueurs de la réserve ovarienne, comme
l’AMH. Afin de décider de la prise en charge ou non d’un couple en AMP, nous prenons en
compte l’ensemble des critères féminins et masculins. Même en cas de plusieurs facteurs
féminins péjoratifs, nous essayons une première tentative de stimulation, d’autant plus si la
femme est jeune, comme dans notre cohorte. La réponse à cette première stimulation peut être
considérée comme un test d’évaluation dynamique de la réserve ovarienne, et permet
d’adapter la prise en charge ultérieure.
En effet la réponse ovarienne insuffisante à la stimulation par gonadotrophine peut être
prévisible. D’après les résultats de notre étude, une 1ère tentative de stimulation doit être
61
proposée avec un protocole classique soit un antagoniste de la GnRH, qui permet d’obtenir un
taux significativement meilleur de grossesses échographiques (22,3 % par cycle et 27,6 % par
ponction). La dose de gonadotrophine doit être adaptée dès la 1ère stimulation en fonction de
l’âge de la patiente, de son taux de FSH basal, de son AMH ainsi que de son CFA. En cas
d’échec de la première tentative de FIV, une nouvelle stimulation peut être proposée avec un
2ème protocole antagoniste puisque nos meilleurs taux de grossesse sont au 2ème rang de
tentative (39,1 % des grossesses cliniques, à la limite de la significativité) avec un antagoniste
de la GnRH (figure 16). Simultanément il est important d’ajuster la posologie de la
gonadotrophine en augmentant les doses jusqu’à 300-400 UI par jour maximum, comme ce
qui est admis par beaucoup actuellement [52, 53]. En ce qui concerne le protocole classique
long de la GnRH, notre analyse retrouve un taux de grossesse diminué (11,8 % par cycle et
13,6 % par ponction) significativement. Nous le réservons donc aux patientes ayant une
endométriose dont la symptomatologie augmente avec l’antagoniste, en raison de la non mise
au repos de l’axe gonadotrope avant la stimulation, favorisant les douleurs. Le protocole de
MILD stimulation pourrait être suggéré à la 3ème tentative, surtout si les 2 premières
aboutissaient au recueil de seulement 3 ovocytes. On rechercherait alors avec ce protocole une
amélioration de la qualité ovocytaire, par un recrutement plus « naturel » du follicule
dominant, en introduisant une dose plus faible et plus tardive dans le cycle de FSH. Dans
notre population nous avons obtenu un bon taux de grossesse (25 % par cycle) mais non
significatif en raison du faible effectif. Enfin nous constatons un faible taux de grossesse avec
le protocole agoniste court en flare up (6,5 % par cycle avec p=0,12), qui n’est donc pas à
proposer en 1ère intention.
Pour ce qui est du nombre de tentatives, notre étude est en accord avec le nombre de 4
FIV remboursées par la sécurité sociale. Effectivement nous observons une nette chute du
taux de grossesse après le 4ème rang, à savoir 6,5 % au rang 5 et 2,2 % de rang 6. Les chances
de grossesse après 4 tentatives de FIV sont donc similaires aux chances de grossesse
spontanée, qui sont de 7,5 % dans notre population. Il est donc raisonnable d’aller jusqu’à 4
ponctions folliculaires suivies d’un transfert embryonnaire. Il en est de même en cas
d’annulation de la tentative, ou de ponction blanche, ou du transfert d’un seul embryon, qui ne
sont pas des facteurs prédictifs d’échec, puisque dans notre cohorte nous avons eu
respectivement 35%, 33 %, et 43 % de grossesses cliniques. Baka et al. retrouvent également
que l'annulation d'un premier cycle due à une mauvaise réponse ovarienne n'est pas prédictive
d'un échec ultérieur [87].
62
La conversion d’une FIV en IIU en cas de réponse pauci-folliculaire chez une femme
avec une ou des trompes perméables et un homme ayant un sperme permettant l’IIU (à savoir
plus d’un million de spermatozoïdes mobiles après préparation), est une alternative séduisante
tant sur le plan médical que psychologique et économique (pas d’anesthésie, d’hospitalisation,
d’arrêt de travail) [88]. Dans notre étude nous constatons un taux de grossesse en cas de
transformation en IIU décevante de 9,1 % par cycle mais cette possibilité n’est pas à négliger
puisqu’elle permet d’offrir une chance de grossesse supplémentaire et de ne pas arrêter la
stimulation après plusieurs jours d’injection plus ou moins contraignantes pour la patiente.
Sur notre population, nous pouvons remarquer que tous les cycles d’IIU ont abouti à une
grossesse clinique, mais ce résultat n’est pas extrapolable en raison du très faible effectif
(5/253 cycles).
En cas de réponse ovarienne insuffisante à la première stimulation, un traitement
adjuvant comme les androgènes peut être débuté. Sur notre population, nous avons utilisé la
DHEA dans 18,6 % (47/253) des cycles et 17,8 % (30/169) des ponctions. Nous avons
observé un taux de grossesse clinique sous DHEA de 19,6 % (9/46), soit un taux de grossesse
de l’ensemble des cycles avec DHEA de 19,1 % (9/47), non significatif (p=0,5) du fait de la
faible utilisation de ce traitement à l’heure actuelle. Malgré l’absence de différence mise en
évidence, nos résultats ne nous font pas arrêter ce co-traitement et nous allons augmenter le
nombre de patientes traitées, afin de rapporter dans une étude ultérieure le bénéfice ou non de
la DHEA en termes de grossesse clinique. Barad et Gleicher ont mis en évidence une
différence significative avec un taux de grossesse clinique cumulée de 28,4 % dans le groupe
traité versus 11,9 % dans le groupe contrôle chez des patientes présentant une DOR [67].
Le vieillissement de l’ovaire est une frontière dans le traitement de l'infertilité féminine et est
généralement considéré comme incurable avec les ressources médicales actuelles. La
possibilité que la DHEA pourrait améliorer de façon significative la réponse ovarienne serait
donc potentiellement révolutionnaire. Cependant son utilisation n’est pas validée en pratique
courante. Selon la théorie bicellulaire, la LH joue un rôle essentiel dans la phase finale de la
maturation folliculaire. Les androgènes sont synthétisés par les cellules de la thèque en
réponse à la LH. L’élévation de la concentration intra folliculaire en androgènes pendant la
phase folliculaire précoce augmenterait le nombre d’embryons de bonne qualité. C’est pour
cela qu’il est intéressant de réaliser une stimulation ovarienne avec de la FSH combinée à de
la LH afin d’améliorer les chances de grossesse. Il existerait un effet synergique de la DHEA
et de l’apport de la LH pendant les stimulations, en augmentant le taux d’androgène intrafolliculaire [73]. Notre étude n’a pas mise en évidence cet effet, puisqu’avec l’utilisation
63
simultanée de la LH et de la DHEA, nous observons un taux de grossesse échographique de
28 % (7/25) avec p=0,4. Même avec la supplémentation en DHEA, les chances de grossesse
et d’accouchement des femmes IOP débutantes peuvent être diminuées, mais nous devons
être prudents dans une décision de refus de soin en raison d’une réserve ovarienne trop basse.
A l’avenir les progrès à long terme de la biologie moléculaire et de pharmacologie de
la reproduction pourraient permettre de développer des médicaments ou des interventions qui
permettront d'accroître les chances de grossesse de ces femmes et même de retarder le déclin
accéléré de la réserve ovarienne [31].
5.4.2
Stratégies de prévention et de dépistage chez les femmes
asymptomatiques
En ce qui concerne la prévention primaire, le tabagisme, les infections pelviennes et
les interventions chirurgicales peuvent être évités. Ces dernières années, la tendance à reporter
la maternité par des phénomènes de société, conduit à davantage de tentatives de fonder une
famille à un âge plus avancé, ce qui contribue considérablement à l'augmentation de
l'incidence de l'infertilité. Les femmes ignorent peut-être des baisses de fécondité après le
début de la trentaine. Par ailleurs, il semble que les technologies de reproduction assistée ont
donné l'impression que la fertilité peut être reportée en toute sécurité. Le dépistage du
vieillissement ovarien précoce vers 30 ans pourrait fournir des informations aux femmes, sur
lesquelles fonder des décisions rationnelles sur leur fécondité sans risquer une infécondité
involontaire. Une fois diagnostiquée, les jeunes femmes doivent être informées sur leurs
prévisions des taux de conception naturelle et assistée. Mais ceci est à mettre en parallèle avec
un stress possible secondaire à l’annonce de cette insuffisance ovarienne et de ses
conséquences.
Le challenge réside dans la possibilité d'identifier les femmes ayant une durée de vie
reproductive réduite à un stade aussi précoce de leur vie afin que des mesures adéquates
puissent être prises. Les techniques de reproduction assistée ont contribué au développement
des tests de l’évaluation de la réserve ovarienne. Le but initial était de prédire l’issue de la
tentative de FIV. Cependant il n'est pas certain que cela puisse être réalisé par n'importe quel
test endocrinien ou d'imagerie car ils ne permettront d’enregistrer les variations de la fonction
ovarienne qui ont déjà eu lieu. Certes les tests actuels (comme la FSH, l’AMH, le CFA)
reflètent la fonction ovarienne à un « instant t » et quand ils deviennent péjoratifs, c’est déjà
64
« trop tard ». Certains de ces tests pourraient servir d’outils de dépistage du vieillissement
ovarien précoce chez les jeunes femmes asymptomatiques dans la population générale, mais à
ce jour il n’existe pas de marqueur prédictif fiable. Les avancées de la génétique moléculaire
pourraient permettre d’entrevoir la possibilité de construire des empreintes génétiques, afin
d'identifier les femmes ayant une prédisposition génétique au vieillissement ovarien précoce.
L’idéal serait bien sûr de reconnaître les femmes à risques d’insuffisance ovarienne, comme
les femmes ayant des antécédents familiaux de ménopause précoce, un antécédent de
chimiothérapie, de radiothérapie, de chirurgie ovariennes répétées, d’endométriose sévère, ou
encore une pré-mutation pour le gène FMR1, afin de leur conseiller d’avoir des enfants tôt,
voire de leur proposer une autoconservation ovarienne ou ovocytaire, tout en sachant les
résultats encore très limités de ces techniques. Tout en sachant que les chances de grossesse
sont diminuées chez ces patientes, par rapport aux femmes avec une réserve ovarienne
normale au même âge, elles restent satisfaisantes.
6 Conclusion
L’évolution de notre société a nettement fait reculer l’âge de la première grossesse. En
AMP, nous nous trouvons ainsi de plus en plus confrontés au vieillissement ovarien. De plus
certaines femmes ont une diminution plus rapide de leur réserve ovarienne par rapport à leur
âge civil. Le diagnostic se révèle lors d’un désir de grossesse du couple, et a été longtemps
inconnu. L’arrivée des marqueurs de la réserve ovarienne a permis de mettre en évidence
cette étiologie de l’infertilité. Après avoir fait le diagnostic clinique (par un raccourcissement
des cycles menstruels) et/ou biologique (par l’AMH, le taux de FSH basal, et l’estradiol) et/ou
échographique (par le CFA), la prise en charge de ces patientes insuffisantes ovariennes
débutantes est un véritable défi.
Notre étude a permis d’analyser les chances de grossesse dans cette population au
pronostic plus réservé, en fonction de nos pratiques. Nous avons étudié les types de protocole
utilisés, les caractéristiques de la tentative de stimulation ovarienne, le nombre de rang, le
type d’AMP proposé, l’utilisation d’un traitement adjuvant. Les patientes IOP débutantes
âgées de moins de 38 ans de notre cohorte ont eu un taux de grossesse clinique soit
échographique de 18,2 % (46/253) par cycle de stimulation ovarienne en vue d’une FIV.
Parmi ces grossesses, 37 d’entre elles ont été obtenues par FIV classique ou FIV/ICSI soit un
65
taux de 21,9 % par ponction, 4 par transformation en IIU, et 5 par IIU. Le taux
d’accouchement était de 15,4 % (39/253) et le taux de naissance vivante de 18,6 % (47/253)
par cycle. Le délai moyen d’obtention de la grossesse était de 14,9 mois avec une durée
d’infertilité du couple de 4 ans en moyenne.
Lorsque la ponction folliculaire a été réalisable (66,8% des cycles) les grossesses ont
été obtenues avec un nombre moyen d’ovocytes récupérés de 6,3 soit 5,1 ovocytes en
métaphase II c’est-à-dire fécondables, 4 embryons produits et avec un transfert de 1,9
embryons en moyenne. Le protocole permettant le meilleur taux de grossesse (22,3 % par
cycle avec p=0,04) est le protocole antagoniste de la GnRH. Par ailleurs le maximum des
grossesses c’est-à-dire 39,1 % (p=0,06) a été obtenu au 2ème rang de tentative. De plus 91,3 %
des grossesses sont arrivées après 4 tentatives, ce qui correspond au nombre de FIV
remboursé par la sécurité sociale. Après le 4ème rang le taux de grossesse est similaire aux
chances de grossesse spontanée (7 à 9 %). En outre 41,9 % des couples (39/93) ont eu au
moins un enfant vivant à la maison. Les autres couples poursuivent leur projet parental, par
assistance médicale intraconjugale ou avec un tiers donneur, ou s’orientent vers d’autres
alternatives.
Ainsi ce travail aura permis de mettre en évidence le meilleur type de prise en charge
en AMP intraconjugale chez ces patientes IOP débutantes. Au vu des résultats et à la
condition de rester dans des limites de prise en charge médicalement et éthiquement
défendables, nous prendrons en charge ces femmes initialement et plus systématiquement par
un protocole de FIV type antagoniste de la GnRH avec un prétraitement par estradiol. En cas
d’échec (mauvaise réponse folliculaire), un 2ème protocole antagoniste de la GnRH avec une
dose de gonadotrophine ajustée et un co-traitement par DHEA, sera proposé. Parallèlement en
cas d’absence des critères pour aller à la ponction, la conversion en IIU est une option
acceptable. Nous pensons ensuite qu’après 2 tentatives avec ce protocole adapté n’ayant pas
permis de recueillir plus de 3 ovocytes, un passage en cycle semi-naturel ou MILD
stimulation peut se discuter. Il faut également à ce moment là écouter plus que d’habitude les
couples qui peuvent verbaliser leur épuisement thérapeutique et physiologique vis-à-vis de
ces tentatives, et ne pas hésiter alors à annoncer une abstention thérapeutique ou un passage
en don d’ovocytes ou vers l’adoption.
D’autres études seront nécessaires afin d’observer plus spécifiquement les effets de la
DHEA dans une population IOP débutante, et également d’évaluer les résultats à moyen
termes de la méthode mise en avant dans le cadre de ce travail.
66
7 Références bibliographiques
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Beck-Peccoz, P. and L. Persani, Premature ovarian failure. Orphanet J Rare Dis,
2006. 1: p. 9.
Christin-Maitre, S., et al., [Premature ovarian failure]. Ann Endocrinol (Paris), 2006.
67(6): p. 557-66.
Gleicher, N., et al., Do etiologies of premature ovarian aging (POA) mimic those of
premature ovarian failure (POF)? Hum Reprod, 2009. 24(10): p. 2395-400.
Merviel P., e.a., Premature ovarian failure: Which protocols? Gynecol Obstet Fertil,
2008. 872-881.
Wallace, W.H. and T.W. Kelsey, Human ovarian reserve from conception to the
menopause. PLoS One, 2010. 5(1): p. e8772.
Bancsi, L.F., et al., Predictors of poor ovarian response in in vitro fertilization: a
prospective study comparing basal markers of ovarian reserve. Fertil Steril, 2002.
77(2): p. 328-36.
Welt, C.K., Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature
ovarian failure. Clin Endocrinol (Oxf), 2008. 68(4): p. 499-509.
Nelson, L.M., Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N Engl J Med, 2009.
360(6): p. 606-14.
Broekmans, F.J., M.R. Soules, and B.C. Fauser, Ovarian aging: mechanisms and
clinical consequences. Endocr Rev, 2009. 30(5): p. 465-93.
Lambalk, C.B., et al., Testing ovarian reserve to predict age at menopause. Maturitas,
2009. 63(4): p. 280-91.
Bouilly, J., et al., Novel NOBOX loss-of-function mutations account for 6.2% of cases
in a large primary ovarian insufficiency cohort. Hum Mutat, 2011. 32(10): p. 110813.
Persani, L., R. Rossetti, and C. Cacciatore, Genes involved in human premature
ovarian failure. J Mol Endocrinol, 2010. 45(5): p. 257-79.
Gleicher, N., A. Weghofer, and D.H. Barad, Defining ovarian reserve to better
understand ovarian aging. Reprod Biol Endocrinol, 2011. 9: p. 23.
Faddy, M.J. and R.G. Gosden, A model conforming the decline in follicle numbers to
the age of menopause in women. Hum Reprod, 1996. 11(7): p. 1484-6.
Nikolaou, D. and A. Templeton, Early ovarian ageing. Eur J Obstet Gynecol Reprod
Biol, 2004. 113(2): p. 126-33.
Nikolaou, D., et al., Is there a link between an extremely poor response to ovarian
hyperstimulation and early ovarian failure? Hum Reprod, 2002. 17(4): p. 1106-11.
Nikolaou, D. and A. Templeton, Early ovarian ageing: a hypothesis. Detection and
clinical relevance. Hum Reprod, 2003. 18(6): p. 1137-9.
Toner, J.P., Age = egg quality, FSH level = egg quantity. Fertil Steril, 2003. 79(3): p.
491.
Bancsi, L.F., et al., Performance of basal follicle-stimulating hormone in the
prediction of poor ovarian response and failure to become pregnant after in vitro
fertilization: a meta-analysis. Fertil Steril, 2003. 79(5): p. 1091-100.
Aubriot, F.X. and C. Chapron, [FSH and IVF management: the best and worst case
scenarios]. Gynecol Obstet Fertil, 2008. 36(6): p. 636-40.
Broekmans, F.J., et al., A systematic review of tests predicting ovarian reserve and
IVF outcome. Hum Reprod Update, 2006. 12(6): p. 685-718.
67
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
Scheffer, G.J., et al., Antral follicle counts by transvaginal ultrasonography are
related to age in women with proven natural fertility. Fertil Steril, 1999. 72(5): p. 84551.
Scheffer, G.J., et al., Quantitative transvaginal two- and three-dimensional
sonography of the ovaries: reproducibility of antral follicle counts. Ultrasound Obstet
Gynecol, 2002. 20(3): p. 270-5.
Sowers, M.R., et al., Anti-mullerian hormone and inhibin B in the definition of
ovarian aging and the menopause transition. J Clin Endocrinol Metab, 2008. 93(9): p.
3478-83.
Fanchin, R., et al., Serum anti-Mullerian hormone dynamics during controlled ovarian
hyperstimulation. Hum Reprod, 2003. 18(2): p. 328-32.
Fraisse, T., et al., Undetectable serum anti-Mullerian hormone levels and occurrence
of ongoing pregnancy. Fertil Steril, 2008. 89(3): p. 723 e9-11.
Barad, D.H., A. Weghofer, and N. Gleicher, Comparing anti-Mullerian hormone
(AMH) and follicle-stimulating hormone (FSH) as predictors of ovarian function.
Fertil Steril, 2009. 91(4 Suppl): p. 1553-5.
Gleicher, N., A. Weghofer, and D.H. Barad, Discordances between follicle stimulating
hormone (FSH) and anti-Mullerian hormone (AMH) in female infertility. Reprod Biol
Endocrinol, 2010. 8: p. 64.
Grzegorczyk-Martin, V., et al., [Low circulating anti-Mullerian hormone and normal
follicle stimulating hormone levels: which prognosis in an IVF program?]. Gynecol
Obstet Fertil, 2012. 40(7-8): p. 411-8.
Farhi, J., et al., Non-response to ovarian stimulation in normogonadotrophic,
normogonadal women: a clinical sign of impending onset of ovarian failure preempting the rise in basal follicle stimulating hormone levels. Hum Reprod, 1997.
12(2): p. 241-3.
Lawson, R., et al., Poor response to ovulation induction is a stronger predictor of
early menopause than elevated basal FSH: a life table analysis. Hum Reprod, 2003.
18(3): p. 527-33.
Harel, S., C. Ferme, and C. Poirot, Management of fertility in patients treated for
Hodgkin lymphoma. Haematologica, 2011.
Braham R., e.a., Insuffisance ovarienne prématurée. Elsevier Masson, 2009. 147-A40.
Vujovic, S., et al., EMAS position statement: Managing women with premature
ovarian failure. Maturitas, 2010. 67(1): p. 91-3.
Marozzi, A., et al., Association between idiopathic premature ovarian failure and
fragile X premutation. Hum Reprod, 2000. 15(1): p. 197-202.
Barbarino-Monnier, P., [From pathological diagnosis to ovulation induction. The case
of ovarian insufficiency]. Gynecol Obstet Fertil, 2001. 29(1): p. 39-48.
Goswami, D. and G.S. Conway, Premature ovarian failure. Hum Reprod Update,
2005. 11(4): p. 391-410.
Pandian, Z., et al., Interventions for 'poor responders' to controlled ovarian hyper
stimulation (COH) in in-vitro fertilisation (IVF). Cochrane Database Syst Rev,
2010(1): p. CD004379.
Feldberg, D., et al., Minidose gonadotropin-releasing hormone agonist is the
treatment of choice in poor responders with high follicle-stimulating hormone levels.
Fertil Steril, 1994. 62(2): p. 343-6.
Olivennes, F., et al., "Poor responders": screening and treatment possibilities. J Assist
Reprod Genet, 1993. 10(2): p. 115-7.
68
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
Schoolcraft, W., et al., Improved controlled ovarian hyperstimulation in poor
responder in vitro fertilization patients with a microdose follicle-stimulating hormone
flare, growth hormone protocol. Fertil Steril, 1997. 67(1): p. 93-7.
Surrey, E.S., et al., Clinical and endocrine effects of a microdose GnRH agonist flare
regimen administered to poor responders who are undergoing in vitro fertilization.
Fertil Steril, 1998. 69(3): p. 419-24.
Akman, M.A., et al., Addition of GnRH antagonist in cycles of poor responders
undergoing IVF. Hum Reprod, 2000. 15(10): p. 2145-7.
Craft, I., et al., Will GnRH antagonists provide new hope for patients considered
'difficult responders' to GnRH agonist protocols? Hum Reprod, 1999. 14(12): p. 295962.
Marci, R., et al., GnRH antagonist in IVF poor-responder patients: results of a
randomized trial. Reprod Biomed Online, 2005. 11(2): p. 189-93.
Kahraman, K., et al., Microdose gonadotropin-releasing hormone agonist flare-up
protocol versus multiple dose gonadotropin-releasing hormone antagonist protocol in
poor responders undergoing intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer cycle.
Fertil Steril, 2009. 91(6): p. 2437-44.
Mohamed, K.A., et al., Agonist "flare-up" versus antagonist in the management of
poor responders undergoing in vitro fertilization treatment. Fertil Steril, 2005. 83(2):
p. 331-5.
Copperman, A.B., Antagonists in poor-responder patients. Fertil Steril, 2003. 80
Suppl 1: p. S16-24; discussion S32-4.
Griesinger, G., et al., GnRH-antagonists in ovarian stimulation for IVF in patients
with poor response to gonadotrophins, polycystic ovary syndrome, and risk of ovarian
hyperstimulation: a meta-analysis. Reprod Biomed Online, 2006. 13(5): p. 628-38.
Franco, J.G., Jr., et al., GnRH agonist versus GnRH antagonist in poor ovarian
responders: a meta-analysis. Reprod Biomed Online, 2006. 13(5): p. 618-27.
Hill, M.J., et al., A luteal estradiol protocol for anticipated poor-responder patients
may improve delivery rates. Fertil Steril, 2009. 91(3): p. 739-43.
Pal, L., et al., Less is more: increased gonadotropin use for ovarian stimulation
adversely influences clinical pregnancy and live birth after in vitro fertilization. Fertil
Steril, 2008. 89(6): p. 1694-701.
Lekamge, D.N., et al., Increased gonadotrophin stimulation does not improve IVF
outcomes in patients with predicted poor ovarian reserve. J Assist Reprod Genet,
2008. 25(11-12): p. 515-21.
van Hooff, M.H., et al., Doubling the human menopausal gonadotrophin dose in the
course of an in-vitro fertilization treatment cycle in low responders: a randomized
study. Hum Reprod, 1993. 8(3): p. 369-73.
Crosignani, P.G., et al., IVF: induction of ovulation in poor responders. J Steroid
Biochem, 1989. 32(1B): p. 171-3.
Hofmann, G.E., et al., High-dose follicle-stimulating hormone (FSH) ovarian
stimulation in low-responder patients for in vitro fertilization. J In Vitro Fert Embryo
Transf, 1989. 6(5): p. 285-9.
Land, J.A., et al., High-dose human menopausal gonadotropin stimulation in poor
responders does not improve in vitro fertilization outcome. Fertil Steril, 1996. 65(5):
p. 961-5.
Centre for clinical effectiveness. In women labelled as poor responders to ovulation
stimulation in an assisted reproduction program, is there evidence for the
effectiveness of increasing the total dose of FSH above 3,000 IU? . Cochrane Database
Syst Rev 2000.
69
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
Castelo-Branco, A., et al., [The role of the semi natural cycle as option of treatment of
patients with a poor prognosis for successful in vitro fertilization]. J Gynecol Obstet
Biol Reprod (Paris), 2004. 33(6 Pt 1): p. 518-24.
Rongieres-Bertrand, C., et al., Revival of the natural cycles in in-vitro fertilization
with the use of a new gonadotrophin-releasing hormone antagonist (Cetrorelix): a
pilot study with minimal stimulation. Hum Reprod, 1999. 14(3): p. 683-8.
Fauser, B.C., et al., Minimal ovarian stimulation for IVF: appraisal of potential
benefits and drawbacks. Hum Reprod, 1999. 14(11): p. 2681-6.
Lamazou, F., et al., [Serum AMH level is not a predictive value for IVF in modified
natural cycle: analysis of 342 cycles]. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris), 2011.
40(3): p. 205-10.
Verberg, M.F., et al., The clinical significance of the retrieval of a low number of
oocytes following mild ovarian stimulation for IVF: a meta-analysis. Hum Reprod
Update, 2009. 15(1): p. 5-12.
Mendez-Lozano DH, e.a., The follicular flushing duplicate the pregnancy rate on semi
natural cycle IVF. J Gynecol Obstet Biol Reprod, 2007. 36-41.
Barad, D. and N. Gleicher, Effect of dehydroepiandrosterone on oocyte and embryo
yields, embryo grade and cell number in IVF. Hum Reprod, 2006. 21(11): p. 2845-9.
Barad, D.H. and N. Gleicher, Increased oocyte production after treatment with
dehydroepiandrosterone. Fertil Steril, 2005. 84(3): p. 756.
Barad, D., H. Brill, and N. Gleicher, Update on the use of dehydroepiandrosterone
supplementation among women with diminished ovarian function. J Assist Reprod
Genet, 2007. 24(12): p. 629-34.
Mamas, L. and E. Mamas, Dehydroepiandrosterone supplementation in assisted
reproduction: rationale and results. Curr Opin Obstet Gynecol, 2009. 21(4): p. 306-8.
Casson, P.R., et al., Dehydroepiandrosterone supplementation augments ovarian
stimulation in poor responders: a case series. Hum Reprod, 2000. 15(10): p. 2129-32.
Gleicher, N., A. Weghofer, and D.H. Barad, Dehydroepiandrosterone (DHEA)
reduces embryo aneuploidy: direct evidence from preimplantation genetic screening
(PGS). Reprod Biol Endocrinol, 2010. 8: p. 140.
Yilmaz, N., et al., Dehydroepiandrosterone supplementation improves predictive
markers for diminished ovarian reserve: serum AMH, inhibin B and antral follicle
count. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2013.
Gleicher, N. and D.H. Barad, Dehydroepiandrosterone (DHEA) supplementation in
diminished ovarian reserve (DOR). Reprod Biol Endocrinol, 2011. 9: p. 67.
Wiser, A., et al., Addition of dehydroepiandrosterone (DHEA) for poor-responder
patients before and during IVF treatment improves the pregnancy rate: a randomized
prospective study. Hum Reprod, 2010. 25(10): p. 2496-500.
Narkwichean, A., et al., Efficacy of dehydroepiandrosterone to improve ovarian
response in women with diminished ovarian reserve: a meta-analysis. Reprod Biol
Endocrinol, 2013. 11(1): p. 44.
Massin, N., et al., Effects of transdermal testosterone application on the ovarian
response to FSH in poor responders undergoing assisted reproduction technique--a
prospective, randomized, double-blind study. Hum Reprod, 2006. 21(5): p. 1204-11.
Kim, C.H., C.M. Howles, and H.A. Lee, The effect of transdermal testosterone gel
pretreatment on controlled ovarian stimulation and IVF outcome in low responders.
Fertil Steril, 2011. 95(2): p. 679-83.
van Kasteren, Y.M. and J. Schoemaker, Premature ovarian failure: a systematic
review on therapeutic interventions to restore ovarian function and achieve
pregnancy. Hum Reprod Update, 1999. 5(5): p. 483-92.
70
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
Belaisch-Allart, J., et al., [Premature ovarian failure: which approaches?]. Gynecol
Obstet Fertil, 2008. 36(9): p. 882-5.
Vandborg, M. and F.F. Lauszus, Premature ovarian failure and pregnancy. Arch
Gynecol Obstet, 2006. 273(6): p. 387-8.
May-Panloup, P., et al., Low oocyte mitochondrial DNA content in ovarian
insufficiency. Hum Reprod, 2005. 20(3): p. 593-7.
Gleicher, N., A. Weghofer, and D.H. Barad, Anti-Mullerian hormone (AMH) defines,
independent of age, low versus good live-birth chances in women with severely
diminished ovarian reserve. Fertil Steril, 2010. 94(7): p. 2824-7.
Galey-Fontaine, J., et al., Age and ovarian reserve are distinct predictive factors of
cycle outcome in low responders. Reprod Biomed Online, 2005. 10(1): p. 94-9.
van Rooij, I.A., et al., Women older than 40 years of age and those with elevated
follicle-stimulating hormone levels differ in poor response rate and embryo quality in
in vitro fertilization. Fertil Steril, 2003. 79(3): p. 482-8.
Kumbak, B., et al., Early clinical pregnancy loss rate in poor responder patients does
not change compared to age-matched normoresponders. Fertil Steril, 2009. 91(1): p.
106-9.
Gleicher, N. and D. Barad, "Ovarian age-based" stimulation of young women with
diminished ovarian reserve results in excellent pregnancy rates with in vitro
fertilization. Fertil Steril, 2006. 86(6): p. 1621-5.
Abdalla, H. and M.Y. Thum, An elevated basal FSH reflects a quantitative rather than
qualitative decline of the ovarian reserve. Hum Reprod, 2004. 19(4): p. 893-8.
Baka, S., et al., Poor responders in IVF: cancellation of a first cycle is not predictive
of a subsequent failure. Ann N Y Acad Sci, 2006. 1092: p. 418-25.
Freour, T., et al., IVF conversion to IUI in poor responders: an observational study.
Arch Gynecol Obstet, 2010. 282(4): p. 445-9.
71
Liste des figures
Figure 1 : Schéma de la folliculogenèse montrant une étape initiale indépendante des
gonadotrophines et une étape finale dépendante des gonadotrophines, du stade primordial au
stade préovulatoire. .................................................................................................................. 12
Figure 2 : Stades cliniques figurant dans le spectre de l’IOP ................................................... 14
Figure 3 : Schéma illustrant les principaux gènes connus pour être impliqués dans la
pathogénie de l’IOP et leur site d’expression dans l’ovaire ..................................................... 15
Figure 4 : Schéma du nombre de follicules primordiaux présents dans les ovaires et la qualité
des ovocytes en fonction de l'âge de la femme. ....................................................................... 16
Figure 5 : Mécanismes physiopathologiques de l’IOP............................................................. 18
Figure 6 : Schéma illustrant les changements endocriniens associés à l’âge de la femme et à la
morphologie ovarienne ............................................................................................................. 19
Figure 7 : Le rôle de l'AMH dans le développement des follicules ovariens. Les effets
inhibiteurs de l'AMH sont montrés sur le recrutement des follicules primaires issus du stock
des follicules primordiaux ayant échappés à l’atrésie, et la sensibilité des follicules antraux à
la FSH et de leur capacité à se développer en un follicule pré-ovulatoire ............................... 22
Figure 8 : Figure présentant l’évolution exponentielle de l’AMH (ng/ml) et de la FSH
(mUI/ml) selon l'âge, dans une population de patientes donneuses d’ovocytes et de patientes
infertiles .................................................................................................................................... 23
Figure 9 : Schéma d’un protocole agoniste long ...................................................................... 29
Figure 10 : Schéma d’un protocole agoniste court « flare up » ............................................... 30
Figure 11 : Schéma d’un protocole antagoniste avec pré-traitement ....................................... 31
Figure 12 : Illustration du taux de naissance vivante en FIV par cycle, avec ses propres
ovocytes en fonction de l’âge de la femme, et avec les ovocytes d’une donneuse en fonction
de l’âge de la receveuse ............................................................................................................ 37
Figure 13 : Issue des tentatives de stimulation ovarienne en termes de type d’AMP .............. 45
Figure 14 : Issue des tentatives de stimulation ovarienne en termes de grossesse ................... 46
Figure 15 : Répartition de l’utilisation des protocoles en fonction des rangs de la tentative de
stimulation ................................................................................................................................ 51
Figure 16 : Nombre de grossesses cliniques en fonction du protocole et du rang de la
stimulation (hors IIU) ............................................................................................................... 61
72
Liste des tableaux
Tableau I : Principales étiologies des IOP et fréquence de ces pathologies dans la population
générale .................................................................................................................................... 26
Tableau II : Caractéristiques clinico-biologiques des couples ................................................. 43
Tableau III : Résultats globaux de notre population et de l’ensemble de la population du
service....................................................................................................................................... 46
Tableau IV : Résultats de l’ensemble des cycles en termes de grossesse en fonction des
critères clinico-biologiques de la population............................................................................ 47
Tableau V : Résultats de l’ensemble des cycles de ponction en termes de grossesse en
fonction des critères de la stimulation ...................................................................................... 49
Tableau VI : Comparaison des différents protocoles utilisés dans la prise en charge des IOP
débutantes ................................................................................................................................. 52
Tableau VII : Facteurs prédictifs des marqueurs de la réserve ovarienne d’une grossesse
clinique ..................................................................................................................................... 53
73
Table des matières
REMERCIEMENTS ..............................................................................................................................6
LISTE DES ABREVIATIONS ..............................................................................................................8
SOMMAIRE ...........................................................................................................................................9
1
PREAMBULE ................................................................................................................................10
2
INTRODUCTION .........................................................................................................................11
2.1
DEFINITIONS ET EPIDEMIOLOGIE DE L’INSUFFISANCE OVARIENNE ..........................................11
2.2
FOLLICULOGENESE ET OVOGENESE ..........................................................................................11
2.3
PHYSIOPATHOLOGIE DU VIEILLISSEMENT OVARIEN PRECOCE .................................................14
2.4
RESERVE OVARIENNE (RO) ET SES MARQUEURS .....................................................................18
2.4.1 FSH et E2 .......................................................................................................................................................... 19 2.4.2 Compte des Follicules Antraux (CFA) .................................................................................................. 20 2.4.3 Inhibine B ......................................................................................................................................................... 21 2.4.4 AMH .................................................................................................................................................................... 21 2.4.5 La réponse à la stimulation ovarienne ............................................................................................... 24 2.5
ETIOLOGIES...............................................................................................................................24
2.5.1 Iatrogènes ........................................................................................................................................................ 24 2.5.2 Génétiques ....................................................................................................................................................... 25 2.5.3 Auto-‐immunes ............................................................................................................................................... 26 2.5.4 Infectieuses et toxiques .............................................................................................................................. 27 2.5.5 Idiopathiques ................................................................................................................................................. 27 2.6
COMMENT FAIRE LE DIAGNOSTIC D’IOP DEBUTANTE ? ...........................................................27
2.7
INFERTILITE ET PRISE EN CHARGE EN AMP..............................................................................29
2.7.1 Protocoles de stimulation ovarienne multi-‐folliculaire en vue d’une FIV ........................... 29 2.7.1.1
Agonistes de la GnRH longs ...................................................................................................................... 29
2.7.1.2
Agonistes de la GnRH courts..................................................................................................................... 30
2.7.1.3
Antagonistes de la GnRH .......................................................................................................................... 31
2.7.1.4
Augmentation des doses des gonadotrophines .......................................................................................... 32
2.7.1.5
Cycles semi naturels ou MILD stimulation ............................................................................................... 32
2.7.1.6
Traitements adjuvants : androgènes/DHEA .............................................................................................. 34
2.7.2 Grossesse spontanée .................................................................................................................................... 36 2.7.3 Alternatives ..................................................................................................................................................... 37 2.8
BUT DE L’ETUDE .......................................................................................................................38
74
3
MATERIEL ET METHODE .......................................................................................................38
3.1
POPULATION ETUDIEE...............................................................................................................38
3.1.1 Critères d’inclusion ...................................................................................................................................... 39 3.1.2 Critères d’exclusion ...................................................................................................................................... 39 4
3.2
GROSSESSES OBSERVEES ..........................................................................................................40
3.3
PROTOCOLES ETUDIES ..............................................................................................................40
3.4
ANALYSE STATISTIQUE.............................................................................................................41
RESULTATS..................................................................................................................................42
4.1
CARACTERISTIQUES DE LA POPULATION ..................................................................................42
4.2
ISSUE DE L’ENSEMBLE DES TENTATIVES DE STIMULATION OVARIENNE EN TERMES DE TYPE
D’AMP ET DES TAUX DE GROSSESSE ................................................................................................. 44
4.3
RESULTATS DE L’ENSEMBLE DES CYCLES EN TERMES DE GROSSESSE EN FONCTION DES
CRITERES CLINICO-BIOLOGIQUES DE LA POPULATION ....................................................................... 46
4.4
RESULTATS EN TERMES DE GROSSESSE DES TENTATIVES EN FONCTION DES PARAMETRES DE
LA STIMULATION ................................................................................................................................ 48
5
4.5
COMPARAISON DES PROTOCOLES .............................................................................................49
4.6
DETERMINATION DE FACTEURS PREDICTIFS DE GROSSESSE ? ..................................................53
4.7
DEVENIR DES COUPLES .............................................................................................................55
DISCUSSION .................................................................................................................................56
5.1
ETATS DES CONNAISSANCES.....................................................................................................56
5.2
FACTEURS PREDICTIFS DE L’OBTENTION D’UNE GROSSESSE ...................................................57
5.3
COMMENT OBTENIR LE MEILLEUR TAUX DE GROSSESSE CLINIQUE DANS NOTRE CENTRE CHEZ
LES PATIENTES IOP DEBUTANTES ?
5.4
...................................................................................................59
PROPOSITIONS POUR AMELIORER LA PRISE EN CHARGE ...........................................................61
5.4.1 Traitements de stimulation ovarienne ............................................................................................... 61 5.4.2 Stratégies de prévention et de dépistage chez les femmes asymptomatiques .................. 64 6
CONCLUSION ..............................................................................................................................65
7
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ....................................................................................67
LISTE DES FIGURES .........................................................................................................................72
LISTE DES TABLEAUX ....................................................................................................................73
TABLE DES MATIERES ...................................................................................................................74
75

diplome d`etat de docteur en medecine

Transcription

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