Introduction au Médicament

Introduction au
Médicament
Licence Infirmière – Année 2015-2016
UE 2.11.S1 Pharmacologie et Thérapeutiques
Christian FUNCK-BRENTANO
Département de Pharmacologie
Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie
Paris
Présentation de l’UE
Introduction au médicament
Règles de Prescription
Formes Galéniques
Incompatibilités physicochimiques
Pharmacodynamie
Pharmacocinétique
Populations particulières :
enfants, gériatrie, grossesse
Vie du Médicament : du
concept à l’AMM
Interactions
Médicamenteuses
9 février 2016
Antibiotiques
Antalgiques - analgésiques
Médicaments contraceptifs et
autres médicaments en
gynéco-obstétrique
Corticoïdes et AINS
Anti-vitamine K et héparines
Antiagrégants plaquettaires,
antithrombotiques et
fibrinolytiques
Le Circuit du Médicament
Notion de Risque, Dangers et
analyses de causes/erreurs
Ch. Funck-Brentano
(2) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Qu’est ce que la Pharmacologie ?
(1)
Pharmacocinétique et pharmacodynamie
Étude des devenirs du médicament dans
l’organisme (ce que l’organisme fait au médicament)
Biométrie des interactions entre le médicaments
et ses cibles d’action (ce que le médicament fait à l’organisme)
Essais Cliniques / Thérapeutiques
Étude des relations doses/concentrations/effets
Démonstration de l’efficacité thérapeutique
Pharmacovigilance
Détection, évaluation, prévention et gestion des
effets indésirables des médicaments
9 février 2016
Ch. Funck-Brentano
(3) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Qu’est ce que la Pharmacologie ?
(2)
Pharmacodépendence
Détection, évaluation, surveillance et gestion du
potentiel addictogène des médicaments et substances
illicites.
Pharmaco-économie
Évaluation des conséquences médico-économiques
imputables à l’usage d’un médicament par l’analyse
des rapports coût/efficacité, coût/utilité du
médicament.
Pharmacoépidémiologie
Caractérisation de l’utilisation et des effets des
médicaments dans les différentes populations ou
groupes sociaux
9 février 2016
Ch. Funck-Brentano
(4) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Qu’est ce que la Pharmacologie ?
(3)
Pharmacogénomique
Étude de l’influence des ADN et ARN sur le devenir et la
réponse aux médicaments
Pharmacogénétique
Sous-partie de la pharmacogénomique qui traite de
l’influence des variations d’ADN sur la variabilité de la
réponse pharmacodynamique et cinétique (métabolisme et
transport) des médicaments
Suivi Thérapeutique Pharmacologique
Aide à la prescription des médicaments
Utilisant le dosage des médicaments dans les milieux
biologiques (plasma en particulier mais aussi cellules et
tissus)
9 février 2016
Ch. Funck-Brentano
(5) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Généralités sur la Pharmacologie
Les médicaments actifs ont souvent des effets
indésirables
La finalité de la Pharmacologie est de découvrir,
développer, utiliser des médicaments chez l'Homme
avec l'objectif principal de traiter (préventivement ou
curativement) des situations pathologiques en tenant
compte des sources de variabilité individuelle de la
réponse.
L'objectif final est d'obtenir un rapport bénéfice / risque
favorable au malade
Le bon médicament à la bonne dose pendant la bonne durée chez
le bon patient
Avec un maximum d’effets bénéfiques thérapeutiques et un
minimum d’effets indésirables (en sachant les détecter et les
gérer)
9 février 2016
Ch. Funck-Brentano
(6) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim
(Paracelsus – 1493‐1541)
“Tout est poison and rien n’est sans poison. Seule la dose fait que quelque chose n’est pas un poison.” „Alle ding sind gift und nichts ohn gift; allein die Dosis macht, dass ein ding kein Gift ist“
9 février 2016
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(7) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Relation Dose - Effet
Variabilité de la Réponse chez l’Homme
Effet Antiagrégant
Clopidogrel 75 mg/j
Théorie
D’après Goodman and Gilman’s The Pharmacological
Basis of Therapeutics
Funck-Brentano C et al. Arch Cardiovasc Dis 2013;106:661
9 février 2016
Ch. Funck-Brentano
(8) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Index Thérapeutique Large
Nombre de Sujets
Répondeurs
Réponse
Thérapeutique
Index
Thérapeutique
Large
Réponse
Toxique
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Dose du Médicament
9 février 2016
Ch. Funck-Brentano
(9) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Index Thérapeutique Étroit
Nombre de Sujets
Répondeurs
Réponse
Thérapeutique
Index
Thérapeutique
Étroit
Réponse
Toxique
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Dose du Médicament
9 février 2016
Ch. Funck-Brentano
(10) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Notion de Rapport Bénéfice / Risque
Effet
Effet clinique
Effets toxiques
Bénéfice/risque
Dose
9 février 2016
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(11) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Facteurs de Variabilité de la
Réponse aux Médicaments
Concentrations des
principes actifs aux
sites d’action - DOSE
Métabolite(s) Actif(s)
Facteurs Externes
Sensibilité propre de
l’individu
Nourriture
Environnement
Interactions avec d’autres
médicaments (par des
mécanismes parfois
prévisibles)
Physiologie
Grossesse, Âge,
Graisses
9 février 2016
Ch. Funck-Brentano
Nombre et/ou fonctionnalité
des cibles/récepteurs
Niveau de couplage entre
cibles et effecteurs
Facteurs Génétiques
Biotransformations
Transports
Récepteurs
Pathologies associées
Insuffisance Rénale
Insuffisance Hépatique
Insuffisance Cardiaque
(12) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Qu’est-ce qu’un Médicament ? (1)
Législation (Art. L5111-1 du CSP)
26 février 2007
Toute substance ou composition présentée comme
possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard
des maladies humaines ou animales, ainsi que toute
substance ou composition pouvant être utilisée chez
l'homme ou chez l'animal ou pouvant leur être administrée,
en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer,
corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en
exerçant une action pharmacologique, immunologique ou
métabolique.
9 février 2016
Ch. Funck-Brentano
(13) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Qu’est-ce qu’un Médicament ? (2)
Législation (Art. L5111-1 du CSP) (suite)
Sont notamment considérés comme des médicaments les
produits diététiques qui renferment dans leur composition
des substances chimiques ou biologiques ne constituant pas
elles-mêmes des aliments, mais dont la présence confère à
ces produits, soit des propriétés spéciales recherchées en
thérapeutique diététique, soit des propriétés de repas
d'épreuve.
Les produits utilisés pour la désinfection des locaux et pour
la prothèse dentaire ne sont pas considérés comme des
médicaments
9 février 2016
Ch. Funck-Brentano
(14) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Qu’est-ce qu’un Médicament ? (3)
Principe(s) actif(s)
Dénominations Communes Internationales (DCI ou
International Non-proprietary Names – INN – en anglais)
vs. Noms de Spécialités / Commerciaux
par exemple RÉNITEC® = énalapril
Les Spécialités dont le brevet est tombé (~15-20 ans) sont
« généricables » – une copie peut être faite par un
fabriquant de médicaments génériques
Excipient(s)
Conservation ou stabilisation des molécules
Pas d’effets thérapeutiques
Parfois non dénués d’effets indésirables (« excipients à effet
notoire »)
9 février 2016
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(15) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Sont des médicaments
« Médicaments » au sens classique
Vaccins
Contraceptifs oraux
« Produits de contraste » d’imagerie médicale
Produits pour perfusion
Anesthésiques
Médicaments dérivés du sang
Médicaments homéopathiques
Vitamines > à une certaine dose
etc.
9 février 2016
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(16) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Ne sont pas des médicaments
Produits cosmétiques
Produits d’herboristerie
Produits de phytothérapie
Vitamines à faible dose
Autres compléments alimentaires
etc.
9 février 2016
Ch. Funck-Brentano
(17) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
L’ambigüité
Le statut dépend de la dose (ex: vitamines).
Certaines substances et compositions possèdent des
effets et des risques et n’ont pas de statut de
médicament.
Les phytooestrogènes (isoflavones, soja, …) ne sont
pas des médicaments, les œstrogènes le sont.
Les préparations homéopathiques sont des
médicaments et il n’y a « presque rien » dedans.
La marijuana peut vous conduire en prison et est
utilisée en thérapeutique (la morphine aussi) et a un
statut de médicament dans certains pays (pas en
France).
9 février 2016
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(18) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Taux de Réponse Variables
Spear BB et al. Trends Mol Medicine 2001:7:201-206
9 février 2016
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(19) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Différents Types de Médicaments
Petites molécules
(PM<1000).
Passent le plus souvent les membranes cellulaires
Parfois Pro-médicaments (besoin d’être activés)
Ou sels / conjugés pour les protéger (acidité gastrique, …)
Extraits de plantes ou synthétiques
Représentent la majorité des médicaments (~ 90%)
Macromolécules.
Protéines recombinantes (ex. anticorps monoclonaux /
biothérapies)
Oligonucléotides (thérapie génique)
Cellules (thérapie cellulaire).
Matures (transfusion) ou immatures (cellules souches)
Autologues, allogéniques ou xénogéniques
± Vecteurs.
9 février 2016
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(20) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Les Formes Galéniques
9 février 2016
Ch. Funck-Brentano
(21) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Facteurs de Variabilité de la
Biodisponibilité après Prise Orale (1)
Paroi Intestinale
Dose
Foie
Veine Porte
Biodisponibilité
Métabolisme
Entérocytaire
Tissus
Métabolisme
Hépatique
Fèces
Urine
9 février 2016
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(22) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Facteurs de Variabilité de la
Biodisponibilité après Prise Orale (2)
Lumière Intestinale
ou Urine
Transporteurs d’Efflux
Bile
Pôle Capillaire - Sang
Transporteurs d’Influx
9 février 2016
Ch. Funck-Brentano
(23) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Facteurs de Variabilité de la
Biodisponibilité après Prise Orale (3)
9 février 2016
Ch. Funck-Brentano
(24) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Pharmacogénétique : CYP2D6
9 février 2016
Ch. Funck-Brentano
(25) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Principales Voies d’Administration
des Médicaments
G. Bessard - Grenoble
9 février 2016
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(26) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Voies d’Administration :
Aspects Pratiques
Voie orale.
Facile mais nécessite coopération et résorption
Certaine latence d’effet
Premier-passage hépatique (et intestinal) parfois
Voie sublinguale, nasale et rectale.
Permet en partie de court-circuiter le foie
Voie Intraveineuse.
Délivre 100 % de la dose
Action rapide
Délivrance « lente » (> 1 min) le plus souvent
Voie intramusculaire : Risque d’hématome
Voies locales : possibilité de passage systémique
9 février 2016
Ch. Funck-Brentano
(27) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Classes et Classements des
Médicaments (1)
Pharmacologique
(structure chimique)
Macrolides
Dérivés imidazolés
…
Pharmacodynamique
(effet principal)
Les antibiotiques
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion
…
Utilisées
dans le
langage
courant
Thérapeutique
Les antihypertenseurs
Les antiinfectieux
…
9 février 2016
Ch. Funck-Brentano
(28) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Classes et Classements des
Médicaments (2)
Classification ATC = réglementaire
Anatomique / Thérapeutique / Chimique
Exemple
Niveaux de la classification ATC
Niveau 1.
Groupe anatomique principal : une lettre pour chacun des
14 groupes principaux.
Niveau 2.
Groupe thérapeutique principal : deux chiffres.
Niveau 3.
Sous-groupe thérapeutique/pharmacologique : une lettre.
Niveau 4.
Sous-groupe chimique/thérapeutique/pharmacologique :
une lettre.
Niveau 5.
Le principe actif individuel ou l’association de principes
actifs: deux chiffres.
N
Système nerveux
N05
Psycholeptiques
N05B
Anxiolytiques
N05BA
Benzodiazépines
N05BA01
Diazépam
http://www.whocc.no/atc/structure_and_principles/
http://www.whocc.no/atcddd/
9 février 2016
Ch. Funck-Brentano
(29) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
De l’idée au produit :
Genèse d’un médicament
10 000 molécules
identifiées
100 molécules
testées
0
5 ans
Phase de
recherche
Phase
de test
10 ans de R & D
9 février 2016
10 candidats
médicaments
1 médicament
10 ans
Phase de
développement
15 ans
20 ans
Phase de
commercialisation
2 à 3 ans de procédures administratives
Ch. Funck-Brentano
(30) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Temps et coût du développement clinique
Phase 2
Efficacité du ou
des principe(s)
actif(s)
Phase 1
Tolérance
Pharmacocinétique
± Pharmacodynamie
1à4M€
20 à 300
Volontaires
(en règle) sains
~ 1 à 2 ans
Phase 3
Preuve statistique
de l’Efficacité
et de l’Innocuité
Thérapeutique
tolérance et
détermination
de la dose
« optimale »
6 à 20 M €
100 à
1000 patients
50 à 100 M
€
Documentation
des effets
secondaires
(notamment rares)
tolérance à
long terme,
effets
additionnels
~ 3 à 6 ans
Les phases I, II et III se chevauchent le + souvent
9 février 2016
VIE RÉELLE
association
avec d’autres
médicaments,
1000
à 5000 patients
~ 2 à 4 ans
Phase 4
Ch. Funck-Brentano
10 000 patients
et plus
Illimité
AMM
(31) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Sources d’Informations
sur les Médicaments
9 février 2016
Ch. Funck-Brentano
(32) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
La communication et l’information
médicale dans tous leurs états.
Pour le « grand public » :
Tout … et souvent n’importe quoi.
La presse papier :
« sérieuse » : Libé, Le Monde, Le Figaro …
« exotique » : Santé Magazine, Marie-Claire, Elle, et Cie.
« scandaleuse » : rubriques "Santé" de la presse trash.
Internet et TV : la belle et la bête GI-GAN-TESQUE !
Pour les médecins :
idem.
Les dictionnaires de référence (VIDAL, …), livres
Les laboratoires pharmaceutiques (attention ++)
La presse « noble » des articles scientifiques.
9 février 2016
Ch. Funck-Brentano
(33) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Les Médias les plus utilisés
La presse écrite
Grand Public … pour les malades (le meilleur et le pire)
Professionnelle
De type journal d’information (généraliste ou spécialisé)
Revues médicales (généralistes ou spécialisées) +++
Plus ou moins indépendante des industriels du
médicament
Le Web
Augmentation exponentielle de l’information
Permet l’accès ± rapide aux revues et aux sites
Permet de chercher l’information (et de trouver la
bonne)
Visiteurs médicaux de l’industrie
9 février 2016
Ch. Funck-Brentano
(34) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Différents types de Journaux
Médicaux pour les Professionnels
Professionnels généralistes type « Quotidien du
Médecin »
Professionnels « vrais »
(compét Facteurs d’Impact)
:
Publient lettres, éditoriaux, articles courts, revues
générales, rubriques spéciales et articles originaux.
Différents types :
« Généralistes » haut de gamme (N Engl J Med, JAMA, BMJ,
Ann Intern Med, Lancet …)
Spécialistes : ex. en Cardiologie
en Hépatologie
en Pédiatrie
 Circulation
 Hepatology
 Pediatrics …
9 février 2016
(35) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Ch. Funck-Brentano
Différents types d’articles
Essais thérapeutiques randomisés : LES + FIABLES +++
Différence (« Supériorité ») entre 2 traitements.
Non-infériorité.
Méta-Analyses : Articles « originaux » constitués par la réanalyse
de nombreux essais cliniques originaux individuels.
Lettres à l’éditeur (pas toujours « peer-reviewed ») :
Autonomes ou commentant un article antérieurement publié
Éditoriaux :
Autonomes ou liées à un article publié dans le même numéro
Articles courts (et Cas-Cliniques) :
courts … mais parfois majeurs au point d’être parfois publiés en
procédure accélérée.
Revues Générales : Synthèses d’articles originaux.
Préparés par des personnes faisant « autorité ».
Où commandées par des laboratoires
Recommandations / Guidelines (HAS, Sociétés Savantes, …)
9 février 2016
Ch. Funck-Brentano
(36) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Dictionnaires et Livres
Dictionnaire VIDAL
Monographies d’informations officielles sur chaque
médicament commercialisé
Structure fixe du Résumé des Caractéristiques du Produit
(RCP)
Livres de référence
Très (trop) nombreux, Langue Anglaise +++
9 février 2016
Ch. Funck-Brentano
(37) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
Internet
Source MAJEURE d’information
ATTENTION – sens critique +++
Tout se trouve sur Internet
Dictionnaires dont VIDAL et nombreux livres
E-mailings de sources diverses
Sites Gouvernementaux (font référence +++)
France : http://social-sante.gouv.fr/ministere/acteurs/agenceset-operateurs/
BDD Gouvernement : base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/
ANSM :
www.ansm.sante.fr ancienne AFSSaPS
EMA :www.ema.europa.eu/
HAS :www.has-sante.fr
FDA : www.fda.gov
Site des Enseignants de Pharmacologie
www.pharmacomedicale.org
9 février 2016
Ch. Funck-Brentano
(38) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières
PubMed
(lire l’anglais)
MEDLINE en accès gratuit
Références des articles
Certains en accès full-text libre
Jubil UPMC : http://www.jubil.upmc.fr/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed
9 février 2016
Ch. Funck-Brentano
(39) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières