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synthèse
Formes sévères d’hypersensibilité
médicamenteuse retardée
Rev Med Suisse 2013 ; 9 : 803-11
C.-M. Maniu
G. Buss
L. Feldmeyer
F. Spertini
C. Ribi
Drs Christa-Maria Maniu,
Guillaume Buss et Camillo Ribi
Pr François Spertini
Service d’immunologie et d’allergie
Dr Laurence Feldmeyer
Service de dermatologie
et vénéréologie
CHUV, 1011 Lausanne
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Severe delayed drug hypersensitivity
reactions
Although most delayed drug hypersensitivity
reactions are mild and show rapid improve­
ment after drug discontinuation, there are
severe systemic and/or cutaneous drug reac­
tions which may be life­threatening. These
entities are discussed here, namely DRESS
syndrome (Drug Reaction with Eosinophilia
and Systemic Symptoms), acute generalized
exanthematous pustulosis (AGEP), Stevens­
Johnson syndrome and toxic epidermal necro­
lysis (TEN). Early detection of warning signs
and symptoms may help to take appropriate
measures precociously.
Bien que les réactions d’hypersensibilité médicamenteuse re­
tardée soient fréquemment peu symptomatiques et d’évolution
rapidement favorable après l’arrêt du médicament causal, il
existe des formes systémiques et cutanées sévères, potentielle­
ment mortelles. Ces différentes entités sont abordées dans cet
article, à savoir le syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosi­
nophilia and Systemic Symptoms), la pustulose exanthématique
aiguë généralisée (AGEP, pour Acute Generalised Exanthema­
tous Pustulosis), le syndrome de Stevens­Johnson et la nécro­
lyse épidermique toxique (ou syndrome de Lyell). Il s’agit d’en
identifier rapidement les signes et symptômes d’alerte, afin
que les mesures adéquates puissent être prises précocement.
introduction
Les réactions d’hypersensibilité font partie des effets secon­
daires les plus fréquents liés aux médicaments, avec une pré­
valence estimée à environ 10 cas pour 1000 introductions de
traitement.1 On peut grossièrement distinguer entre les réac­
tions d’hypersensibilité immédiate (survenant dans les heures
qui suivent l’exposition à un médicament) de celles retardées
(survenant au bout de plusieurs heures, jours, voire semaines
d’exposition). Cet article traite exclusivement de réactions
d’hypersensibilité retardée. Tous les médicaments peuvent
théoriquement être impliqués, mais certains plus fréquemment,
comme les pénicillines, les sulfamides, l’allopurinol et les anti­
épileptiques (carbamazépine, lamotrigine et phénytoïne). Il
s’agit le plus souvent d’exanthèmes généralisés (L 80% des cas)
et d’urticaire (5 à 10% des cas),2 manifestations qui peuvent
parfois être difficiles à distinguer des dermatoses non médicamenteuses (exan­
thème viral en particulier). Les réactions d’hypersensibilité médicamenteuse sont
le plus fréquemment d’intensité modérée et d’évolution rapidement favorable après
l’arrêt du médicament causal. Toutefois, il existe des réactions médicamenteuses
retardées sévères potentiellement mortelles. Dans cet article, nous abordons ces
différentes entités, à savoir le syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia
and Systemic Symptoms), la pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP,
pour Acute Generalised Exanthematous Pustulosis), le syndrome de Stevens­Johnson et
la nécrolyse épidermique toxique (ou syndrome de Lyell). Pour le clinicien, il
s’agit de déceler rapidement les signes et symptômes d’alerte évocateurs d’une
réaction médicamenteuse cutanée sévère (bulles, atteinte des muqueuses, œdème
facial, état fébrile, lymphadénopathies), afin que des mesures adéquates puissent
être prises précocement.
syndrome dress
Le syndrome DRESS est une réaction d’hypersensibilité sévère à un médicament,
caractérisée par une éruption cutanée et un état fébrile, symptômes fréquemment
associés à des lymphadénopathies, à des anomalies hématologiques et à l’at­
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Tableau 1. Substances fréquemment impliquées
dans les réactions d’hypersensibilité médicamenteuse retardée
Listenonexhaustive.
Drug Reaction
with Eosinophilia
and Systemic
Symptoms
(DRESS) 75
Pustulose
exanthématique
aiguë généralisée
(AGEP) 23
•Abacavir
•Allopurinol
•Antiépileptiques:
–Carbamazépine
–Lamotrigine
–Phénobarbital
–Phénytoïne
•Dapsone
•Mexilétine
•Minocycline
•Névirapine
•Sulfaméthoxazole
•Sulfasalazine
•Vancomycine
•Aminopénicillines
•Antiépileptiques
•AINS
•Corticostéroïdes
•Diltiazem
•Hydroxychloroquine
•Macrolides
•Pristinamycine
•Quinolones
•Sulfamides
•Terbinafine
Syndrome de
Stevens-Johnson/
nécrolyse
épidermique
toxique 41
•Allopurinol
•Antibiotiquessulfamidés
(parexemple,co trimoxazole)
•Antiépileptiques:
– Carbamazépine
– Lamotrigine
– Phénobarbital
– Phénytoïne
•AINSdetypeoxicam
(parexemple,piroxicam)
etdetypedérivé
arylacétique(parexemple,
diclofénac)
•Névirapine
•Céphalosporines
•Macrolides
•Quinolones
•Tétracyclines
teinte d’au moins un organe interne (le plus souvent une
hépatite).3 Ce syndrome est déclenché par un nombre re­
lativement restreint de médicaments (tableau 1). Sa fréquen­
ce est de 1 : 1000 à 1 : 10 000 lors de la prise d’un traitement
antiépileptique, et sa mortalité est élevée, estimée à 10%
environ (sur défaillance principalement).4 Le syndrome
DRESS est une entité qui a précédemment connu d’autres
dénominations variées, ce qui peut prêter à confusion. Après
l’introduction des premiers antiépileptiques dans les an­
nées 1940 (hydantoïne et ses dérivés), des cas de lympha­
dénopathies postulées induites par le traitement sont dé­
crits, dont l’apparence anatomopathologique évoque une
étiologie lymphomateuse.5 En 1959, une série de sept cas
similaires est publiée, et le terme de pseudolymphome médicamenteux est proposé.6 Au vu de la multiplication de cas
similaires liés à des traitements anticonvulsivants (carbama­
zépine en particulier), fréquemment associés à un rash
cutané et à un état fébrile, l’appellation de syndrome d’hypersensibilité aux antiépileptiques (AHS, Anticonvulsant Hypersensitivity
Syndrome) est ensuite adoptée.7 Toutefois, il apparaît qu’un
tableau clinique identique peut survenir avec d’autres clas­
ses de médicaments (sulfamides, allopurinol, antirétroviraux),
raison pour laquelle le terme de syndrome d’hypersensibilité
induit par les médicaments est proposé (DiHS, Drug-induced
Hypersensitivity Syndrome, ou plus simplement HSS, Hypersensitivity Syndrome),8 terminologie encore utilisée actuellement.
L’acronyme DRESS – que nous utiliserons dans cet article –
est finalement proposé en 1996,3 afin de préciser la présen­
ce d’une éosinophilie en plus de l’atteinte cutanée et des
symptômes systémiques. Toutefois, l’éosinophilie ne serait
présente que dans 70% des cas et elle ne s’observerait pas
avec certains médicaments (lamotrigine, abacavir),9 raison
pour laquelle ce terme peut également susciter la contro­
verse.
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Figure 1. Exanthème maculo-papuleux dans le
cadre d’un syndrome DRESS (Drug Reaction with
Eosinophilia and Systemic Symptoms)
Manifestations cliniques
Atteinte cutanée
Il s’agit le plus souvent d’un exanthème maculeux très
inflammatoire impliquant L 50% de la surface corporelle,
touchant plus volontiers les membres inférieurs et le tronc
(figure 1). Plus rarement, il peut se présenter avec une
érythrodermie, des vésicules, des bulles, des pustules ou
un purpura.4 Un œdème facial est souvent associé. L’atteinte
cutanée survient typiquement plus de deux semaines après
la première prise médicamenteuse lorsqu’il s’agit d’un anti­
épileptique, et de quatre à vingt et un jours après la pre­
mière prise en ce qui concerne la plupart des autres médi­
caments.1 Des périodes de latence pouvant atteindre six à
douze semaines ont été décrites.
Atteinte systémique
Les patients sont typiquement en état général diminué,
avec un état fébrile L 38,5°, des lymphadénopathies et
l’atteinte d’au moins un organe interne : il s’agit le plus sou­
vent d’une hépatite (L 80% des cas), mais d’autres atteintes
sont possibles (néphrite interstitielle, pneumopathie inter­
stitielle, myocardite, sérosite, colite, pancréatite, méningite
aseptique, encéphalite). Dans des cas sévères, des hépa­
tites fulminantes peuvent survenir, nécessitant une trans­
plantation hépatique.
Altérations biologiques
Une éosinophilie marquée L 1 G/l est le plus souvent
retrouvée, associée à des lymphocytes activés (virocytes),
dans le cadre d’une lymphocytose ou d’une lymphopénie.
Une thrombopénie peut également être observée. Une réac­
tivation de HHV­6 (Human Herpes Virus­6) est fréquemment
constatée deux à trois semaines après le début de la ma­
ladie.10 Une élévation des paramètres inflammatoires (VS,
CRP) est fréquemment observée, bien qu’il ne s’agisse pas
d’une caractéristique constante.
Pathogenèse supposée
Certains médicaments – ou leurs métabolites – peuvent
devenir immunogènes en se liant de manière covalente à
certaines protéines (à la surface des cellules ou dans le
plasma). Le complexe «haptène­protéine» ainsi formé est
capable d’induire une réponse humorale ou cellulaire T
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spécifique au médicament.11 Un autre mécanisme proposé
est celui du «p­i concept» (pour «pharmacological interaction
of drugs with immune receptors»), où il est postulé qu’une
réponse lymphocytaire T peut résulter de l’interaction di­
recte entre le médicament et le récepteur de la cellule T.12
Par ces deux mécanismes, des lymphocytes T activés spé­
cifiques au médicament ou à ses métabolites peuvent être
générés, exprimant un phénotype cytotoxique (altération
des kératinocytes et des hépatocytes) et sécrétant des quan­
tités élevées de cytokines (interféron­gamma, interleukine­5,
interleukine­2). Une prédisposition génétique semble éga­
lement importante, avec des variantes HLA (Human Leucocyte Antigen) qui semblent clairement majorer le risque de
syndrome DRESS chez des individus donnés. Par exemple,
les sujets caucasiens porteurs de l’allèle HLA­A*3101 sont
à risque de développer un syndrome DRESS après l’admi­
nistration de carbamazépine.13 De même, l’allèle HLA­B*5701
est fortement associé au syndrome d’hypersensibilité induit
par l’abacavir,14 raison pour laquelle un dépistage de ces
allèles doit systématiquement être effectué avant d’initier
le traitement. Comme déjà mentionné, des réactivations de
virus herpétiques (HHV­6, mais également CMV (cytomé­
galovirus) et EBV (Epstein­Barr virus)) sont fréquemment
observées deux à trois semaines après le début des symp­
tômes. Celles­ci peuvent occasionner une exacerbation de
l’hépatite alors que le médicament causal a déjà été stoppé
depuis plusieurs semaines.9 Il n’est pas encore clairement
défini si cette réactivation virale fait partie de la pathoge­
nèse du syndrome DRESS, ou s’il s’agit d’un phénomène
secondaire qui complique l’évolution de la maladie.
Diagnostic
La variabilité des présentations cliniques et des attein­
tes d’organes dans le syndrome DRESS a motivé l’élabora­
tion de critères diagnostiques facilement applicables dans
la pratique clinique. Le groupe RegiSCAR (groupe interna­
tional d’experts dédié à l’étude des réactions médicamen­
teuses cutanées sévères) propose des critères diagnosti­
ques pour des patients hospitalisés présentant un exan­
thème d’origine médicamenteuse postulé (tableau 2).15 Un
groupe japonais propose une autre série de critères diag­
nostiques, incluant la réactivation de HHV­6 (tableau 3),10
bien que le rôle de ce virus dans la pathogenèse du DRESS
soit sujet à des controverses. Afin d’identifier formellement
le médicament causal, il est possible de procéder à des tests
Tableau 2. Critères diagnostiques pour le syndrome
de DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and
Systemic Symptoms) publiés par RegiSCAR15
*Troisdesquatredernierscritèressontrequispourlediagnostic.
1. Hospitalisation
2. Réactionpostuléed’originemédicamenteuse
3. Exanthème
4. Etatfébrile(L38°C)*
5. Lymphadénopathiesdansdeuxsitesdifférents(auminimum)*
6. Atteinted’aumoinsunorganeinterne*
7. Anomalieshématologiques*:
– Lymphocytesenvaleuranormale(au-dessusouau-dessousdes
normes)
– Eosinophilie
– Thrombopénie
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Tableau 3. Critères diagnostiques pour le DiHS
(Publiéparréf.10).
DiHS:drug-inducedhypersensitivitysyndrome.
1. Rashmaculo-papuleuxsedéveloppantL3semainesaprèsl’initiation
dumédicamentsuspecté
2. Prolongationdessymptômescliniquesdeuxsemainesaprèsl’arrêtdu
médicamentincriminé
3. Etatfébrile(L38°C)
4. Perturbationsdestestshépatiques(ALATL100U/l)*
5. Anomaliesleucocytaires:
– Leucocytose(L11G/l)
– Lymphocytoseatypique(L5%)
– Eosinophilie(L1,5G/l)
6. Lymphadénopathie
7. Réactivationduvirusherpétique6(HHV-6)
Lediagnosticestconfirméenprésencedesseptcritères(DiHStypique)
oudescinqpremierscritères(DiHSatypique).
*Critèrepouvantêtreremplacépartouteautreatteinted’organe
(néphriteinterstitielle,parexemple).
cutanés (intradermoréactions) ou épicutanés (patch­tests),
tests dont la sensibilité est jugée bonne. Toutefois, la prati­
que de ces tests n’est pas recommandée, le risque de pro­
voquer une nouvelle réaction (exanthème généralisé le plus
souvent) n’étant pas négligeable. Nous privilégions la pra­
tique de tests de transformation lymphocytaire (LTT), dont
la sensibilité et la spécificité sont jugées bonnes, en parti­
culier pour les antiépileptiques.16
Traitement
Il importe en premier lieu de stopper le médicament res­
ponsable. Une régression lente des symptômes (pouvant
s’étaler sur plusieurs semaines) est caractéristique, même
en cas d’arrêt précoce du médicament incriminé. Les corti­
coïdes systémiques restent le traitement de choix, en gé­
néral à une posologie de 1 mg/kg,4 puis selon un schéma
dégressif. Dans des maladies résistant aux corticoïdes,
l’administration d’immunoglobulines intraveineuses (IVIG)
peut représenter une option thérapeutique.17 La ciclospo­
rine s’est également montrée efficace dans certains rapports
de cas.18 L’introduction d’un nouveau médicament durant
un syndrome DRESS peut induire une exacerbation des
symptômes, par exemple, une aggravation de l’atteinte cu­
tanée, de l’état fébrile et/ou des tests hépatiques (réaction
de «flare up»).19 Ainsi, les compresses devraient être pré­
férées au paracétamol ou aux AINS pour faire baisser la
fièvre, et si une antibiothérapie est nécessaire, les bêtalac­
tames doivent être privilégiées (car elles ne semblent pas
être associées au syndrome DRESS).9
pustulose exanthématique aiguë
généralisée (agep)
Il s’agit d’une réaction médicamenteuse rare, dont l’inci­
dence estimée est d’un à cinq patients par million d’habi­
tants/année.20 L’étiologie de l’AGEP est médicamenteuse
dans L 90% des cas.21,22 Les substances les plus souvent
incriminées sont les antibiotiques (environ 80% des cas),
en particulier la pristinamycine, les aminopénicillines, les
quinolones, les sulfamides et les macrolides. La terbina­
fine, l’hydroxychloroquine, le diltiazem, les AINS, les corti­
costéroïdes et les antiépileptiques ont également été mis
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en cause.23 Des réactions de contacts au mercure 24 et au
bufexamac 25 auraient été impliquées dans la genèse de
l’AGEP. Finalement, une étiologie infectieuse (Coxsackie
virus, CMV, Parvovirus B19, Chlamydia pneumoniae, Escherichia
coli) a été évoquée dans des rapports de cas où aucune
cause médicamenteuse n’a pu être identifiée.21 L’atteinte
cutanée de l’AGEP est caractérisée par le développement
de pustules stériles, typiquement intra­épidermiques et
sous­cornéales. Des séries de tests épicutanés (patch­tests)
positifs (reproduisant l’atteinte cutanée typique de l’AGEP
après réexposition au médicament) et des études immu­
nohistochimiques récentes suggèrent le rôle des lympho­
cytes T (CD4r et CD8r) spécifiques au médicament causal
dans la pathogenèse de l’AGEP.21 Ces lymphocytes T pro­
duiraient de grandes quantités d’interleukine­8 (IL­8), acti­
vant et recrutant un grand nombre de granulocytes neutro­
philes. Une importante réaction inflammatoire cutanée serait
ainsi générée, via la production d’importantes quantités de
cytokines et de chemokines (interféron­gamma, granulocyte­
macrophage colony­stimulating factor, IL­5).22 Les cellules
Th17 et la cytokine IL­22 semblent également être particu­
lièrement impliquées dans la pathogenèse de l’AGEP.26
Manifestations cliniques
La période de latence est typiquement courte, avec des
symptômes apparaissant généralement un à cinq jours après
l’introduction du médicament suspecté, bien qu’un délai
allant jusqu’à trois semaines ait été observé.27 L’éruption
cutanée est caractérisée par un érythème rouge vif, œdé­
mateux, associé à de multiples pustules stériles non folli­
culaires dont la localisation intéresse principalement le tronc
et les grands plis (figure 2). Des lésions muqueuses non
érosives peuvent survenir dans 20% des cas. Un état fébrile
est fréquemment associé, de même qu’une leucocytose
avec neutrophilie (souvent L 7 G/l), et plus rarement une
éosinophilie.28 Il n’y a en général pas d’atteinte d’organes
internes.
Diagnostic
L’aspect histopathologique est caractérisé par des pus­
tules sous­cornéales ou intra­épidermiques (spongiformes,
non spongiformes ou les deux), un œdème du derme pa­
pillaire, un infiltrat périvasculaire composé de granulocytes
neutrophiles et de quelques éosinophiles, ainsi que, focale­
ment, une nécrose kératinocytaire. Typiquement, il n’y a pas
d’acanthose ou de papillomatose, ce qui permet de diffé­
rencier l’AGEP du psoriasis pustuleux généralisé, qui reste le
diagnostic différentiel principal. Afin de déterminer le mé­
dicament causal, des tests épicutanés (patch­tests) peuvent
être effectués, avec une sensibilité de l’ordre de 50%.29 Le
risque d’induire une nouvelle AGEP en posant les tests
épicutanés est jugé faible, mais il n’est pas négligeable.30
Finalement, la valeur diagnostique du test de transformation
lymphocytaire (LTT) reste mal définie dans l’AGEP, autant
des tests positifs que négatifs ayant été décrits.31,32
Traitement
L’AGEP est habituellement une maladie se résolvant
spontanément en deux semaines environ, après que le
médicament causal ait été stoppé. Dans la phase pustu­
Figure 2. Pustulose exanthémateuse aiguë généralisée
(AGEP)
leuse de la maladie, il s’agit surtout d’utiliser des solutions
asséchantes et désinfectantes, afin d’éviter une surinfection.
Lorsque les pustules disparaissent, une phase de desqua­
mation intervient, durant laquelle les émollients sont utiles
pour préserver la fonction de barrière cutanée. Il n’a pas
été démontré que l’usage de corticoïdes topiques ou sys­
témiques permettait d’accélérer la résolution de l’atteinte
cutanée. Un corticoïde topique semble toutefois pouvoir
occasionnellement être envisagé à but symptomatique, de
même que des corticoïdes systémiques chez des patients
présentant une atteinte cutanée particulièrement inflam­
matoire et étendue.21
syndrome de stevens-johnson et
nécrolyse épidermique toxique
Le syndrome de Stevens­Johnson (Stevens-Johnson Syndrome, SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (Toxic Epidermal Necrolysis, TEN), aussi appelée syndrome de Lyell,
font partie de la même entité de réaction médicamenteuse
avec atteinte sévère de la peau, et dans la grande majorité
des cas, aussi des muqueuses. Le SJS et la TEN se distin­
guent uniquement par l’extension de l’atteinte cutanée et
peuvent survenir à tout âge. Leur incidence est estimée à
un à deux cas par un million/habitants/année 33 avec une
discrète prédominance de femmes. La mortalité est de 1 à
5% pour le SJS, et de 25 à 35% pour la TEN.34,35
Environ 5% des patients avec un SJS ou une TEN sont in­
fectés par le VIH.36 Dans ce groupe à risque, les facteurs
prédisposants discutés sont la dysfonction immunitaire,
une acétylation ralentie, l’exposition à des médicaments à
risque (antibiotiques sulfamidés, antiviraux) et des infec­
tions concomitantes.37,38
Le SJS et la TEN sont principalement induits par des
médicaments, mais des infections à Herpes simplex et à Mycoplasma pneumoniae ont également été reportées comme
facteurs déclencheurs.39,40 Les manifestations cutanées ap­
paraissent typiquement 4 à 28 jours après l’introduction d’un
médicament.41 En cas de réexposition, les symptômes cu­
tanés peuvent apparaître déjà dans les 48 heures.42 Le
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risque de SJS/TEN semble diminuer de façon significative
pour tous les médicaments après huit semaines de prise
sans réaction cutanée observée 43 et une augmentation lente
des doses d’allopurinol et de lamotrigine peut diminuer le
risque de SJS/TEN.44,45 L’étude EuroSCAR,41 publiée en 2008,
a permis de stratifier le risque de SJS/TEN pour différents
médicaments. Un risque élevé existe pour les antibiotiques
sulfamidés (en particulier pour le co­trimoxazole), l’allopu­
rinol, la carbamazépine, la phénytoïne, la lamotrigine, le
phénobarbital et les AINS de type oxicam (par exemple,
piroxicam). Un risque modéré a été observé pour les cé­
phalosporines, les aminopénicillines, les macrolides, les qui­
nolones, les tétracyclines et les AINS de type dérivé aryla­
cétique (par exemple, diclofénac). La névirapine, la sertra­
line, le pantoprazole et le paracétamol ont également été
identifiés comme déclencheurs de SJS/TEN. Pour les corti­
coïdes, souvent administrés avec d’autres médicaments à
risque, une association claire n’a pas encore pu être dé­
montrée. Selon le registre EuroSCAR, les pénicillines, les
inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les anticalciques,
les diurétiques – et les sulfamidés non antibiotiques (diu­
rétiques et antidiabétiques oraux), les insulines et les AINS
de type acide propionique (par exemple, ibuprofène) ne
semblent pas être associés à un risque élevé de SJS/TEN.
Manifestations cliniques
Les manifestations cutanées sont souvent précédées ou
accompagnées d’une baisse de l’état général et d’un état
fébrile. La peau peut initialement être diffusément dou­
loureuse. Des macules érythémateuses ou violacées éten­
dues, avec bulles et érosions, s’installent progressivement
de manière confluente (figure 3). La partie supérieure du
tronc, le visage, les paumes des mains et les plantes des
pieds sont les régions habituellement atteintes en premier.
Les lésions cutanées ressemblent à des cocardes atypiques
avec deux zones concentriques, des contours flous et des
vésicules ou bulles centrales. Un phénomène de Nikolsky
peut être déclenché sur les érythèmes. Ce phénomène dé­
crit le décollement de la peau en exerçant une discrète
pression tangentielle.46 Des érosions, le plus souvent des
muqueuses oculaire et orale (figure 3) mais aussi génitale
ou anale et des voies urinaires, sont présentes dans la ma­
jorité des cas. L’atteinte des muqueuses trachéale et bron­
chique est une des plus graves complications. Moins de 10%
de la surface corporelle sont atteints dans le SJS et plus de
Figure 3. Atteinte cutanée et muqueuse dans le
cadre d’une nécrolyse épidermique toxique
(SyndromedeLyell).
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Tableau 4. Classification des réactions d’hypersensibilité sévères cutanée avec épidermolyse selon
l’extension des lésions cutanées
Syndrome de
Stevens-Johnson
(SJS)
Surface
corporelle
atteinte
Jusqu’à10%
Forme de
Nécrolyse
transition du
épidermique
Syndrome de toxique (TEN)
Stevens-Johnson
à la nécrolyse
épidermique
toxique
10-30%
Plusde30%
30% dans la TEN. Une atteinte entre 10­30% de la surface
corporelle correspond à une forme de transition entre SJS
et TEN (tableau 4).47
Suite à l’épidermolyse, la peau se régénère habituelle­
ment sans laisser de cicatrices. Des hypo ou hyperpigmen­
tations sont cependant fréquentes et peuvent s’atténuer
avec le temps. Un prurit, une hyperhidrose ainsi qu’une
xérose cutanée peuvent être observés à la suite d’un SJS ou
d’une TEN. Une alopécie diffuse transitoire est également
décrite. Une atteinte de la matrice unguéale peut conduire
à une onycholyse et, plus tard, à une dystrophie unguéale
qui peut persister pendant des années. Au niveau des mu­
queuses, des séquelles sont possibles. L’atteinte de la mu­
queuse orale peut entraîner une perte des papilles gusta­
tives responsable d’une dysgeusie et des synéchies. Des
sténoses œsophagiennes, de l’urètre et de l’anus, ainsi que
des adhérences vaginales ont également été décrites.48
Les séquelles oculaires sont les plus fréquentes et peuvent
apparaître plusieurs années après le SJS/la TEN. Il s’agit en
particulier de sécheresse et d’infections chroniques, de la­
gophtalmie, d’entropion, de trichiase, de symblépharon et
d’ulcérations de la cornée.49
Les principaux diagnostics différentiels du SJS et de la
TEN sont le Staphylococcal Scalded Skin Syndrome (SSSS), qui
est rare chez l’adulte, l’AGEP, l’érythème pigmenté fixe gé­
néralisé, l’érythème polymorphe et les dermatoses bul­
leuses auto­immunes, comme le pemphigus vulgaire et la
pemphigoïde bulleuse.
Pathogenèse et aspects génétiques
Il est présumé que le SJS et la TEN sont des maladies
principalement médiées par des lymphocytes T CD8r pré­
sents en grande quantité dans le liquide des bulles cuta­
nées.50 Deux hypothèses sont proposées pour expliquer
l’apoptose des kératinocytes suite au contact avec un mé­
dicament non toléré. La première présume que les lympho­
cytes T CD8r sont activés par le médicament incriminé, ce
qui entraîne une libération de granzyme B et de perforine.
Ces derniers vont activer la caspase et donc induire l’apop­
tose des kératinocytes.51 La deuxième hypothèse postule
que l’apoptose des kératinocytes résulte d’un engagement
de Fas­ligand avec le récepteur Fas et l’activation de la
caspase 8.52 Les immunoglobulines intraveineuses (IVIG)
bloquent la cascade Fas et sont pour cette raison proposées
dans le traitement du SJS/de la TEN.
La protéine cytolytique granulysine a pu être déterminée
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comme un des principaux facteurs de destruction épider­
male. Elle est exprimée par les lymphocytes NK et des
lymphocytes CD8r activés. Une épidermolyse analogue au
SJS/ à la TEN a pu être induite chez des souris après l’injec­
tion intradermique de granulysine recombinante. La con­
centration de granulysine dans le liquide des vésicules
cutanées est deux à quatre fois supérieure à celle de gran­
zyme B, perforine ou FAS­ligand soluble et elle est corré­
lée à la sévérité de l’atteinte cutanée.53
Une prédisposition génétique pour développer un SJS
ou une TEN semble exister dans certaines ethnies. Chez des
Chinois Han, 100% des cas de SJS ou de TEN observés sur
prise de carbamazépine ont pu être associés à la présence
du HLA­B*1502.54 Dans la même population, 100% des cas
de SJS/TEN sur prise d’allopurinol ont été associés à la
présence du HLA­B*5801.55 Chez les Européens, les cas de
SJS ou de TEN sur allopurinol ne sont associés que dans
55% des cas à l’allèle HLA­B*5801.55,56 Un dépistage de l’al­
lèle HLA­A*3101 est par contre recommandé dans les po­
pulations européennes avant un traitement par carbama­
zépine,13 de même, comme déjà mentionné, le dépistage
de l’allèle HLA­B*5701 avant l’introduction d‘abacavir.14
Diagnostic
Le diagnostic du SJS et de la TEN est principalement cli­
nique. Une biopsie cutanée permet d’écarter des diagnos­
tics différentiels comme le SSSS et des maladies bulleuses
auto­immunes. L’image histopathologique montre une né­
crose transépidermique. Le décollement cutané survient
au niveau sous­épidermique.
La détermination de l’agent causal se base sur le délai
temporaire entre l’introduction d’un médicament et l’ap­
parition des premiers symptômes. Les tests cutanés (prick,
intradermique, patch) sont peu sensibles 29 et ne sont sou­
vent pas effectués par peur de déclencher une nouvelle
épidermolyse. Le test de transformation lymphocytaire est
également peu sensible.57 Une provocation orale n’est pas
recommandée en raison du risque potentiel de récidive. Il
est recommandé d’éviter la réadministration de médica­
ments structurellement similaires après un SJS ou une TEN.
Des réactions croisées ont été reportées, par exemple pour
des antibiotiques de type bêtalactame (pénicillines, cé­
phalosporines et carbapénèmes) et des antiépileptiques
(carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital).58 Il est moins
clair s’il existe des réactions croisées entre des médica­
ments de la même classe qui sont structurellement diffé­
rents (par exemple, AINS de type dérivé arylacétique et
AINS de type acide propionique). La mesure la plus sûre
dans ce cas semble l’éviction de toute la classe médica­
menteuse.
Tableau 5. Score pronostique SCORTEN (Severity
of illness score for toxic epidermal necrolysis)60
Paramètres
Points
AgeM40ans
1
Maladienéoplasiquemaligne(tumeursolideouhémopathie
maligne)
1
EpidermolysedeM10%delasurfacecorporelleà
l’évaluationinitiale
1
TachycardieM120/min
1
UréeM10mmol/l
1
GlycémiesanguineM14mmol/l
1
Bicarbonatel20mmol/l
1
Scoremaximal:7points.
Lamortalitéaugmenteavecunscorecroissant.Elleestde90%sile
scoredépasse5points.
pronostic peut être évalué à l’aide d’un score portant le
nom SCORTEN (tableau 5)60 calculé le premier et troisième
jour de la prise en charge médicale. Des valeurs croissan­
tes indiquent une mortalité élevée.60,61 En cas de TEN, une
prise en charge dans un centre des brûlés est recomman­
dée.62
Traitement de soutien
Une hydratation intraveineuse avec compensation de
déséquilibres électrolytiques fait partie des mesures thé­
rapeutiques de base. La température ambiante doit être
élevée à 30­32° et un lit à air est proposé. L’alimentation
par sonde nasogastrique est souvent nécessaire.63
Traitement
Traitement local
La prise en charge optimale des lésions cutanées n’a pas
encore pu être déterminée. Un débridement cutané est ef­
fectué dans certains centres 64 mais peut être responsable
de cicatrices et n’est donc pas recommandé.65 D’autres
préfèrent maintenir l’épiderme comme couche protectrice.66
Des pansements non adhérents contenant de l’argent 67 et
des pansements biosynthétiques fonctionnant comme un
substitut de peau peuvent être employés.68 Une prophy­
laxie antibiotique n’est pas recommandée.69 Par contre, des
frottis cutanés microbiologiques à la recherche d’une surin­
fection doivent être effectués régulièrement.
Un diagnostic rapide et une prise en charge interdiscipli­
naire des lésions muqueuses sont indispensables. En parti­
culier, l’atteinte oculaire doit rapidement être évaluée par
des ophtalmologues. De nouvelles options thérapeutiques,
comme la mise en place de membranes amniotiques et
d’anneaux de symblépharon, peuvent limiter les séquelles
en cas d’atteinte sévère avec une prise en charge rapide.70
L’arrêt de tout médicament à risque de déclencher un
SJS ou une TEN (tableau 1 et introduction de ce chapitre)
est la première mesure à entreprendre. Plus le médicament
est arrêté tôt, meilleur est le pronostic. Les lésions cutanées
peuvent continuer à apparaître jusqu’à quatre semaines
après le début des symptômes selon la demi­vie du médi­
cament et de ses métabolites actifs. Les médicaments à
longue demi­vie sont associés à une mortalité élevée.59 Le
Traitement immunomodulateur
Le traitement immunomodulateur inclut principalement
des corticoïdes et des IVIG. Aucune étude contrôlée n’a pu
clairement démontrer leur efficacité et leur emploi est con­
troversé. Une grande étude rétrospective européenne a pu
démontrer que les corticoïdes n’avaient aucun impact sur
la mortalité comparés à un traitement de soutien seul.71
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Sur la base de quelques séries de cas récentes ayant montré
une possible baisse de la mortalité sans retard de la réépi­
thélialisation, une corticothérapie à hautes doses (méthyl­
prednisolone 100­500 mg/jour pendant trois à maximum sept
jours ou dexaméthasone 100 mg/jour pendant trois jours)
peut être envisagée dès les premiers symptômes cutanés.48
Plusieurs petites études avec des SJS et des TEN ont
démontré une diminution de la mortalité et un arrêt de
l’épidermolyse après deux à trois jours d’IVIG à hautes
doses (2­3 g/kg administrés sur trois à quatre jours) débutées
en moyenne sept jours après les premiers symptômes.72,73
Des études contrôlées plus homogènes avec un plus
grand nombre de patients sont nécessaires pour mieux dé­
terminer l’efficacité des IVIG et des corticoïdes. En l’absen­
ce d’autre alternative thérapeutique, nous recommandons
leur administration.
Une étude récente de phase II a pu démontrer une ten­
dance vers une baisse de la mortalité sous traitement de
ciclosporine (3 mg/kg/jour pendant dix jours) chez 26 patients
avec un SJS, une TEN ou la forme de transition SJS/TEN.74
L’efficacité de la ciclosporine reste à être confirmée par
une étude contrôlée.
Des rapports et séries de cas ont également reporté
une efficacité des anti­TNFa (infliximab et étanercept), du
cyclophosphamide et de la plasmaphérèse.
conclusion
Les réactions d’hypersensibilité médicamenteuse retar­
dée sévères sont des maladies rares souvent précédées
d’une altération de l’état général, d’un état fébrile, d’adéno­
pathies en cas de DRESS, ainsi que d’une conjonctivite et
de douleurs cutanées en cas de SJS/TEN. Elles doivent être
reconnues rapidement et nécessitent une prise en charge
hospitalière. L’arrêt de tout médicament suspect est la pre­
mière mesure à entreprendre, basé sur le délai temporaire
entre son introduction et l’apparition des manifestations cli­
niques. En cas de DRESS, les corticoïdes systémiques repré­
sentent le traitement de choix. L’AGEP est habituellement
de résolution spontanée, elle peut toutefois nécessiter des
corticoïdes systémiques en cas d’atteinte cutanée très in­
flammatoire et étendue. Lors de SJS/TEN, en absence d’étu­
de contrôlée, nous recommandons l’administration de cor­
ticoïdes ou d’IVIG. Finalement, des associations génétiques
ont été reportées pour toutes les réactions d’intolérance
médicamenteuse cutanées sévères. Toutefois, dans les
populations européennes, seul un dépistage de l’allèle
HLA­A*3101 avant l’introduction de la carbamazépine et
de l’allèle HLA­B*5701 avant l’introduction d‘abacavir est
actuellement recommandé.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêt en relation avec
cet article.
Implications pratiques
> Lesréactionsd’hypersensibilitémédicamenteuseretardée
sontdesmaladiesrares,liéesàuneimportantemortalité,
e stiméeà10%pourleDRESS(Drug Reaction with Eosinophilia
and Systemic Symptoms), 1-5% pour le SJS (Stevens-Johnson
Syndrome)et25-35%pourlaTEN(Toxic Epidermal Necrolysis)
> L’arrêtdetoutmédicamentsuspectestlapremièremesure
àentreprendredanslesréactionsd’intolérancesmédicamenteuses,basésurledélaitemporaireentresonintroduction
etl’apparitiondesmanifestationscliniques
> LesyndromeDRESSestuneréactiond’hypersensibilitésé-
vèreàunmédicament,caractériséeparuneéruptioncutanéeetunétatfébrile,symptômesfréquemmentassociésà
deslymphadénopathies,àdesanomalieshématologiqueset
àl’atteinted’aumoinsunorganeinterne(leplussouventune
hépatite)
> Lapustuloseexanthémateuseaiguëgénéralisée(AGEP)est
d’originemédicamenteusedansL90%descasetleplusfréquemmentspontanémentrésolutiveendeuxsemaines,après
quelemédicamentcausalaitétéstoppé
> Jusqu’à présent, aucun traitement immunomodulateur ne
s’estavéréformellementefficacepourstopperl’épidermolyseencasdeSJS/TEN
> Desassociationsgénétiquesontétérapportéespourtoutes
les réactions d’intolérances médicamenteuses cutanées sévères. Dans les populations européennes, un dépistage de
l’allèleHLA-B*5701estactuellementrecommandéavantl’introduction d‘abacavir, de même qu’un dépistage de l’allèle
HLA-A*3101avantuntraitementparcarbamazépine
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