Dans la préservation de la fertilité

Actualités en préservation de la
fertilité
14ème journée régionale du Réseau de
Cancérologie d’Aquitaine
27 novembre 2015
Dr A Papaxanthos
La préservation de la fertilité: il faut y penser !
La loi de bioéthique relative à l’assistance
médicale à la procréation
L’ article L 2141-11 modifié par la loi 2011-814 du 7 juillet
2011 :
« Toute personne dont la prise en charge médicale est
susceptible d’altérer la fertilité, ou dont la fertilité risque
d’être prématurément altérée, peut bénéficier du recueil
et de la conservation de ses gamètes ou de ses tissus
germinaux, en vue de la réalisation ultérieure, à son
bénéfice, d’une AMP, ou en vue de la préservation et de
la restauration de sa fertilité. »
Article L2141-11 du CSP
Obligation d’information des patient(es) (médico-légale)
Intégrer la problématique de la fertilité dans le parcours personnalisé de soins
Sensibiliser tous les soignants sur la notion des préservation de la fertilité avant
traitement potentiellement stérilisant chez l’homme, la femme et l’enfant
Informer et former médecins et soignants à repérer les indications et les
situations à risque de stérilité après cancer afin d’orienter si besoin les patients
vers un centre référent de préservation de la fertilité
Développer un travail en réseau entre les soignants et les centres de préservation
de la fertilité avec RCP multidisciplinaire spécifique
Recommandations
The American Society of Clinical Oncology ASCO [2013]
International society of fertility preservation ISFP [2012, général and spécifique]
National Comprehensive Cancer Network NCCN [2012]
FertiPROTEKT [2011]
St Gallen 2009
Spécifiques:
European Society of Breast Cancer Specialists database analysis EUSOMA [2012]
Pédiatrie: ..Evidence-Based Recommendations for Fertility Preservation Options for Inclusion in Treatment
Protocols for Pediatric and Adolescent Patients Diagnosed With Cancer Journal of Pediatric Oncology
Nursing July/August 2014 …
Référentiels inter régionaux en Soins oncologiques de Support
AFSOS version validée du 01/12/2011 modifiées 07/13
Informations sur le site du RCA: www.canceraquitaine.org
Pour qui ? :
• Quel que soit le sexe
– Pour l’homme
– Pour la femme: calcul de risque
• Quel que soit son âge: enfant, adulte
– Pour l’homme: limite non officielle de 60 ans
– Pour la femme: « jeunes »
• Quelle que soit sa situation familiale
• Quel que soit le pronostic vital
• Avant tout traitement potentiellement stérilisant et/ou
mutagène
Techniques de préservation de la fertilité
Préservation de la fertilité féminine
Transposition ovarienne
Traitements médicamenteux
Conservation des ovaires: cryoconservation de
fragments d’ovaire ou d’ovaire entier
Conservation des ovocytes matures ou immatures
Conservation des embryons
Préservation de la fertilité masculine
Conservation des spermatozoïdes
Conservation du tissu testiculaire
La préservation de la fertilité chez la
femme
Evaluation du risque d’insuffisance ovarienne
Probabilité d’altération de la réserve ovarienne =
Gonadotoxicité du traitement X Susceptibilité individuelle
Réserve ovarienne
Nécessaire évaluation de la réserve
ovarienne
Aucun marqueur de la réserve en follicules primordiaux
Aucun marqueur direct de l’ovocyte
< 8mm
≥ 2 mm
Réserve
ovarienne
= NGF
Compte des follicules antraux
Adapté de La Marca ESHRE HR 2009
Quelles structures préserver?
L’ovogénèse: de l’ovocyte primordial à l’ovocyte fécondable
Au sein du follicule (folliculogénèse), par étapes (pause au cours de la méiose),
s’achève avec l’entrée du spermatozoïde.
< 18 à 22
Semaines après
la conception
Agoniste du
GnRH
Bloquer la croissance folliculaire
et mettre les ovaires au repos
Diminution de la perfusion
ovarienne (taux bas d’E)
Augmentation de sphingosine-1phosphate (anti-apoptotique)
Efficacité non reconnue par l’ASCO,
ESMO, ASRM, AFSOS 2013
Niveau de preuve C
Mécanismes d’action de la chimiothérapie
Cyclophosphamide
Réduction de la
densité folliculaire
dès 48H après
administration
+
Action sur le
stroma
ovarien
Petrek JA et 2006 J Clin Oncol 24(7) 1045-51
Walshe JM et al 2006 J Clin Oncol 24(36) 5769-79
apoptose
Cryopréservation de tissu ovarien
Prélever, congeler et conserver des fragments d’ovaire
ou un ovaire entier
Conservation des follicules primordiaux
Greffe de fragments corticaux avasculaires une fois la
guérison obtenue
Greffe orthotopique +++
Greffe hétérotopique
Les autogreffes de tissu ovarien
Situation hétérotopique
Auteurs
Callejo (2001)
Kim (2004)
Oktay (2004)
Poirot, Pivert, Lebfevre
(2005)
Wolner-Hanssen (2005)
Oktay (2006)
Rosendahl (2006)
âge
47
37
30
21
30
29
28
Tt Etiologie
N fibrome
N K col
N K sein IIB
Lieu
muscle droit abdo
idem et sein
paroi abdominale
Hodgkin IV
N aplasie GR avant-bras
O Hodgkin
paroi abdominale
greffe de CSH
N
Stern 2013
Délai
4 mois
14 sem
3 mois
Effets observés
E2, DF après stim
E2, FSH, DF(abdo), ovulation
DF après stim, 8 FIV
ICSI,20 o, 1e transféré
6 mois
FIV, 3 embryons
18 sem
DF après stim
2 mois DF, E2, grossesse
spontanée avec FCS 6SA (tri 16)
(l’ovaire restant)
Hodgkin
2 FIV ICSI, 1 o,1 e X2),
ovaire,
paroi abdominale
HCG +
……………………………………………………………………………………………………………………
Stern (2013)
28 N
T de la
mur abdominal antérieur
FIV: 2 o, 2 e, , grossesse
granulosa
jumeaux
ovariectomie
Première naissance (jumeaux) issue de FIV
(réellement hétérotopique??)
Stern CJ, et al, Hum Reprod. 2014 Aug;29(8):1828.
Autogreffes de tissu ovarien
Situation orthotopique
Donnez J 2006
Auteurs
Oktay (2000)
Radford (2001)
Donnez (2004)
Meirow (2005)
âge
29
36
25
28
Tt
N
O
N
O
Schmidt (2005)
28
N
25
N
Donnez (2006)
Demeestere (2006)
Donnez (2006)
32
N
21
O
24
24
Etiologie
Lieu
bénigne
péritoine
Hodgkin
ovaire
Hodgkin fossette ovarienne
N Hodgkin ovaire
greffe sous corticale
Hodgkin
ovaire
péritoine, paroi abdo
Hodgkin
idem
N Hodgkin
ovaire
Délai
16 sem
8 mois
4½ mois
8 mois
19/22 s
18/25 s
8/14 s
Drépanocytose ovaire
4½ mois
Greffe MO
fossette ovarienne
O Hodgkin
ovaire
4 mois
fossette ovarienne , paroi abdo
O
N Hodgkin
ovaire
5 mois
Effets observés
E2, DF sous stim, règles
FSH et LH, E2, DF,ovulation
Idem avec grossesse et enfant
FSH, AMH et IB, DF,ovulation,
FIV ICSI: 1o/ 1e , grossesse, enfant,
+ 2ème grossesse spontanée avec enfant
E2, FSH, DF, ovulation, règles,
follicule vide
E2, FSH, DF, ovulation, règles,
2FIV, 2o, 1e
E2, FSH, DF, ovulation, règles,
1FIV, 2o, 1e
E2, FSH et LH, DF, règles
IB et E2, FSH, DF dans tous les
sites, 6 ovulations, grossesse spont, FCS 7SA
E2, FSH et LH, DF, règles
Les auto transplantations de tissu ovarien
Situation orthotopique: Quelle efficacité?
Quel dénominateur?
Dans une série de 60 cas:
23 % de naissances vivantes
16 filles, 14 garçons
17 grossesses spontanées, 13 par FIV
Ovaire controlatéral ou la fenêtre péritonéale
7 patientes présentent au moins 1
grossesse évolutive soit 35%
231 K sein sur
694
ovariectomies
10/32 soit 31%
d’accouchements
de 13 enfants
Risque >50% d’IOP
Avant 35 ans (pondérer par l’AMH)
>50% de chance de survie à 5 ans
Pas de métastase
Aucune CI à l’anesthésie et intervention
3 récidives du
cancer: 2 cas de K
du sein (1 DCD) et
1 Ewing (DCD)
Bilan des greffes
> 40 naissances (spontanées ou par FIV), congélation lente
Restauration de la fonction endocrine
Diminution de la FSH en 4,5 mois en moyenne
Augmentation de l’AMH en 5 à 6 mois ( jamais à un taux normal)
Fonctionnement pendant 2 ans en moyenne
Tissu ovarien prélevé chez des patients pubères
Intérêt des greffes répétées
Réservées « pour le moment » au rétablissement de la fonction procréatrice
Pour des patientes non pubères: Déclenchement de la puberté (2 cas)
Patientes pré pubères
Thalassémie avant allogreffe, 10 ans au
moment de l’ovariectomie 6 à 8 follicules
primordiaux /mm2, 3/23 fragments greffés
entre peau et muscle abdominal premier signe
puberté 4mois après, cycles réguliers
pendant 2 ans
Ewing, 9 ans, Euro Ewing-99, 4.5 ans
après, 2/10 fragments greffés sur l’ovaire
laissé en place, induction puberté
complète, fonctionnel pendant 19 mois
Réserver les fragments à la fonction de procréation
Induction de la puberté moins physiologique que l’administration d’estrogènes Replacer
du tissu dans un environnement hypergonadotrophique (cycles ovulatoires avec des
concentrations de stéroïdes adultes)
Risque de réintroduction de la maladie par la greffe
42 études pour 422 patientes: imagerie,
histologie, IHC, biologie moléculaire,
transplantation animale et humaine:
31 (7%) cas de suspicion d’infiltration par
les cellules tumorales
Aucun reprise du cancer sur les 33 greffes
3/41 récidives du cancer: 2 cas de K du sein (1 DCD)
et 1 Ewing (DCD): 7%
48/691 DCD dans les 2 ans suivant la PF: 7%
Recul de >10 ans pour 3 patientes, 8 ans pour 6, >5
pour 15, le reste entre 6 mois et 5 ans
Risque de réintroduction de la maladie par la greffe
Etude systématique histologique de fragments de cortex et médullaire
Examen au niveau cellulaire mais aussi moléculaire à la recherche de
marqueurs tumoraux avant greffe
Quantitative RT PCR et immunohistochimie
Cryoconservation de tissu ovarien
Quand la proposer?
Avant 35 ans, quand risque d’insuffisance ovarienne >80%
Avantages
Seule technique possible chez les enfants
Tissu obtenu sans délai par coelioscopie (complications de la coelioscopie de 4/10000)
Peut être réalisée en complément d’une conservation d’ovocytes/embryons
Inconvénients
« Experimental » (ASCO 2013) ou « en cours d’évaluation », « établie » (ISFP 2015)
Greffe de tissu ovarien devant être réalisée en France dans le cadre de protocole de
recherche
Risque théorique de réintroduire des cellules malignes résiduelles
Pari (peu risqué) sur l’avenir grâce aux avancées de la science
AFSOS 2013, ASCO 2013
L’ovaire artificiel
Produire des ovocytes matures, fécondables, aptes à assurer
le développement embryonnaire
Seul les follicules primordiaux survivent aux techniques de congélationdécongélation
Nécessité d’une maturation du stade de follicule primordial jusqu’au stade préovulatoire
La folliculogénèse in
vitro
Abir 2006
Le développement complet à partir du follicule primordial n’a été obtenu que
chez la souris
Dans l’espèce humaine, longueur de la folliculogenèse et la grosseur du
follicule préovulatoire, difficultés d’isoler les follicules primordiaux
Premier ovocyte mature obtenu en 2012
Isolement des follicules primordiaux
Développement de systèmes de culture 3D…
Les risques théoriques de la
greffe ne justifient pas de ne pas
proposer la cryoconservation de
tissu ovarien
Cryopréservation d’ovocytes
Congélation d’ovocytes recueillis par ponction des follicules
soit
soit
Sans stimulation
hormonale
Recueil dans les
follicules antraux des
ovocytes immatures
Après stimulation
hormonale
Augmenter le nombre
d’ovocytes matures
disponibles recueillis
dans des follicules
murs
Mais nécessité de
traitement de stimulation
de l’ovulation (2 à 4
semaines) est donc
d’hyperestrogénie
De mai 2007 à novembre 2012:
493 femmes ont consulté pour PF
357 ont eu cryoconservation
d’ovocytes matures
11 patientes les ont utilisés: 8
cancers du sein, 1 adénocarcinome
de l’endomètre, 1 LH, 1 K thyroïde
Combien d’ovocytes faut-il préserver?
10 études retenues sur 677
Patientes infertiles
Combien d’ovocytes faut-il préserver?
16 ovocytes à 28 ans
26 ovocytes à 37 ans
Cryoconservation d’ovocytes matures
Quand la proposer?
Avant 41 ans, quand risque d’insuffisance ovarienne entre 20 et 80%
La réserve ovarienne doit être « correcte » (AMH≥1 ng/ml et CFA≥6)
Avantages:
Technique laissant espérer de bons résultats avec la vitrification
Peut être associée à une cryoconservation de fragments ovariens
Inconvénients:
Post puberté voire péri puberté
Reichman DE, 2012: 13 ans, Tanner sein 3, pubien 1, 18 ovocytes après stimulation et
pour certains ovocytes de la MIV
Les pathologies hormono-dépendantes
Délai de la stimulation (2 à 6 semaines)
Réponse parfois trop faible aux traitements inducteurs même en l’absence
d’antécédents de chimiothérapie
Non applicable après initiation de la chimiothérapie
AFSOS 2013 ISFP 2015
ASRM 2013: n’est plus une procédure expérimentale
Recommandations AFSOS GRECOT 2011
Prélèvement d’ovocytes immatures et leur
cryoconservation après MIV
Ponction transvaginale échoguidée des petits follicules antraux suivie d’une mise en
culture des ovocytes au laboratoire en vue de leur maturation
1991: première grossesse après MIV sans administration de gonadotrophines
SOPK
5000 enfants nés en dehors de la préservation de la fertilité
Efficacité en préservation de la fertilité:
Première grossesse rapportée en 2014 (Prasath EB 2014, K de l’ovaire)
Prélèvement d’ovocytes immatures et leur
cryoconservation après MIV
Avantages:
Technique réalisable en urgence quelle que soit la phase du cycle
Pas de traitement inducteur de l’ovulation, pas d’hyperoestrogénie induite,
En association à la cryoconservation des ovaires avec extraction in vivo ou ex vivo des
ovocytes
Fasano 2011: 3 à 4 ovocytes immatures /♀ dont 31% maturés in vitro pour 50% des ♀ (n=57)
Patiente pubère et pré pubère
Quand la proposer?
En l’absence de délai pour réaliser une stimulation de l’ovulation
A condition que l’AMH soit ≥1.5ng/ml et le CFA≥10
pour une patiente de moins de 39 ans
Absence de chimiothérapie récente
Inconvénients
AFSOS 2013
ISFP 2015
ASRM 2013
Cryoconservation d’embryons
Conservation des embryons issus de fécondation in vitro
La fécondation in vitro
Congélation
Cryoconservation
d’embryons
Avantages:
Congélation embryonnaire bien maîtrisée : technique offrant probablement le plus de
chances de grossesse ( 30 %) mais « rattrapée » par la vitrification ovocytaire…
Quand la proposer?
Patiente pubère en couple, envisageant un projet parental
Critères de congélation d’ovocytes matures (Avant 41 ans, réserve ovarienne
« correcte »: AMH≥1 ng/ml et CFA≥6, délai de 3 semaines pour effectuer la stimulation
ovarienne, absence de chimiothérapie récente)
Questions éthiques: préservation de la fertilité du couple
Stabilité du couple, réalité du désir partagé, sort des embryons en cas de
séparation. D’où l’intérêt d’associer une congélation ovocytaire
FIV proposée « en urgence » avec projection dans un projet parental
parfois jusque là non envisagé par le couple
ASCO 2013, AFSOS 2013, ISFP 2015 ASRM dès 2005
Préservation de la fertilité masculine
Congélation des spermatozoïdes
Congélation du tissu testiculaire
Congélation du tissu testiculaire
Après la puberté : ONCOTESE: conservation de
spermatozoïdes testiculaires (azoospermie, orchidectomie sur
testicule unique, échec de recueil)
Avant la puberté: conservation de
spermatogonies souches (SSCs)
Entre 4 et 9 ans
Entre 9 et 12 ans
Liard et al., 2013
Entre 12 et 15 ans
Prélèvement de ¼ à 1/3 du
volume testiculaire de façon
bilatérale
« SPERMATOGENESE » par Nicole Vacheret.
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:SPERMATOGENESE.JPG#/media/File:SPERMATOGENESE.JPG
Rives et al., 2013
Utilisation du tissu
testiculaire
Spermatogénèse in
vitro complète avec
naissance chez la
souris, rat
Chez l’homme:
Cyte - tide (Tesarik 1999)
Tide - zoïde (Cremades 2001)
Gonie -tides (Lee 2006)
Complète: équipe Inserm
(U418) et Inra (Nouzilly)
Philippe Durand (Kallistem)
Tissu prépubère humain congelé:
Préservation des tubes
Capacité des spermatogonies et des
cellules de Sertoli à proliférer et
donner des spermatocytes primaires
Schlatt et al. 2002
Poels et al. 2012 primate dans testis de souris
Congélation du tissu testiculaire
Traitement à toxicité élevé
Conditionnement avant allogreffe de CSH
Intensification thérapeutique avant autogreffe de CSH
Radiothérapie abdominale ou pelvienne
Agents alkylants à forte dose
Orchidectomie bilatérale ou sur testicule unique
Wyns et al., 2010, ; Goossens et al., 2013 ; Rives et al., 2013
Préservation de la fertilité
Privilégier les protocoles les moins gonadotoxiques, une chirurgie plus
conservatrice, à efficacité égale
Evaluation du bénéfice/risque - Primum non nocere
Coopération multidisciplinaire: dossier complet Maladie, traitement
prévu, délai disponible avant la mise en route du traitement, la réserve
ovarienne de la patiente: AMH…
Information la plus objective possible des patientes voire des couples
Élever le niveau de connaissance des patients
Organiser le suivi après traitement…
Croire en la science de la vie
Nécessité
d’informations
médicales
CECOS Bordeaux
Centre Aliénor d’Aquitaine
Hôpital Pellegrin
Tel 05.56.79.54.31
Fax 05.56.79.61.39
Du lundi au vendredi de 8h00 à 16h00
Fiche de renseignements
Autoconservation de
spermatozoïdes avant traitement
supposé stérilisant
Nom :
Prénom :
Date de naissance :
Médecin prescripteur :
Diagnostic motivant l’autoconservation :
Traitement envisagé :
Début du traitement prévu :
Bilan sérologique prélevé le :
au laboratoire :
Hépatite B (Ag HBs, Ac anti HBs, Ac anti HBc),
Hépatite C, VIH 1 et 2, HTLV 1 et 2
TPHA-VDRL
FICHE DE RECUEIL
D’INFORMATIONS
A adresser par mail : preservation.fertilité@chu-bordeaux.fr
DEMANDE
Date de la demande :
Coordonnées du médecin sollicitant l’avis :
Nom :
Adresse :
N° de téléphone :
Adresse mail :
RENSEIGNEMENTS PATIENT
Nom :
Date de naissance :
Poids :
Patiente réglée : oui / non
cours :
Prénom :
Sexe :
Taille :
Traitement hormonal en
Nombre d’enfants et grossesses : G P
Projet parental actuel :
DIAGNOSTIC ONCOLOGIQUE :
Date du diagnostic :
Diagnostic pathologique et stade :
TRAITEMENTS DEJA RECUS :
Chimiothérapie (type molécules, doses, dates) :
Radiothérapie (champ, dose reçue, dates) :
Chirurgie gonadique :
TRAITEMENTS ENVISAGES :
Chimiothérapie (date début, dose avec la dose
cumulative, molécules) :
Allogreffe/autogreffe de MO (date début, type de
conditionnement) :
Chirurgie :
Radiothérapie (date début, dose, champs) :
Délai pour mise en route des traitements:
Merci pour votre attention
preservation.fertilité@chu-bordeaux.fr