programme et résumé

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programme et résumé

Comité scientifique et d'organisation :
Président :
Francis Barin, Inserm U966, CHU Bretonneau, Université F.Rabelais, Tours
Lisa Chakarbarti, Institut Pasteur, Paris
François Dabis, ISPED, Université Victor Segalen Bordeaux 2
Hugues Fischer, ACT-UP Paris
France Lert, Inserm U1018, Hôpital Paul Brousse, Villejuif
Laurence Meyer, Inserm U822, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre
Jean-Michel Molina, Hôpital Saint-Louis, Paris
Anne-Marie Taburet, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre
Edouard Tuaillon, Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier
ANRS : Brigitte Bazin, Geneviève Bétouret, Sandrine Couffin-Cadiergues, Alpha Diallo, Véronique Doré,
Marie-Anne Rey-Cuillé, Marie-Christine Simon
Sommaire
Programme .......................................................................................................................................p 1-2-3-4-5
Résumés ....................................................................................................................................................... p 7
25 Avril 2013
Les biomarqueurs prédictifs dans l'infection VIH
Laurence Weiss .................................................................................................................................. p 8-9
Les questions posées au clinicien en 2013 ?
Christine Katlama................................................................................................................................. p 10
Apport du génotypage des gènes HLA-B et HLA-C dans l’évaluation du pronostic de l’infection HIV-1
Guillemette Antoni et Julien Guergnon .......................................................................................... p 11-12
Adéquation entre les pratiques des cliniciens et les recommandations de traitement
au cours de la primo-infection et de l’infection chronique par le VIH
Euguenia Krastinova..............................................................................................................................p 13
HIV pathogenesis and treatment: a system biology perspective
Rafick-Pierre Sekaly ............................................................................................................................ p 14
From non-human primates to humans: identification of early predictive biomarkers
for T-cell activation and progression to AIDS.
Mickaël Ploquin............................................................................................................................... p 15-16
Post-treatment viral control in the ANRS CO6 PRIMO cohort : influence of patients characteristics
and effect of antiviral therapy
Cécile Goujard..................................................................................................................................... p 17
Stratégie de maintenance par monothérapie d’inhibiteur de protéase boosté par ritonavir:
étude observationnelle dans la cohorte FHDH-ANRS CO4
Marguerite Guiguet ........................................................................................................................ p 18-19
Les essais ANRS 136 Monoï et ANRS 157 ROCnRAL
Marc-Antoine Valantin et Anne-Geneviève Marcelin..................................................................... p 20-21
Exemple des essais ANRS 127-2IP et ANRS 139-TRIO :
différents marqueurs pour différentes stratégies thérapeutiques
Charlotte Charpentier...................................................................................................................... p 22-23
Intérêt de la détection des variants résistants minoritaires
Stéphanie Raymond..............................................................................................................................p 24
Essai ANRS IPERGAY : Où en sommes-nous ?
Jean-Michel Molina......................................................................................................................... p 25-26
Biomarqueurs : de la préparation d’échantillons à l’analyse de données et en passant par l’analytique
où en sommes-nous des derniers progrès technologiques ?
François Berger.................................................................................................................................... p 27
Médecine de précision ou médecine personnalisée et infection VIH : concepts et applications ?
Shahin Gharakhanian.........……………………......………………………..…................................... p 28-29
26 Avril 2013
La diversification du dépistage du VIH par les programme communautaires :
comment mesurer leur impact
France Lert ......................................................................................................................................... p 30
Autotests de dépistage de l'infection par le VIH.
Nouveaux développements
Jean-Louis Vildé............................................................................................................................. p 31-32
Délai entre infection et diagnostic et épidémie cachée du VIH en France
Virginie Supervie............................................................................................................................ p 33-34
Déterminants sociaux et comportements à risques
(Enquête Presse Gays et Lesbiennes 2011)
Annie Velter ......................................................................................................................................... p 35
Risque de transmission chez les personnes vivant avec le VIH en France:
premiers résultats de l'enquête ANRS-VESPA-2
Nicolas Lorente.............................................................................................................................. p 36-37
Evolution depuis 2000 de la fréquence des rapports non protégés
chez les patients suivis depuis la primo-infection VIH
Rémonie Seng et Karen Champenois................................................................................................. p 38
HIV shedding in semen of men who have sex with men on efficient cART is associated
with high HIV-DNA levels in PBMC but not with residual HIV-RNA viremia (ANRS EP49).
Jade Ghosn......................................................................................................................................... p 39
HIV Pharmacogenomics - Where we are and where we are going
David Haas.......................................................................................................................................... p 40
Effect of Adherence as Measured by MEMS, Ritonavir Boosting, and CYP3A5 Genotype
on Atazanavir pharmacokinetics in Treatment-Naïve HIV-Infected Patients
Céline Verstuyft.................................................................................................................................... p 41
CYP2B6 and NAT2 genetic polymorphisms enlighten the pharmacokinetic interaction of efavirenz
with anti-tuberculosis drugs (trial ANRS 12154 Pecan/Camelia)
Julie Bertrand...................................................................................................................................... p 42
HIVERA, pour une coordination stratégique et opérationnelle de la recherche VIH en Europe
Roxane Brachet................................................................................................................................... p 43
Programme
Jeudi 25 avril 2013
09h00
Accueil
10h00 - 10h30
Introduction
Jean-François Delfraissy, Directeur de l'ANRS
Francis Barin, Inserm U966, CHU Bretonneau, Université F-Rabelais, Tours
Hommage à Bernard Masquelier
Etat des lieux
Modérateurs :
Laurence Meyer (Inserm U822, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre)
François Raffi, Hôpital Hôtel-Dieu, Nantes
10h30 - 10h50
Laurence Weiss, Hôpital Européen Georges Pompidou, Université Paris Descartes,
Institut Pasteur, Paris
10h50 - 11h10
Christine Katlama, Hôpital Pitié-Salpétrière, Paris
11h10 - 11h25
Apport du génotypage des gènes HLA-B et HLA-C dans l'évaluation du pronostic
de l'infection HIV-1
Guillemette Antoni, CHU Bicêtre, Université Paris Sud
11h25 - 11h40
Adéquation entre les pratiques des cliniciens et les recommandations de traitement
au cours de la primo-infection et de l'infection chronique par le VIH
Eugenia Krastinova, Inserm U1018, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre
11h40 - 12h30
Discussion
12h30 - 14h00
Déjeuner
Recherche de marqueurs prédictifs
Activation immune - événements précoces
Modérateurs :
Jacqueline Capeau, Inserm UMR S938, Faculté de Médecine Saint-Antoine, Paris
Lisa Chakrabarti, Institut Pasteur, Paris
14h00 - 14h30
HIV Pathogenesis and treatment : a system biology perspective
Rafick-Pierre Sekaly, VGTI-FL Collaborative Genomics Center, Port-Louis, USA
14h30 - 14h50
From non-human primates to humans : identification of early predictive biomarkers
for T-cell activation and progression to AIDS.
Mickaël Ploquin, Institut Pasteur, Paris
Le séminaire de recherche de l'ANRS
1
14h50 - 15h20
Post-treatment viral control in the ANRS CO6 PRIMO cohort :
influence of patients characteristics and effect of antiviral therapy
Cécile Goujard, Inserm U822, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre
Laurent Hocqueloux, Hôpital de La Source, Orléans
Asier Saez-Cirion, Institut Pasteur, Paris
15h20 - 15h30
Discussion
Allègement-simplification - switch - intensification : quels marqueurs prédictifs de réponse ?
Modérateurs :
Christine Katlama, Hôpital Pitié-Salpétrière, Paris
Christine Rouzioux, Hôpital Necker, Université Paris Descartes (EA 3620), Paris
15h30 - 15h45
Stratégie de maintenance par monothérapie d'inhibiteur de protéase boosté
par ritonavir : étude observationnelle dans la cohorte FHDH - ANRS CO4
Marguerite Guiguet, Inserm U943 , Université Pierre et Marie Curie, Paris
15h45 - 16h05
Marc-Antoine Valantin, Hôpital Pitié-Salpétrière, Paris
Anne-Geneviève Marcelin, Hôpital Pitié-Salpétrière, Paris
16h05 - 16h20
Exemples des essais ANRS 127 2IP - ANRS 139 Trio : différents marqueurs
pour différentes stratégies thérapeutiques
Charlotte Charpentier, Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris
16h20 - 16h45
Discussion
16h45 - 17h15
Pause
Perspectives : vers une «hyper-personnalisation» ?
Modérateurs :
Francis Barin, CHU Bretonneau, Université François Rabelais, Tours,
Bruno Spire, Inserm U 912, AIDES, Marseille
17h15 - 17h35
Stéphanie Raymond, Inserm U1043, Toulouse
17h35 - 17h55
Essai ANRS Ipergay : où en sommes-nous ?
Jean-Michel Molina, Inserm U942, Hôpital Saint-Louis, Université Paris-Diderot Paris VII
17h55 - 18h15
Biomarqueurs : de la préparation d'échantillons à l'analyse de données et en passant
par l'analytique où en sommes-nous des derniers progrès technologiques ?
François Berger, Inserm U836, ITMO Technologie pour la Santé, Grenoble
18h15 - 18h35
Médecine de précision et infection VIH : concepts et applications ?
Shahin Gharakhanian, Cambridge Innovation Center MA, USA
18h35 - 19h00
Discussion
19h00
Apéritif
2
Vendredi 26 Avril 2013
Vers une personnalisation de la prévention
Dépistage et tests rapides
Modérateurs :
Jean-Marie Le Gall, AIDES, Paris
Dominique Costagliola, Inserm U943, Université Pierre et Marie Curie, Paris
09h00 - 09h15
La diversification du dépistage du VIH par les programmes communautaires :
comment mesurer leur impact ?
France Lert, Inserm U1018, Hôpital Paul Brousse, Villejuif
09h15 - 09h30
Jean-Louis Vildé, Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris
09h30 - 09h45
Autotests : l'avis du Conseil national du Sida
François Bourdillon, Hôpital Pitié-Salpétrière, Paris
09h45 - 10h00
Discussion
Comportements et prévention
Modérateurs :
Hugues Fischer, ACT-UP Paris
Jean-Daniel Lelièvre, Inserm U955, VRI, Hôpital Henri Mondor, Créteil
10h00 - 10h10
Délai entre infection et diagnostic et épidémie cachée du VIH en France
Virginie Supervie, Inserm U943, Université Pierre et Marie Curie, Paris
10h10 - 10h20
Annie Velter, Institut national de Veille Sanitaire, Saint-Maurice
10h20 - 10h30
Risque de transmission chez les personnes vivant avec le VIH en France :
premiers résultats de l'enquête ANRS-VESPA-2
Nicolas Lorente, SESSTIM, Inserm UMR 912, Marseille
10h30 - 10h40
Rémonie Seng, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre
10h40 - 10h50
HIV shedding in semen of men who have sex with men on efficient cART is associated
with high HIV-DNA levels in PBMC but not with residual HIV-RNA viremia (ANRS EP49).
Jade Ghosn, Hôpital Hôtel-Dieu, Paris
10h50 - 11h10
Discussion
11h10 - 11h40
Pause
3
Médecine personnalisée
Modérateur :
11h40 - 12h00
De la médecine de précision à la médecine personnalisée dans les cancers
Fabien Calvo, Institut national du Cancer, Boulogne-Billancourt
12h00 - 12h20
Point-of-care devices for predicting response to treatment
Matthew Albert, Institut Pasteur, Paris
12h20 - 12h40
Aspects médico-économiques
Jean-Paul Moatti, UMR 912, ITMO Santé publique, Marseille
12h40 - 13h00
Discussion
13h00 - 14h00
Déjeuner
Marqueurs pharmacogénétiques
Modérateurs :
Anne-Marie Taburet, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre
France Mentré, Inserm U 738, Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris
14h00 - 14h30
David Haas, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, USA
14h30 - 14h40
Discussion
14h40 - 14h50
Effect of Adherence as Measured by MEMS, Ritonavir Boosting, and CYP3A5
Genotype on Atazanavir pharmacokinetics in Treatment-Naïve HIV-Infected Patients
Céline Verstuyft, Laboratoire de pharmacologie de Hôpital Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre
14h50 - 15h00
CYP2B6 and NAT2 genetic polymorphisms enlighten the pharmacokinetic
interaction of efavirenz with anti-tuberculosis drugs
(trial ANRS 12154 Pecan/Camelia)
Julie Bertrand, Medical Research Center, Londres
15h00 - 15h15
Discussion
Actualités
Modérateur :
15h15 - 15h35
Le point sur les recherches en prévention à l'ANRS : où va-t-on ?
Nathalie Bajos, Inserm U1018, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre
15h35 - 15h45
Discussion
4
15h45 - 16h05
HIVERA, pour une coordination stratégique et opérationnelle de la recherche VIH en Europe
Bernadette Murgue, Institut de Microbiologie et Maladies Infectieuses, Paris
Brigitte Bazin, Recherches dans les pays en développement, ANRS
Roxane Brachet, Coopération européenne/HIVERA
16h05 - 16h15
Discussion
16h15
Conclusion par Jean-François Delfraissy
16h20
Fin du séminaire
5
6
Résumés
7
Laurence Weiss,
Hôpital Européen Georges Pompidou, Université Paris Descartes et Unité "Régulation des Infections
Rétrovirales", Institut Pasteur, Paris
La recherche de biomarqueurs prédictifs de la progression de la maladie VIH remonte au tout début des
années 90, date à laquelle il a été montré que le nombre de lymphocytes T CD4 circulants était prédictif de
la survenue du SIDA. Ce marqueur du degré du déficit immunitaire a d'emblée été pris en compte pour poser
les indications de mise sous traitement antirétroviral. Les biomarqueurs prédictifs peuvent être le reflet du
degré du déficit immunitaire, de l'intensité de la réplication virale, de la taille du réservoir VIH, de l'intensité
et/ou la qualité des réponses immunitaires et du degré d'activation du système immunitaire. Dans l'histoire
naturelle de l'infection VIH, les premiers marqueurs identifiés comme prédictifs de la survenue du SIDA
étaient, outre le nombre et le pourcentage des LT CD4 circulants, le rapport CD4/CD8, l'antigénémie p24 et
déjà des marqueurs d'activation du système immunitaire (ß! microglobuline et néoptérine sérique). L'ARN-VIH
plasmatique s'est révélé un marqueur prédictif indépendant (du nombre de LT CD4) de la survenue du SIDA et de
la chute ultérieure des LT CD4. La taille du réservoir VIH, reflété par la quantité d'ADN-VIH associé aux cellules
monucléees du sang périphérique est également un marqueur prédictif de la survenue du SIDA, indépendant de
la charge virale plasmatique et du nombre de LT CD4 circulants.
Des marqueurs génétiques sont aussi connus pour influencer la progression/non-progression des la maladie
VIH. L'importance du génotype HLA de classe I a été montré dans de nombreuses études avec un effet protecteur des allèles HLA-B27 et B57 et un effet délétère de l'allèle HLA-B35 par exemple. La nature des interactions entre peptides viraux et molécule HLA est probabl ement le facteur majeur influençant la génération
des LT CD8 spécifiques du VIH et le contrôle de l'infection VIH. D'autres marqueurs génétiques tels que les
KIR influencent la progression.
Le génotype CCR5, corécepteur majeur d'entrée du VIH influence la susceptibilité des cellules-cible à l'infection par des souches R5, la délétion homozygote ∆32 conférant la résistance tandis que la délétion hétérozygote ralentit la progression.
L'activation lymphocytaire T CD4 et CD8 est délétère et est associée à la progression du déficit immunitaire
avec baisse du taux de LT CD4 circulants et dysfonction lymphocytaire T. Le niveau du plateau d'activation
LT CD8 en post primo-infection est, tout comme le set point viral, un marqueur prédictif indépendant de la
chute ultérieure des LT CD4. Plusieurs mécanismes sont à l'origine d'une activation immunitaire chronique :
le VIH, les réponses immunes innées et adaptatives, la translocation microbienne qui conduit à une activation
des monocytes/macrophages et probablement directement des LT, la réactivation d'autres virus (hépatites,
CMV..). L'activation chronique diminue de façon importante après contrôle de la réplication virale sans toutefois revenir à des valeurs normales mesurées chez les donneurs sains.
Parmi les biomarqueurs plasmatiques, on peut distinguer ceux qui sont prédictifs de la mortalité chez les
patients traités ou non traités, tels que le CD14 soluble, marqueur d'activation monocytaire et la cytokine proinflammatoire IL-6 et ceux qui sont prédictifs de la survenue de comorbidités telles que les événements cardiovasculaires. Ces derniers ont été beaucoup étudiés depuis les résultats de l'essai SMART. Les biomarqueurs plasmatiques dont l'élévation a été associée à la survenue de comorbidités cardiovasculaires sont la
CRP, protéine de la phase aigüe, le CD14s, l'IL-6 et les D-dimères (marqueur d'un état d'hypercoagulabilité).
Le niveau de CD163 soluble, marqueur d'activation macrophagique, a été associé à la vulnérabilité de la plaque d'athérosclérose. L'IL-1RA, sécrété parrallélement à l'IL-1 principalement par les monocytes/macrophages, capable de prédire le set point d'activation lymphocytaire T en post primo-infection, est également un
biomarqueur prometteur.
8
Les résultats les plus récents suggèrent que les marqueurs d'activation monocytaire sont plus prédictifs de la
survenue d'événements non SIDA que le niveau d'activation résiduelle des LT ce qui est cohérent avec un rôle
mécanistique des macrophages activés dans l'athérosclérose. La caractérisation du mécanisme principal à
l'origine de l'activation résiduelle/inflammation chez un patient donné pourrait conduire à une approche individualisée de la prise en charge avec des thérapeutiques ciblées.
Laurence Weiss : [email protected]
9
Christine Katlama,
Département des maladies Infectieuses, Hôpital Pitié Salpétrière UPMC INSERM U943
Si l'on se posait à la fin des années 90s, la question « Comment traiter efficacement les patients ? », puis au début
des années 2000 celles de l'optimisation de la tolérance, de la simplicité des traitements, de l'efficacité sur les souches résistantes aux premières générations d'antirétroviraux, l'avènement de molécules et de classes nouvelles ont
permis d'atteindre aujourd'hui un taux de succès mesuré par le taux d'indétectabilité de la charge virale de près de
90% en France .
Alors maintenant quelles sont les questions qui animent encore la recherche Clinique ?
Comment durer dans le temps avec les traitements antirétroviraux ?
Le vieillissement de la population VIH oblige à se poser la question de la toxicité long terme des traitements?
Comment vont cohabiter les toxicités/comorbidités favorisées par les molécules antirétrovirales comme la
toxicité rénale, les troubles osseux, l'augmentation du risque cardio vasculaire elles-mêmes induites par
l'âge? Quelle serait pour chaque patient la quantité minimale de molécules ARV qui permettrait de contrôler
tous les effets délétères du virus.
Comment individualiser le TARV à chaque situation pour chaque patient ?
Puisqu'en 2013 le TARV est un traitement à vie, peut-on adapter à chaque patient le traitement antirétroviral
dont l'objectif est d'empêcher la réplication virale, d'empêcher la transmission interindividuelle de maximiser
la performance immunitaire et de minimiser l'activation du système au profil VIH de chaque patient ?
Faut-il que tous les patients, quel que soit le moment de leur infection VIH, initient le même traitement que
leur charge virale soit de quelques milliers de copies ou de millions de copies ?
Faut-il que tous les patients suivis chroniquement reçoivent le même traitement indépendamment de leur histoire thérapeutique? indépendamment de leur maladie résiduelle c'est-à-dire indépendamment du réservoir
ADN VIH, indépendamment de leur statut immunitaire avec non seulement le niveau quantitatif de CD4 mais
aussi le rapport CD4/CD8 qui semble un bon marqueur de l'activation immunitaire.
Rémission de l'infection VIH
Est-il possible que certains des patients chroniquement contrôlés pour le VIH puissent être en rémission de
leur infection VIH c'est-à-dire ne pas avoir de réplication significative de la charge virale, ne pas transmettre
le virus, ne pas avoir d'activation immunitaire délétère, ne pas être dans un état inflammatoire excessif ?
Des données observationnelles telles que l'observation des patients dénommés contrôleurs post traitement
de Visconti, de certains patients traités précocèment comme dans l'essai Salto suggèrent que des patients
ayant un réservoir ADN bas ont pu rester sans traitement pendant une période prolongée.
Quelles stratégies pour réduire le réservoir viral ?
Plusieurs obstacles à l'éradication sont identifiés : latence du VIH, activation immunitaire, réplication résiduelle.
Plusieurs molécules anti-latence sont en développement. Quel est leur impact sur réservoir viral et comment
mesurer optimalement ce réservoir viral ? Si l'activation immunitaire persistante joue un rôle délétère, quels
sont les facteurs qui lui sont associés et quelles seraient les interventions permettant de la réduire?
La recherche clinique a encore de nombreuses questions à résoudre. Celles-ci requièrent de comprendre les
déterminants intimes qui lient le virus VIH, la maladie résiduelle matérialisée par le réservoir, le système immunitaire et
son état d'activation, le poids des années de réplication sans traitement autant que d'évaluer de nouvelles molécules
ex vivo et parallèlement d'évaluer des interventions cliniques simples permettant d'évaluer l'impact de celles-ci.
Christine Katlama : [email protected]
10
Apport du génotypage des gènes HLA-B et HLA-C dans l’évaluation
du pronostic de l’infection HIV-1
Guillemette Antoni et Julien Guergnon
pour les cohortes ANRS PRIMO CO06, ALT CO15,HIV controllers CO18 et CODEX CO21
Introduction
L'infection VIH-1 est contrôlée en partie par des facteurs génétiques. Parmi ceux-ci, les gènes du complexe
majeur d'histocompatibilité jouent vraisemblablement le plus grand rôle. En particulier, plusieurs études ont
montré que les allèles HLA-B*27 et HLA-B*57 sont associés non seulement à des niveaux plus bas d'ARN-VIH,
mais également à une progression plus lente de l'infection VIH vers le stade SIDA. L'objectif principal de notre
étude était d'identifier les allèles HLA-B et HLA-C associés d'une part au phénotype « Extrême » (i.e. Long
Term Non Progressors ou HIV controller, cohorte Codex), d'autre part aux niveaux de CD4, d'ARN et d'ADN-VIH
mesurés au diagnostic de primo-infection (Antoni & Guergnon et al, AIDS 2013, sous presse). Ici, nous avons cherché
à déterminer si les allèles ainsi identifiés étaient associés à l'évolution clinique naturelle (i.e. sans traitement)
en termes de décroissance du nombre de CD4. Nous avons plus spécifiquement cherché à savoir si les associations entre le groupe HLA et l'évolution de la maladie VIH existaient indépendamment des niveaux d'ARN
et d'ADN-VIH mesurés en primo-infection.
Méthodes
Les patients sont issus de la cohorte ANRS PRIMO CO06 qui a inclus, depuis 1996, 1492 patients en primo-infection
VIH-1, diagnostiqués au moyen d'un Western Blot incomplet (95% des patients), ou par un intervalle de moins de 3
mois entre un test ELISA négatif et positif. Le génotypage HLA-B et HLA-C a été réalisé chez 747 sujets caucasiens.
Les associations entre les niveaux d'ARN et d'ADN-VIH à l'inclusion et chaque allèle HLA-B et HLA-C (respectivement
17 et 12 allèles) ont été testées par une régression linéaire. Une correction pour tests multiples par la méthode de
Bonferroni a été appliquée (p<0,0017). Une étude du déséquilibre de liaison entre les deux gènes étudiés, ainsi que des
analyses haplotypiques ont permis d'étudier la contribution respective de ces deux gènes dans les associations observées et d'identifier les associations indépendantes. Un score SHLA a été attribué à chaque patient, en comptabilisant
+1 et -1 pour chaque allèle associé de manière significative et indépendante à des taux respectivement plus faibles
et plus élevés d'ARN et/ou d'ADN-VIH. La décroissance des CD4 (échelle racine) avant la mise sous traitement en
fonction de SHLA a été étudiée par un modèle mixte linéaire, ajusté sur le sexe, le tabagisme, puis également sur les
niveaux d'ARN et d'ADN-VIH mesurés à l'inclusion.
Résultats
Le génotypage d'HLA-B et HLA-C était connu pour respectivement 729 et 721 patients. Seul l'allèle C*06
était significativement associé au nombre de CD4 en primo-infection (+80/µLen moyenne, p=0,0012).
Les allèles significativement et indépendamment associés à des taux d'ARN et d'ADN-VIH faibles étaient les
allèles en déséquilibre de liaison avec C*06, c'est-à-dire B*13 (-0.7 logARN, p=9.10-5 ; -0,4 logADN, p=0.0012)
et B*57 (-1 logARN, p=3.10-10 ; -0,6 logADN, p=5.10-9), ainsi que les allèles B*27 (-0.6 logARN, p=4.10-5; -0.4
logADN, p=9.10-6 ) et C*12 (-0.4 logARN, p=3.10-4, non associé significativement à l'ADN-VIH). Seul B*35 était
associé à des niveaux d'ADN-VIH plus élevés, de manière significative en analyse univariée et à la limite de
la significativité de Bonferroni dans un modèle incluant les allèles B*13, B*27, B*57 (+0.13 logADN, p=0.008).
Ainsi, nous avons attribué +1 à SHLA en présence d'un allèle B*13, B*57, B*27 et C*12 et -1 en présence d'un
allèle B*35. Au total, 348 patients présentaient au moins deux mesures de CD4 avant la mise sous traitement:
parmi eux le nombre médian de mesures de CD4 était 6 (IQ [4-10]), et le délai médian entre la première et la
dernière mesure était de 24 mois (IQ [11-47]). 215 patients avaient un score SHLA nul ; les valeurs +1 et +2
étaient observées pour respectivement 72 et 9 patients, les valeurs -1 et -2 pour respectivement 49 et 3
patients. Un SHLA positif était significativement associé à la fois à des taux initiaux plus élevés de CD4
(p=0,03) et à une pente de décroissance spontanée moins forte (p=3,10-5).
11
De façon intéressante, l'ajustement sur les taux d'ARN et d'ADN-HIV faisait entièrement disparaître l'association de
SHLA avec les taux initiaux de CD4, mais affectait peu l'association de SHLA avec la pente de décroissance des CD4
(p=0,003).
Conclusion
Cette étude a montré qu'un score composé des allèles associés aux niveaux d'ARN-VIH et d'ADN-VIH au moment
de la séroconversion est également associé à l'évolution clinique de l'infection en termes de décroissance spontanée
des CD4, et cela indépendamment des niveaux initiaux d'ARN et d'ADN-VIH.
Guillemette Antoni : [email protected]
12
Adéquation entre les pratiques des cliniciens
et les recommandations de traitement au cours de la primo-infection
et de l’infection chronique par le VIH
Euguenia Krastinova1, 2, Remonie Seng1, 3, Patrick Yeni4, Jean-Paul Viard5, Daniel Vittecoq2,
Caroline Lascoux-Combe6, Erwan Fourn7, Golriz Pahlavan4, Jean-François Delfraissy7, Cécile Goujard1, 7
et Laurence Meyer1, 3
INSERM, U1018 Centre de Recherche en Epidémiologie et Santé des Populations; Université Paris-Sud 11,
Le Kremlin-Bicêtre, France
2 Service de Maladies Infectieuses et Tropicales, Hôpital Bicêtre, AP-HP, Le Kremlin Bicêtre, France
3 Service de Santé Publique et Epidémiologie, Hôpital Bicêtre, AP-HP, Le Kremlin Bicêtre, France
4 Service de Maladies Infectieuses et Tropicales, Hôpital Bichat-Claude Bernard, AP-HP,
Faculté de médecine Xavier Bichat, Paris, France
5 Centre de Diagnostique et Thérapeutique, Hôpital Hôtel-Dieu, AP-HP, Paris, France
6 Service de Maladies Infectieuses et Tropicales, Hôpital Saint-Louis, AP-HP, Paris, France
7 Service de Médecine Interne, Hôpital Bicêtre, AP-HP; Université Paris-Sud 11, Le Kremlin-Bicêtre, France
1
Objectifs
Les recommandations d'initiation du traitement antirétroviral (ARV) sont régulièrement actualisées en fonction
des avancées thérapeutiques. Nous avons étudié comment les cliniciens en France appliquent ces recommandations dans deux situations distinctes : au stade chronique (IC) et lors de la primo-infection (PI) par le
VIH-1.
Méthodes
Les données proviennent des cohortes ANRS PRIMO (1267 patients inclus en PI entre 1996-2010) et
COPANA (800 sujets inclus au diagnostic du VIH entre 2004-2008). Nous avons défini comme « inadéquation
aux recommandations », les situations où les patients présentaient les critères d'initiation d'ARV et qu'ils
n'étaient pas traités dans le mois (en PI) ou les 6 mois (en IC) suivant l'apparition de ces critères.
Résultats
Le pourcentage de patients traités lors de la PI a diminué de 91% en 1996-99 à 22% en 2007, pour ensuite
augmenter à 60% en 2010, tendance suivant l'évolution des recommandations. Après l'augmentation du seuil
de CD4 à 350/mm3 pour initier un traitement en PI en 2006, 55% des patients avec CD4 ≤350/mm3 ont initié
un traitement en 2007, puis 66% en 2008.
Au stade chronique, le traitement était plus fréquemment initié chez les patients présentant les critères d'initiation dès
le diagnostic (96%) versus lorsqu'ils le présentaient au cours du suivi : 83% quand il était recommandé de traiter à
200 CD4/mm3 et 73% lorsque le seuil était fixé a 350/mm3.
Nous avons identifié les facteurs de risque de ne pas être traité en IC malgré une indication de traitement :
une charge virale <5log, un plus faible niveau d'éducation, et des conditions de vie plus précaires.
Conclusion
En France, les recommandations d'initiation du traitement ARV sont largement suivies. Néanmoins, il reste à
améliorer le délai de mise sous traitement lorsque le taux de CD4 atteint le seuil recommandé. Ces données
soulignent qu'à la fois les conditions de vie des patients et la perception des médecins peuvent influencer la
décision de mise sous traitement.
Eugenia Krastinova : [email protected]
13
HIV pathogenesis and treatment : a system biology perspective
Rafick-Pierre Sekaly, Marc Cameron, Joumana Zeidan, Marty Markowitz, Nicolas Chomont, Steve Deeks,
Michael Lederman and Jeff Ahlers
The feasibility of HIV eradication, now being contemplated, depends on the identification of latently infected cells,
mechanisms that are upstream of the establishment and maintenance of HIV persistence and finally biomarkers that
can correlate or predict the success of therapies in controlling the size of the HIV reservoir. Reconstitution of the
immune system is also deemed as an essential step towards HIV eradication. System biology has been instrumental in identifying new T cell subsets, which are preferentially infected and contain latently infected proviruses.
Systems biology has also allowed the identification of defective signal transduction pathways that cab ne targeted
to reconstitute the immune system. It has also helped identify molecules (PD-1, CTLA-4 and others ) that can induce
or maintain the HIV reservoir. Finally it has helped identify biomarkers that correlate with the size of the HIV reservoir.
Rafick-Pierre Sekaly : [email protected]
14
From non-human primates to humans : identification
of early predictive biomarkers
for T-cell activation and progression to AIDS
Du singe à l’Homme : identification de marqueurs précoces prédictifs de l’activation T
et de la progression vers le SIDA
MJY Ploquin1, AS Liovat1,2, MA Rey-Cuillé3, B Jacquelin1, SP Jochems1, Y Madec3, C Lecuroux4, I Girault4,
C. Goujard5,6, P Lebon7, F Barré-Sinoussi1, A Venet4, M Sinet4, L Meyer5,8 & M Müller-Trutwin1
1Institut
Pasteur, Unité de Régulation des Infections Rétrovirales, Paris
Paris Diderot, Paris
3Institut Pasteur, Unité de Recherche et d'Expertise Epidémiologie des Maladies Emergentes, Paris
4INSERM U1012, Université Paris-Sud, Le Kremlin Bicêtre, France
5INSERM U1018, Service d'Epidémiologie et de Santé Publique, AP-HP, Université Paris-Sud, Le Kremlin-Bicêtre
6AP-HP, Hôpital de Bicêtre, Service de Médecine Interne, Le Kremlin Bicêtre
7Hôpital Cochin-Saint-Vincent de Paul & Université Paris Descartes, Laboratoire de Virologie, Paris
8AP-HP, Laboratoire de Virologie, CHU Necker-Enfants Malades, Paris, France
2Université
Chronic T-cell activation is an independent and strong predictor of progression towards AIDS. Its predictive
value is yet effective as early as times of seroconversion. Even in aviremic HIV-1 infected individuals, residual
immune activation can be associated with CD4+ T-cell loss. The underlying mechanisms of systemic T-cell
activation are not clearly defined. Studies performed during the chronic phase of HIV-1 infection have shown
a link between inflammation and T-cell activation. Nevertheless, it remains poorly investigated whether acute
inflammatory profiles impact T-cell activation levels and disease progression. We hypothesize that early innate
immune responses play a role in the regulation of T-cell activation levels during HIV infection.
Studies of SIV infections in non-human primates allowed gaining crucial knowledge of the early events occurring
upon infection. Two major types of non-human primate models exist: SIV-infected macaques which progress
to AIDS similar to humans and natural hosts of SIV (i.e African Green Monkeys/AGM), which are protected
against AIDS. In natural hosts, the lack of disease is associated with high viremia levels (VL) but absence of
chronic T-cell activation. However during primary infection, T-cell activation levels are significantly increased.
Interestingly they return to basal levels after the acute infection. To identify potential regulatory mechanisms
of T cell activation in AGMs, we searched for differences in the early events of SIV infection between AGMs
and macaques. Among others, we extensively studied the cytokine milieu triggered upon SIV infections. We
observed two patterns of cytokine profiles in AGMs. Cytokines such as IFN_ß, MCP-1, IL-15 and IP10/CXCL10, which are known to be produced before or around the VL peak upon SIVmac and HIV-1 infections,
were detected in AGMs, but always transiently. Other pro-inflammatory cytokines such as IL-18 or TNF-_ were
never, not even transiently, upregulated in AGMs. By four weeks post-infection, only macaques displayed
increased levels of pro- and anti-inflammatory cytokines (including TGF-ß1) as well as IFN-stimulated gene
expressions in tissues. IP-10 was amongst the most strongly controlled pro-inflammatory marker in AGMs as
compared to macaques.
These data led us to raise the hypothesis that a slower progression to AIDS during HIV-1 infection in humans
could be predicted by a better-controlled inflammatory response at the end of the acute phase. In a retrospective study using frozen plasma samples of 134 acutely HIV-1-infected individuals (ANRS PRIMO Cohort
06) with known disease progression profiles (based on the spontaneous CD4 decrease over the first 48 months
following primary infection diagnosis), we evaluated whether the inflammatory cytokine profile measured in plasma
during primary infection (M0) is predictive of the virological and immunological set-points and of the risk of disease
15
progression. In order to address this hypothesis, we quantified 28 plasma proteins involved in pro-inflammatory or
anti-inflammatory processes. During acute HIV-1 infection, we observed that for IP-10, its levels at M0 predicted
44% of the CD4 T-cell count variation at set-point, i.e. 6 months after M0 (M6). Interestingly, at M0, IP-10 levels
had a stronger prognostic value for a rapid disease progression than VL or CD4+ T-cell counts, while at M6
IP-10 levels were of similar prognostic value as VL and CD4+ T cell counts. Furthermore, 3 cytokines (IP-10,
IL-18 and TGF-ß1) measured at M0 positively correlated with T-cell activation at M6. Of note, TGF-ß1 levels
at M0 predicted 66% of the T-cell activation values at M6 and up to 74% together with IL-18. Ultimately, these
data are in line with our observations from non-human primates that the levels of inflammation in late acute
infection are linked with the outcome of HIV-1 infection. We are currently assessing the molecular mechanisms,
which could be responsible for the distinct regulation of early inflammation between AGMs versus pathogenic
HIV-1 and SIVmac infections.
Altogether, our studies suggest that the control of inflammation in AGMs is extremely rapid, even before week 4
post-infection. Moreover, in a cohort of HIV-1 infected individuals, we showed for the first time that inflammatory
cytokine levels during acute HIV-1 infection are able to predict T-cell activation levels. Of note, acute plasma IP10 levels upon HIV-1 infection were of stronger predictive value for rapid disease progression than VL and CD4
T-cell counts. Additional studies are needed to support IP-10 as a potential biomarker for inflammation and to
understand its role in pathogenesis.
Mickael Ploquin : [email protected]
16
Post-treatment viral control in the ANRS CO6 PRIMO cohort :
influence of patients characteristics and effect of antiviral therapy
Cécile Goujard, Camille Lécuroux, Christine Rouzioux, Amel Talamali, Jean-François Delfraissy, Alain
Venet, Laurence Meyer.
Centre d'Etudes en Santé Publique, INSERM U1012 et 1018 ; Faculté de Médecine Paris-Sud ; Hôpital Bicêtre ;
Hôpital Necker, EA 3420, Faculté de Médecine Descartes ; CHU de Clermont-Ferrand ; pour le Groupe d'études
ANRS PRIMO, France.
Spontaneous HIV control is observed in rare HIV-infected patients. Its analysis is of major interest to improve
our knowledge on preventive vaccines and to explore ways to functional cure. Some patients are capable to
control HIV replication soon after infection, i.e. after primary HIV infection, in the absence of antiviral therapy
(ART). These patients showed characteristics closed to those of HIV controllers mainly studied at the chronic
phase of infection and are still followed in the PRIMO Cohort.
The majority of patients have been treated early during infection after their inclusion. No viral rebound was
observed in some of them after ART interruption (TI), who were further analyzed. The frequency of this phenomenon was low as only 14 out of 164 patients had undetectable viral load (VL <50 cp/mL) one year after
TI. The median time of viral control was 4.5 years. The median delay between infection and treatment was
very short (3.1 weeks), and median duration of treatment was 17.0 months. The predictive factors of viral
control defined by a persistent undetectable VL were on one hand early patient characteristics: high CD4 cell
count, low VL during primary infection, and on the other hand characteristics achieved on ART: high CD4 cell
count and low cellular HIV DNA. No particular viral characteristics were observed in controller patients. Unlike
HIC, HLA genotyping was not associated with viral control. Cellular activation parameters differs in post-treatment controllers and non controllers, as controllers had lower CD8 activation on ART and after TI; they also
had lower CD8 T-cell frequencies.
The impact of early ART is questioned in these patients, even if their immuno-virological status was better at
primary-infection compared to non controllers and could predict a better prognosis after ART interruption.
Some of them who were still controllers in the last years contributed to the ANRS VISCONTI Study. As TIs are
no longer recommended by HIV guidelines, primary-infected patients with optimal ART responses in terms of
CD4 cell count and HIV DNA could be proposed clinical trials to verify the benefit of early ART. The ongoing
ANRS OPTIPRIM trial will also give us important information on therapeutic strategies during primary infection.
Cécile Goujard : [email protected]
17
Stratégie de maintenance par monothérapie d’inhibiteur
de protéase boosté par ritonavir : étude observationnelle
dans la cohorte FHDH-ANRS CO4
Marguerite Guiguet1,2, Jade Ghosn3,4, Claudine Duvivier 4,5,6, Jean-Luc Meynard 7, Guillaume Gras 8, Marialuisa
Partisani9, Elina Teicher3, Aba Mahamat10, Franck Rodenbourg11, Odile Launay12, Dominique Costagliola1,2,
pour le Groupe d'Epidémiologie Clinique de la FHDH-ANRS CO4
INSERM, U943, Paris
UPMC Université Paris 06, UMR S943, Paris
3 AP-HP, Hôpital Bicêtre, Service de médecine interne, Le Kremlin-Bicêtre
4 Université Paris Descartes, EA 3620, Faculté de Médecine site Necker, Paris
5 AP-HP, Hôpital Necker-Enfants Malades, Service des maladies infectieuses et tropicales,
Centre d'Infectiologie Necker-Pasteur, Paris
6 Institut Pasteur, Centre Médical de l'Institut Pasteur, Centre d'Infectiologie Necker-Pasteur, Paris
7 AP-HP, Hopital Saint Antoine, Service des maladies infectieuses et tropicales, Paris
8 Hopital Bretonneau, Service des maladies infectieuses, Tours
9 Hopitaux Universitaires de Strasbourg, Le Trait d'Union - Centre de soins de l'infection par le VIH, Strasbourg
10 Centre Hospitalier Andrée Rosemon, Service des maladies infectieuses et tropicales, Cayenne
11 Groupe Interassociatif Traitements & recherche thérapeutique (TRT-5), Pantin
12 Université Paris Descartes, AP-HP, Hopital Cochin, Paris
1
2
Objectif
Les recommandations européennes actuelles suggèrent qu'une stratégie d'allègement du traitement antirétroviral
(cART) par monothérapie d'inhibiteur de protéase boosté (MIP/r) peut être envisagée chez des personnes virologiquement bien controlées. L'objectif de cette étude observationnelle est d'estimer l'efficacité de cette stratégie initiée
en routine, c'est-à-dire en dehors d'essais cliniques, et d'identifier des facteurs de risque d'échec.
Méthodes
Au sein de la cohorte FHDH- ANRS CO4, 585 personnes ont initié une MIP/r entre 2006 et 2010 ; l'analyse a porté
sur 529 personnes ayant au moins une mesure de charge virale (CV) après cet allègement (lopinavir/r [LPV/r]
n=312, darunavir/r [DRV/r] n=148, et atazanavir/r [ATV/r] n=69; durée médiane de suivi ultérieur de 23 mois).
L'échec virologique (2 CV consécutives >50 copies/ml ou une CV>50 copies/ml suivi d'un arrêt de MIP/r), et
l'échec de traitement (échec virologique, réintensification du traitement, ou décès) ont été analysés séparément.
Des modèles de Cox ajustés sur l'age, le sexe, le groupe de transmission et l'origine d'Afrique Subsaharienne,
ont été utilisés pour identifier les facteurs associés à l'échec virologique et à l'échec thérapeutique.
Résultats
A J0, la durée médiane de cART était de 84 mois (IQR, 45-120), et de l'indétectabilité de la CV de 38 mois
(IQR, 17-67); 11% n'avaient jamais reçu d'IP mais 9% avaient une histoire d'échec virologique sous IP. Après
ajustement, le taux d'échec virologique était plus élevé chez les personnes ayant déjà présenté un évènement
clinique classant SIDA (HR, 1.5; 95%CI, 1.0- 2.3) et chez ceux ayant déjà eu un échec virologique sous IP (HR,
1.6; 95%CI, 0.9- 2.9). Plus la durée de la suppression virémique avant l'allègement était longue, plus la probabilité
d'échec virologique diminuait. Les taux d'échec virologique observés chez les personnes traitées par LPV/r ou de
DRV/r étaient similaires, tandis que l'ATV/r était associée à un risque accru (HR, 1.9; 95%CI, 1.1-3.3). Les mêmes facteurs de risque ont été retrouvés pour l'échec du traitement. Parmi les personnes sans histoire d'échec virologique sous IP dont la virémie était supprimée depuis au moins 24 mois lors de l'initiation de LPV/r ou DRV/r,
les taux d'échecs étaient de 14% (échec virologique) et de 27% (échec du traitement) à 1 an.
18
Conclusion
L'efficacité et la tolérance de MIP/r évaluées dans une cohorte clinique, concordent avec les résultats des
essais thérapeutiques randomisés, et indiquent qu'une stratégie de maintenance avec LPV/r ou DRV/r peut
être envisagée chez certaines personnes bien sélectionnées.
Facteurs associés à l'échec virologique (___) ou à l'échec thérapeutique (_ _ _)
Marguerite Guiguet : [email protected]
19
Marc-Antoine Valantin, Anne-Geneviève Marcelin,
Hôpital Pitié-Salpétrière, Paris
L'administration des combinaisons antirétrovirales sur des années s'accompagne d'effets secondaires au premier
rang desquels les complications métaboliques, les complications cardiovasculaires et la modification de répartition du
tissu adipeux. Les deux essais présentés dans ce résumé correspondent au même objectif, évaluer des stratégies
alternatives permettant de réduire l'exposition à certaines molécules tout en maintenant une absence de réplication
virale.
L'étude Monoï-ANRS 136 est une étude prospective, randomisée, de non-infériorité, comparant une monothérapie par darunavir/r avec une trithérapie standard par 2 NRTIs+darunavir/r. Pour être inclus dans cette
étude, les patients devaient répondre aux critères suivants : recevoir un traitement antirétroviral et avoir ARNVIH < 400 copies/ml depuis plus de 18 mois, avoir un ARN-VIH < 50 copies/ml au screening, être naïfs de
darunavir/r et ne pas avoir d'échec virologique aux inhibiteurs de la protéase dans son histoire thérapeutique.
Le critère de jugement principal était l'échec virologique de la stratégique défini par un ARN-VIH > 400
copies/ml sur deux prélèvements consécutifs mesurés à quinze jours d'intervalle survenant au cours des 48
premières semaines de l'étude. La non infériorité du bras monothérapie était jugée sur la borne inférieure de
l'intervalle de confiance de la différence entre les taux de succès des deux bras supérieure à 10%.
Au total, 225 patients, majoritairement des hommes, ont été inclus dans cette étude avec un âge médian de
46 (IQR, 41-51) et 45 (IQR, 39-56) ans, des lymphocytes CD4 à l'inclusion à 585 (IQR, 457-757) et 582 (IQR,
390-780)/mm3, une durée médiane de traitement antirétroviral de 8,7 (IQR, 4,6-11,3) et 7,8 (IQR, 3,0-11,3) ans,
une charge virale ultrasensible (< 1 copies/ml) chez 46 (40,7%) et 56 (50,5%) patients et un ADN proviral en
médiane à 2,45 (IQR, 2,1-2,8) et 2,51 (IQR, 2,1-2,8) log/106 cellules dans les bras monothérapie et trithérapie
respectivement. Dans l'analyse en per protocole, à la semaine 48, le taux de succès était de 99% dans le
bras trithérapie et de 94% dans le bras monothérapie (∆-4.9%, IC 90%, de -9.1 à -0.8). Des résultats similaires on été rendus dans l'analyse en intention de traiter (92 versus 87.5% dans les bras tri et monothérapie respectivement (∆-4.5%, IC90% : -11.2 à 2.1). Globalement, pendant les 96 semaines de suivi, un ARN-VIH < 50
cp/ml a toujours été observé chez 66/112 patients (59%, IC95% : 49-68) dans les bras monothérapie et chez
79/113 (70%, IC95% : 61-78) sous trithérapie. L'analyse génotypique des patients ayant échappé virologiquement à la monothérapie (ARN-VIH > 400 copies/ml) n'a pas permis de mettre en évidence de mutation de
résistance au darunavir/r. Les facteurs associés au rebond virologique, à S96 dans le bras monothérapie,
étaient les suivants : l'observance au traitement, la durée du traitement antirétroviral et l'ADN proviral à l'inclusion.
L'exposition au darunavir/r était associée à la semaine 96 à une augmentation globale du tissu adipeux, plus importante
dans le groupe monothérapie 1.16 kg (IQR:-0.17 à 2.75) vs. 0.9 kg (IQR:-0.51 à 2.34) dans le groupe trithérapie.
L'étude RocNral-ANRS 157 est une pilote de phase II, non comparative, évaluant un traitement antirétroviral
combinant raltégravir 400 mg 2 fois par jour + maraviroc 300 mg 2 fois par jour chez des patients en succès
virologique présentant une lipohypertrophie clinique.
Les critères d'inclusion de l'étude sont les suivants : patient(e) infecté(e) par le VIH-1 de type B ou CRF02, de
tropisme R5 déterminé dans l'ADN viral, recevant depuis au moins 5 ans une thérapie antirétrovirale et ayant
un traitement stable depuis au moins 6 mois mais n'ayant jamais reçu ni raltégravir ni maraviroc, ayant une
charge virale plasmatique indétectable au seuil de 200 copies/ml au cours des derniers 24 mois et < 50
copies/ml depuis au moins 12 mois, ayant un nadir de CD4 ≥ 100/mm3 et présentant une lipohypertrophie.
Le critère de jugement principal est la survenue d'un échec virologique défini par 2 valeurs successives
d'ARN-VIH > 50 copies/ml mesurées dans un intervalle de 2 à 4 semaines au maximum au cours des 24 premières semaines. Si on suppose un taux de succès d'au moins 92 % à 6 mois, avec 81 patients on aura une
20
puissance d'au moins 90 % pour montrer que le taux de succès est significativement supérieur à 80 % avec
un test de chi-deux unilatéral. Pour tenir compte de l'effet de dilution, on inclura 90 patients.
Entre décembre 2011 et août 2012, 44 patients ont été inclus dans l'étude. Les caractéristiques des patients à l'inclusion
étaient les suivantes : une majorité d'homme (86%), d'un âge médian de 55 ans (IQR, 50-60), un nadir de lymphocytes
CD4 à 210/mm3 (IQR, 150-276), une durée médiane de traitement antirétroviral de 15 ans (IQR, 15-19) et une durée
d'indétectabilité de 5.2 ans (IQR, 4.4-7.9). Au 28 août 2012, 7 patients ont arrêté la combinaison associant
raltégravir/maraviroc : 5 patients pour un échec virologique et 2 pour un événement indésirable grave (réactivation
d'une hépatite B chez un patient ayant un Ac antiHbc et un syndrome d'hypersensibilité). Des mutations de résistance
au raltégravir (V72I, Y143C, N155H, F121Y) ont été mise en évidence chez 4/5 patients et deux patients ont modifié
leur tropisme viral. A la vue de ces données virologiques, le DSMB a recommandé l'interruption de l'essai qui a été
entériné par le comité scientifique.
Marc-Antoine Valantin : [email protected]
Anne-Genevieve Marcelin : [email protected]
21
Exemple des essais ANRS 127-2IP et ANRS 139-TRIO :
différents marqueurs pour différentes stratégies thérapeutiques
Charlotte Charpentier,
Hôpital Bichat-Claude Bernard, Laboratoire de Virologie, Université Paris 7
L'essai ANRS 127-2IP était un essai randomisé chez des patients naïfs d'antirétroviraux visant à évaluer 2
stratégies de bithérapies d'inhibiteurs de protéase : ATV/r+FPV versus ATV/r+SQV. Trente patients ont été
inclus dans chacun des bras et le critère principal de jugement était le taux de réponse virologique précoce,
défini comme une charge virale <50 copies/mL à S16. Le critère principal a été atteint par 12 (40%) et 13
(42%) patients par bras, montrant une insuffisance de cette stratégie à inhiber rapidement la réplication virale.
Le seul facteur prédictif retrouvé comme associé à une bonne réponse virologique dans l'essai ANRS 127-2IP
était un faible niveau de charge virale pré-thérapeutique.
Aucune mutation de résistance aux IP n'a pu être mise en évidence dans la protéase, ni à l'inclusion, ni à
l'échec.
L'analyse des sites de clivage du gène gag des virus présents à J0 a montré que les mutations aux positions 128
(site de clivage entre la capside et la matrice) et L449P (site de clivage entre p1 et p6) étaient significativement
plus fréquentes chez les patients en échec virologique. A l'inverse, la présence de la mutation D437N, située dans
le site de clivage entre la protéine « transframe » et p6, était associée à une meilleure réponse virologique. Nous
avons donc montré l'impact de la présence de polymorphismes dans le gène gag sur la réponse virologique,
cependant la pertinence clinique reste à établir.
L'essai ANRS 139-TRIO était un essai évaluant, chez des patients multi-traités en échec et porteurs de virus
résistants, l'efficacité d'un traitement de sauvetage à base de 3 molécules actives : etravirine, darunavir/r et
raltegravir. 103 patients ont été inclus avec pour critère principal de jugement le pourcentage de patients avec
une charge virale plasmatique < 50 copies/mL à S48.
Une réponse virologique a été obtenue chez 86% des patients à S48. Ce taux de succès virologique, très
élevé pour une population de patients multi-traités en échec, a rendu la recherche de facteur prédictif de
réponse difficile. En effet, avec 14 patients en échec virologique, difficile d'avoir une puissance statistique suffisante pour définir les facteurs prédictifs de réponse. De plus, les charges virales à l'échec étaient faibles (médiane
= 90 copies/mL) limitant les analyses génotypiques.
Dans l'essai ANRS 139-TRIO nous n'avons pas observé d'impact de la charge virale pré-thérapeutique, ni du
polymorphisme de l'intégrase à l'inclusion sur la réponse virologique. L'analyse clonale du gène de l'intégrase
à l'inclusion n'a pas permis de détecter des variants minoritaires résistants qui auraient pu être impliqués dans
le développement de la résistance et l'échec virologique. Le seul marqueur d'intérêt pourrait être le niveau
d'ADN VIH total à J0. En effet, chez les patients en succès virologique, le niveau d'ADN VIH total à J0 était
plus faible que chez les patients en échec virologique, bien que cette différence ne soit pas statistiquement
significative (2,34 versus 2,68 log10 copies/106 PBMC ; P = 0,06). Nous avons montré que même dans une
population de patients multi-traités en échec avec un réservoir viral établi depuis de nombreuses années, le
niveau d'ADN VIH total pouvait représenter un marqueur d'intérêt.
Ces résultats montrent la nécessité de continuer à acquérir des données notamment sur de larges études afin
de pouvoir valider « cliniquement » ces différents marqueurs.
Références
Landman R, Capitant C, Descamps D, Chazallon C, Peytavin G, Katlama C, Pialoux G, Bentata M, Brun-Vézinet
F, Aboulker JP, Yéni P; ANRS 127 Study Group. Efficacy and safety of ritonavir-boosted dual protease inhibitor
therapy in antiretroviral-naive HIV-1- infected patients: the 2IP ANRS 127 study. J Antimicrob Chemother.
2009;64(1):118-25.
22
Larrouy L, Chazallon C, Landman R, Capitant C, Peytavin G, Collin G, Charpentier C, Storto A, Pialoux G,
Katlama C, Girard PM, Yeni P, Aboulker JP, Brun-Vezinet F, Descamps D; ANRS 127 Study Group. Gag mutations can impact virological response to dual-boosted protease inhibitor combinations in antiretroviral-naïve
HIV-infected patients. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(7):2910-9.
Yazdanpanah Y, Fagard C, Descamps D, Taburet AM, Colin C, Roquebert B, Katlama C, Pialoux G, Jacomet C,
Piketty C, Bollens D, Molina JM, Chêne G; ANRS 139 TRIO Trial Group. High rate of virologic suppression with
raltegravir plus etravirine and darunavir/ritonavir among treatment-experienced patients infected with multidrugresistant HIV: results of the ANRS 139 TRIO trial. Clin Infect Dis. 2009;49(9):1441-9.
Charpentier C, Roquebert B, Colin C, Taburet AM, Fagard C, Katlama C, Molina JM, Jacomet C, Brun-Vézinet
F, Chêne G, Yazdanpanah Y, Descamps D; ANRS 139 TRIO Trial study group. Resistance analyses in highly
experienced patients failing raltegravir, etravirine and daruna,vir/ritonavir regimen. AIDS. 2010;24(17):2651-6.
Charpentier C, Fagard C, Colin C, Katlama C, Molina JM, Jacomet C, Visseaux B, Taburet AM, Brun-Vézinet F,
Chêne G, Yazdanpanah Y, Descamps D; and the ANRS 139 TRIO Trial study group. Role of baseline HIV-1 DNA
level in highly-experienced patients receiving raltegravir, etravirine and darunavir/ritonavir regimen (ANRS139
TRIO Trial). PLoS One. 2013;8(1):e53621.
Charlotte Charpentier : [email protected]
23
Stéphanie Raymond
INSERM UMR1043, Toulouse ; CHU de Toulouse, Hôpital Purpan, Laboratoire de Virologie
Florence Nicot1, Adrien Saliou2, Karine Sauné1,2,3, Pierre Delobel2,3,4 et Jacques Izopet1,2,3
1 CHU
de Toulouse, Hôpital Purpan, Laboratoire de Virologie
INSERM, UMR1043, Toulouse, France
3 Université Toulouse III Paul-Sabatier, Faculté de Médecine Toulouse-Purpan, Toulouse
4 CHU de Toulouse, Hôpital Purpan, Service des Maladies Infectieuses et Tropicales
2
L'efficacité des traitements antirétroviraux contre le VIH-1 est réduite en présence de variants résistants.
Lorsque ces variants sont présents dans de très faibles proportions, ils ne sont pas détectés par les techniques
conventionnelles. Grâce au développement des techniques de séquençage à haut débit, il est désormais possible
de détecter et de quantifier des variants minoritaires représentant moins de 20% de la population virale. Cependant,
l'impact des variants minoritaires sur la réponse thérapeutique reste à préciser. Les variants minoritaires résistants
peuvent être soit transmis soit sélectionnés sous la pression de sélection des molécules utilisées. Chez les patients
naïfs de traitement, en primo-infection ou au stade chronique de l'infection, l'utilisation de techniques plus sensibles
a conduit à mettre en évidence une prévalence plus élevée de variants résistants.
Les données disponibles suggèrent que la présence de variants minoritaires résistant aux inhibiteurs non
nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) est associée à un risque accru d'échec virologique chez les
patients traités par INNTI. Un échec virologique à un INNTI de première génération (efavirenz, névirapine) a
été observé chez 37% des patients avec des variants minoritaires aux INNTI versus 15% chez les patients qui
n'ont pas de variants résistants. L'impact sur les INNTI de seconde génération (étravirine, rilpivirine) reste à
déterminer. Le pourcentage de variants résistants ou bien leur concentration absolue dans le sang circulant semble
corrélé à la réponse thérapeutique, mais le seuil cliniquement pertinent pourrait dépendre de la mutation présente,
de la molécule utilisée, ainsi que du niveau d'observance au traitement. Des variants minoritaires résistants aux INTI
et aux inhibiteurs de la protéase ont été décrits mais les études n'ont pas montré d'impact de ces variants sur la
réponse thérapeutique. De même, la présence de variants minoritaires résistant aux inhibiteurs d'intégrase n'était pas
associée à une augmentation du risque d'échec virologique.
La présence de variants X4 minoritaires est associée à une augmentation du risque d'échec virologique chez
les patients traités par un antagoniste de CCR5. L'utilisation d'un test de tropisme ayant une sensibilité de
10% pour la détection de variants X4 chez les patients naïfs de traitement n'a pas permis de démontrer la non
infériorité du maraviroc versus efavirenz (essai MERIT), tandis qu'après ré analyse du tropisme avec un test
ultrasensible (0.3%) les taux de réponse virologique étaient similaires. Ces données montrent l'intérêt d'utiliser
un test de détermination du tropisme sensible afin d'augmenter les chances de succès virologique.
La détection des variants résistants minoritaires pourrait permettre une optimisation thérapeutique. L'impact de
ces variants a été montré sur la réponse aux INNTI et aux antagonistes de CCR5. Des études prospectives sont
cependant nécessaires pour confirmer les données disponibles et préciser les seuils cliniquement pertinents
pour la prise en charge thérapeutique des patients.
Stéphanie Raymond : [email protected]
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Essai ANRS IPERGAY : où en sommes-nous?
Jean-Michel Molina
Service des Maladies Infectieuses - Hôpital Saint Louis
INSERM U942, Université Paris Diderot Paris VII
Dans sa publication sur la surveillance de l'infection par le VIH/SIDA en France en Décembre 2012, l'Institut
National de Veille Sanitaire a estimé à environ 6 100 le nombre de nouvelles contaminations par le VIH en
France en 2011. Ce nombre de nouvelles contaminations est à mettre en balance avec le nombre de déclarations
de SIDA au cours de la même période qui n'est plus que d'environ 1500 cas. Ceci témoigne donc de l'insuffisance des mesures actuelles de prévention de l'infection par le VIH en France et de la nécessité de renforcer
cette prévention. Par ailleurs, alors que ce nombre de nouvelles déclarations d'infections par le VIH diminue
globalement en France depuis 2003 dans tous les groupes à risque, il augmente dans le seul groupe des
homosexuels (HSH) masculins (+30% entre 2003 et 2011) qui représente d'ailleurs 40 % de l'ensemble des
nouvelles déclarations de séropositivités en 2011.
La transmission des IST est également importante chez les HSH avec une augmentation du nombre de syphilis
récentes. Plus de 80% des diagnostics de syphilis, 50% des diagnostics d'infections à gonocoques et la
quasi-totalité des cas de lymphogranulomatose vénérienne rectale concernent cette population. Ce constat
peut être mis en parallèle avec l'augmentation des comportements sexuels à risque dans cette population
(enquête EPGL 2011).
Au total, l'incidence de l'infection VIH est estimée à 1% par an chez les HSH, soit 200 fois le taux d'incidence
de la population hétérosexuelle. Ce taux d'incidence des nouvelles contaminations VIH est même estimé à
3,8% chez les homosexuels fréquentant les établissements de convivialité gay parisiens, dans l'enquête
Prevagay réalisée en 2009 à Paris.
Cette incidence des nouvelles contaminations par le VIH et les autres IST chez les homosexuels en France
est donc préoccupante, et montre que des actions de prévention et de dépistage doivent être renforcées de
manière urgente. De nouvelles approches de prévention de l'infection par le VIH sont aussi à évaluer pour
prendre en compte les limites des stratégies actuelles.
Parmi les mesures de prévention qui peuvent être proposées à ces personnes, le traitement antirétroviral préexposition (PrEP) pourrait trouver sa place. En effet, ce type de stratégie couplée aux autres mesures de prévention (usage du préservatif, dépistage et traitement des IST, modification des comportements sexuels, utilisation
des traitements post-exposition) permettrait possiblement une réduction de la transmission sexuelle du VIH chez
les HSH.
Au cours de l'année 2010, les résultats de deux essais de Prep sont venus apporter la preuve du concept de
l'efficacité de ces stratégies. L'essai CAPRISA 004, évaluant en Afrique du Sud l'efficacité et la tolérance d'un
gel vaginal de ténofovir à 1%, a permis de démontrer une réduction de 39% de l'incidence de l'infection par
le VIH dans le groupe ténofovir par rapport au groupe placebo. L'essai Iprex, qui a recruté 2499 homosexuels
principalement en Amérique du Sud, a également permis de démontrer une réduction de l'incidence de l'infection
VIH de 44% dans le bras recevant un comprimé par jour de Truvada par rapport au bras placebo. Les résultats plus
récents d'autres essais de PrEP ont été plus contrastés, certains retrouvant une efficacité (Partners Prep, TDF-2),
d'autres pas (Fem-PreP, VOICE). Dans tous ces essais, l'efficacité de la stratégie de PrEP était directement liée à
l'observance du traitement qui s'est avérée difficile avec la prise continue d'un comprimé de Truvada.
Malgré l'approbation du Truvada en PreP aux Etats-Unis, un certain nombre de pays dont la France sont
encore réticents à mettre en place ce type de stratégie de prévention.
25
C'est la raison d'ailleurs pour laquelle l'ANRS a lancé début 2012 l'essai Ipergay qui s'adresse aux HSH à risque de
contamination par le VIH, afin de leur proposer une prise en charge globale de leur santé sexuelle et en évaluant une
stratégie de PrEP par Truvada seulement au moment des rapports sexuels calquée sur le modèle animal, par rapport
à un placebo.
L'étude est actuellement dans sa phase pilote à Paris et à Lyon, et vise à apprécier l'acceptabilité et la faisabilité d'un
essai de prévention chez 300 HSH. Cet essai vise à proposer à ces personnes qui n'utilisent pas systématiquement
un préservatif lors de leurs rapports sexuels, un ensemble d'outils de prévention (counseling, vaccinations,
dépistage et traitement des IST, préservatifs, traitement post-exposition) et d'évaluer l'effet additionnel d'une
PrEP par Truvada prise au moment des rapports sexuels. L'enquête réalisée par le SNEG (Capote et pilule) a
d'ailleurs bien montré la préférence des HSH pour un traitement à la demande plutôt qu'un traitement
continu, et un traitement pris seulement au moment des rapports sexuels pourrait être associé à une meilleure
observance et donc une meilleure efficacité.
A ce jour, un nombre encore limité de participants ont été inclus dans cette étude, mais les participants semblent
satisfaits de leur prise en charge, comme en témoigne un fort taux de rétention dans l'essai.
L'étude, toujours dans sa phase pilote, va s'étendre dans les prochains mois à plusieurs villes de France, au
Canada et en Allemagne.
Cet essai est aussi l'occasion d'une collaboration étroite avec les associations de patients qui sont devenus
acteurs de la recherche. Un groupe de consultation communautaire a d'ailleurs été mis en place pour cette
étude afin de tenir en permanence informés les associations de patients de l'avancement du projet et de
recueillir leurs avis tout au long de l'essai.
Ce projet représente également une opportunité d'avoir des données plus précises sur l'incidence du VIH et
des autres IST chez les HSH et de réaliser des études en sciences sociales et comportementales chez ces
sujets à risques afin de guider les futures politiques de prévention.
Jean-Michel Molina : [email protected]
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Biomarqueurs : de la préparation d’échantillons à l’analyse de
données et en passant par l’analytique où en sommes-nous
des derniers progrès technologiques?
François Berger
CLINATEC- INSERM, UJF, CEA-LETI, CHU de Grenoble
Le développement de technologies innovantes permettant de disposer de biomarqueurs pertinents de pathologie
reste un objectif prioritaire si l'on se réfère au faible transfert clinique dans le domaine. La problématique de la
préparation de l'échantillon est probablement un des verrous majeurs pour disposer de stratégies robustes
de validation de biomarqueurs sur de grandes cohortes, en particulier quand elles sont réalisées dans des
pays en voie de développement ne disposant pas d'infrastructures pour congeler rapidement les échantillons.
Le cahier des charges idéal : éviter la centrifugation, stabiliser l'échantillon avant qu'il ne se dégrade et
extraire dans un même temps les éléments génomiques et/ou protéomiques à analyser. Des tampons stabilisants
à température ambiante ont été proposés, des papiers spécifiques, des laboratoires sur puce multifonctionnels
et plus récemment des matériaux plus innovants issus des micro-nano-technologies. Avant la phase analytique la
recherche de biomarqueurs suppose aussi l'extraction des composants minoritaires présents dans les liquides
biologiques comme témoins de la pathologie tissulaire présente à distance. Là aussi, l'apport de la nano-structuration est fondamental. De nombreux progrès technologiques ont été réalisés pour la phase analytique permettant
de disposer de solutions « polyomics » le plus souvent présentées comme miraculeuses.
Des progrès majeurs ont en effet été réalisés afin d'identifier l'ensemble du génome grâce aux technologies de
séquençage de dernière génération. L'analyse protéomique identificatoire, s'est aussi améliorée de façon massive
grâce aux techniques de type ORBITRAP. Cependant, si ces techniques sont parfaitement adaptées aux prérequis
de la recherche, elles restent encore très éloignées du cahier des charges « biomarqueur ». A l'opposé du schéma
de recherche technologique dominant, une approche de type profilage par spectrométrie de masse des protéines a été
développée en particulier dans le domaine de l'infectiologie bactérienne. De façon très intéressante cette technique a été
transférée très rapidement dans les services bactériologiques. Là aussi de nombreux développements technologiques
sont en cours afin d'optimiser la sensibilité du profilage pour par exemple détecter de façon extemporanée les éléments
bactériens sans culture.
À la phase post-analytique, l'analyse de données et la mise en place d'une décision de diagnostic clinique au
lit du patient ont aussi été beaucoup négligées. Le développement du profilage fait en particulier apparaître
le besoin de solutions logicielles décisionnelles intégrant une phase d'apprentissage issue des collections de
liquides biologiques ou des éléments pathogènes.
La recherche technologique a donc mis en place des solutions innovantes et performantes allant du traitement de
l'échantillon à la phase décisionnelle diagnostique. L'enjeu majeur est de réussir à les articuler dans un contexte
multidisciplinaire et opérationnel qui nécessitera aussi l'intégration des aspects industriels et médico-économiques
pour disposer de solutions robustes, accessibles à tous sur le terrain clinique.
François Berger : [email protected]
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Médecine de précision ou médecine personnalisée
et infection VIH: concepts et applications ?
Shahin Gharakhanian
Maladies infectieuses et médecine pharmaceutique. Cambridge Innovation Center, Cambridge MA 02142, Etats-Unis.
La « médecine personnalisée » est un champ des sciences de la vie et de la prise en charge médicale en évolution
rapide. Elle se base sur l'essor de la génomique et les technologies de gestion des données et de l'informatique.
L'objectif de la médecine personnalisée est d'utiliser les connaissances pathophysiologiques au niveau moléculaire
afin d'optimiser les traitements pharmacologiques et la médecine préventive chez les personnes alors qu'ils ou elles
sont encore en bonne santé ou bien dans les phases préliminaires d'une pathologie. Il s'agit donc de gérer un nombre important de données aussi variables que les individus concernés.
Afin de pouvoir appliquer les principes de la médecine personnalisée, il est nécessaire de développer des examens complémentaires de précision et des traitements ciblés. Le couplage des données clinique-pathologiques
bien établies, avec les profiles moléculaires de chaque personne permettra de mettre en place des stratégies
diagnostiques et thérapeutiques ainsi qu'un tableau de bord pronostique personnalisé. On s'achemine ainsi vers
une personnalisation sans précédent de la pratique médicale ! D'où, également, la terminologie « médecine de
précision ».
En virologie, les applications à l'infection VIH et dans la compréhension de la physiopathologie et la personnalisation du traitement des hépatites virales sont à l'ordre du jour. Depuis les premières années de l'infection VIH,
les cliniciens disposaient de marqueurs cliniques, immunologiques, virologiques et des biomarqueurs des
infections opportunistes. Donc, les praticiens, assez intuitivement, ont été amenés à personnaliser leurs décisions et leurs stratégies thérapeutiques souvent en concertation avec les patients.
La nouveauté dans l'infection VIH est que, d'une part, nous disposons désormais des indicateurs génétiques sur
certains antirétroviraux. D'autre part, nous pouvons dans une collaboration interdisciplinaire, bénéficier des
connaissances sur la médecine personnalisée ou de précision qui nous viennent d'autres spécialités comme
l'oncologie ou les applications se multiplient. Une application possible en VIH, par exemple: avec l'extension
des traitements dans les régions à ressources limitées, le défi d'une pharmacovigilance plus spécifiquement
adaptée, est lancé. Serait-il possible d'établir des bases de données régionalisées afin de mieux comprendre
les risques de toxicité médicamenteuses dans des populations spécifiques prises en charge ?
On comprend bien que la médecine personnalisée ou la médecine de précision, est un chantier qui fera appel à plus
d'interdisciplinarité entre les experts en traitement des systèmes d'information, les chercheurs fondamentalistes , les cliniciens, les spécialistes de santé publique et les analyses cout/efficacité des stratégies d'interventions, ainsi qu'au bout
de la chaine de la prise en charge, les professionnels de soins dans leur rôle d'éducateur de santé pour partager les
informations et appliquer ces technologies aux personnes en quête d'une prise en charge et une attention totalement
individualisée.
28
References
1/
Ginsburg GS & Willard HF. Genomic and Personalized Medicine. 2nd Edition. Boston:
Elsevier/Academic Press. 2013; 2 Volumes.
2/
Haas DW, Kuritzkes DR, Ritchie MD et al. Pharmacogenomics of HIV Therapy:
Summary of a Workshop sponsored by the National Institutes of Allergy and Infectious Diseases.
HIV Clinical Trials 2011;12:277-285.
3/
Mirnezami R, Nicholson J, Darzi A. Preparing for Precision Medicine.
New England Journal of Medicine 2012;366:489-491.
4/
National Research Council of the National Academies.
Towards Precision Medicine. Building a Knowledge Network for Biomedical Research
and New Taxonomy of Disease. Washington DC; National Academic Press, 2011, 1 Volume, 128 pages.
5/
Roses A. Personalized Medicine: Elusive Dream or Imminent Reality ?
Clinical Pharmacology and Therapeutics 2007;81:801-805.
6/
Shackel NA, Patel K, McHutchison J. Viral Hepatitis. In. GS Ginsburg & HF Willard. Genomic and
Personalized Medicine. 2nd Edition. Boston: Elsevier/Academic Press. 2013; Volume 2: 1173-1191.
7/
William Wester C, Limou S, Winkler CA. HIV Pharmacogenetics & Pharmacogenomics. In.
GS Ginsburg & HF Willard. Genomic and Personalized Medicine. 2nd Edition.
Boston: Elsevier/Academic Press. 2013; Volume 2: 1211-1231.
Shahin Gharakhanian : [email protected]
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La diversification du dépistage du VIH par les programmes
communautaires : comment mesurer leur impact
France Lert,
Inserm, Centre Epidémiologie et Santé des Populations, Villejuif
Contexte
Le plan gouvernemental lancé fin 2010, reprenant les recommandations de la HAS (2009), a décidé une diversification
du dépistage avec une recommandation de dépistage de toute la population de 15 à 70 ans, des recommandations
de dépistage répété de certains groupes, notamment les HSH, et la possibilité d'utiliser les tests rapides, au-delà
des seuls contextes d'urgence, pour rapprocher le dépistage des populations les plus exposées dans un contexte
communautaire : hors des lieux de dépistage classiques, éventuellement dans des sites de convivialité, et par des
volontaires non professionnels. Un appel à projet national a été lancé par le ministère de la santé avec l'objectif de
réaliser 80 000 tests par an, toutefois à ce jour les critères d'évaluation de ce nouveau volet de la stratégie de dépistage
n'ont pas été définis.
Informations disponibles
Ces travaux font partie de la synthèse des données récentes sur le dépistage en France réalisée dans le cadre
du groupe dépistage de l'ANRS.
Les données disponibles sur le dépistage communautaire reposent sur les données recueillies par les associations dans
le cadre de projet de recherche biomédicale COM'TesT, DRAG, Le Kiosque, respectivement sous la responsabilité
scientifique de JM Le Gall et Y Yazdanpanah, B Spire et C Rouzioux et pour les deux premiers financés par l'ANRS.
Critères d'évaluation
Les données issues de ces expériences seront présentées eu égard à quatre critères : attractivité pour les hommes
jamais testés, attractivité pour les hommes les plus exposés, amélioration de la précocité du diagnostic, notamment
au stade de primo-infection, impact sur le comportement préventif.
Les conclusions proposeront un cadre d'évaluation de la place du dépistage communautaire dans ses différentes formes au sein du dispositif de dépistage du VIH dans la population française la plus exposée et dont
les comportements de prévention s'effritent de façon continue.
France Lert : [email protected]
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Jean-Louis Vildé
Ancien chef de service, Maladies Infectieuses, Hôpital Bichat Paris
L'idée de disposer d'un autotest de dépistage de l'infection VIH, pratiqué par la personne seule, avec un
résultat rapide en 20-30min, à partir d'un prélèvement de sang total ou de salive n'est pas nouvelle. Les avis
du CNS, puis du CCNE depuis 1998, étaient très réservés et même négatifs vis-à-vis de ces « dispositifs
médicaux de diagnostic in vitro ». Les raisons en étaient l'absence de conseil lors de la réalisation et de soutien en
cas de découverte d'une séropositivité, la moindre performance par rapport au test de référence ELISA et la possibilité
de réalisation après pression voire contraintes dans diverses circonstances. Actuellement aucun autotest n'est autorisé
en France.
Depuis, le contexte de l'épidémie et de la maladie s'est modifié sur le plan du pronostic et du traitement.
Également, la société a évolué vers une plus grande autonomie et liberté de choix notamment en matière
de santé et de prise en charge individuelle. L'autorisation en juillet 2012 de mise à disposition du public aux
USA d'un autotest salivaire a justifié une nouvelle demande de réflexion de la Ministre de la Santé auprès du
CNS et du CCNE.
Cette mise à disposition aux USA a été motivée pour une raison de santé publique concernant « l'épidémie
cachée », i.e. les personnes infectées ignorant leur séropositivité. Celles-ci représentent, aux USA comme en
France, environ 20%, soit 30.000 des 150.000 personnes infectées en France. On estime que ces personnes
qui échappent au dépistage tel qu'il est organisé et qui ignorent leur séropositivité ont une part importante
(70%) pour rendre compte des nouvelles contaminations et donc de la poursuite à un niveau élevé de l'épidémie.
Ces autotests ont le triple avantage d'une réalisation par la personne seule, respectant pleinement son autonomie
de choix et de décision concernant sa santé, de la confidentialité et de la simplicité d'exécution. Cependant cette
solitude a aussi ses inconvénients par l'absence de soutien et de conseil en cas de découverte d'une séropositivité.
De plus la performance des tests rapides a du mal à égaler celle du test de référence ELISA sur sérum, surtout
lorsqu'ils sont pratiqués sur la salive (par rapport au sang total) et effectués par des personnes non professionnelles
et non expérimentées. Enfin, leur simplicité même pourrait faciliter des pressions ou même des contraintes sur des
personnes pour réaliser un dépistage rapide.
Sur le plan de la santé publique, le CNS considère que le bénéfice l'emporte nettement sur le risque et qu'une
commercialisation peut avoir un réel intérêt pour diminuer l'étendue de cette épidémie cachée. Sur le plan
éthique, il s'agit de mesurer un bienfait collectif, réduction de l'extension de l'épidémie, moteur de cette utilisation
des autotests, en face certes d'un bienfait individuel, celui de permettre un traitement précoce, mais contrarié par
une possible nuisance individuelle vis-à-vis des personnes dont le résultat serait faussement négatif, mettant alors
en jeu les responsabilités de la collectivité. La réponse du CCNE est donc plus réservée que celle du CNS, même
si elle la complète en insistant sur un certain nombre de précautions nécessaires en cas de commercialisation.
Parmi celles-ci, s'assurer de la performance est primordial, car on dispose dans le dépistage tel qu'il est organisé, laboratoires de biologie, CDAG, du test ELISA de référence, très performant. Or les tests rapides certifiés,
de bonne qualité, approchent la sensibilité du test de référence lorsqu'ils sont pratiqués par des professionnels
ou des personnes entrainées, mais la sensibilité peut être moins bonne dans une utilisation comme autotest par
des non professionnels. De même, la sensibilité de l'autotest pratiqué sur salive est moins bonne que lorsqu'il
est pratiqué sur sang total. De plus leurs résultats sont incertains dans les semaines et parfois jusqu'à trois
31
mois suivant la contamination. Enfin pour les autotests proposés sur Internet, les performances sont inconnues
ou médiocres lorsqu'elles sont connues.
Une autre précaution est que ces informations de performance et ses limites doivent être soigneusement portées à
la connaissance des utilisateurs à la fois dans le kit et aussi par des informations générales assurées par les autorités sanitaires, en particulier la possibilité de résultat faussement négatif. Outre la mise en vente faite par les pharmacies, et à la charge de l'utilisateur, il y aura lieu de prévoir une mise à disposition gratuite par les services
public, par l'intermédiaire d'associations, et des médecins généralistes pour certaines personnes. Il importera
aussi que ces autotests ne se substituent pas aux dispositifs actuels, notamment aux CDAG qu'il y aurait lieu
de renforcer.
Malgré ces contraintes, et leurs défauts, les autotests de dépistage de l'infection VIH représentent un nouveau
mode de dépistage qui élargit sa pratique et sa conception. Ceci justifie des travaux de recherche pour préparer
la surveillance au préalable des données d'efficacité y compris sur le terrain, pour évaluer les premières utilisations
et enfin leur impact sur le devenir de l'épidémie.
Jean-Louis Vilde : [email protected]
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Délai entre infection et diagnostic
et épidémie cachée du VIH en France
Virginie Supervie
U943 Inserm et Université Pierre et Marie Curie, Paris, France
Selon les estimations, entre 6900 et 7900 nouvelles infections par le VIH surviennent chaque année en France
(Le Vu et al. Lancet Infect Dis 2010 ; Ndawinz et al. AIDS 2011). Beaucoup de personnes infectées par le VIH
ignorent leur séropositivité, car l'infection par le VIH reste généralement silencieuse pendant de longues
années, et le délai entre l'infection et le diagnostic de l'infection reste long. Selon nos estimations (Ndawinz
et al. AIDS 2011), le délai entre l'infection et le diagnostic du VIH est en moyenne de 37 mois chez les hommes
qui ont des rapports sexuels avec les hommes (HSH), 41 mois chez les femmes hétérosexuelles nées à
l'étranger, 45 mois chez les usagers de drogues injectables (UDI), 50 mois chez les femmes hétérosexuelles
françaises et à 53 mois chez les hommes hétérosexuels (français et étrangers). Ce délai entre l'infection par
le VIH et le diagnostic de l'infection, et d'une manière plus générale les comportements vis-à-vis du dépistage,
contribuent à façonner l'épidémie cachée du VIH.
Nous avons combiné nos estimations de l'incidence de l'infection à VIH et du délai entre l'infection et le diagnostic
de l'infection, obtenues à partir d'un nouveau modèle de rétrocalcul utilisant les données issues de la
déclaration obligatoire du VIH (Ndawinz et al. AIDS 2011), afin d'estimer la taille de l'épidémie cachée en
France. Plus précisément, nous avons projeté les nombres estimés de nouvelles infections survenues dans
le passé à l'aide des délais estimés entre l'infection et le diagnostic de l'infection afin d'estimer le nombre de
personnes non diagnostiquées pour le VIH, et également déterminer depuis combien de temps les personnes
ignorant leur séropositivité avaient été infectées. Puis nous avons combiné les dates estimées d'infection des
personnes ignorant leur séropositivité avec des données sur la diminution du taux de CD4 chez les personnes
naïves de traitement (Lodi et al. Clin Infect Dis 2011) afin de déterminer les taux de CD4 des personnes ignorant
leur séropositivité.
Nous estimons que 28800 [19100-36700] personnes ignoraient leur séropositivité en France fin 2010, soit un taux
de prévalence de 0,07% [0,05%-0,09%] ; 2/3 étaient des hommes. Parmi les personnes qui ne connaissaient pas
leur infection par le VIH on comptait 9000 HSH (31%) [7700-10100], 9800 hétérosexuels (hommes et femmes)
français (34%) [5200-13500], 9500 hétérosexuels (hommes et femmes) nés à l'étranger (33%) [6100-12300]
et 500 UDI (2%) [100-800]. Rapportés à la taille des populations, les taux de prévalence du VIH non diagnostiquée
pour 10000 variaient fortement de 288 [247-323] parmi les HSH, à 62 [12-99] parmi les UDI, à 36 [23-47] parmi les
hétérosexuels nés à l'étranger, et à 3 [1-4] chez les hétérosexuels français.
Parmi les personnes ignorant leur séropositivité fin 2010, 29% avaient été infectées récemment (≤1 an) et
16% avaient été infectées il y a plus de 5 ans. La proportion de personnes avec une infection récente était
plus importante chez les HSH (32%) et chez les femmes hétérosexuelles nées à l'étranger (32%) que chez les
UDI (28%), les hommes hétérosexuels nés à l'étranger (27%) et les femmes et hommes hétérosexuels français
(26%) (p<0,001). La proportion de personnes avec une infection ancienne (> 5 ans) était plus importante chez
les hommes hétérosexuels français (21%), les UDI (20%) et les hommes hétérosexuels nés à l'étranger (19%),
que chez les HSH (15%) et les femmes hétérosexuelles françaises (14%) et étrangères (11%) (p<0,001).
Parmi les personnes ignorant leur séropositivité fin 2010, nous estimons que 59% [57-61] avaient des CD4 inférieurs
à 500 cellules/mm3. Parmi les personnes ayant des CD4 inférieur à 500, un tiers avait des CD4 entre 350 et 500, un
tiers entre 200 et 350, et un tiers avait des CD4 inférieurs à 200. La distribution des CD4 variait significativement selon
le sexe (p<0,001) et le groupe de transmission (p<0,001). Les hommes, et en particulier les hommes hétérosexuels
français ou bien nés à l'étranger, avaient des CD4 plus bas que les femmes.
33
Ces chiffres suggèrent que presque deux tiers des personnes ignorant leur séropositivité sont éligibles pour
recevoir un traitement et presqu'un tiers ont été infectées récemment (≤1 an), et montrent bien l'urgence qu'il y
a à réduire le délai entre l'infection et diagnostic de l'infection, et donc à multiplier les occasions des dépistage
du VIH, non seulement pour réduire le risque de morbidité et de mortalité lié au VIH des personnes ignorant leur
séropositivité mais également pour réduire le risque qu'elle transmettent le virus.
Virginie Supervie : [email protected]
34
Annie Velter,
Institut de veille sanitaire, Saint-Maurice
Dans la lignée des précédentes Enquêtes Presse Gay, initiées en 1985 par le sociologue M. Pollack, l'édition
2011 actualise notre connaissance des comportements sexuels et les logiques de prévention des hommes
ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH) dans un contexte épidémiologique vis-à-vis du VIH très
préoccupant pour cette population. Depuis le début de l'épidémie de sida, ce dispositif d'enquêtes a permis
de suivre les évolutions des stratégies de prévention mises en œuvre par les HSH : de la diffusion du safer
sex des années 1980 aux prémices du relapse et d'une protection différenciée dès le milieu des années 1990.
Qu'en est-il aujourd'hui de ces comportements, au regard de l'émergence des nouvelles approches préventives ?
L'Enquête Presse Gays et Lesbiennes a été renouvelée en 2011 auprès des hommes ayant des rapports
sexuels avec des hommes lisant la presse gay et fréquentant les sites d'information, associatifs et de rencontres
gays. Pour ce faire, un questionnaire auto-administré anonyme et confidentiel collectait des données sur les
modes de vie, les comportements sexuels préventifs et la santé de ces HSH.
Au total, 10 587 hommes, résidant en France, ont répondu à l'enquête, principalement par le biais d'internet
(90%). Leurs caractéristiques socio-démographiques ne sont pas différentes des enquêtes précédentes.
L'âge médian des répondants s'élève à 36 ans [étendue :14-87]. Leur capital socio-culturel est important :
69% ont suivi des études supérieures, 69% ont une activité professionnelle, 45% sont cadres ou exercent
une profession supérieure intellectuelle, la moitié a un revenu mensuel supérieur à 1 600 euros par mois.
La moitié réside dans une agglomération de plus de 100 000 habitants et un tiers en Ile de France.
Les répondants se définissent majoritairement homosexuels (87%) et fréquentent la scène gay. Ils sont
sexuellement actifs, le nombre médian de partenaires sexuels masculins dans l'année est de 5 [quartiles : 115], les sites de rencontres sur internet sont largement utilisés pour rencontrer ces partenaires sexuels.
Dans cette population, le recours au dépistage VIH est important bien qu'une proportion de l'ordre de 14% n'a jamais
réalisé de test dans sa vie. La prévalence VIH déclarée parmi les HSH testés s'élève à 17.3% [IC : 16.5-18.1] (1 562).
En se référant aux déclarations des HSH séropositifs, 74% d'entre eux ont été classés comme ayant une
infection contrôléei dans les douze derniers mois. Parmi les HSH non-séropositifs, 62% ont réalisé leur dernier
test dans les douze derniers mois.
Afin de prendre en compte les différentes stratégies de réduction des risques de contamination ou de transmission
du VIH utilisées avec des partenaires occasionnels, deux échelles de risque ont été construites intégrant de manière
hiérarchique l'ensemble des pratiques et le statut sérologique des répondants. Chaque répondant a été classé de
manière exclusive dans une seule strate. L'échelle appliquée aux HSH ne se déclarant pas séropositifs pour le
VIH est composée de 5 strates : la non pratique de la pénétration anale avec des partenaires occasionnels,
l'utilisation systématique du préservatif lors des rapports anaux, la pratique du sérosorting lors des pénétrations
anales non protégées, la pratique du sero-positionning lors des pénétrations anales non protégées et la pratique
de pénétrations anales non protégées avec des partenaires de statut sérologique VIH différent ou inconnu. La
même échelle est appliquée aux HSH séropositifs en ajoutant une 6ème strate intégrant la notion d'infection à
VIH contrôlée en cas de pénétrations anales non protégées. Une comparaison des répondants selon leur statut
sérologique à VIH sera présentée. Ces résultats seront discutés et mis en perspective avec ceux des enquêtes
antérieures.
i Ont été classés comme ayant une infection à VIH contrôlée, les répondants séropositifs qui déclaraient pour les douze derniers mois être sous traitement antirétroviral et avoir une charge virale indétectable ou ne pas être sous traitement mais avoir
une charge virale indétectable et des CD4 supérieurs à 500.
Annie Velter : [email protected]
35
Risque de transmission chez les personnes vivant avec le VIH
en France : premiers résultats de l'enquête ANRS-VESPA-2
Nicolas Lorente1,2,3, Baptiste Demoulin1,2,3, Fabienne Marcellin1,2,3, France Lert4, Bruno Spire1,2,3 & le groupe
ANRS-VESPA-2
1 INSERM
U912 (SESSTIM), Marseille
Aix Marseille Université, IRD, UMR-S912, Marseille
3 ORS PACA, Observatoire Régional de la Santé Provence Alpes Côte d'Azur, Marseille
4 INSERM U1018, Centre de Recherche en Epidémiologie et Santé des populations, Villejuif
2
Contexte
Depuis la « déclaration suisse » de 2008 quant à la non-transmissibilité du VIH par voie sexuelle chez les personnes
vivant avec le VIH (PVVIH) sous traitement dont la charge virale (CV) est indétectable depuis plus de 6 mois et ne
présentant pas d'autre infection sexuellement transmissible (IST), la littérature a fait émerger la crainte d'une
éventuelle désinhibition des comportements sexuels . Celle-ci peut se traduire par une augmentation des pratiques
à risque de transmission du VIH et/ou une augmentation du nombre de partenaires sexuels chez les PVVIH concernées
par les critères de non-transmissibilité. Cependant, pour l'heure, aucune étude représentative ne permet d'infirmer
ou de confirmer cette hypothèse de désinhibition des comportements chez les PVVIH concernées par les critères
de la déclaration suisse en France.
Objectif
L'objectif de cette présentation sera, dans un premier temps, de déterminer si les PVVIH concernés par la déclaration
suisse ont des pratiques sexuelles à risque de transmission traduisant une désinhibition comportementale. Il s'agira
également d'identifier les facteurs indépendamment associé à l'utilisation du préservatif dans des couples
stables sérodiscordants, et lors du dernier rapport sexuel avec un partenaire séronégatif ou inconnu.
Méthodes
L'enquête nationale et représentative ANRS-VESPA-2 (VIH : enquête sur les personnes atteintes) a été menée
en 2011 afin d'évaluer les conditions de vie des PVVIH suivies à l'hôpital en France. Entre le 4 avril 2011 et le
4 janvier 2012, 9 098 patients étaient éligibles (i.e. > 18 ans, VIH-1 > 6 mois et résidant en France depuis > 6
mois pour les personnes de nationalité étrangère) et présents aux moments de l'enquête. Au total, 3092
PVVIH ont été recrutées par 410 médecins dans les 68 hôpitaux participant à l'enquête. Parmi elles, 3022 ont
effectivement participé à l'enquête (population d'étude).
Les données ont été recueillies à l'aide de plusieurs questionnaires : un questionnaire long administré en face-à-face
avec un enquêteur, incluant notamment un descriptif détaillé des comportements et pratiques sexuelles, un questionnaire auto-administré permettant d'évaluer les perceptions des PVVIH sur leur vécu de la maladie (qualité de vie,
symptômes perçus, etc.), et un questionnaire médical succinct collectant les données clés de la maladie (dates,
paramètres biologiques et cliniques au diagnostic et à la mise sous traitement, traitement, paramètres biologiques
actuels).
La base de données a ensuite fait l'objet d'une double pondération pour tenir compte de la probabilité d'inclusion liée (1)
à la procédure de tirage au sort dans le service où le patient a été recruté, ainsi qu'à (2) la fréquence de la présence du
patient dans le service au cours de l'année. Cet échantillon pondéré a ensuite été redressé par rapport à l'échantillon des
personnes éligibles (région de recrutement, mode de contamination, statut dans l'emploi et taux de CD4).
36
Analyses en cours
Différents groupes de population, ayant des caractéristiques spécifiques et des niveaux de prévalence et d'incidence du
VIH très différents, ont été distingués : les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH), les usagers de
drogue injectable (UDI), les immigrés d'Afrique sub-saharienne (AS) et les autres femmes et hommes hétérosexuels. Dans
chacun de ces groupes, et en distinguant le sexe, des analyses univariées (régressions logistiques) ont été
réalisées afin de déterminer si le fait d'être concerné par les critères suisses (CCS) (définis de façon plus
stricte : CV indétectable depuis >12 mois et absence d'IST dans les 12 derniers mois) était associé à une moindre
utilisation du préservatif lors de la pénétration vaginale et/ou anale dans les couples stables sérodiscordants, et
également lors du dernier rapport avec un partenaire sérodiscordant chez les hommes (non HSH), les femmes et
les HSH.
Il s'agira ensuite de déterminer (analyses en cours) les facteurs médicaux et psychosociaux indépendamment
associés à l'utilisation du préservatif dans les couples stables sérodiscordants d'une part (chez les femmes,
les hommes (non-HSH) et chez les HSH) ; ainsi que les facteurs associés à l'utilisation du préservatif lors du
dernier rapport avec un partenaire occasionnel de statut séronégatif ou inconnu (également chez les femmes,
les hommes (non-HSH) et chez les HSH).
Nicolas Lorente : [email protected]
37
Rémonie Seng et Karen Champenois
pour la cohorte ANRS CO 06 PRIMO
Problématique
Dans le contexte actuel de diffusion de la notion de TasP (Treatment as Prevention), il est important d'évaluer
dans quelle mesure les sujets infectés par le VIH se sont appropriés cette notion et l'ont intégrée dans leurs
comportements sexuels. L'évolution chez les sujets infectés par le VIH de la fréquence des relations sexuelles
sans préservatif avec un partenaire de statut sérologique négatif ou inconnu (SBR pour sexual behaviour at risk
of HIV transmission), a été analysée depuis 2000. Les facteurs associés à ces pratiques à risque de transmission,
en particulier le lien avec le niveau de charge virale, ont été explorés, nécessitant pour cela de disposer de données
longitudinales. Cette analyse a été réalisée au sein de la large cohorte de patients suivis depuis la primo-infection,
la cohorte ANRS PRIMO.
Méthodes
La cohorte ANRS PRIMO CO 06 est une cohorte multicentrique nationale qui a inclus depuis 1996 1492
patients ; les inclusions se poursuivent toujours. Au cours des consultations tous les 6 mois, les données sur
le type de partenaire sexuel (homme ou femme, régulier ou occasionnel, statut sérologique VIH négatif, positif ou inconnu), ainsi que l'usage du préservatif, sont recueillies. Depuis 2000 ce recueil est fait par auto-questionnaire : l'analyse a porté sur 155 femmes hétérosexuelles, 142 hommes hétérosexuels et 670 hommes ayant des
rapports avec des hommes, cumulant un total de 6656 visites entre 2000 et 2009. Les facteurs de risque associés
aux pratiques à risque ont été recherchés par un modèle de régression logistique pour données répétées (GEE).
Résultats
Globalement, la fréquence des rapports sexuels non protégés (au moins une fois dans les 6 mois précédents)
a régulièrement augmenté au cours du temps, de 19.5% en 2000 à 36.3% en 2009. Chez les femmes rapportant un partenaire régulier, la fréquence de SBR est restée stable depuis 2000 ; un SBR (relations sexuelles sans préservatif avec un partenaire de statut sérologique négatif ou inconnu) était plus fréquemment rapporté par les femmes qui déclaraient consommer de l'alcool, fumer, ou qui avaient un niveau d'études inférieur au secondaire. En revanche, chez les hommes hétérosexuels, une augmentation de la fréquence de SBR
avec une partenaire régulière a été observée après 2006, période pendant laquelle le seul facteur trouvé associé à l'utilisation non systématique du préservatif était le fait d'être sous traitement antirétroviral depuis au
moins 6 mois ou d'avoir une charge virale < 400 copies/ml. Enfin, chez les hommes ayant des rapports avec
des hommes, un SBR a été de plus en plus fréquemment rapporté entre 2000 et 2009. Dans le cas de partenaire régulier, un SBR était associé avec un niveau d'étude bas (inférieur au secondaire) et la consommation
d'alcool. La fréquence de SBR avec le partenaire occasionnel était plus élevée que lors d'une relation avec
un partenaire régulier; on n'observait aucune association entre un SBR et le niveau de charge virale.
Conclusion
La fréquence des rapports non protégés chez les sujets infectés par le VIH suivis depuis la primo-infection a régulièrement augmenté au cours du temps depuis 2000. Chez les femmes, des facteurs plutôt de l'ordre de la vulnérabilité
sociale étaient retrouvés associés à des relations sexuelles non protégées avec un partenaire régulier de sérologie VIH
négative ou inconnue. Chez les hommes hétérosexuels, l'augmentation après 2006 des SBR, et l'association à une
CV < 400 copies/ml, pourrait être liée à la diffusion du concept de « TASP », notamment dans le cadre d'une recherche de grossesse. En revanche, chez les hommes ayant des relations sexuelles avec les hommes, la fréquence des
relations sexuelles non protégées n'était pas plus élevée chez les sujets à charge virale indétectable. Ces tendances
se confirment sur les dernières années 2010-2012, dont les résultats seront présentés lors du séminaire ANRS.
Remonie Seng : [email protected]
38
HIV shedding in semen of men who have sex with men on efficient
cART is associated with high HIV-DNA levels in PBMC
but not with residual HIV-RNA viremia (ANRS EP49)
J Ghosn1, A Delobelle2, M Leruez-Ville3, C Beaudoux2, L Mascard3, A Canestri4, R Landman5, D Zucman6,
D Ponscarme7, A Rami8, JP Viard9, B Spire10, H Lecuyer3, D Costagliola2, C Rouzioux3, M Suzan-Monti10
1 Paris
Descartes University, Paris, France and CHU Hôtel-Dieu, APHP,Paris, France
UPMC UMR S943, Paris, France
3 Necker Hosp, Paris, France
4 Bicetre Hospital, Kremlin Bicetre, France
5 Bichat Hosp Paris, France
6 Foch Hosp, Suresnes, France
7 St Louis Hosp, Paris, France
8 Lariboisiere Hosp, Paris, France
9 Hotel Dieu Hosp, Paris, France
10 INSERM UMR S912, Marseille, France
2 INSERM
Background
Few data exist on the efficacy of combined antiretroviral therapy (cART) in semen of HIV-1 infected men who
have sex with men (MSM) with a sustained control of HIV replication in blood.
Methods
HIV-1 infected MSM on stable successful cART with no sign of sexually transmitted infection (STI) were enrolled. Seminal plasma HIV-RNA (spVL) and blood plasma HIV-RNA (bpVL) were quantified from two paired samples collected one month apart. Relationship between spVL and residual HIV-RNA in blood plasma (measured
by ultrasensitive assay, LOQ 5 copies/ml), intracellular total HIV-DNA in PBMC, TPHA/VDRL, sperm culture and
seminal HSV-2 DNA was assessed using a GEE logistic regression accounting for repeated sampling in the same
individual.
Results
157 patients (pts) were included. Median time with bpVL < 50 copies/ml was 3.3 years, median current CD4
cell count 637/mm3 and median number of sexual partners during the last 12 weeks was 10. At inclusion, all
had bpVL<50 cp/ml for at least 6 months. spVL was detectable in 23/304 samples, yielding a prevalence of
7.6%. Median spVL was 145 cp/ml (50-1475). spVL was detectable on the first sample in five pts, on the
second sample in 14 pts and on both samples in two pts. 32 pts (20.5%) had asymptomatic STIs: syphilis (6),
G. vaginalis (4), U. urealyticum (18), N. gonorrhoeae (2), mycoplasma (1), C. trachomatis (3). HSV-2 DNA was
negative in all semen samples. Residual HIV-RNA in blood plasma was undetectable by ultrasensitive assay
in 225/304 samples (74%). There was no association between spVL and STI, CDC stage, nadir or current
CD4, duration of bpVL undetectability, residual HIV-RNA in blood plasma, number of sexual partners in the
last 12 weeks. Intracellular PBMC HIV-DNA predicted significantly spVL detection (OR (IC95%) 3.1 (1.2-7.7) for
HIV-DNA>2.5 log10 cp/106PBMC).
Conclusion
This is the first longitudinal study focusing on HIV MSM with supressed bpVL and no symptom of STI. We show
that HIV-RNA can be detected in semen of HIV-1 infected MSM despite successful cART, with a higher prevalence
than previously published in heterosexual men. The size of blood HIV-1 reservoir predicts spVL detection.
Jade Ghosn : [email protected]
39
David Haas
Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, USA
Nearly 40 million people worldwide are living with HIV-1 infection, almost all of who will eventually require antiretroviral therapy. Considerable work has been done to characterize the impact of human genetic variants on
the safety, efficacy, and pharmacokinetics of antiretroviral medications. Frequent genetic variants have been
convincingly shown to identify individuals at increased risk for severe hypersensitivity reactions to the reverse
transcriptase inhibitors abacavir and nevirapine, and for indirect hyperbilirubinemia with the protease inhibitor
atazanavir. Additional genetic variants have been shown to affect plasma pharmacokinetics of the reverse
transcriptase inhibitors efavirenz and nevirapine, and the protease inhibitor lopinavir. Ongoing research seeks
to identify the implications of these and other genetic variants for clinical care, so as to optimize safety and efficacy of antiretroviral therapy worldwide.
David Haas : [email protected]
40
Effect of Adherence as Measured by MEMS, Ritonavir Boosting,
and CYP3A5 Genotype on Atazanavir pharmacokinetics
in Treatment-Naïve HIV-Infected Patients
Céline Verstuyft*, for the ANRS 134-COPHAR 3 Study Group.
* Département de Pharmacologie, EA 4123, Faculté de Médecine Paris Sud,
Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie
Hôpitaux Universitaires Paris Sud (APHP), Hôpital Bicêtre,
78 rue du General Leclerc 94275 Le Kremlin Bicêtre Cedex
Tel: 00 33 (0)1 45 21 35 88 . Fax 00 33 (0) 45 21 27 51
Atazanavir (ATV), a potent HIV-1 protease inhibitor (PI), has been used as a principal component of combined
antiretroviral therapy for first-line HIV treatment since 2003[1]. Despite ATV's favorable pharmacologic properties
that enable once-daily dosing, its pharmacokinetics is associated with high inter- and intra-patient variability.
We investigated population pharmacokinetics and pharmacogenetics of ritonavir-boosted atazanavir (ATV),
using drug intake times exactly recorded by the Medication Event Monitoring System (MEMS)[2]. A precise
assessment of adherence can be performed using the MEMS which records the exact times at which the drug
bottle is opened, along with an informative study design that allows for precise quantification of individual drug
exposure and variability. Undoubtedly, the interplay among individual pharmacokinetics, pharmacogenetics, and
adherence is complex, but an understanding of it is critical for maintaining ATV concentrations within the optimal therapeutic range. This, in turn, would minimize the incidence of therapeutic failure, the development of drug
resistance, and the development of other toxicities.
The ANRS134-Cophar 3 trial was conducted in 35 HIV-infected treatment-naive patients. ATV (300 mg), ritonavir
(100 mg), and tenofovir (300 mg) + emtricitabine (200 mg), in bottles with mems caps, were taken once daily for
6 months. six blood samples were collected at week 4 to measure drug concentrations, and trough levels were
measured bimonthly. a model integrating ATV and ritonavir pharmacokinetics and pharmacogenetics used nonlinear mixed effects. use of exact dosing data halved unexplained variability in ATV clearance. The ritonavir-ATV
interaction model suggested that optimal boosting effect is achievable at lower ritonavir exposures. Patients with
at least one copy of the CYP3A5*1 allele exhibited 28% higher oral clearance. We have (i) quantified a significant
pharmacogenetic effect of CYP3A5 genotype on ATV CL, (ii) characterized the pronounced ritonavir-related boosting mechanism of ATV CL at currently used ritonavir doses, and (iii) assessed the large effect of adherence on
ATV PK variability. The proposed model represents a useful basis for the individualized dosing of ATV and provides a precise tool for assessing the PK-based variables (e.g., duration at below-MEC levels) that are important for
successful HIV treatment.
Références :
1/
Piliero PJ. Atazanavir: a novel HIV-1 protease inhibitor. Expert Opin Investig Drugs 2002; 11:1295-1301.
2/
Savic RM, Barrail-Tran A, Duval X, Nembot G, Panhard X, Descamps D, et al. Effect of adherence as
measured by MEMS, ritonavir boosting, and CYP3A5 genotype on atazanavir pharmacokinetics in
treatment-naive HIV-infected patients. Clin Pharmacol Ther 2012; 92:575-583.
Celine Verstuyft : [email protected]
41
CYP2B6 and NAT2 genetic polymorphisms enlighten
the pharmacokinetic interaction of efavirenz
with anti-tuberculosis drugs (trial ANRS 12154 Pecan/Camelia)
Interactions entre Efavirenz et médicaments anti-tuberculeux : rôle des polymorphismes génétiques du
CYB2 B6 et NAT2 (essai ANRS 12154 Pecan/Camelia)
Julie Bertrand,
University College London Genetics Institute, London
In this ANRS 12154 - PECAN study, we investigated population pharmacokinetics and pharmacogenetics of
efavirenz (EFV) in 307 patients coinfected with HIV and tuberculosis (TB) included in the ANRS1295CIPRAKH001-CAMELIA trial in Cambodia. EFV 600mg daily and stavudine + lamivudine were administered in
addition to standard anti-TB treatment including rifampicin and isoniazid. Blood samples were drawn on average
14h post EFV intake at weeks 2 and 6 post initiation of EFV and week 22 (on EFV+anti-TB drugs) and 50 (EFV alone) post
initiation of anti-TB drugs. Ten patients participated to an extensive pharmacokinetic study after week 50.
CYP2B6 G516T and rs4803419 polymorphisms were the most significant covariates. Change in EFV apparent
clearance under EFV+anti-TB drugs was highly dependent on NAT2 polymorphism. Patients carrying the
CYP2B6 516 TT genotype and slow NAT2 phenotype had the lowest EFV CL/F when EFV is combined to anti-TB
drugs (2.1 L/h 16% decrease vs EFV alone). Conversely EFV CL/F in patients carrying the CYP2B6 516 GG
genotype is 12.5 L/h when EFV is administered alone and 11.2 L/h and 15.5 L/h when combined with anti-TB
drugs in NAT2 slow and rapid patients respectively. These data suggest that the inducing effect of rifampicin
is counter balanced by a concentration dependant inhibitory effect of isoniazid.
Julie Bertrand : [email protected]
42
HIVERA, pour une coordination stratégique
et opérationnelle de la recherche VIH en Europe
Roxanne Brachet
Coordinatrice déléguée
L'ANRS coordonne depuis mai 2010 un éranet dédié à l'harmonisation de la recherche VIH en Europe. Les
pays participants sont l'Allemagne, la Belgique, l'Estonie, la Hongrie, l'Italie, le Portugal et la Roumanie.
HIVERA contribue à la construction de l'Espace européen de la recherche au travers d'actions conjointes tant
sur un plan opérationnel (appels à projets, formation) que scientifique (élaboration d'un agenda stratégique
de recherche, articulation avec le programme EDCTP2…).
Appels à projets transnationaux
Parmi les actions conjointes d'HIVERA, un 1er appel à projets a été lancé en juin 2011 pour soutenir la recherche
transnationale en Europe. Deux projets ont été sélectionnés et impliquent des équipes françaises, allemandes,
roumaines, portugaises et belges.
- Echam, DR. M. Lemoine, CHU St Antoine (FR)
- Best Hope, Pr. O. Hamouda, Inst. Robert Koch (DE)
Résumés sur http://www.hivera.eu/images/stories/Abstract_of_Echam_and_Besthope.pdf
Le second appel à projets HIVERA-2013 est clos le 12 Avril et porte sur les thématiques : « recherche de
pointe sur cure et réservoirs » et « prévention et traitement du VIH ». La sélection des projets est prévue en
juillet.
Plateforme d'échange et de d'information
Afin d'optimiser le partage de connaissances et d'information entre les différents acteurs un forum interactif
(www.network-hivera.eu dès mai 2013) est mis en place par HIVERA à la communauté des chercheurs et des
associations de patients notamment. C'est plateforme dédiée à la thématique VIH-Sida sous tous ses aspects
(recherche, éthique, société, politique…). Le forum sera libre d'accès afin d'en favoriser l'appropriation par les
participants.
Agenda stratégique de recherche
Enfin, une analyse prospective de la recherche européenne sur le VIH/sida est menée avec la participation
d'experts scientifiques indépendants et de représentants d'associations de patients. Ce travail fera l'objet
d'un rapport sur les défis de la recherche à l'horizon 2020 et sera présenté à la communauté scientifique,
associative et politique lors d'un séminaire européen fin 2013.
Connecter les régions d'Europe
Les collaborations avec les pays d'Europe centrale, tant dans le déroulement des actions conjointes que dans
les projets de recherche financés par HIVERA, sont particulièrement importantes dans l'intérêt mutuel des
chercheurs et des patients.
Le réseau HIVERA bénéficie du soutien de la Commission Européenne dans le cadre du 7ème PCRD.
Roxanne Brachet : [email protected]
43
44
Notes
45
46
47
48
49
50
51
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53
ANRS
Service Information Scientifique et Communication
101 rue de Tolbiac
75013 Paris
www.anrs.fr
54

programme et résumé

Transcription

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