Physiopathologie IRA (NTA)

22/02/2016
Physiopathologie de l’IRA par NTA
CUEN Janvier 2016
Professeur Eric Rondeau
Urgences néphrologiques et Transplantation rénale
Hôpital Tenon, Paris
CUEN IRA 8 Février 2016
Les grands mécanismes de l’IRA
Diminution brutale du DFG
IRA obstructive
IRF: Baisse de la pression
de perfusion rénale
IRA organique: nécrose
tubulaire aigue +++
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22/02/2016
Les grands mécanismes de l’IRA
Diminution brutale du DFG
IRA obstructive
IRF: Baisse de la pression
de perfusion rénale
Hypotension
Ischémie IRA organique: nécrose
tubulaire aigue +++
Sepsis
Toxiques
NTA: Types d’agression rénale aigue
Sepsis
Brezis. NEJM 1995
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Pathogénie de la NTA ischémique
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Abuelo. NEJM 2007
Médiateurs inflammatoires et IRA ischémique
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(Wu, JCI, 07)
(Wu, JCI, 07)
effet TLR4 par:
- apoptose
- leucodiapedèse
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Plasma creatinine after kidney IRI
in WT and Rag1–/– mice
Li, J. Clin. Invest. 120:331–342 (2010)
IL-17A is upstream of IFN-γ production
in kidney IRI
Li, J. Clin. Invest. 120:331–342 (2010)
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AKI after LPS injection
Tran et al, JCI, 2011,
Flux sanguin rénal et contenu en O2 au
cours du sepsis
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Transmission EM of proximal tubules
swelling of mitochondria and rarefaction of cristae
Lésions initiales et réparation secondaire du tissu rénal au cours
de l’IRA
Tissue repair
Healthy
kidney
Tubular injur y
Endothelial cell activation
Injured
kidney
Macrophage M1 to M2 switching
Repaired
kidney
Resolution of in ammatory in ltrate
Tubular obstruction
Tubular proliferation
Leucocyte recr uitment
Endothelial repair
and regeneration
Vascular injur y
Scarred
kidney
Impaired repair and brosis
David A. Ferenbach and Joseph V. Bonventre, NRN, 2014
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Poulsom, J Pathol 2001
Imberti, JASN 2007
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Intrarenal immune cells modulate
tubule regeneration
b
Inhibin A
Regenerative Decorin
epithelial cell Cyclin D1
Survivin
MSP
Notch 2
TLR2
receptor
IL-10R
IL-6R
IL-22R
Frizzled
CXCL12
Dying tubular
epithelial cell
CXCR4
TLR2
agonists
TNFR IL-1R IL-17R
ROS
TNF
IL-8
CCL2
CXCL2
CXCL12
TLR4
Basement
agonists
membrane
IL-1 IL-17 DAMPs
TGF-β IL-6 IL-10 IL-22 Notch Wnt
ligands
Recruitment
of bone marrow
progenitor cells
and leukocytes
NLRP3 TLR TLR4
M1
IGF4
SIGIRR
IRAK-3
TGFR
CSF-1
M2
B-1 cell
Pentraxin-3
CD4 + T cell
NKT cell
Hans-Joachim Anders, NRN, 2014
TREG cell
NK cell
Réparation anormale et évolution vers la fibrose
du tissu rénal après IRA
Healthy kidney
AKI
CKD
DNA damage
Increasing age
Previous AKI/ CKD
Sustained cell stress
G2/ M cycle ar rest
Progressive
brosis
Maladaptive repair
Injured, adhesive endothelium
Apoptotic
tubular cell
M1 macrophage
recruitment
Pericyte/ capillar y
dissociation
Persisting M1
macrophages
Progressive scar ring
Myo broblast
Chronic
in ammation
Necrotic
tubular cell
Neutrophil
recruitment
Pericyte proliferation
and differentiation
G2/ M-arrested
tubular cells
Collagen
deposition
Tubular loss
Secretion of pro brotic
factors by G2/ M cells
David A. Ferenbach and Joseph V. Bonventre, NRN, 2014
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Schéma des effets paracrines des cellules souches mésenchymateuses sur les
cellules tubulaires lésées et le tissu environnant
Fleiga, Humphreys, Nephron Clin Practice, 2014
Résumé et Conclusions
• Insuffisance rénale aigüe par NTA
– Mécanismes lésionnels: ischémie, sepsis, toxiques
• Arrêt du métabolisme oxydatif (carence en O2 ou dysfonction
mitochondriale) et chute de l’ATP
• Souffrance des cellules endothéliales et épithéliales tubulaires:
dédifférenciation, apoptose, nécrose
• Réaction inflammatoire intra-rénale
– Mécanismes de réparation:
• prolifération épithéliale, redifférenciation
• Effets stimulants des macrophages M2 et des CSM
• Données récentes:
– Rôle majeur de l’inflammation +++
– Absence de progéniteurs épithéliaux extra-tubulaires
– Risque accru de fibrose rénale à long terme
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Quels sont les 2 segments tubulaires
les plus sensibles à l’ischémie?
• A) Les segments S1 et S2 du TCP?
• B) Le segment S3 du TCP
• C) La branche ascendante large de l’anse de
Henlé
• D) Le tubule distal
• E) Le tubule collecteur
Concernant TLR4, quelles sont les
propositions vraies?
• Il est exprimé par les cellules tubulaires
rénales
• Il est inactivé au cours de l’ischémie rénale
• Il est activé par le LPS
• Il induit un signal intracellulaire médié par
MyD88
• Il joue un rôle anti-inflammatoire au cours de
la NTA ischémique
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