Traitement des GEM primitives
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Traitement des GEM primitives
6/23/2014 Traitement des GEM primitives Gabriel Choukroun Néphrologie - Médecine interne - Dialyse – Transplantation - Réanimation CHU Amiens UMR 1088 INSERM Glomérulonéphrite Extramembraneuse • Première cause de syndrome néphrotique de l’adulte • Deuxième cause de GNC de l’adulte • Rare chez l’enfant, mais rare aussi chez l’adulte • 6 à 10 nouveaux cas par million d’habitants • Plus fréquente après 60 ans • H>F • Environ 25 % de forme secondaire 1 6/23/2014 Physiopathologie des GEM RJ Glassock et al., N Engl J Med 2009 Glomérulonéphrite extramembraneuse idiopathique Une maladie auto-immune Heymann Nephritis Ag Megalin Idiopathic GEM M-type PLA2 Rc Allo-immune MN N endopeptidase 2 6/23/2014 GEM Allo-immune Identification du Rcp PLA2 de type M comme Ag cible des GEM idiopathiques N = 37 patients WB avec Broyats de glomérules normaux + sérum de patients ayant une « GEM idiopathiques » LH Beck Jr et al., N Engl J Med 2009 3 6/23/2014 Identification du Rcp PLA2 de type M comme Ag cible des GEM idiopathiques LH Beck Jr et al., N Engl J Med 2009 Antigènes cibles identifiés à ce jour au cours des GEM • GEM Allo-immune : « Endopeptidase neutre » • Superoxide dismutase 2, Aldose reductase, α-enolase • Albumine bovine cationique • Récepteur de la PLA2 de type M 4 6/23/2014 Physiopathologie des GEM primitives • Interaction auto anticorps circulant et antigène exprimé par le podocytes => CI sous épithéliaux • Activation locale du complément => Complexe d’attaque membranaire et formation de radicaux libres toxiques => altération de la perméabilité glomérulaire • Activation des podocytes et des cellules épithéliales tubulaires responsable de la production de matrice extracellulaire et de la destruction du diaphragme de fente Prédisposition Génétique au cours des GEM • Analyse génétique de 3 cohortes de patients caucasiens ayant une GEM idiopathiques • French n = 75 • Dutch n = 146 • British n = 335 • SNPs analysis HLA DQA1 (6q21) HC Stanescu et al., N Engl J Med 2011 5 6/23/2014 Faut-il traiter les GEM primitives ? Genre (M) Élévation de la créatinine au diagnostic Pression artérielle Protéinurie (Débit et durée) Taux d’IgG urinaire Élévation β 2-microglobuline (> 0.5 µg/min) Lésions interstitielles et vasculaires Risque de progression Risque du traitement Évolution spontanée des GEM primitives 100 73 60 51 44 37 Nb de patients n = 100 (68 H) 51 + 17 ans GEM histologique Aucun traitement IS A 5 ans : Si Sd N. 65 % des patients sont en RC ou RP et 16 % en IRCT Probabilité d’IRCT à 8 ans 25 % A Schieppati et al., N Engl J Med 1993 6 6/23/2014 Évolution spontanée des GEM primitives Probabilité de survie rénale Nombre de patients Durée du suivie après le diagnostic (années) Analyse de 32 études Hogan et al., Am J Kidney Dis 1995 Traitement des GEM primitives 7 6/23/2014 Traitement des GEM primitives Chez tous les patients • Traitement du syndrome œdémateux • Prévention du risque de thrombose veineuse • Traitement de l’HTA : objectif PA < 130/80 mm Hg • Traitement antiprotéinurique : IEC ± Diurétiques ± ARAII • Statine si syndrome néphrotique Traitement des GEM primitives En dehors du traitement symptomatique • Corticothérapie • Corticothérapie + Immunosuppresseur • Ciclosporine ou Tacrolimus • Mycophénolate mofétil • Rituximab • ACTH 8 6/23/2014 Traitement des GEM primitives Corticothérapie ou rien ? 146 116 82 58 43 31 21 15 100 Decline in Renal Function (Percent of Patients) p = 0.4 80 60 Control Prednisone 40 20 Pas de différence entre les 2 groupes 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Months DC Cattran et al., N Engl J Med 1989 Traitement des GEM primitives Ce qui ne marche pas • Corticothérapie en monothérapie • Mycophénolate mofétil en monothérapie 9 6/23/2014 Traitement des GEM primitives MP + chlorambucil Study design MP 1 g IV x 3 MP 1 g IV x 3 Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Chlorambucil 0.2 mg/kg 30 d MP 1 g IV x 3 Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Chlorambucil 0.2 mg/kg 30 d Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Chlorambucil 0.2 mg/kg 30 d C Ponticelli et al., N Engl J Med 1989 Traitement des GEM primitives Proteinuria (g/24 hr) MP + Chlorambucil en ouvert 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Control Group (n = 39) * * p = 0.00001 * * MP + CHL (n = 42) * p < 0.01 versus basal value B 6 12 18 24 Months C Ponticelli et al., N Engl J Med 1989 10 6/23/2014 Traitement des GEM primitives MP + Chlorambucil en ouvert MP + CHL p = 0.0041 Control Group * p = 0.0002 versus Basal Value Changes in the reciprocals of the plasma creatinine levels (Mean ±SD) in 30 treated and 25 control patients followed for at least five years C Ponticelli et al., N Engl J Med 1989 Traitement des GEM primitives Changes in the reciprocal of the plasma creatinine levels (%) MP vs MP + Chlorambucil MP + CHL (n = 45) MP (n = 47) C Ponticelli et al., N Engl J Med 1992 11 6/23/2014 Traitement des GEM primitives MP + Chlorambucil Slope of the mean reciprocal of plasma creatinine Plasma creatinine (mg/dl) 1.0 0.8 ° 0.6 ° * n = 31 (Treated) n = 25 (Controls) 0.4 0.2 ° or * p < 0.05 0.0 0 24 48 72 96 120 Time (months) n = 81 GEM + SN – 10 years follow-up 10 controls and 9 treated patients were lost to follow-up C Ponticelli et al., Kidney Int 1995 Traitement des GEM primitives MP + Chlorambucil Cumulative probability of survival without dialysis 100 92 % MP + CHLB p = 0.0038 80 60 60 % Untreated 40 20 0 24 48 72 96 120 Time (months) n = 81 GEM + SN – 10 years follow-up 10 controls and 9 treated patients were lost to follow-up C Ponticelli et al., Kidney Int 1995 12 6/23/2014 Traitement des GEM primitives MP + Chlorambucil Clinical status at the last follow-up visit C Ponticelli et al., Kidney Int 1995 Traitement des GEM primitives MP + Chlorambucil Safety During treatment 2 ulcères gastriques 1 pneumopathie During follow-up 1 décès par cancer du poumon 1 diabète, 1 obésité C Ponticelli et al., Kidney Int 1995 13 6/23/2014 Traitement des GEM primitives MP + Cyclophosphamide G 1 : Traitement symptomatique Restriction sodée Diurétique Anti HTA G2 : MP + CYP 6 months V Jha et al., J Am Soc Nephrol 2007 Traitement des GEM primitives MP + chlorambucil vs MP + cyclophosphamide Study design MP 1 g IV x 3 Prednisone 0.4 mg/kg 27 d MP 1 g IV x 3 Chlorambucil 0.2 mg/kg 30 d Prednisone 0.4 mg/kg 27 d MP 1 g IV x 3 Chlorambucil 0.2 mg/kg 30 d Prednisone 0.4 mg/kg 27 d Chlorambucil 0.2 mg/kg 30 d R Prednisone Cyclophosphamine 0.4 mg/kg 27 d 2.5 mg/kg 30 d MP 1 g IV x 3 Prednisone Cyclophosphamine 0.4 mg/kg 27 d 2.5 mg/kg 30 d MP 1 g IV x 3 Prednisone Cyclophosphamine 0.4 mg/kg 27 d 2.5 mg/kg 30 d MP 1 g IV x 3 C Ponticelli et al., J Am Soc Nephrol 1998 14 6/23/2014 Traitement des GEM primitives MP + chlorambucil vs MP + cyclophosphamide Cumulative probability of obtaining partial or complete remission of the nephrotic syndrome MP + Chlorambucil (n = 50) MP + Cyclosphosphamide (n = 45) Cumulative probability of relapse of the nephrotic syndrome after complete or partial remission C Ponticelli et al., J Am Soc Nephrol 1998 Traitement des GEM primitives MP + chlorambucil vs MP + cyclophosphamide Safety (arrêt du traitement pour SAE) Chlorambucil Cyclophosphamide 2 leucopénies 2 pneumonies 1 anémie et thrombopénie 1 nausée 1 AIT 1 nausée Safety (follow-up) Chlorambucil Cyclophosphamide 4 Herpes, 1 aménorrhée, 1 cancer laryngé 1 cancer de prostate C Ponticelli et al., J Am Soc Nephrol 1998 15 6/23/2014 Traitement des GEM primitives • Les stéroïdes sont inefficaces chez une majorité de patients • Le traitement associant Stéroïdes/Chloraminophène réduit significativement la protéinurie, augmente la probabilité d’obtenir une rémission du syndrome néphrotique et ralentit la progression de l’insuffisance rénale • La rémission est parfois lente à obtenir (> 6 mois) • L’association Stéroïdes/Endoxan semble faire aussi bien. Le profil de tolérance de ce traitement est supérieur Traitement des GEM primitives Ciclosporine + CS vs CS CyA + CS CS Time (weeks) No difference in Scr High rate of relapse n = 51 GEM avec syndrome néphrotique 26 weeks treatment Average Follow-up 78 weeks D Cattran et al., Kidney Int 2001 16 6/23/2014 Traitement des GEM primitives Place de l’acide mycophénolique Essai prospectif, randomisé et contrôlé, MMF 2g/j vs Traitement symptomatique 38 patients avec GEM et Syndrome néphrotique Pas de différence sur l’ensemble des critères de jugement B Dussol et al., Am J Kidney Dis 1998 Traitement des GEM Cibler les lymphocytes B Les GEM sont des affections auto-immunes L’affection est associée aux dépôts extra membraneux d’IgG (IgG4) La maladie semble médiée par les lymphocytes B 17 6/23/2014 Traitement des GEM primitives Place du Rituximab Open-label pilot study Rituximab 1 g every 2 weeks (2 infusions) ± 6 months later if CD 20 increase 7 patients have been treated before with CS, CS + IS or Cyclo n = 15 Crcl = 85 ± 28 ml/min FC Fervenza et al., Kidney Int 2008 Traitement des GEM primitives Place du Rituximab FC Fervenza et al., Clin J Am Soc Nephrol 2010 18 6/23/2014 Traitement des GEM primitives Place du Rituximab P Cravedi et al., Am J Nephrol 2011 • Rituximab 1 g IV J1 et J15 ou 375 mg/m2 x 4 • Efficacité chez 50 à 60 % des patients (RC ou RP) • Rechutes possibles mais peu fréquentes après 36 mois de follow-up • Intérêt de refaire une injection si CD19 > 50/mm3 19 6/23/2014 Intérêt du monitoring des Ac anti PLA2R dans le suivi des GEM n = 35 (GEM traitée par Rituximab) Deux cohortes L Beck et al., J Am Soc Nephrol 2011 Intérêt du monitoring des Ac anti PLA2R dans le suivi des GEM Taux d’Ac anti PLA2R Protéinurie n = 35 (GEM traitée par Rituximab) Deux cohortes L Beck et al., J Am Soc Nephrol 2011 20 6/23/2014 Intérêt du monitoring du taux d’Ac anti PLA2R dans le suivi des GEM • Environ 70 % des patients porteurs d’une GEM « idiopathique » ont un taux plasmatique détectable d’Ac anti PLA2R de type M • La présence d’Ac granuleux détectables sur les biopsies de patients semble caractéristique des GEM primitives • La disparition des Ac circulants prédit la réponse au traitement par rituximab • La diminution du taux d’Ac circulant précède la rémission Quel traitement immunosuppresseur en première ligne UK Randomized controlled trial Baseline characteristics A Howman et al., Lancet 2013 21 6/23/2014 Quel traitement immunosuppresseur en première ligne UK randomized controlled trial ACEI or ARB + statin + Anticoagulant Chloranbucil 0.15 mg/kg per day Ciclosporin 5 mg/kg per day (100-200 µg/l) Kaplan-Meier analysis of further 20% decline in renal function (Cockcroft) 56% 37 renal units across UK N = 108 (18 – 75 years) Pcr < 300 µmol/l and at least a 20% decline in renal function in the past 2 yrs A Howman et al., Lancet 2013 Quel traitement immunosuppresseur en première ligne UK randomized controlled trial Change in 24-h urinary protein excretion A Howman et al., Lancet 2013 22 6/23/2014 Proposition de schéma thérapeutique JM Hofstra, et al., Nature Rev Nephrol 2013 Intérêt du monitoring des Ac anti PA2 Rcp Adapted from JM Hofstra, et al., Nature Rev Nephrol 2013 23 6/23/2014 Faut-il traiter les GEM idiopathiques ? • OUI si facteurs de mauvais pronostic • Au moment du diagnostic si syndrome néphrotique majeur ou si altération de la fonction rénale, après 6 à 12 mois si le syndrome néphrotique persiste sous traitement symptomatique • Première intention Association CS + CB ou CYP • Deuxième intention Rituximab ou Ciclo 24