120-235F french - Cardiologie actualités

ST. MICHAEL’S HOSPITAL
Cardiologie
UNIVERSITY
OF TORONTO
RAPPORT DE LA DIVISION DE CARDIOLOGIE
S T. M I C H A E L ’ S H O S P I T A L , U N I V E R S I T É D E T O R O N T O
Actualités scientifiques
MC
Les bloqueurs des récepteurs AT1 de l’angiotensine : Y a-t-il des
différences parmi eux pouvant avoir un impact sur les résultats?
Présenté initialement par : E R N E S T O S C H I F F R I N M . D . , P h . D . , G U S TAV B E L Z M . D . , P h . D . , M AT T H E W W E I R , M . D . ,
E D WA R D H AV R A N E K , M . D . , M I C H A E L W E B E R , M . D .
Symposium satellite de la 71e réunion scientifique de l’American Heart Association
Dallas, Texas, 8 au 11 novembre 1998
Présenté et commenté par :
DAVID FITCHETT, M.D.
La coronaropathie athéroscléreuse, l’accident cérébrovasculaire et l’insuffisance rénale sont des complications de l’hypertension systémique résultant des lésions
vasculaires causées par divers mécanismes. L’activation
du système rénine-angiotensine tissulaire (figure 1) est
un facteur commun causant des lésions artérielles. Les
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
(ECA) et les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine
(BRAT1) entravent l’action de l’angiotensine II et deviennent des traitements importants dans la prévention
des lésions des organes cibles. Les bloqueurs des récepteurs AT1 de l’angiotensine ont une action directe sur les
effets néfastes du remodelage artériel de l’angiotensine II en inhibant la croissance des cellules musculaires lisses, ce qui limite la stimulation des lésions
vasculaires causée par la prépondérance des molécules
oxydatives et inverse le rapport anormal collagène/élastine observé dans les artères hypertensives. Les
inhibiteurs de l’ECA se sont avérés normaliser le remodelage des petites artères chez les patients hypertendus et
jusqu’à présent, les données chez l’animal suggèrent que
les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine peuvent
avoir un effet bénéfique semblable.
La nécessité d’améliorer la maîtrise de
la tension artérielle
L’avantage offert par la réduction de la tension artérielle
au-delà des valeurs cibles acceptées antérieurement afin de
Division de cardiologie
Beth L. Abramson, MD
Luigi Casella, MD
Robert J. Chisholm, MD
Paul Dorian, MD
David H. Fitchett, MD
Michael R. Freeman, MD
Anthony F. Graham, MD
Shaun Goodman, MD
Robert J. Howard, MD
Stuart Hutchison, MD
Anatoly Langer, MD (Editor)
Gordon W. Moe, MD
Juan Carlos Monge, MD
prévenir les événements cardio-vasculaires indésirables a été
démontré dans l’étude HOT récemment publiée1. Cette étude
démontre une réduction de 51 % des événements cardio-vasculaires importants chez les sujets diabétiques dont la
tension artérielle diastolique cible était < 80 mm Hg comparativement au groupe de patients dont la tension cible était
< 90 mm Hg. Pourtant, à l’échelle mondiale, la maîtrise de la
tension artérielle est loin de satisfaire les exigences actuelles
et encore moins de répondre aux objectifs suggérés dans
l’étude HOT. Malgré la prise de conscience grandissante de
l’hypertension et de la nécessité d’un traitement, la proportion de patients dont l’hypertension est mal maîtrisée n’a pas
diminué (tableau 1)2.
Une évaluation récente de la maîtrise de la tension
artérielle chez une population de personnes âgées a montré
que plus de 40 % des sujets avaient une tension artérielle
> 160/90, malgré plus de six visites dues à l’hypertension par
année chez leur médecin3. Les auteurs de l’étude ont conclu
que l’efficacité de la maîtrise de la tension artérielle était liée
à la puissance du traitement, une mesure qui tenait compte
des changements effectués dans le traitement sur la base de
la tension artérielle mesurée et de la fréquence des visites. Les
médecins n’étaient pas suffisamment énergiques dans leur
démarche en vue de maîtriser la tension artérielle et ne modifiaient pas les traitements pour environ les trois-quarts des
visites au cours desquelles des tensions artérielles élevées
étaient enregistrées.
La maîtrise inadéquate de la tension artérielle est due à
des facteurs dépendant à la fois des médecins et des patients.
Les médecins sont souvent peu désireux d’augmenter les
doses de médicaments par crainte des effets secondaires et,
3
David Newman, MD
Trevor I. Robinson, MD
Duncan J. Stewart, MD (Head)
Bradley H. Strauss, MD
Kenneth R. Watson, MD
St. Michael’s Hospital, 30 Bond St., suite 701A, Toronto, Ontario M5B 1W8 Télécopieur : (416) 864-5330
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les médecins membres de la Division de cardiologie du
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de son contenu. L’élaboration de cette publication par
l’éditeur Snell Communication Médicale Inc. bénéficie
d’une subvention à l’éducation sans restriction offerte par
l’industrie pharmaceutique à titre de soutien.
en conséquence, acceptent des tensions artérielles qui diffèrent des valeurs cibles. Les patients font preuve d’une
observance thérapeutique médiocre, leur affection étant associée à des symptômes minimes, sinon aucun symptôme, en
particulier lorsque le médicament entraîne des effets secondaires ou nécessite plusieurs doses quotidiennes.
Les bloqueurs des récepteurs AT1 de
l’angiotensine II (BRAT1)
Les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine (BRAT1)
sont des agents efficaces pour maîtriser l’hypertension qui
offrent une puissance équivalente à celle des inhibiteurs de
l’ECA, des bloqueurs des canaux calciques et des bêta-bloquants. Cependant, leur profil d’effets secondaires est comparable à celui du placebo et ils font donc l’objet d’une
meilleure observance thérapeutique que les inhibiteurs de
l’ECA, les bloqueurs des canaux calciques ou les diurétiques. Dans une récente comparaison de l’irbésartan et d’un
placebo, les effets secondaires tels que la toux, les douleurs
musculo-squelettiques et les étourdissements ont été identiques à ceux causés par le placebo. Contrairement aux
inhibiteurs de l’ECA, les bloqueurs des récepteurs AT1 de
l’angiotensine n’entraînent pas de toux (fréquence de la
toux : énalapril 13,1 %, irbésartan 2,5 % dans une étude et
énalapril 15 %, losartan 3,0 % dans une autre étude). Cependant, les céphalées ont été plus fréquentes chez les patients
traités à l’aide du placebo que chez ceux recevant l’irbésartan (placebo 16,7 %, irbésartan 12,7 %)4, ce qui suggère que
les sujets hypertendus peuvent ne pas être aussi asymptomatiques qu’on le croit souvent. L’augmentation de la dose d’irbésartan a entraîné une plus grande réduction de la tension
artérielle et un profil d’effets indésirables systématiquement
meilleur que chez les patients traités à l’aide du placebo.
Le traitement d’association permet d’améliorer la maîtrise
de la tension artérielle, au besoin. Il a été démontré que les
associations des inhibiteurs de l’ECA et des bloqueurs des
canaux calciques ainsi que des inhibiteurs de l’ECA et des
diurétiques de la famille des thiazides permettent de maîtriser
adéquatement la tension artérielle d’une plus grande proportion de patients. Dans l’étude HOT1, on est parvenu à obtenir
des tensions cibles moins élevées à l’aide de traitements
d’association, les avantages étant une amélioration des résultats cardio-vasculaires. Dans une récente étude sur l’irbésartan, on est parvenu à des réductions de la tension artérielle
systolique de 12 mm Hg à l’aide de l’irbésartan à une dose de
300 mg par jour, mais la réduction de la tension artérielle systolique a atteint 20,5 mm Hg lorsque ce bloqueur des récepteurs de l’angiotensine était associé à l’hydrochlorothiazide à
une dose de 12,5 mg par jour5. On est plus susceptible de parvenir à des tensions artérielles cibles avec un moins grand
nombre d’effets secondaires lorsque l’on utilise des associations médicamenteuses telles que celles-ci.
Tableau 1 : Prise de conscience et traitement de
l’hypertension - 1976-94
1976
1988-91 1991-94
Prise de conscience
de l’hypertension
51 %
73 %
68,4 %
Patients hypertendus
traités
31 %
55 %
53,6 %
Maîtrise adéquate
de la TA (TA <150/90)
10 %
29 %
27,6 %
(NHANES2 )
La maîtrise de la tension artérielle doit être maintenue
pendant 24 heures et devrait réduire l’augmentation subite
de la tension artérielle survenant tôt le matin, au même
moment de l’apparition de complications cardio-vasculaires
aiguès telles que l’infarctus du myocarde et l’angine instable.
En outre, en ce qui concerne l’observance thérapeutique, un
médicament qui permet une maîtrise de la tension artérielle
pendant 24 heures pouvant être administré une fois par jour
sera mieux accepté qu’un médicament qui nécessite un
schéma posologique biquotidien.
Lorsque l’on compare la durée de l’activité des bloqueurs des récepteurs AT1 de l’angiotensine II, les agents à
plus longue durée d’action comme l’irbésartan et le candésartan conviennent davantage à une administration
uniquotidienne que les autres agents en raison des différences existant dans l’activité de ces médicaments. Les différences dans la pharmacocinétique sont très importantes
(tableau 2), l’irbésartan ayant la demi-vie la plus longue et la
biodisponibilité la plus importante, et le volume de distribution le plus important. Le valsartan et le losartan, des agents
à durée d’action plus courte, se lient au récepteur de façon
compétitive et réversible, alors que le candésartan et l’irbésartan, des agents à durée d’action plus longue, ont un
antagonisme non compétitif et irréversible. La différence est
probablement due à la vitesse de dissociation de l’antagoniste
de son récepteur, une vitesse de dissociation lente causant
apparemment un antagonisme irréversible et une durée d’action plus longue. Actuellement, les implications cliniques de
la liaison irréversible sont inconnues.
Pharmacologie comparative des bloqueurs
des récepteurs AT1
Des études récentes chez l’être humain ont démontré que
les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine présentent des
différences dans leur affinités pour les récepteurs AT1, le
degré d’occupation de ces derniers ainsi que dans leur durée
d’action. Dans des études chez des sujets normaux, Belz et
coll. ont utilisé la réponse vasopressive à des doses croissantes d’angiotensine II pour réaliser une courbe dose-
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Tableau 2 : Pharmacologie comparative des bloqueurs des récepteurs AT1 de l’angiotensine II
Médicament
Valsartan
Losartan
Candésartan
Irbésartan
Métabolite actif
Non
Oui
Promédicament
Non
Demi-vie (h)
5-9
6-9
9
11-15
Volume de distribution (L)
17
34
9
53-93
réponse avant et après l’administration du bloqueur des
récepteurs de l’angiotensine6. Le déplacement de la courbe
dose-réponse à l’angiotensine II résultant du traitement par
un bloqueur des récepteurs AT1 est exprimé comme le
rapport des doses pour les courbes dose-réponse modifiées
(DR-1). Les bloqueurs des récepteurs AT1 ont été administrés
(irbésartan 150 mg, valsartan 80 mg et losartan 50 mg) en
doses uniquotidiennes et les courbes dose-réponse ont été
mesurées pendant des périodes allant jusqu’à 48 heures après
l’administration du médicament. Les résultats illustrés à la
figure 1 indiquent que l’irbésartan a eu un effet global plus
important sur le déplacement de la courbe réponse que le valsartan ou le lasartan et son effet a persisté jusqu’à 36 heures
après l’administration. En outre, le même groupe de
chercheurs, au moyen d’un radiodosage des récepteurs de
poumons de rats, a démontré que le degré d’occupation du
site récepteur était beaucoup plus important avec l’irbésartan
pour la même concentration plasmatique de médicament
qu’avec le losartan ou le valsartan (figure 2)7.
Les auteurs de ces études ont conclu qu’il existe des différences importantes et cliniquement pertinentes entre les
bloqueurs des récepteurs AT1, non seulement en ce qui concerne leur capacité de blocage des récepteurs AT1, mais
également dans leur durée d’action pharmacodynamique.
Ceci explique pourquoi l’irbésartan entraîne des réductions
Figure 1: Comparaison des effets des différents
bloqueurs des récepteurs AT1 sur les réponses
vasopressives aux doses d’angiotensine II
chez l’homme.5
Biodisponibilité (%)
23
33
15
60-80
de la tension artérielle minimale beaucoup plus importantes
que le losartan8,9.
Protection des organes cibles et bloqueurs des
récepteurs de l’angiotensine
L’inhibition de l’action de l’angiotensine II est un important moyen de prévenir les lésions des organes cibles : coeur,
vaisseaux sanguins, reins et cerveau. L’hypertrophie ventriculaire gauche, l’athérosclérose, l’insuffisance cardiaque, l’accident vasculaire cérébral et la néphropathie sont des
manifestations de lésions des organes cibles pour lesquelles
l’angiotensine II joue un rôle.
Les inhibiteurs de l’ECA et les bloqueurs des récepteurs
de l’angiotensine réduisent la tension artérielle et l’hypertrophie ventriculaire gauche à des degrés semblables chez les
rats hypertendus spontanément. L’irbésartan s’est avéré plus
efficace que l’aténolol pour réduire l’hypertrophie du VG
chez les patients hypertendus, mais il existe peu de données
chez l’être humain comparant l’effet des inhibiteurs de l’ECA
et des bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine. L’angiotensine II s’est révélée jouer un rôle important dans l’apparition
de l’athérosclérose, l’inhibition des récepteurs AT1 réduisant
significativement l’athérosclérose dans des modèles humains.
Cependant, il n’existe aucune donnée concluante chez l’être
Figure 2 : Occupation des récepteurs de
l’angiotensine AT1 : comparaison parmi
des bloqueurs des récepteurs de
l’angiotensine
Antagonisme de AII (DR-1)
Jour 1
14
12
10
Irbésartan 150 mg
Valsartan 80 mg
Losartan 50 mg
N = 18 (normotendus)
DR-1 = rapports de doses calculés (moyennes)
Jour 1 p < 0,05 irbésartan c. valsartan à 24 h,
irbésartan c. losartan à 4 h, 24 h, 47 h et
valsartan c. losartan à 4 h
8
6
4
Taux moyen d’occupation des
récepteur le jour 8 (%)
100
16
Dose quotidienne
80-160 mg
50-100 mg
8-16 mg
150-300 mg
Jour 8
90
80
Irbésartan 150 mg
Valsartan 80 mg
Losartan 50 mg
70
60
50
40
30
20
10
0
2
0
0
0
8
16
24
32
40
48
Temps après administration (h)
8
16
24
32
40
Temps après administration (h)
Irbésartan > losartan et valsartan
(p < 0,05 pour tous les points dans le temps)
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humain indiquant que les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine réduisent l’athérosclérose ou préviennent les
événements coronariens aigus.
L’étude ELITE compare le traitement à l’aide de l’inhibiteur de l’ECA, le captopril, et le bloqueur des récepteurs de
l’angiotensine, le losartan, chez des sujets âgés présentant
une insuffisance cardiaque modérément grave. Bien que le
paramètre primaire de la dysfonction rénale ne différait pas
entre les groupes de traitement, la mortalité toute cause
incluse a été réduite de 30 % chez les patients affectés au
traitement à l’aide de losartan comparativement au groupe
traité à l’aide de captopril. Bien que ces résultats soient compatibles avec les avantages potentiels de l’inhibition des
récepteurs AT1, nous attendons les résultats d’autres études
telles que ELITE 2 pour appuyer cette observation.
Les inhibiteurs de l’ECA et les bloqueurs des récepteurs
de l’angiotensine sont efficaces pour réduire la tension
artérielle et l’excrétion des protéines rénales. Bien que les
inhibiteurs de l’ECA se soient révéler retarder la progression
de la maladie rénale dans les cas de néphropathie d’origine
diabétique et non diabétique, nous attendons les résultats des
études utilisant des bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial [IDNT] et Losartan Renal Protection Study). Les données scientifiques de
base confirment le fait que les bloqueurs des récepteurs de
l’angiotensine ont des effets rénoprotecteurs semblables à
ceux des inhibiteurs de l’ECA. Il est probable que les bloqueurs de récepteurs de l’angiotensine entraînent un taux
moindre d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie comparativement aux inhibiteurs de l’ECA. Par conséquent, il est
probable que les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine
soient plus sûrs et plus faciles à utiliser que les inhibiteurs de
l’ECA chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
Le rôle des bloqueurs des récepteurs AT1 dans
le traitement de l’hypertension
Si la maîtrise de la tension artérielle doit avoir un impact
sur la coronaropathie, elle doit être envisagée dans le contexte d’un trouble du métabolisme des lipides et du glucose
touchant plusieurs systèmes, associé à une dysfonction
endothéliale entraînant l’apparition d’athérosclérose. Ainsi, la
maîtrise de la tension artérielle devrait réduire l’incidence de
la coronaropathie uniquement si l’on s’efforce de maîtriser les
autres éléments du processus morbide. La dysfonction
endothéliale, qui est à la base de l’apparition et de la progression de l’athérosclérose, est améliorée non seulement par
la maîtrise de la tension artérielle, mais également par la
réduction du taux de LDL, par une meilleure maîtrise du
diabète et par une hormonothérapie substitutive.
Conclusion
L’hypertension est un facteur de risque modifiable important de maladie cardio-vasculaire et des études récentes
soulignent les avantages de réduire la tension artérielle à des
niveaux que l’on n’atteint habituellement pas. Cet objectif est
particulièrement important chez les groupes de patients à
risque plus élevé. Les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine, administrés seuls ou en association avec d’autres agents,
offrent un traitement dont le taux de succès thérapeutique est
élevé. Ils sont bien tolérés et offrent l’avantage potentiel supplémentaire d’une protection vasculaire accrue indépendante
de l’effet de la réduction de la tension artérielle. Le choix d’un
agent ayant des propriétés pharmacodynamiques qui augmentent la durée et l’efficacité de la protection vasculaire peut
entraîner de meilleurs résultats. Ces avantages doivent être
démontrés dans des essais cliniques contrôlés.
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La version française a été revisée par le Dr George Honos, Montréal.
©1999 Division de cardiologie, St. Michael’s Hospital, Université de Toronto, seule responsable du contenu de cette publication. Édition : Snell Communication Médicale Inc. avec la collaboration de la Division de
cardiologie, St. Michael’s Hospital, Université de Toronto. Tous droits réservés. Tout recours à un traitement thérapeutique, décrit ou mentionné dans Actualités scientifiques – Cardiologie, doit être conforme aux
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