Analyse de survie : le test du logrank

Mémento biostatistique
Analyse de survie : le test du logrank
C. Alberti1, J.-F. Timsit2, S. Chevret3
1
CIC-EC, Unité d’Epidémiologie Clinique, Hôpital Robert Debré,
Paris, France.
Réanimation Médicale, CHU A Michallon, et département
d’épidémiologie Unité INSERM U578, Grenoble, France.
3
Département de Biostatistique et Informatique Médicale,
ERM 0321 INSERM, AP-HP, Hôpital Saint-Louis, Paris, France.
2
Correspondance : J.-F. Timsit
Service de Réanimation Médicale, CHU A. Michallon,
38043 Grenoble Cedex.
[email protected]
Réception version princeps à la Revue : 09.12.2004.
Acceptation définitive : 30.01.2005.
Reprenons l’exemple décrit dans la note statistique précédente sur les données de survie, soit 10 patients inclus dans
une étude de cohorte à partir de janvier 1999 avec une date
de point en janvier 2004. Imaginons que ces patients sont
suivis pour un cancer broncho-pulmonaire de type épidermoïde. En parallèle, un autre groupe de 10 patients est suivi
pour un cancer pulmonaire de type anaplasique à petites cellules. Le tableau I présente les données des 20 patients et la
figure 1 la représentation graphique de la fonction de survie
estimée selon la méthode de Kaplan-Meier dans chaque
groupe de patients.
Sur la figure 1, on peut voir que, dans cet échantillon, la
survie des cancers broncho-pulmonaires diffère de la survie
des cancers broncho-pulmonaires épidermoïdes. Mais cette
différence est-elle statistiquement significative ?
Le test du logrank est le test le plus populaire pour comparer plusieurs courbes de survie. C’est un test dit non-paramétrique. En effet, il permet de prendre en compte toute
l’information sur l’ensemble du suivi sans la nécessité de faire
des hypothèses sur la distribution des temps de survie. Par
souci de simplicité, le test est présenté pour la comparaison de
deux groupes, mais il est généralisable à un nombre quelconque de groupes de comparaison.
L’hypothèse nulle testée, H0, est celle de l’égalité des
fonctions de survie dans les 2 groupes, ici dans notre exemple
cancer broncho-pulmonaire épidermoïde (A) et cancer
broncho-pulmonaire anaplasique à petites cellules (B). Le test
repose sur une approche conditionnelle : les temps où des
décès surviennent sont supposés fixés, et l’on compare le
nombre de décès observés dans chaque groupe à son espérance (ou nombre attendu) sous l’hypothèse nulle d’égalité
des distributions de survie dans les deux groupes. Ainsi, sous
H0, au temps de décès ti, la proportion attendue de décès
parmi les sujets à risque est identique dans les 2 groupes.
Ceci peut être résumé dans un tableau 2 x 2 à chaque
temps de décès ti (tableau II) :
Pour chaque groupe, le nombre de décès attendu ei à
chaque temps d’événement est calculé dans le groupe A et le
Rev Mal Respir 2005 ; 22 : 829-32
Doi : 10.1019/200530113
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C. Alberti et coll.
Tableau I.
Présentation des données.
Groupe
Durées de suivi Etat à la fin
épidermoïde
en mois
du suivi*
Probabilité
cumulée
de survie
Groupe
Durées de suivi
anaplasique
en mois
à petites cellules
Etat à la fin
du suivi*
Probabilité
cumulée
de survie
Patient 8
14
0
1
Patient 2
6
0
1
Patient 10
17
1
0,889
Patient 4
7
1
0,889
0,778
Patient 6
18
1
0,778
Patient 1
15
1
Patient 4
26
1
0,667
Patient 3
16
1
0,667
Patient 9
28
0
0,667
Patient 10
21
1
0,556
Patient 3
30
0
0,667
Patient 8
23
1
0,444
Patient 7
36
0
0,667
Patient 9
24
1
0,333
Patient 2
38
1
0,445
Patient 6
30
1
0,222
Patient 5
40
0
0,445
Patient 7
35
1
0,111
Patient 1
60
0
0,445
Patient 5
50
1
0
*0=survie ; 1=décès
n
ud
ni
Ai
groupe B, soit pour le groupe A e Ai = -----------------i et le groupe B
e Bi
n Bi u d i
= ----------------- Ensuite dans chaque groupe, on somme les
ni
nombres de décès attendus à chaque temps d’événements
dans les deux groupes, soit, EA et EB, et de même pour les
1.0
Probabilité cumulée de survie
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
groupe épidermoïde
groupe anaplasique
0
10
20
30
40
50
60
Mois
Fig. 1.
Représentation graphique de la fonction de survie en fonction de
l’histologie du cancer broncho-pulmonaire. La médiane de survie
est de 38 mois dans le groupe épidermoïde et 23 mois dans le
groupe anaplasique.
décès observés, OA et OB. La statistique « approchée » du
2
2
O –E
EB
2
suit sous H0 une loi du Chi2 à 1 degré de liberté (nombre de
groupes – 1 si on compare plus de 2 courbes). 1
Illustrons ce calcul avec le tableau III. À 6 mois, il n’y a
aucun événement dans le groupe épidermoïde et 1 censure
dans le groupe anaplasique, soit au total les 20 patients du
début de la cohorte et aucun décès. À 7 mois, il y a toujours
10 patients dans le groupe épidermoïde et aucun événement ni
censure tandis que dans le groupe anaplasique, il reste
9 patients et 1 décès survient. Au total, à 7 mois il reste
19 patients à risque et la probabilité de décès est de 1/19. Si
l’hypothèse nulle est vraie, le nombre attendu de décès dans le
groupe épidermoïde est de 10 x (1/19) = 0,526 et dans le
groupe anaplasique de 9 x (1/19) = 0,474. Ces calculs sont
effectués à chaque temps d’événement, la censure intervenant
dans la diminution du nombre de patients à risque (mais non
dans les calculs des probabilités). À la fin du suivi, le nombre
total de décès attendus dans le groupe épidermoïde est de
7,8 et dans le groupe anaplasique de 5,2 (soit 7,8 + 5,2 = 13 le
nombre observé de décès) et la statistique du logrank
2
2
9 – 5,2 = 4,6 correspondant à
4 – 7,8 - + -----------------------vaut X = --------------------7,8
5, 2
Tableau II.
Groupe A
NB : Attention, il ne s’agit pas ici d’un Chi2 simple comme développé
dans la note méthodologique sur les tables de contingence. Ici on calcule,
pour chaque temps de décès, les décès observées et les décès estimés. la différence entre les décès observés et estimés est positive ou négative. On fait la
somme de ces différences, en respectant le signe.
O –E
EA
A
A
B
B
- + -------------------------- qui
logrank est donnée par X = --------------------------
Groupe B
Total
1
830
Décès
dAi
dBi
di
Survie
nAi - dAi
nBi – dBi
ni – di
nAi
nBi
ni
Total
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Analyse de survie : le test du logrank
Tableau III.
Calcul de la statistique du logrank.
Groupe A
Temps
Groupe B
Ensemble
Nombre
Nombre
Nombre
Nombre
de patients de décès de patients de décès
à risque
observés
à risque
observés
nAi
dAi
nBi
dBi
Nombre total Nombre total Probabilité
de patients
de décès
de décès
à risque
observés
au temps ti
ni
di
di /ni
Nombre
de décès
attendus
dans
le groupe A
(nAi x di )/ni
Nombre
de décès
attendus
dans
le groupe B
(nBi x di)/ni
6
10
0
10*
0
20
0
0
0
0
7
10
0
9
1
19
1
0,053
0,526
0,474
14
10*
0
8
0
18
0
0
0
0
15
9
0
8
1
17
1
0,059
0,529
0,471
16
9
0
7
1
16
1
0,063
0,563
0,438
17
9
1
6
0
15
1
0,067
0,600
0,400
18
8
1
6
0
14
1
0,071
0,571
0,429
21
7
0
6
1
13
1
0,077
0,538
0,462
23
7
0
5
1
12
1
0,083
0,583
0,417
24
7
0
4
1
11
1
0,091
0,636
0,364
26
7
1
3
0
10
1
0,1
0,700
0,300
28
6*
0
3
0
9
0
0
0
0
30
5*
0
3
1
8
1
0,125
0,625
0,375
35
4
0
2
1
6
1
0,167
0,667
0,333
36
4*
0
1
0
5
0
0
0
0
38
3
1
1
0
4
1
0,25
0,750
0,250
40
2*
0
1
0
3
0
0
0
0
50
1
0
1
1
2
1
0,50
0,500
0,500
60
1*
0
0
0
1
0
0
Total
4
9
13
0
0
7,789
5,211
L’étoile * indique la présence d’une donnée censurée (c’est-à-dire une interruption de suivi à cette date).
une valeur de p = 0,03. Donc la différence de survie entre les
2 groupes de cancers est statistiquement significative au risque
alpha = 0,05.
À noter que, comme l’estimation de Kaplan-meier, le
test du logrank n’est valide que sous l’hypothèse de censure
non informative, c’est-à-dire d’un mécanisme de censure
indépendant de l’événement observé.
Il existe d’autres méthodes de calcul de cette statistique,
mais celle décrite est la plus simple. En pratique, l’utilisation
d’un logiciel est fortement recommandée.2
Des interprétations erronées peuvent être liées à la lecture de la partie droite d’une courbe de survie. Il est habituel
qu’une courbe s’aplanisse après un certain délai lorsque les
2
NB : Le test du logrank est fondé sur une statistique qui donne des poids
égaux à toutes les observations. Il existe d’autres tests que sont les tests de
Wilcoxon (souvent rebaptisé test de Gehan) et de Peto-Prentice qui donnent
plus de poids aux décès précoces qu’aux décès tardifs dans la comparaison.
En pratique ces tests sont plus aptes à déceler une différence entre les
groupes en présence de nombreux décès précoces, alors que les poids correspondants au test du logrank sont les mêmes pour toutes les observations.
Mais il faut noter que le test de Gehan dépend plus de la distribution des
censures que le test de Peto-Prentice, son emploi n’est pas recommandé.
événements sont moins fréquents. Ceci doit être interprété
avec prudence et uniquement si le nombre de sujets encore à
risque reste important. À l’inverse, si la dernière donnée est
un décès comme dans le groupe B de notre exemple, la
courbe de survie plonge vers l’axe des abscisses. Ceci ne signifie pas qu’aucun sujet ne survivrait au-delà de ce temps de
suivi, mais que sur l’échantillon de données, le(s) dernier(s)
patient(s) suivi(s) (i ;e., dont le suivi est maximal) est(sont)
décédé(s).
Il arrive parfois que deux courbes se croisent (figure 2),
alors les risques s’inversent pour chaque groupe à un moment
donné. Le test du logrank perd alors en puissance (car il est de
puissance maximale lorsque les fonctions de risque instantané
sont proportionnelles).
Le test du logrank mesure en effet la différence entre les
deux groupes sur l’ensemble du temps de suivi. Dans la
figure 2 jusqu’à 38 mois de suivi, la courbe de survie du
groupe A est plus favorable. À l’opposé après 39 mois la
courbe de survie du groupe B est plus favorable. Le test de
logrank dans ce cas conclura à l’absence de différence entre les
fonctions de survie alors qu’elles sont différentes dans l’intervalle] 0 ; 38 mois] et dans l’intervalle] 39 ; 60 mois], bien que
le sens de la différence soit opposé. En effet, dans ce cas,
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C. Alberti et coll.
l’hypothèse de proportionnalité des risques n’est pas vérifiée,
et le test du logrank, devient inadapté.
Si l’investigateur ne fait pas attention à l’allure des courbes de survie, il peut donc conclure à l’absence de différence
1.0
Probabilité cumulée de survie
dans la fonction de survie entre les deux groupes alors qu’en
fait, ces fonctions de survie sont différentes dans certains
intervalles de temps de suivi. 3
L’hypothèse des risques proportionnels que nous venons
de décrire par un exemple est également l’une des hypothèses
fortes des principaux modèles de survie que nous reverrons en
détail lors de la prochaine note méthodologique.
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
En résumé,
Le test du logrank est le test le plus populaire pour comparer 2 ou plusieurs courbes de survie. Il permet de prendre en
compte toute l’information sur l’ensemble du suivi sans nécessité de faire des hypothèses sur la distribution des temps de
survie. Il consiste à comparer le nombre d’événements observés au nombre d’événements attendus sous l’hypothèse nulle
d’égalité de fonctions de survie des groupes. La statistique de
test suit sous cette hypothèse approximativement une distribution du Chi2 à (nombre de groupes de comparaisons – 1)
degré(s) de liberté.
0
20
40
Mois
Fig. 2.
Quand 2 courbes de survie se croisent…
832
60
80
3
NB : Plusieurs méthodes sont disponibles pour tester l’hypothèse de
proportionnalité des risques. Elles reposent sur l’évaluation graphique de
l’évolution des risques instantanés ou sur l’utilisation d’un modèle de Cox.
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