16I06 RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT 1

Transcription

résumé des caractéristiques du produit
16I06
16I06
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1.
DÉNOMINATION DU MEDICAMENT
Lipitor 10 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg d’atorvastatine (sous forme
d’atorvastatine calcique trihydratée).
Excipients à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé de Lipitor 10 mg contient 27,25 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimés pelliculés blancs et ronds de 5,6 mm avec la mention « 10 » gravée sur une face et « ATV » sur
l'autre.
l'autre.
l'autre.
Comprimés pelliculés blancs et ronds de 11,9 mm avec la mention « 80 » gravée sur une face et « ATV »
sur l'autre.
4.
4.1.
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Hypercholestérolémie
Lipitor est indiqué en complément d’un régime alimentaire adapté pour diminuer les taux élevés de
cholestérol total (total-C), de LDL-cholestérol (LDL-C), d’apolipoprotéine B et de triglycérides chez les
adultes, adolescents et enfants âgés de 10 ans ou plus présentant une hypercholestérolémie primaire,
incluant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou une hyperlipidémie mixte (correspondant aux
types IIa et IIb de la classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime et aux autres mesures non
pharmacologiques est inadéquate.
Lipitor est également indiqué pour diminuer les taux de total-C et de LDL-C chez les adultes présentant
une hypercholestérolémie familiale homozygote en complément d’autres traitements hypolipémiants
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(notamment l’aphérèse des LDL) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.
Prévention des maladies cardiovasculaires
Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients adultes estimés à risque élevé de survenue
d’un premier événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en complément de la correction des autres
facteurs de risques.
4.2.
Posologie et mode d'administration
Posologie
Avant de commencer un traitement par Lipitor, le patient doit suivre un régime alimentaire
hypocholestérolémiant standard, ce régime sera ensuite continué pendant toute la durée du traitement par
Lipitor.
La posologie doit être adaptée individuellement en fonction des taux initiaux de LDL-C, de l’objectif
thérapeutique et de la réponse au traitement du patient.
La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. L’adaptation posologique devra être effectuée
en respectant un intervalle minimum de 4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.
Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)
Une dose de 10 mg d'atorvastatine en une seule prise est suffisante chez la majorité des patients. Un effet
thérapeutique est observé après deux semaines de traitement, l'effet maximum étant généralement atteint
après 4 semaines de traitement. L'effet se maintient en cas de traitement prolongé.
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote
Le traitement par Lipitor doit débuter à une posologie de 10 mg par jour. La dose sera ensuite adaptée
individuellement toutes les quatre semaines jusqu’à 40 mg par jour. Par la suite, la posologie peut être
augmentée jusqu’à 80 mg par jour au maximum. Un chélateur des acides biliaires peut être également
prescrit en association avec une posologie de 40 mg d’atorvastatine une fois par jour.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).
Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la posologie d’atorvastatine
varie de 10 à 80 mg par jour (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, l’atorvastatine doit être administrée en
complément aux autres traitements hypolipémiants (notamment l’aphérèse des LDL) ou lorsque de tels
traitements ne sont pas disponibles.
Prévention des maladies cardiovasculaires
Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de 10 mg/jour. Une posologie plus élevée
peut être nécessaire pour atteindre les objectifs cible du (LDL-) cholestérol fixés par les recommandations
en vigueur.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Lipitor doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir
rubriques 4.4 et 5.2). Lipitor est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique
évolutive (voir rubrique 4.3).
Personnes âgées
Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées, l’efficacité et la sécurité
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d’emploi sont similaires à celles observées dans la population générale.
Population pédiatrique
Hypercholestérolémie
L’utilisation pédiatrique doit uniquement être mise en œuvre par des médecins expérimentés dans le
traitement de l’hyperlipidémie pédiatrique et les patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer les
progrès.
Pour les patients avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, âgés de 10 ans ou plus, la dose
initiale recommandée d’atorvastatine est de 10 mg par jour (voir rubrique 5.1). La dose peut être
augmentée jusqu’à 80 mg par jour en fonction de la réponse et de la tolérance. Les doses doivent être
individualisées en fonction de l’objectif thérapeutique recommandé. Des ajustements doivent être faits à
intervalles de 4 semaines ou plus. L’augmentation de la dose jusqu’à 80 mg par jour est étayée par des
données d’études chez les adultes et par des données cliniques limitées chez les enfants atteints
d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Il n’existe que des données limitées d’efficacité et de sécurité, dérivées d’études en ouvert, chez les enfants
âgés de 6 à 10 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (voir rubrique 5.1).
L’atorvastatine n’est pas indiquée dans le traitement de patients âgés de moins de 10 ans. Les données
actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation
posologique ne peut être faite.
D’autres formes pharmaceutiques/doses peuvent être plus appropriées pour cette population.
Mode d’administration
Lipitor est destiné à la voie orale. La prise d’atorvastatine se fera en 1 prise quotidienne unique quel que
soit le moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.
4.3.
Contre-indications
Lipitor est contre-indiqué chez les patients:
Présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
Atteints d’une affection hépatique évolutive ou ayant des élévations persistantes et inexpliquées des
transaminases sériques supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale.
Chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et n’utilisant pas de méthodes
contraceptives fiables (voir rubrique 4.6).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Effets hépatiques
Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés avant le début du traitement puis régulièrement
après l’instauration de celui-ci. Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés chez les patients
développant des signes ou symptômes évoquant une altération hépatique. Les patients présentant une
augmentation du taux sérique des transaminases doivent être surveillés jusqu’à normalisation. En cas
d’augmentation persistante des transaminases au-delà de trois fois la limite supérieure de la normale
(LSN), la posologie devra être diminuée ou Lipitor devra être arrêté (voir rubrique 4.8).
Lipitor doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool
et/ou ayant des antécédents d'affection hépatique.
Prévention des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Etude SPARCL)
Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident
ischémique transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus
élevée d'AVC hémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par rapport
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aux patients sous placebo. Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant déjà fait un
AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire à l’inclusion de l'étude. Chez les patients ayant un antécédent
d'AVC hémorragique ou d'infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg est
incertaine. De ce fait, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra être soigneusement
évalué avant toute initiation de traitement (Voir rubrique 5.1).
Effets sur les muscles squelettiques
L’atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, peut dans de rares cas affecter les
muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent évoluer vers
une rhabdomyolyse potentiellement fatale caractérisée par des taux élevés de créatine phosphokinase
(CPK) (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance
rénale.
De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou
après le traitement par certaines statines. L’IMNM est caractérisée cliniquement par une faiblesse
musculaire proximale persistante et une élévation de la créatine kinase sérique, qui perdurent malgré l’arrêt
du traitement par la statine.
Avant l’initiation du traitement
L’atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à
une rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans
les situations suivantes:
Insuffisance rénale.
Hypothyroïdie.
Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires.
Antécédents de toxicité musculaire lors d’un traitement par une statine ou un fibrate.
Antécédents d’affection hépatique et/ou de consommation excessive d’alcool.
Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ces mesures doit être évaluée en fonction de la
présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des
interactions (voir rubrique 4.5) et de l’utilisation dans des populations particulières incluant les
polymorphismes génétiques (voir rubrique 5.2).
Dans ces situations, une réévaluation régulière du bénéfice/risque du traitement, ainsi qu’une surveillance
clinique régulière, sont recommandées.
Si le taux basal de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN) le traitement ne doit pas être initié.
Mesure de la créatine phosphokinase
La mesure du taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être effectuée après un exercice physique
important ni en présence de facteurs susceptibles d’en augmenter le taux, l’interprétation des résultats étant
difficile dans ces cas. En cas d’élévation significative de CPK (> 5 la LSN) avant traitement, un contrôle
sera effectué 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.
Pendant le traitement
Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou
faiblesse musculaire, en particulier si elles s’accompagnent de malaise ou de fièvre.
Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, un dosage des CPK doit être
effectué. Si le taux de CPK est significativement élevé (> 5 la LSN), le traitement doit être
interrompu.
Si ces symptômes sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, l’arrêt du traitement doit être
envisagé, même si le taux de CPK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN.
Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, la reprise du traitement par
atorvastatine ou par une autre statine peut être envisagée à la dose la plus faible et sous étroite
surveillance.
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Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas d’augmentation cliniquement significative
du taux de CPK (> 10 fois la LSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.
Association avec d’autres médicaments
Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l’atorvastatine est administrée en association avec certains
médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de l’atorvastatine tels que les inhibiteurs
puissants du CYP3A4 ou les transporteurs protéiques (ciclosporine, télithromycine, clarithromycine,
délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole et les inhibiteurs de
protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.). Le risque de
myopathie peut être également augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, le
bocéprévir, l’érythromycine, la niacine, l’ézétimibe, le télaprévir ou l’association tipranavir/ritonavir. Des
alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être envisagées dans la mesure du
possible.
Dans le cas où l’association de ces médicaments est nécessaire, le bénéfice/risque du traitement
concomitant doit être soigneusement évalué. Une dose maximale plus faible est recommandée chez les
patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine. De
même, en cas d’association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible
d’atorvastatine doit être utilisée et une surveillance clinique étroite est recommandée (voir rubrique 4.5).
L’atorvastatine ne doit pas être administrée de façon concomitante avec les formulations systémiques
d’acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l’arrêt du traitement par l’acide fusidique. Chez les patients
pour lesquels l’utilisation d’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par
la statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de
rhabdomyolyse (certains fatals) ont été signalés chez des patients recevant de l’acide fusidique et une
statine en association (voir rubrique 4.5). Le patient doit être prévenu qu’il doit consulter immédiatement
un médecin s’il constate tout symptôme de type faiblesse musculaire, endolorissement ou douleur
musculaire.
Le traitement par la statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d’acide fusidique.
Dans des circonstances exceptionnelles au cours desquelles l’administration prolongée d’acide fusidique
est nécessaire, pour le traitement d’infections sévères, par exemple, l’administration concomitante de
Lipitor et d’acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et faire l’objet d’une surveillance
médicale étroite.
Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturité sexuelle n’a été observé lors d’une
étude d’une durée de 3 ans basée sur l’évaluation de la maturité et du développement globaux, sur
l’évaluation du stade de Tanner et sur les mesures de la taille et du poids (voir rubrique 4.8).
Pneumopathie interstitielle
Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés lors de la prise de certaines statines,
en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une
dyspnée, une toux non productive et une altération de l’état de santé général (fatigue, perte de poids et
fièvre). En cas de suspicion d’une pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par la statine
doit être interrompu.
Diabète sucré
Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe augmentent la glycémie et, chez certains
patients présentant un risque élevé de développer un diabète dans le futur, elles peuvent induire un niveau
d'hyperglycémie pour lequel les soins formels du diabète sont appropriés. Cependant, ce risque est
compensé par la réduction des risques cardio-vasculaires avec les statines et ne peut donc pas être une
raison de l’arrêt du traitement par les statines. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l,
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IMC > 30 kg/m², triglycérides élevés, hypertension) doivent être surveillés à la fois sur le plan clinique et
biochimique selon les directives nationales.
Excipients
Lipitor contient du lactose. Les patients présentant les troubles héréditaires rares que sont l’intolérance au
galactose, le déficit en lactase de Lapp et le syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne
doivent pas prendre ce médicament.
4.5.
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effet de certains médicaments sur la concentration plasmatique de l’atorvastatine
L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), et elle est également un substrat
des transporteurs protéiques tels que le transporteur hépatocytaire OATP1B1. L’administration
concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques peut augmenter les
concentrations plasmatiques d’atorvastatine et augmenter le risque de myopathie. Le risque peut aussi être
augmenté lors de l’administration concomitante d’atorvastatine avec d’autres médicaments pouvant induire
des myopathies, tels que les fibrates et l’ézétimibe (voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs du CYP3A4
Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l’association
avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous).
L’association d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine,
délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de
protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doit être évitée dans la
mesure du possible. Dans les cas où l’association de ces médicaments s’avère nécessaire, une dose initiale
plus faible et une dose maximale plus faible d’atorvastatine doivent être envisagées et une surveillance
clinique étroite du patient est recommandée (voir Tableau 1).
Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem, vérapamil et le fluconazole)
peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du
risque de myopathie a été observée lors de l’administration concomitante d’érythromycine et de statines.
Aucune étude d’interaction évaluant les effets de l’amiodarone ou du vérapamil sur l’atorvastatine n’a été
réalisée. L’amiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber l’activité du CYP3A4, leur
association avec l’atorvastatine peut entraîner une augmentation de l’exposition à l’atorvastatine. C’est
pourquoi une dose maximale plus faible d’atorvastatine doit être prescrite et une surveillance clinique
adéquate du patient doit être mise en place lors de l’administration concomitante avec un inhibiteur modéré
du CYP3A4. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l’initiation du traitement ou
après une adaptation posologique de l’inhibiteur du CYP 3A4.
Inducteurs du CYP3A4
L’administration concomitante d’atorvastatine avec un inducteur du cytochrome P450 3A (tels que
l’éfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration
plasmatique d’atorvastatine. En raison du double mécanisme d’interaction de la rifampicine (induction du
cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1), l’administration simultanée
d’atorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration séparée dans le temps de
l’atorvastatine de celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations
plasmatiques d’atorvastatine. L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine
est toutefois inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, l’efficacité du traitement doit être
particulièrement surveillée.
Inhibiteurs des transporteurs
Les inhibiteurs des transporteurs (tels que la ciclosporine) peuvent augmenter l’exposition systémique à
l’atorvastatine (voir Tableau 1). L’effet de l’inhibition des transporteurs hépatocytaires sur les
concentrations hépatocytaires d’atorvastatine est inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, la dose doit
être diminuée et l’efficacité du traitement doit être surveillé (voir Tableau 1).
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Gemfibrozil /dérivés de l’acide fibrique
Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des événements musculaires, tels que les
rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces événements peut être augmenté en cas d’utilisation
concomitante d’un dérivé de l’acide fibrique et d’atorvastatine. Si l’association s’avère nécessaire, une
dose d’atorvastatine plus faible pour atteindre l’objectif thérapeutique doit être utilisée et le patient doit
faire l’objet d’un suivi approprié (voir rubrique 4.4).
Ézétimibe
L’ézétimibe seul est associé à des événements musculaires, tels que des rhabdomyolyses. Le risque de
survenue de ces événements peut ainsi être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et
atorvastatine. Une surveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.
Colestipol
L’association de Lipitor et de colestipol entraîne une diminution des concentrations plasmatiques
d’atorvastatine et de ses métabolites actifs (rapport des concentrations d’atorvastatine: 0,74). Les effets
hypolipémiants sont cependant plus importants lorsque Lipitor et le colestipol sont administrés
simultanément par rapport à une administration séparée.
Acide fusidique
Le risque de myopathie, dont la rhabdomyolyse, peut être augmenté par l’administration concomitante
d’acide fusidique systémique et de statines. Le mécanisme de cette interaction (qu’il soit
pharmacodynamique, pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des rhabdomyolyses (certaines
fatales) ont été signalées chez les patients recevant une telle association.
Si un traitement systémique par l’acide fusidique est nécessaire, le traitement par l’atorvastatine doit être
interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique (voir rubrique 4.4).
Colchicine
Bien qu’aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et la colchicine n’ait été réalisée, des cas de
myopathie ont été rapportés lors de l’administration concomitante d’atorvastatine et de colchicine. La
prudence est donc nécessaire lorsque l’atorvastatine est prescrite en même temps que la colchicine.
Effet de l’atorvastatine sur les médicaments administrés en association
Digoxine
À l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées lors de
l’administration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients
traités par digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.
Contraceptifs oraux
L’administration concomitante de Lipitor et d’un contraceptif oral a entraîné une augmentation des
concentrations plasmatiques de la noréthindrone et de l’éthinylestradiol
Warfarine
Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine,
l’administration concomitante de 80 mg par jour d’atorvastatine et de warfarine a induit une légère
diminution d’environ 1,7 secondes du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours du traitement,
ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitement par atorvastatine. Bien que seulement de
très rares cas d’interactions anticoagulantes cliniquement significatives ont été rapportés, le temps de
prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez les patients recevant
des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis au début du traitement à une fréquence suffisante pour
s’assurer qu’aucune modification significative du temps de prothrombine n’apparaît. Dès que la stabilité du
temps de prothrombine est atteinte, le temps de prothrombine pourra être suivi à la fréquence
habituellement pratiquée chez les patients traités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dose
d’atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement
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par atorvastatine n’a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine
chez les patients ne recevant pas d’anticoagulants.
Les études d’interactions médicamenteuses n’ont été réalisées que chez l’adulte. L’importance des
interactions dans la population pédiatrique n’est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez
l’adulte et les précautions d’emploi de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population
pédiatrique.
Interactions médicamenteuses
Tableau 1: effet des médicaments administrés en association avec l’atorvastatine sur les paramètres
pharmacocinétiques de l’atorvastatine
8/23
Médicament administré en
association
et posologie
Tipranavir 500 mg 2x/jour/
Ritonavir 200 mg 2x/jour, 8
jours (jours 14 à 21)
Télaprévir 750 mg toutes les
8h, 10 jours
Ciclosporine 5,2 mg/kg/jour,
dose stable
Lopinavir 400 mg 2x/jour/
jours
Clarithromycine 500 mg
2x/jour, 9 jours
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Dose (mg)
40 mg le 1er
jour, 10 mg le
20ème jour
20 mg, DU
10 mg 1x/jour
pendant 28
jours
20 mg 1x/jour
pendant 4 jours
Atorvastatine
Rapport des
Recommandations cliniques #
&
SSC
9,4
Dans le cas où l’association
d’atorvastatine est
nécessaire, ne pas dépasser
10 mg/jour d’atorvastatine.
7,9
Un suivi clinique adéquat de
ces patients est recommandé.
8,7
5,9
80 mg 1x/jour
pendant 8 jours
4,5
Saquinavir 400 mg 2x/jour/
Ritonavir (300 mg 2x/jour à
partir des jours 5-7, augmenté
à 400 mg 2x/jour le jour 8),
jours 4-18, 30 min après la
prise d’atorvastatine
Darunavir 300 mg 2x/jour/
jours
Itraconazole 200 mg 1x/jour, 4
jours
Fosamprénavir 700 mg
2x/jour/ ritonavir 100 mg
2x/jour, 14 jours
40 mg 1x/jour
pendant 4 jours
3,9
10 mg 1x/jour
pendant 4 jours
3,4
40 mg DU
3,3
10 mg 1x/jour
pendant 4 jours
2,5
Fosamprénavir 1400 mg
2x/jour, 14 jours
Nelfinavir 1250 mg 2x/jour, 14
jours
10 mg 1x/jour
pendant 4 jours
10 mg 1x/jour
pendant 28
jours
40 mg, DU
2,3
40 mg, DU
1,51
Jus de pamplemousse, 240 ml
1x/jour *
Diltiazem 240 mg 1x/jour, 28
jours
avec l’atorvastatine est
nécessaire, une diminution
de la dose d’entretien de
l’atorvastatine est
recommandée. A des doses
d’atorvastatine > à 20 mg,
une surveillance clinique des
patients est recommandée.
avec l’atorvastatine est
nécessaire, une diminution
de la dose d’entretien de
l’atorvastatine est
recommandée. A des doses
d’atorvastatine > à 40 mg,
une surveillance clinique des
patients est recommandée.
1,74
Pas de recommandation
spécifique.
1,37
La consommation
d’importantes quantités de
jus de pamplemousse n’est
pas recommandée au cours
d’un traitement par
atorvastatine
Une surveillance clinique
appropriée des patients est
recommandée à la suite de
l'instauration du traitement
ou d’une adaptation
posologique du diltiazem.
9/23
16I06
Erythromycine 500 mg
4x/jour, 7 jours
10 mg, DU
1,33
Amlodipine 10 mg, dose
unique
Cimétidine 300 mg 4x/jour, 2
semaines
80 mg, DU
1,18
10 mg 1x/jour
pendant
2 semaines
40 mg 1x/jour
pendant
28 semaines
10 mg 1x/jour
pendant 15 jours
1,00
10 mg pendant 3
jours
40 mg DU
0,59
Colestipol 10 g 2x/jour,
28 semaines
Suspension antiacide
d’hydroxydes de magnésium
et d’aluminium, 30 ml
4x/jour, 17 jours
Efavirenz 600 mg 1x/jour, 14
jours
Rifampicine 600 mg 1x/jour,
7 jours (prises simultanées)
Rifampicine 600 mg 1x/jour,
5 jours (prises séparées)
Une dose maximale plus
faible et un suivi clinique de
ces patients sont
recommandés.
spécifique.
spécifique.
0,74**
spécifique.
0,66
spécifique.
spécifique.
1,12
Si l’association s’avère
nécessaire, l’administration
simultanée d’atorvastatine et
40 mg DU
0,20
de rifampicine est
recommandée avec suivi
clinique.
Gemfibrozil 600 mg 2x/jour, 40 mg DU
1,35
Une dose initiale plus faible
7 jours
et un suivi clinique des
patients sont recommandés.
Fénofibrate 160 mg 1x/jour,
40 mg DU
1,03
7 jours
et un suivi clinique des
Bocéprévir 800 mg 3x/jour, 7 40 mg DU
2,3
jours
et un suivi clinique de ces
Durant l’administration
concomitante de bocéprévir,
la dose d’atorvastatine ne doit
pas excéder 20 mg par jour.
&
Représente le rapport entre les traitements (médicament co-administré plus atorvastatine versus
atorvastatine seule).
#
Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.
* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peut augmenter les concentrations
plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise d’un verre de 240 ml de jus de
pamplemousse a également entraîné une diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actif
orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litre par jour pendant cinq
jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC de l'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine
et métabolites) et de 1,3 fois la SCC des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.
** Rapport basé sur un échantillon unique prélevé 8 à 16 heures après l’administration.
1x/jour = une fois par jour; DU = dose unique; 2x/jour = deux fois par jour; 3x/jour = 3 fois par jour;
4x/jour = quatre fois par jour.
10/23
16I06
Tableau 2: effet de l’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques des médicaments administrés en
association
Posologie de
l’atorvastatine
80 mg 1x/jour
pendant 10
jours
40 mg 1x/jour
pendant 22
jours
80 mg 1x/jour
pendant 15
jours
10 mg, DU
Médicament co-administré
Posologie du médicament (mg)
Rapport
Recommandations cliniques
des SSC&
Digoxine 0,25 mg 1x/jour, 20
1,15
Les patients traités par la
jours
digoxine doivent être surveillés
de façon adéquate.
Contraceptif oral 1x/jour, 2 mois 1,28
- noréthindrone 1 mg
1,19
spécifique.
- éthinylestradiol 35 µg
*Phénazone, 600 mg DU
1,03
spécifique.
Tipranavir 500 mg 2x/jour et
ritonavir 200 mg 2x/jour, 7 jours
1,08
spécifique.
10 mg 1x/jour
pendant 4 jours
10 mg 1x/jour
pendant 4 jours
Fosamprénavir 1400 mg 2x/jour, 0,73
14 jours
spécifique.
Fosamprénavir 700 mg 2x/jour et 0,99
ritonavir 100 mg 2x/jour,
spécifique.
14 jours
&
Représente le rapport entre les traitements (médicament co-administré plus atorvastatine versus
atorvastatine seule).
* L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et de phénazone n’a exercé que peu
ou pas d’effet détectable sur la clairance de la phénazone.
1x/jour = une fois par jour; DU = dose unique; 2x/jour = deux fois par jour.
4.6.
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d’avoir des enfants
Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le
traitement (voir rubrique 4.3).
Grossesse
Lipitor est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). La sécurité d’emploi de l’atorvastatine
n’a pas été établie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé n’a été réalisé chez des femmes
enceintes traitées par atorvastatine. Suite à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG-CoA
réductase, des anomalies congénitales ont rarement été rapportées. Les études chez l’animal ont mis en
évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Un traitement de la mère par l’atorvastatine peut réduire le taux fœtal du mévalonate, qui est un précurseur
de la biosynthèse du cholestérol. L’athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un
médicament hypolipémiant pendant une grossesse devrait généralement avoir peu d’effet sur le risque à
long terme associé à une hypercholestérolémie primaire.
Pour ces raisons, Lipitor ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une
grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par Lipitor doit être suspendu
pendant la grossesse ou tant qu'il n’a pas été déterminé que la femme n’est pas enceinte (voir rubrique 4.3).
11/23
16I06
Allaitement
L’excrétion de l’atorvastatine ou de ses métabolites actifs dans le lait maternel n’est pas établie. Chez le
rat, les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites sont similaires à celles retrouvées
dans le lait (voir rubrique 5.3). En raison de la possibilité d’effets indésirables graves, les femmes traitées
par Lipitor ne doivent pas allaiter leur nourrisson (voir rubrique 4.3). L’atorvastatine est contre-indiquée
pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Aucun effet de l’atorvastatine sur la fertilité n’a été mis en évidence lors d’études conduites chez l’animal
mâle ou femelle (voir rubrique 5.3).
4.7.
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Lipitor n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8.
Effets indésirables
Les études cliniques contrôlées ayant comparé l’effet de l’atorvastatine à un placebo chez 16 066 patients
(8755 patients traités par Lipitor; 7311 patients recevant un placebo) traités pendant une durée moyenne de
53 semaines, 5,2 % des patients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raison d’effets
indésirables, contre 4,0 % des patients recevant un placebo.
Les effets indésirables présentés ci-après observés avec l'atorvastatine sont issus d'études cliniques et de
l'importante expérience acquise depuis la commercialisation du produit.
Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées selon la convention suivante: fréquent
(≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000);
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Fréquent: nasopharyngite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare: thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire
Fréquent: réactions allergiques.
Très rare: anaphylaxie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: hyperglycémie.
Peu fréquent: hypoglycémie, prise de poids, anorexie.
Affections psychiatriques
Peu fréquent: cauchemars, insomnie.
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalées.
Peu fréquent: vertiges, paresthésies, hypoesthésie, dysgueusie, amnésie.
Rare: neuropathie périphérique.
Affections oculaires
Peu fréquent: vision floue.
Rare: troubles visuels.
12/23
16I06
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent: acouphènes.
Très rare: perte d'audition.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: douleur pharyngolaryngée, épistaxis.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhée.
Peu fréquent: vomissements, douleur abdominale haute et basse, éructation, pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent: hépatite.
Rare: cholestase.
Très rare: insuffisance hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent: urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.
Rare: œdème angioneurotique, dermatose bulleuse dont érythème polymorphe, syndrome de StevensJohnson et syndrome de Lyell.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: myalgie, arthralgie, douleur des extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations,
douleur dorsale.
Peu fréquent: douleur cervicale, fatigue musculaire.
Rare: myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathie, parfois compliquée d’une rupture.
Fréquence indéterminée: myopathie nécrosante à médiation auto-immune (voir la rubrique 4.4).
Affections des organes de reproduction et du sein
Très rare: gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Peu fréquent: malaise, asthénie, douleur thoracique, œdème périphérique, fatigue, pyrexie.
Investigations
Fréquent: anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation du taux sanguin de la créatine
phosphokinase.
Peu fréquent: leucocyturie.
Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, des augmentations du taux sérique des
transaminases ont été rapportées chez des patients recevant Lipitor. Ces modifications ont été
habituellement légères et transitoires et n'ont pas nécessité d’interruption du traitement. Des augmentations
cliniquement significatives (> 3 fois la limite supérieure de la normale) du taux des transaminases sériques
ont été observées chez 0,8 % des patients traités par Lipitor. Ces augmentations étaient dose-dépendantes
et réversibles chez tous les patients.
Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plus de trois fois la limite
supérieure de la normale a été observée chez 2,5 % des patients sous Lipitor, proportion similaire à celle
observée avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase au cours d’études cliniques. Des taux
sériques supérieurs à dix fois la limite supérieure de la normale ont été constatés chez 0,4 % des patients
traités par Lipitor (voir rubrique 4.4).
Les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans traités par l’atorvastatine ont présenté, en matière d’effets
indésirables, un profil similaire à celui des patients traités par le placebo. Les effets indésirables les plus
13/23
16I06
fréquemment observés dans les deux groupes, quelle que soit l’évaluation de leur causalité, étaient des
infections. Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturité sexuelle n’a été observé
lors d’une étude d’une durée de 3 ans basée sur l’évaluation de la maturité et du développement globaux,
sur l’évaluation du stade de Tanner et sur les mesures de la taille et du poids. Chez les patients
pédiatriques, le profil de sécurité et de tolérance était similaire au profil de sécurité de l’atorvastatine
connu chez les adultes.
La base de données clinique de pharmacovigilance comprend des données de sécurité pour 520 patients
pédiatriques ayant reçu de l’atorvastatine, parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans,
121 patients étaient dans une tranche d’âge de 6 à 9 ans, et 392 patients étaient dans une tranche d’âge de
10 à 17 ans. Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables
chez l’enfant sont identiques à ceux chez l’adulte.
Les événements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines
- Troubles sexuels.
- Dépression.
- Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement au cours d’un traitement à long
terme (voir rubrique 4.4).
- Diabète sucré: la fréquence dépendra de la présence ou de l’absence de facteurs de risque (diabète à
jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30kg/m², triglycérides élevés, antécédents d’hypertension).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via l’Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé Division Vigilance, Eurostation II, Place Victor Horta, 40/ 40, B-1060 Bruxelles (website: www.afmps.be;
e-mail: [email protected]).
4.9.
Surdosage
Il n’existe pas de traitement spécifique d’un surdosage en Lipitor. En cas de surdosage, le traitement doitêtre symptomatique et des mesures d’accompagnement adaptées doivent être mises en œuvre selon les
besoins. La fonction hépatique et les taux des CPK doivent être contrôlés. En raison de l’importance de la
liaison de l’atorvastatine aux protéines plasmatiques, l’hémodialyse ne devrait pas significativement
augmenter la clairance de l’atorvastatine.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: hypolipidémiants, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, code ATC:
C10AA05.
L’atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, enzyme responsable du
contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un
précurseur des stérols, et en particulier du cholestérol. Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont
incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les
tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont
essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).
L’atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et les concentrations sériques des lipoprotéines
en inhibant l’HMG-CoA réductase et, en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol.
L’atorvastatine accroît également le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes,
amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.
14/23
16I06
L’atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules de LDL. Elle entraîne une
augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu’une amélioration
qualitative des particules de LDL circulantes. L’atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les
patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, une population habituellement
résistante aux autres médicaments hypolipémiants.
Une étude de dose-réponse a montré que l’atorvastatine réduit les concentrations de cholestérol total (30 %
à 46 %), de LDL-C (41 % à 61 %), de l’apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et des triglycérides (14 % à
33 %) et augmente celles du HDL-C et de l’apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés chez
des patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, une hypercholestérolémie nonfamiliale ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète non
insulinodépendant.
Il a été démontré que les diminutions du cholestérol total, du LDL-C et de l’apolipoprotéine B diminuent le
risque d’événements cardiovasculaires et de décès d’origine cardiovasculaire.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Une étude multicentrique en ouvert d’utilisation compassionnelle
phase d’extension optionnelle d’une durée variable a été réalisée
d’une hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89
pourcentage du LDL-C a été d’environ 20 %. L’atorvastatine a été
80 mg/jour.
d’une durée de 8 semaines avec une
chez 335 patients, 89 étaient atteints
patients, la diminution moyenne en
administrée à des doses allant jusqu’à
Athérosclérose
L’étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), a étudié l’effet
sur l’athérosclérose coronaire d’un traitement hypolipémiant intensif par 80 mg d’atorvastatine à celui d’un
traitement hypolipémiant standard par 40 mg de pravastatine évaluée par échographie intravasculaire
(IVUS) réalisée au cours d’une angiographie chez des patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai
multicentrique en double aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à l’inclusion et 18 mois
après chez 502 patients. Aucune progression de l’athérosclérose n’a été observée dans le groupe
atorvastatine (n = 253).
La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeur basale
(critère principal de l’étude) a été de –0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 %
(p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n = 249). L’effet obtenu dans le groupe atorvastatine
comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine est significatif (p = 0,02). Cette étude n’avait
pas pour objectif d’étudier l’effet d’'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des événements
cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue des infarctus du myocarde non
fatals, ou les décès d’origine coronarienne).
Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl)
par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le taux
moyen de LDL-C a été réduit à 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ±
0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001). L’atorvastatine a également significativement réduit le taux
moyen de cholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine: –18,4 %, p < 0,0001), les taux moyens de
triglycérides de 20 % (groupe pravastatine: –6,8 %, p < 0,0009) et les taux moyens d’apolipoprotéine B de
39,1 % (groupe pravastatine: –22,0 %, p < 0,0001). L’atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C
de 2,9 % (groupe pravastatine: +5,6 %, p = NS). Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de PCR a été
observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine
(p < 0,0001).
Les résultats de l’étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux
dosages plus faibles.
15/23
16I06
Les profils de sécurité d’emploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.
Cette étude n’avait pas pour objectif d’évaluer l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue
des événements cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats d’imagerie obtenus dans cette
étude et l’efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire des événements
cardiovasculaires n’est pas établie.
Syndrome coronarien aigu
Dans l’étude MIRACL, une dose de 80 mg d’atorvastatine a été évaluée chez 3 086 patients (1538 patients
dans le groupe atorvastatine; 1548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien
aigu (infarctus du myocarde sans onde Q ou angor instable). Le traitement a été instauré au cours de la
phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par atorvastatine
80 mg/jour a augmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait la survenue des
décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatals, des arrêts cardiaques réanimés ou d’un angor
avec signes d’ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de 16 %
(p = 0,048). Ceci a été principalement dû à une réduction de 26 % des réhospitalisations pour angor avec
signes d’ischémie du myocarde (p = 0,018). Les différences observées pour les critères secondaires
n’étaient pas statistiquement significatives (placebo: 22,2 %, atorvastatine: 22,4 %).
Le profil de la sécurité d’emploi de l’atorvastatine au cours de l’étude MIRACL était cohérent avec celui
décrit à la rubrique 4.8.
Prévention de maladies cardiovasculaires
L'effet de l'atorvastatine sur les événements coronaires mortels et non mortels a été évalué dans une étude
randomisée, en double aveugle contrôlée versus placebo, « The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes
Trial Lipid Lowering Arm » (ASCOT-LLA), chez des patients hypertendus âgés de 40 à 79 ans, sans
antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, et présentant des taux de CT ≤ 6,5 mmol/l
(251 mg/dl). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis
suivants: sexe masculin, âge (≥ 55 ans), tabagisme, diabète, antécédent de coronaropathie chez un parent
du premier degré, CT/HDL-C > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche,
antécédent
d'accident
vasculaire
cérébral,
anomalie
électrocardiographique
spécifique,
protéinurie/albuminurie. Tous les patients inclus n’étaient pas considérés comme présentant un risque
élevé de premier événement cardiovasculaire.
Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d’amlodipine ou d’aténolol associé soit à
10 mg/jour d’atorvastatine (n = 5168) soit à un placebo (n = 5137).
L’effet de l’atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:
Événement
Décès d’origine coronaire et
infarctus du myocarde non fatals
Total des événements
cardiovasculaires et des
procédures de revascularisation
Total des événements coronariens
1
Réduction du
risque
absolu1 (%)
Valeur de p
36 %
Nb.
d’événements
(atorvastatine
vs placebo)
100 vs 154
1,1 %
0,0005
20 %
389 vs 483
1,9 %
0,0008
29 %
178 vs 247
1,4 %
0,0006
Réduction
du risque
relatif (%)
Sur la base de la différence des taux d’événements survenus après une durée moyenne de suivi de 3,3ans.
La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n'était pas significative (185 versus 212
événements, p = 0,17 et 74 versus 82 événements, p = 0,51). Des analyses en sous-groupes en fonction du
sexe (81% d'hommes, 19 % de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chez les hommes mais
pas chez les femmes; ceci pouvant peut-être être expliqué par le faible nombre d'événement dans le groupe
16/23
16I06
des femmes. La mortalité totale et cardiovasculaire était numériquement plus élevée dans le groupe des
femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre la significativité statistique. Une interaction
significative en fonction du traitement antihypertenseurs initial a été observée. L'atorvastatine diminue le
nombre de décès d'origine coronaire et IDM non fatal (critère principal) chez les patients traités par
amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,591,17), p = 0,287).
L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les événements cardiovasculaires mortels et non
mortels dans l'étude Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée,
en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints de diabète de
type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤
4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tous les patients avaient au moins 1
des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie
ou macroalbuminurie.
Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n = 1428) soit un placebo (n = 1410) pendant
une période moyenne de 3,9 ans.
L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:
Réduction
du risque
relatif (%)
Événement
Événements cardiovasculaires
majeurs (IDM aigu fatal et non
fatal,
IDM asymptomatique, décès
d’origine coronaire aiguë, angor
instable, PAC, ACTP,
revascularisation, AVC)
IDM (aigus fatal et non fatal,
asymptomatique)
Accidents vasculaires cérébraux
(aigus fatal et non fatal)
37 %
Nb.
d’événements
(atorvastatine
vs placebo)
83 vs 127
Réduction du
risque
absolu1 (%)
3,2 %
Valeur de
p
0,0010
42 %
38 vs 64
1,9 %
0,0070
48 %
21 vs 39
1,3 %
0,0163
1
sur la base de la différence des taux d'événements survenu après une durée moyenne de 3,9 ans. IDM:
infarctus du myocarde; PAC: pontage aorto-coronarien; ACTP: angioplastie coronarienne transluminale
percutanée; AVC: accident vasculaire cérébral.
Aucune différence de l’effet du traitement n’a été observée en fonction du sexe ou de l’âge des patients ou
du taux de C-LDL à l’inclusion. Une tendance favorable a été observée sur la mortalité (82 décès dans le
groupe placebo versus 61 dans le groupe atorvastatine, p = 0,0592).
Récidive des accidents vasculaires cérébraux
Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80
mg/jour d'atorvastatine ou d'un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4731 patients ayant
présenté un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours de 6 mois précédents et sans
antécédents de cardiopathie coronarienne. 60 % des patients était des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge
moyen: 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de
LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La
durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.
En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15 % le risque de survenue d'AVC
mortel ou non mortel (critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance à 95%: 0,721,00; p = 0,05) ou de 0,84 (IC à 95%: 0,71-0,99; p = 0,03) après ajustement en fonction des valeurs
17/23
16I06
initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 9,1 % (216/2365) chez les patients traités
par atorvastatine versus 8,9 % (211/2366) chez les patients traités par placebo.
Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastatine diminuait la fréquence des accidents
ischémiques de 9,2 % (218/2365) versus 11,6 % (274/2366) sous placebo (p = 0,01), et augmentait la
fréquence des AVC hémorragiques de 2.3 % (55/2365) versus 1.4 % (33/2366) sous placebo (p=0,02).
-
-
Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'AVC
hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06
(Intervalle de Confiance à 95 % ou IC 95 %: 0,84-19,57). Le risque d'AVC ischémique était similaire
dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64
(IC 95 %: 0,27-9,82).
Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents
d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo), soit un risque relatif de
4,99 (IC 95 %: 1,71-14,61). Le risque d'AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708
sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif de 0,76 (IC 95 %: 0,57-1,02). Il
est possible que le risque absolu d'AVC soit plus élevé chez les patients traités par 80 mg
d'atorvastatine par jour ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.
Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45) sous atorvastatine versus 10,4 %
(5/48) dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9 %
(77/708) sous atorvastatine versus 9,1 % (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un
antécédent d'infarctus lacunaire.
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans
Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et
la tolérance de l’atorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents atteints d’une
hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement et avec un taux initial de LDL-C ≥
4 mmol/l. Un total de 39 enfants et adolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus 15
enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La Cohorte B a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17
ans et étant à un stade de Tanner ≥ 2.
La dose initiale d’atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la Cohorte A
et de 10 mg par jour sous forme de comprimé dans la Cohorte B. La dose d’atorvastatine pouvait être
doublée si le sujet n’atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/l à la Semaine 4 et si l’atorvastatine
était bien tolérée.
Les valeurs moyennes de LDL-C, Chol-T, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la Semaine 2 chez tous
les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès
2 semaines, lors de la première mesure suivant l’augmentation de dose. Les pourcentages moyens de
diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à
leur dose initiale ou qu’ils aient eu leur dose initiale doublée. A la Semaine 8, en moyenne, les
pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Chol-T étaient d’environ 40 %
et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.
Dans une deuxième étude en ouvert, à bras unique, 271 garçons et filles avec une hypercholestérolémie
familiale hétérozygote (HeFH) âgés de 6 à 15 ans ont été recrutés et traités avec de l’atorvastatine pendant
une durée maximale de trois ans. L’inclusion dans l’étude nécessitait une HeFH confirmée et un taux initial
de LDL-C ≥ 4 mmol/l (environ 152 mg/dl). L’étude a inclus 139 enfants au stade 1 de Tanner
(généralement âgés de 6 à 10 ans). L’administration de l’atorvastatine (une fois par jour) a été instaurée à
5 mg (comprimé à croquer) chez les enfants âgés de moins de 10 ans. Les enfants âgés de 10 ans et plus ont
débuté avec 10 mg d’atorvastatine (une fois par jour). Tous les enfants avaient la possibilité de passer à des
doses supérieures pour atteindre une cible < 3,35 mmol/l LDL-C. La dose moyenne pondérée pour les
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enfants âgés de 6 à 9 ans était de 19,6 mg et la dose moyenne pondérée pour les enfants âgés de 10 ans et
plus était de 23,9 mg.
La valeur initiale moyenne (+/- ÉT) du LDL-C était de 6,12 (1,26) mmol/l, soit environ 233 (48) mg/dl.
Voir tableau 3 ci-dessous pour les résultats finaux.
Les données étaient cohérentes avec un effet nul du médicament sur les paramètres de la croissance et du
développement (c’est-à-dire, la taille, le poids, l’IMC, le stade de Tanner, l’évaluation par l’investigateur
de la maturité et du développement globaux) chez les sujets pédiatriques et adolescents présentant une
HeFH ayant reçu un traitement par l’atorvastatine sur une durée d’étude de 3 ans. Aucun effet du
médicament évalué par l’investigateur par visite n’a été noté pour la taille, le poids, l’IMC en fonction de
l’âge ou du sexe.
Tableau 3: Effets hypolipémiants de l’atorvastatine chez les adolescents, garçons et filles, présentant
une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (mmol/l)
Date
N
CT (É-T)
LDL-C (É-T)
HDL-C (É-T)
TG (É-T)
Apo B (É-T)#
Valeur
initiale
271
7,86(1,30)
6,12(1,26)
1,314(0,2663)
0,93(0,47)
1,42(0,28)**
Mois 30
206
4,95(0,77)*
3,25(0,67)
1,327(0,2796)
0,79(0,38)*
0,90(0,17)*
Mois 36/FT
240
5,12(0,86)
3,45(0,81)
1,308(0,2739)
0,78(0,41)
0,93(0,20)***
CT = cholestérol total; LDL-C = cholestérol des lipoprotéines de faible densité; HDL-C = cholestérol des lipoprotéines de forte
densité; TG = triglycérides; Apo B = apolipoprotéine B; « Mois 36/FT » inclut les données de la visite finale pour les sujets qui
ont mis fin à leur participation avant la durée programmée de 36 mois ainsi que les données complètes des 36 mois pour les sujets
qui ont terminé leurs 36 mois de participation; « * » = Mois 30 N pour ce paramètre était de 207; « ** » = N initial pour ce
paramètre était de 270; « *** » = Mois 36/FT N pour ce paramètre était de 243; « # » = g/l pour Apo B.
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans
Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par une phase en ouvert, 187 garçons et
filles post-ménarchie, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémie
familiale hétérozygote (HF) ou une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de
l’atorvastatine (n = 140) soit un placebo (n = 47) pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l’atorvastatine
pendant 26 semaines. La dose d’atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mg pendant les 4 premières
semaines puis a été augmentée à 20 mg si le taux de LDL-C était > 3,36 mmol/l. L’atorvastatine a réduit
significativement les taux plasmatiques de Chol-T, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B au cours de
la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l
(intervalle: 1,81-6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle: 3,93-9,96 mmol/l)
dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.
Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l’atorvastatine versus colestipol chez des patients atteints
d’hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que l’atorvastatine (n = 25) a entraîné une
réduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport au colestipol (n = 31).
Une étude d’usage compassionnel chez des patients atteints d’une hypercholestérolémie sévère (incluant
l’hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec de l’atorvastatine, la
dose était adaptée en fonction de la réponse (certains sujets ont reçu 80 mg d’atorvastatine par jour).
L’étude a duré 3 ans: le LDL-cholestérol a été diminué de 36 %.
L’efficacité à long terme d’un traitement par atorvastatine pendant l’enfance afin de réduire la morbidité et
la mortalité à l’âge adulte n’a pas été établie.
19/23
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L’Agence Européenne du Médicament a levé l’obligation de soumettre les résultats d’études avec de
l’atorvastatine chez des enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans le traitement de l’hypercholestérolémie
hétérozygote et chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement de l’hypercholestérolémie
familiale homozygote, de l’hypercholestérolémie mixte, de l’hypercholestérolémie primaire et de la
prévention des événements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les informations relatives à
l’utilisation pédiatrique).
5.2.
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmiques
maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à 2 heures. L’importance de l'absorption de l'atorvastatine est dosedépendante. Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de
95 % à 99 % en comparaison à une solution orale. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est
d'environ 12 %; la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase étant
d'environ 30 %. La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans la muqueuse gastrointestinale précédant le passage systémique et à l'effet de premier passage hépatique.
Distribution
Le volume moyen de distribution de l’atorvastatine est d’environ 381 litres. La liaison de l’atorvastatine
aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.
Biotransformation
L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés orthoet parahydroxylés et en
divers produits de bêta-oxydation. En plus d’autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement
métabolisés par glucuronidation. L’inhibition in vitro de l’HMG-CoA réductase par les métabolites orthoet parahydroxylés est similaire à celle de l’atorvastatine. Environ 70 % de l’activité circulante inhibitrice
de l’HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.
Élimination
L’atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire après métabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Cependant, l’atorvastatine ne semble pas subir un cycle entéro-hépatique important. La demi-vie
d’élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d’environ 14 heures chez l’homme. La demi-vie
de l'activité d'inhibition de l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution
des métabolites actifs.
Populations particulières
Personnes âgées
Les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le
sujet âgé sain que chez l’adulte jeune sain, l’effet hypolipémiant étant cependant comparable à celui
observé chez des patients plus jeunes.
Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au stade 1 de
Tanner (n = 15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (n = 24), atteints d’hypercholestérolémie familiale
hétérozygote et présentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/l, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg
d’atorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg d’atorvastatine sous forme de comprimé
pelliculé, une fois par jour. Le poids corporel a été la seule covariable significative dans le modèle
pharmacocinétique de la population de l’atorvastatine. La clairance apparente après administration orale de
l’atorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle des adultes après mise à l’échelle
allométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Chol-T a été observée quelle
que soit l’exposition à l’atorvastatine et à l’o-hydroxyatorvastatine.
20/23
16I06
Sexe
Les concentrations de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les
hommes (chez les femmes: Cmax environ 20 % plus élevée et SSC environ 10 % plus basse). Ces différences
n’ont pas de signification clinique, aucune différence cliniquement significative sur les paramètres
lipidiques n’étant observée entre les hommes et les femmes.
Insuffisance rénale
L'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiques ou sur l'effet de l'atorvastatine
et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.
Insuffisance hépatique
Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées (environ
16 fois pour la Cmax et environ 11 fois pour la SSC) chez des patients présentant une insuffisance chronique
due à l’alcool (classe B de Child-Pugh).
Polymorphisme SLOC1B1
Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, dont l’atorvastatine, implique le
transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant un polymorphisme SLOC1B1, il y a un risque de
surexposition à l’atorvastatine, qui peut entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir
rubrique 4.4). Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une
exposition à l’atorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à celle observée chez les individus sans ce variant
génotypique (c.521TT). Une altération génétique du captage hépatique de l’atorvastatine est également
possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur l’efficacité sont inconnues.
5.3.
Données de sécurité précliniques
Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n’a été observé avec l’atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1
test in vivo. L’atorvastatine n’a pas montré d’effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez la
souris (conduisant à une SSC 0-24h 6 à 11 fois supérieure à celle observée chez l’homme aux doses
recommandées les plus élevées) ont été associées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à des
carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.
Il a été montré lors d’études chez l’animal que les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase peuvent affecter le
développement de l’embryon ou du fœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l’atorvastatine n’a exercé aucun
effet sur la fécondité et n’a pas été tératogène mais une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin
à des doses toxiques pour les mères. Un retard du développement des portées et une réduction de la survie
postnatale ont été observés au cours d’expositions à une dose élevée d'atorvastatine chez la rate. Des
données ont indiqué un transfert transplacentaire chez la rate. Les concentrations de l’atorvastatine dans le
plasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas si l’atorvastatine ou ses métabolites sont
excrétés dans le lait maternel.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Carbonate de calcium
Cellulose microcristalline
Lactose monohydraté
Croscarmellose sodique
Polysorbate 80
Hydroxypropylcellulose
Stéarate de magnésium
21/23
16I06
Pelliculage
Pelliculage contenant:
Hypromellose
Macrogol 8000
Dioxyde de titane (E171)
Talc
Emulsion de siméticone contenant:
Siméticone
Stéarates émulsifiants (tristéarate de polyéthylèneglycol sorbitane, stéarate de polyéthoxylate, glycérides)
Epaississants (méthylcellulose, gomme xanthane)
Acide benzoïque
Acide sorbique
Acide sulfurique
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Les plaquettes consistent en un film protecteur de polyamide/feuille d'aluminium/chlorure de polyvinyle et
d’un support composé d’une couche thermoscellée de feuille d'aluminium/vinyle.
Le flacon, avec fermeture pression-vissage de sécurité enfant, est constitué de PEHD et contient un
dessiccatif.
Plaquettes contenant 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 et 100 comprimés pelliculés.
Emballages hospitaliers contenant 50, 84, 100, 200 (10 x 20) ou 500 comprimés pelliculés.
Flacon PEHD contenant 90 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer SA, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgique.
8.
NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Lipitor 10 mg comprimés pelliculés (en plaquettes): BE184082
Lipitor 10 mg comprimés pelliculés (en flacons): BE307727
22/23
16I06
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation:
Lipitor 10 mg, Lipitor 20 mg et Lipitor 40 mg: 23 juin 1997
Lipitor 80 mg : 11 mars 2002
Date de renouvellement de l’autorisation: 30 mars 2013
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Date d’approbation : 11/2016
16I06
23/23

16I06 RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT 1

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