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◆ MISE AU POINT
Progrès en Urologie (2007), 17, 23-34
Intérêt des marqueurs urinaires dans le diagnostic et le suivi
des tumeurs urothéliales de vessie
Jean-Louis CAMPOS-FERNANDES (1), Françoise DESCOTES (2), Jean ANDRÉ (2), Paul PERRIN (1),
Marian DEVONEC (1), Alain RUFFION (1)
(1)
Service d’Urologie, (2) Biologie des Tumeurs solides, Centre Hospitalier Lyon-Sud, Lyon, France
RESUME
Les tumeurs urothéliales de vessie nécessitent une surveillance régulière : la cystoscopie associée à la cytologie
urinaire en sont les examens de référence. Récemment, plusieurs nouveaux marqueurs validés ou en cours d’évaluation ont été proposés afin de remplacer la cytologie et potentiellement de réduire, voire de remplacer les
cystoscopies inutiles. Le liquide biologique étudié pour tous ces marqueurs est le même que la cytologie urinaire, c’est à dire l’urine.
Dans ce travail, nous avons fait le point sur les résultats des travaux récents concernant ces nouveaux marqueurs
urinaires.
Les résultats de ces marqueurs montrent une meilleure sensibilité globale que la cytologie urinaire, mais souvent
une spécificité moins bonne. Dans la majorité des cas, ces tests sont réalisés lors du suivi des patients (NMP22,
BTA, CYFRA 21-1 …), mais ne remplacent pas la cystoscopie, du fait d’un nombre élevé de faux-positifs.
D’autres techniques, tels que la FISH, le uCyt+ ou les microsatellites semblent être des tests plus prometteurs,
notamment dans le diagnostic des tumeurs de bas grade.
Dans la pratique, la solution viendra peut-être de l’association de plusieurs marqueurs pour améliorer encore la
sensibilité, et diminuer le taux de faux-positifs responsables des cystoscopies inutiles.
Mots clés : tumeur de vessie, marqueurs tumoraux, urine, diagnostic, pronostic.
La sensibilité de la technique dépend essentiellement du grade
tumoral : Dans les tumeurs de haut grade ou les carcinome in situ
(CIS), les principales séries retrouvent une sensibilité entre 80 et
90% [3, 4]. Ces bons résultats sont expliqués par la facilité, pour le
cytologiste, de reconnaître les atypies nettes et évidentes des
noyaux cellulaires. Par contre, les tumeurs de bas grade, avec
l’aspect bien différencié des cellules tumorales, ne sont diagnostiquées que dans près de 20% des cas
L’association de la cystoscopie à la cytologie urinaire demeure pour
l’instant la référence dans le cadre du suivi des tumeurs urothéliales de vessie. Dans les années qui viennent de s’écouler, plusieurs
marqueurs ont été proposés pour améliorer les performances diagnostiques et pronostiques de ces deux tests.
Dans cette étude, nous faisons le point sur les résultats des travaux
récents concernant ces nouveaux marqueurs urinaires, en précisant
pour chacun leur classification selon le “niveau de preuve” scientifique obtenu par les recommandations de l’ANAES [1].
De même, une revue de la littérature montre des résultats très
contradictoires puisque la sensibilité varie selon les séries de 0 à
100% et la spécificité de 6 à 100%, ce qui montre la grande
dépendance des résultats selon l’expérience du cytologiste [5].
Dans ces conditions, il n’est pas recommandé de l’utiliser seule
pour faire le diagnostic des tumeurs urothéliales de vessie. La
valeur diagnostique pourra ainsi être améliorée en y associant
d’autres examens comme ceux développés récemment par la biologie moléculaire.
MATERIEL ET METHODES
Nous avons effectué une recherche bibliographique sur plusieurs
sites bibliographiques et de bases de données sur internet : Pubmed,
Auanet et Uroweb. Nous avons volontairement exclu de l’analyse
les présentations de congrès, afin d’avoir le maximum de critères
précis pour l’analyse des données. Lors de cette recherche, nous
avons utilisé les termes suivants : “markers in bladder tumor”, “urinary markers”. La recherche bibliographique s’est ensuite intéressée plus précisément aux principaux marqueurs retrouvés dans
notre sélection bibliographique. La grille de lecture de ces articles
a ensuite utilisé les niveaux de preuve décrits dans la Tableau I [1].
BTA TEST (BLADDER TUMOR ANTIGEN)
Le BTA correspond au hCFHrp (human complément facture Hrelated protéin). Il joue un rôle d’inhibition dans la voie accessoire
CYTOLOGIE URINAIRE
Manuscrit reçu : juin 2006, accepté : août 2006
Adresse pour correspondance : Dr. J.L. Campos-Fernandes, Service d’Urologie, Centre
Hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre Bénite Cedex
La cytologie urinaire reste encore la référence des examens biologiques utilisés en pratique courante surtout en terme de spécificité qui
peut atteindre 100% lorsque l’examen est réalisé par un cytologiste
entraîné et cela d’autant plus que la tumeur est de haut grade [2].
e-mail : [email protected]
Ref : CAMPOS-FERNANDES J.L., DESCOTES F., ANDRÉ J., PERRIN P., DEVONEC
M., RUFFION A. Prog. Urol., 2007, 17, 23-34
23
J.L. Campos-Fernandes et coll., Progrès en Urologie (2007), 17, 23-34
Tableau I. Niveaux de preuve recommandés par l'ANAES [1]
Niveau I = Preuve scientifique établie
a.
Essais comparatifs randomisés de forte puissance
b.
Méta-analyse d'essais comparatifs randomisés
c.
Analyse de décision basée sur des études bien menées
Niveau II = Présomption scientifique
a.
Essais comparatifs randomisés de faible puissance
b.
Etudes comparatives non randomisées bien menées
c.
Etudes de cohorte
Niveau III
Etudes cas-témoin
Niveau IV = Faible niveau de preuve scientifique
a.
Etudes comparatives comportant des biais importants
b.
Etudes rétrospectives
c.
Séries de cas
d.
Etudes épidémiologiques descriptives (transversale, longitudinale)
e.
Accord d'expert
N/A = Non applicable
du complément participant à la lyse des cellules reconnues étrangères à l’hôte. Il autorise ainsi l’échappement des cellules tumorales
au système immunitaire [6].
que l’organisation et l’expression des gènes. En cas de distribution
anormale des chromatides durant la mitose (cas des tumeurs de vessie), on observe une concentration de la matrice nucléaire 10 à 25
fois plus élevée que celle d’un urothélium normal responsable
d’une prolifération cellulaire anarchique [6].
Il existe actuellement un dosage qualitatif du BTA (BTA Stat) et un
dosage quantitatif (BTA TRAK) :
Principe du test
Le premier est un dosage immunochromatographique détectant
l’antigène tumoral de vessie 5 minutes après avoir déposé 5 gouttes
d’urine mictionnelle dans le puits d’un dispositif jetable.
Il s’agit d’un dosage quantitatif immuno-enzymatique (Technique
ELISA).
Le second est un test quantitatif immuno-enzymatique utilisant 2
anticorps monoclonaux différents, spécifiques du BTA. Les réactions sont évaluées quantitativement par étude de l’absorption d’un
rayon de 405 nm, cette absorption étant proportionnelle à la concentration de l’antigène retenu par les anticorps spécifiques.
NMP 22 n’est pas spécifique des cellules cancéreuses mais présente dans l’appareil nucléaire de toutes les cellules de l’organisme.
La valeur seuil qui permettrait de définir un résultat normal ou
pathologique n’est pas encore consensuellement établie. Stampfer a
proposé la valeur seuil de 6,4 U/ml après interprétation de la courbe ROC des valeurs observées dans son étude [27]. Cette valeur
seuil est actuellement la plus utilisée.
Intérêt diagnostique
La revue des principales séries retrouve une sensibilité diagnostic
du BTA Test variant entre 37 et 83% pour le BTA Stat, avec une
sensibilité moyenne de 64% [7] et entre 56 et 74% pour le BTA
TRAK (en utilisant la valeur-seuil de 14 UI/ml) [23-25]. Elle est
d’autant plus élevée que le stade et le grade sont élevés : 51% pour
les tumeurs pTa, 85% pour les tumeurs pT1 et 61% pour le CIS [8].
De même, elle est estimée à 23% pour les tumeurs G1, 71,4% pour
les tumeurs G2 et 92,8% pour les tumeurs G3 [8].
Intérêt diagnostique
La sensibilité de la NMP 22 dans la détection des tumeurs de vessie est meilleure que celle de la cytologie urinaire, avec dans la littérature, une sensibilité allant de 48% à 89%, (moyenne 66%) [28,
29]. Ces résultats dépendent de :
- La taille tumorale, avec une corrélation statistiquement significative entre la taille tumorale et la sensibilité diagnostique de la
NMP 22 [30-32] : Sensibilité à 98,8% pour les tumeurs > 2cm vs
24,4% pour les tumeurs < 2cm (p<0,05) [28].
Quant à la spécificité, elle va de 56 à 86% (moyenne 73%) pour le
BTA Stat [7] et de 51 à 95% (moyenne 71%) pour le BTA TRAK
[19, 20, 21]. Elle reste cependant inférieure à celle de la cytologie
chez des patients porteurs d’une pathologie du bas appareil urinaire non tumorale (hématurie essentielle, lithiases). Les résultats sont
détaillés dans les Tableaux II et III.
- Du stade ou du grade tumoral : de 34% pour les G1 à 98% pour
les G3, de 52% pour les pTa à 90% pour les tumeurs > pT1 en passant par 72% pour les pTis [38, 39].
Intérêt pronostique du BTA Test
La spécificité de la NMP 22, comme la plupart des autres marqueurs, reste inférieure à celle de la cytologie urinaire, avec une
proportion significative de faux positifs, estimée en moyenne, dans
la littérature à 25%, correspondant à des états inflammatoires
comme les cystites ou les lithiases vésicales, voire même le carcinome rénal à cellules claires. NMP 22 semble donc plus adaptée au
suivi de patients chez qui un cancer de vessie a déjà été diagnostiqué et traité.
Aucune étude n’a retrouvé de relation statistiquement significative
entre le dosage du BTA urinaire et en particulier le taux de BTA
TRAK et le taux de récidive ou de progression tumorale.
NMP 22 (URINARY NUCLEAR MATRIX PROTEIN)
Caractéristiques
La matrice nucléaire définit la structure tridimensionnelle du noyau
cellulaire et contrôle sa morphologie. Elle possède un rôle important dans la réplication et la transcription de l’ADN en ARN, ainsi
Le Tableau IV regroupe les sensibilités et spécificités des principales séries publiées.
24
J.L. Campos-Fernandes et coll., Progrès en Urologie (2007), 17, 23-34
Tableau II. Sensibilité et spécificité du BTA STAT.
Références
GIANNOPOULOS 2001 [9]
HEICAPPELL 2000 [10]
NASUTI 1999 [11]
RAMAKUMAR 1999 [12]
SHARMA 1999 [13]
LEYH 1999 [14]
SÖZEN 1999 [15]
PODE 1999 [16]
WIENER 1998 [17]
SAROSDY 1997 [18]
Moyenne
Patients
% Sensibilité
% Spécificité
Niveau Preuve*
113
354
100
196
199
240
140
350
291
220
73
63
100
74
67
65
70
83
57
67
72
65
93
84
73
82
64
68
69
68
72
74
IIc
III
IIc
III
IIc
IIc
III
IIc
III
III
Patients
% Sensibilité
% Spécificité
Niveau preuve
700
518
74
411
244
220
107
316
62
63
62
72
56
66
62
72
64
68
63
79
51
67
69
95
75
71
III
IIc
III
III
III
IIc
III
III
* Niveaux de preuve recommandés par l’ANAES [1].
Tableau III. Sensibilité et Spécificité du BTA TRAK
Références
FERNANDEZ GOMEz 2002 [19]
Priolo 2001 [20]
SERRATTA 2000 [21]
HEICAPPELL 1999 [22]
MAHNERT 1999 [23]
THOMAS 1999 [24]
ABBATE 1998 [25]
ELLIS 1997 [26]
Moyenne
Intérêt pronostique
allant de 52% à 83% (moyenne 71%) pour le diagnostic des tumeurs
de vessie. Elle est d’autant plus élevée que le stade et le grade sont
élevés : de 25% dans les grades 1 [8], elle s’élève à 95% pour les
grades 3 [39]. De même, elle est significativement supérieure à celle
de la cytologie urinaire : 68% vs 34% pour la cytologie urinaire.
SHARIAT, dans sa série publiée en Mai 2005 et regroupant 2542
patients sur 10 centres, a construit des normogrammes incluant la
NMP 22 comme facteur pronostique de récidive ou de progression
des tumeurs superficielles [38]. Les études uni et multivariées ont
montré que le NMP 22 était un facteur indépendant de récidive et
de progression des tumeurs pTa et pT1 [38].
Quant à la spécificité, elle varie de 68% à 86% (pour une spécificité moyenne de 76%). La limite de ce test est la présence de fauxpositifs en cas de pathologies urogénitales (lithiase, inflammation)
y compris d’autres tumeurs et plus particulièrement des cancers de
prostate [37]. De même, notons que la valeur-seuil de détection du
test “Accu-Dx” étant de 33 ng/ml, la présence abondante du fibrinogène dans le sang peut entraîner des faux-positifs en cas d’hématurie importante [41].
FDP (FIBRIN/FIBRINOGEN DEGRADATION PRODUCTS)
Caractéristiques
Les tumeurs de vessie produisent un facteur de l’angiogénèse connu
sous le nom de “facteur de croissance de l’endothélium vasculaire”.
Ce facteur augmente la perméabilité de la paroi des micro vaisseaux
tumoraux, ce qui entraîne une fuite de protéines plasmatiques et
sanguines comme le plasminogène, le fibrinogène et des facteurs de
coagulation dans l’espace extracellulaire. La conversion du fibrinogène en fibrine entraîne des résidus de lysine qui se lient au plasminogène. Cette liaison entraîne une conversion du plasminogène
en plasmine qui permet la dégradation de la fibrine et du fibrinogène en FDP. Le FDP passe dans la circulation et l’urine des patients
présentant une tumeur vésicale [6].
Les résultats des principales séries sont détaillés dans le Tableau V.
Intérêt pronostique
Les séries publiées ne retrouvent pas de relation statistiquement
significative entre un test “Accu-Dx” positif et le taux de récidive
ou de progression tumorale.
FISH (FLUORESCENCE IN SITU HYBRIDIZATION)
Caractéristiques
Principe du test
Les études cytogénétiques sur les tumeurs de vessie ont permis d’identifier des anomalies génétiques plus fréquemment observées,
telles que :
Le test “Accu-Dx” permet grâce à un anticorps monoclonal, de
détecter qualitativement le FDP urinaire [39, 40]. Il peut se réaliser
au cabinet de consultation et se présente sous forme de bandelettes.
Le test est positif lorsque une couleur rouge apparaît après 7 minutes de mise en contact avec l’urine étudiée.
- La perte du locus 9p21 du Chromosome 9 (locus codant pour un
anti-oncogène : p16)
- Des anomalies en nombre des chromosomes 3, 7 et 17, avec perte
de la diploïdie chromosomique normale (2 copies de chaque
chromosome soit 46 chromosomes/cellule).
Intérêt diagnostique
Les études utilisant le test “Accu-Dx” ont retrouvé une sensibilité
25
J.L. Campos-Fernandes et coll., Progrès en Urologie (2007), 17, 23-34
Tableau IV : Sensibilité et Spécificité du test NMP 22
Références
LEKILI 2004 [32]
LAHME 2001 [33]
GIANNOPOULOS 2001 [9]
PONSKY 2001 [34]
RAMAKUMAR 1999 [12]
HUGHES 1999 [35]
WIENER 1998 [17]
STAMPFER 1998 [27]
WITJES 1998 [36]
LANDMAN 1998 [37]
MIYANAGA 1997 [30]
MIYANAGA 2003 [31]
SOLOWAY 1996 [29]
Moyenne
Patients
% Sensibilité
% Spécificité
Niveau preuve
78
144
213
608
196
107
291
231
50
47
300
156
112
53
63
64
89
53
47
48
68
75
81
81
49
74
66
83
66
75
84
60
79
70
80
82
77
64
66
79
75
IIc
III
IIc
III
III
IIc
III
III
III
III
IIc
IIc
IIc
Tableau V. Sensibilité et Spécificité du test "Accu-Dx".
Références
Ramakumar 1999 [12]
Schmetter 1997 [42]
Johnston 1997 [39]
Mc Cabe 1984 [42]
Topsakal 2001 [41]
Moyenne
Patients
195
192
130
242
97
G1
G2
% Sensibilité
G3
G1-3
25
62
64
46
64
88
92
87
95
43
72
94
52
68
82
83
70
71
Ces anomalies chromosomiques vont pouvoir alors être identifiées
et localisées par la technique de FISH.
pTa
pT1
45
62
74
68
74
85
50
87
% Spécificité
Niveau Preuve
86
86
75
66
68
76
III
IIc
III
IIc
IIc
IMMUNOCYTOCHIMIE EN FLUORESCENCE :
IMMUNOCYT™/ UCYT+™
Caractéristiques
Principe de la technique
ImmunoCyt™/ uCyt+™ utilise une technique d’immunocytofluorescence reposant sur la combinaison de 2 anticorps (M344 et
LDQ10) marqués à la fluoroscéine et d’un anticorps (19A211) marqués au Texas red. Ces anticorps reconnaissent des antigènes préférentiellement exprimés par les cellules tumorales vésicales. Le but
de ce test utilisé conjointement à la cytologie urinaire conventionnelle, est d’améliorer la sensibilité de cette dernière, particulièrement pour les tumeurs de stade ou de grade peu élevés.
Sur le plan moléculaire, la FISH repose sur l'hybridation de 2 brins
d'ADN complémentaires avec des sondes spécifiques d’oligonucléotides marqués à la fluoroscéine.
Intérêt diagnostique
La revue des principales séries retrouve une sensibilité diagnostique
de la FISH allant de 68% à 85% (moyenne 80%). Elle est d’autant
plus élevée que le stade et le grade sont élevés : de 36% pour les
tumeurs G1, elle s’élève jusqu’à 100% pour les tumeurs G3. Une
récente série a montré la supériorité de la FISH sur la cytologie urinaire notamment pour les tumeurs vésicales de bas grade [43] (G1:
36% vs 27%, G2: 76% vs 54%) Tableau VI.
Intérêt diagnostique
Les études multicentriques récentes ont montré une sensibilité
variant entre 72% et 100% en combinant uCyt+ et la cytologie urinaire. Pour les tumeurs de bas grade, la sensibilité de l’uCyt+ est
bien supérieure à celle de la cytologie urinaire (78,5% vs 37,5%
pour les gardes 1) [47-49].
Intérêt pronostique
Il existe une corrélation statistiquement significative entre un résultat positif de FISH et le taux de récidive tumorale : Dans la série de
SKACEL [44], le taux de récidive à 1 an est de 28,6% en cas de FISH
initialement positive, contre 9,7% en cas de FISH négative
(p=0.001). De même, les résultats positifs de la FISH peuvent précéder le diagnostic cystoscopique de tumeur de vessie : dans cette
même série, parmi les 9 patients avec une FISH positive, une cytologie urinaire atypique et des biopsies vésicales négatives, 8
patients (89%) ont développé une tumeur de vessie dans un délai de
3 à 12 mois (avec un délai moyen de 5,5 mois).
Pour ce qui concerne la spécificité, elle va de 61% à 82% en combinant le test uCyt+ et la cytologie urinaire [47, 48, 49, 53]. Elle
reste toutefois inférieure à celle de la cytologie urinaire, qui reste
encore à l’heure actuelle la technique donnant le moins de faux
positif, Tableau VII.
Intérêt pronostique
PIATON s’est particulièrement intéressés à la valeur prédictive d’un
test uCyt+ positif chez des patients suivis pour tumeur de vessie et
avec cystoscopie négative [49]. Chez ces patients, ils notaient une
récidive tumorale à 12 mois dans 5 cas sur 15 (33,3%) contre seulement 3 cas sur 64 (4,7%) dans la population avec cystoscopie et
test uCyt+ négatifs (p<0,01), la cytologie urinaire n’ayant en ellemême aucune valeur pronostique. D’autres séries retrouvent le
Il apparaît donc qu’une surveillance des tumeurs vésicales par la
technique de FISH pourrait améliorer la précocité du diagnostic des
récidives. Des résultats négatifs persistant devraient permettre
d’espacer les cystoscopies et d’en réduire donc le nombre.
26
J.L. Campos-Fernandes et coll., Progrès en Urologie (2007), 17, 23-34
Tableau VI. Sensibilité et Spécificité de la technique FISH
Références
SKACEL 2003 [44]
PLACER 2002 [45]
SAROSDY 2002 [46]
HALLING 2000 [43]
FRIEDRICH 2003 [47]
BUDENDORF 2001 [58]
Moyenne
Patients
120
86
176
265
103
97
G1
G2
% Sensibilité
G3
G1-3
83
53
55
36
57
71
80
83
78
76
63
86
96
100
94
97
83
94
même intérêt prédictif du test uCyt+, avec une corrélation statistiquement significative (p<0,01) entre un test uCyt+ positif et le taux
de récidives tumorales [47, 48, 53]. Ces données, si elles étaient
confirmées par d’autres séries, pourraient faire discuter l’utilisation
du test uCyt+ pour sélectionner des patients présentant un risque
accru de récidive et donc de permettre d’espacer les cystoscopies en
cas de test uCyt+ négatif.
85
80
71
81
68
80
80
pTa
83
64
72
65
62
73
% SpécificitéNiveau preuve
pT1
95
100
90
95
83
100
97
85
95
96
89
96
94
IIc
IIc
IIc
III
III
III
semble que ce test soit prédictif d’une récidive tumorale car 40%
des patients aux antécédents de tumeur vésicale et ayant au cours de
leur surveillance un HA-HAase test positif et une cystoscopie négative ont présenté une récidive tumorale endoscopique 3 à 6 mois
plus tard [58].
De même, près de la moitié des faux positifs (45%) présentaient en
fait une récidive confirmée dans les 3 à 9 mois selon une étude
menée par HAUTMANN [57].
ACIDE HYALURONIQUE ET HYALURONIDASE :
TEST HA-HAASE
Le HA-HAase test semble donc pouvoir être utilisé dans le suivi des
patients afin de limiter les endoscopies inutiles ou à l’inverse rapprocher les endoscopies si plusieurs tests successifs reviennent
positifs.
Caractéristiques
L’acide hyaluronique (HA) est un glycoaminoglycane non sulfaté
présent dans les tissus et fluides humains normaux. Une concentration élevée est retrouvée dans certaines lésions tumorales comme
les cancers colo-rectaux, les tumeurs de Wilms ou les tumeurs de
vessie. L’acide hyaluronique stimule la néoangiogénèse péri-tumorale et facilite la dissémination métastatique par l’adhésion à des
récepteurs cellulaires tels que le CD 44.
Caractéristiques
TELOMERASE
Les télomères sont des séquences d’ADN, situés aux extrémités des
chromosomes et formés de séquences répétitives de 6 nucléotides
TTAGGG (Thymine, Adénine, Guanine). A chaque division cellulaire, on constate un raccourcissement progressif des télomères qui
va aboutir à la dégénérescence de la cellule et à son apoptose.
La hyaluronidase (HAase) est une enzyme (endoglycosidase) qui
dégrade l’acide hyaluronique en petits fragments (oligosaccharides)
qui peuvent être détectés dans l’urine de patients présentant une
tumeur de vessie [54].
La télomérase est une ribonucléoprotéine qui permet la réparation
des télomères et, donc maintient la stabilité chromosomique en rendant ainsi la cellule immortelle. Elle est présente dans les cellules
germinales et dans la majorité des cellules cancéreuses (estomac,
poumon, sein), mais absente des cellules somatiques normales. La
présence d’une activité télomérasique a été identifiée dans le tissu
tumoral vésical et dans les urines de ces patients [59, 60].
Principe du test
Le dosage quantitatif de l’acide hyaluronique et de la hyaluronidase se fait par une technique d’ELISA-like, comme pour le PSA.
Intérêt diagnostique
Le test de l’acide hyaluronique urinaire (HA test) présente une sensibilité de 83,1% et une spécificité de 90,1% dans le diagnostic des
tumeurs vésicales [55]. La hyaluronidase, quand à elle, a une sensibilité de 81,5% et une spécificité de 83,8% [54, 55].
La télomérase est constituée principalement de 2 sous-unités :
- Une composante ARN (hTR) servant de matrice à l’élongation des
télomères.
En combinant les deux tests (HA-HAase test), la sensibilité atteint
91,2% avec une spécificité à 84,4% [56]. Depuis, l’association des
2 tests (HA-HAase) est réalisée de manière systématique afin de
permettre le diagnostic du plus grand nombre de tumeurs : On retrouve ainsi une sensibilité du HA-HAase test allant de 83 à 100%
(pour une sensibilité moyenne de 91%) et une spécificité allant de
70% à 89% (pour une spécificité moyenne de 81%) [55]. Les fauxpositifs sont principalement retrouvés dans les cas d’adénome ou de
cancer de prostate, de lithiase urinaire ou de lésions inflammatoires
responsables d’hématurie. Les résultats de principales séries sont
détaillés dans le Tableau VIII.
- Une sous-unité catalytique protéique (hTERT) dont les gênes ont
été récemment identifiés.
Principe du test
La technique la plus utilisée est la méthode TRAP (Telomeric
Repeat Amplification Protocol) correspondant à une technique
colorimétrique non-radioactive développée par KIM en 1994 [61].
Par ailleurs, même si les mécanismes d’activation de la télomérase
sont encore peu connus, une corrélation entre l’expression de la
sous-unité hTERT et l’activité télomérasique a été mis en évidence
dans la plupart des cancers humains. La mesure de l’expression du
gêne hTERT (par RT-PCR) pourrait être utilisée comme une alternative à la méthode TRAP et donc améliorer les performances diagnostiques de la télomérase.
Intérêt pronostique
Le HA-HAase test a été évalué dans la surveillance des tumeurs
vésicales récidivantes par plusieurs équipes. Pour LOKESHWAR, il
27
J.L. Campos-Fernandes et coll., Progrès en Urologie (2007), 17, 23-34
Tableau VII : Sensibilité et Spécificité du test uCyt+ combiné à la Cytologie
Références
OLSSON** 2001 [51]
DRAPIER 2003 [50]
LODDE 2003 [48]
PIATON** 2004 [49]
TOMA 2004 [52]
PFISTER 2003 [53]
Moyenne
Patients
121
92
235
132
126
694
G1
G2
% Sensibilité
G3
G1-3
88
85
55
67
67
100
72
78
90
100
100
87
% Spécificité
Niveau preuve
69
82 (97%)
63 (94%)
80 (90%)
73 (80%)
80 (95%)
71
III
IIc
III
IIc
III
IIc
% Spécificité
Preuve Niveau
78
84
89
81
70
81
III
III
III
IIc
IIc
pTa
> pT1
100
72
94
74
90
84
86
86
70
90
79
100
76
87
83
G1-3
pTa
>pT1
83
92
100
88
91
91
64
87
100
94
75
90
100
92 (82%
pour les pT3)
*CU : Cytologie urinaire ; ** : Résultats du test uCyt+ seul
Tableau VIII. Sensibilité et spécificité du HA-HAase test
Références
HAUTMANN 2004[57]
LOKESHWAR 2002 [56]
PHAM 1997 [54]
SCHROEDER 2004 [55]
LOKESHWAR 2002 [58]
Moyenne
Patients
94
513
139
138
70
G1
G2
% Sensibilité
G3
50
86
87
96
91
94
75
88
84
95
96
91
Intérêt diagnostique
Aucune étude n’a encore évalué l’expression du gène hTERT
comme marqueur de la progression tumorale.
Les séries retrouvent, pour la méthode TRAP une sensibilité allant de
46 à 90% (moyenne 73%) et une spécificité allant de 66 à 100%
(moyenne 90%) dans le diagnostic des tumeurs de vessie, Tableau IX.
L’étude prospective de la Mayo Clinic [12] comparant la sensibilité et la spécificité de la cytologie urinaire, le BTA stat, le NMP 22,
le FDP et la télomérase, retrouve une sensibilité de ces tests allant
de 44 à 70% avec 44% pour la cytologie et 70% pour la télomérase. L’examen est particulièrement efficace pour les lésions de faible
grade (G1) avec une sensibilité égale à 79% contre 13% pour la
cytologie classique. La spécificité allant de 60% pour le NMP 22 à
99% pour la télomérase.
Caractéristiques
SURVIVINE
La survivine est un membre proéminent de la famille des IAP (inhibitor of apoptosis proteins), dont l’action consiste à inhiber l’activation
des effecteurs de l’apoptose que sont les caspases (caspases 3, 7 et 9
notamment). Elle est exprimée normalement dans les tissus embryonnaires mais non dans les tissus normaux de l’adulte. Son action s’effectue principalement durant les phases G2 et M du cycle cellulaire,
par liaison au fuseau mitotique. Elle est retrouvée dans de nombreuses
tumeurs, notamment les tumeurs de vessie. La survivine peut alors
être détectée dans le tissu tumoral ou dans les prélèvements urinaires.
La limite de ce test serait la présence non négligeable de faux négatifs, par la contamination des échantillons par des inhibiteurs de
PCR et notamment la “Taq polymérase”.
Principe du Test
Pour améliorer les performances diagnostiques de la télomérase,
plusieurs auteurs ont proposé le dosage quantitatif de l’ARNm de la
sous-unité protéique (hTERT) par RT-PCR [65, 66]. La sensibilité
est améliorée (81% vs 73% pour la méthode TRAP), de même que
la spécificité (96% vs 90%).
Les techniques de dosage de la survivine urinaire sont essentiellement des dosages par immunohistochimie ou “Western-Blot” [69,
70]. Récemment, une technique immuno-enzymatique (EIA : Enzyme Immunometric Assay) a été développée avec des résultats
encourageants [71, 72].
Le dosage de l’ARNm de l’hTERT serait pour certains auteurs le
test le plus performant (sensibilité et spécificité) pour le diagnostic
des tumeurs de vessie.
De même, plusieurs séries ont proposé de ne plus doser la fraction
protéique de la survivine urinaire mais l’expression du gène
(ARNm) codant pour la protéine par technique RT-PCR.
Intérêt pronostique
Intérêt diagnostique
De nombreuses études ont montré que l’activité télomérasique tissulaire était corrélée à un mauvais pronostic (récidive, risque métastatique) en cas de cancer gastrique, mammaire ou pulmonaire [67].
Cette corrélation n’est pas retrouvée dans les cas de tumeurs de vessie. WU a montré que l’activité télomérasique urinaire (méthode
TRAP) après résection endo-urétrale de vessie n’était pas un marqueur prédictif de récidive tumorale. Dans leur série, le taux de récidive à 1 an et 2 ans entre les 2 groupes de patients (télomérase + vs
télomérase -) était sans différence significative: 50% vs 58,3% à 1
an et 69,2% vs 71,4% à 2 ans (p=0.252) [68].
Les études publiées rapportent des taux de sensibilité variant de 64
à 100% (moyenne 78%) [69, 70, 73], avec pour la plupart des séries
l’absence de corrélation significative entre le taux de survivine urinaire et le grade tumoral.
Récemment, certaines séries ont qualifié la survivine urinaire de
marqueur significatif de l’infiltration tumorale (p<0,05) [71, 72].
La spécificité de la survivine est excellente avec quelques fauxpositifs (3 à 7% en moyenne) correspondant le plus souvent à des
28
J.L. Campos-Fernandes et coll., Progrès en Urologie (2007), 17, 23-34
Tableau IX. Sensibilité et Spécificité de la télomérase (selon méthode TRAP)
Références
KINOSHITA 1997 [60]
KAVALER 1998 [59]
RAMAKUMAR 1999 [12]
HALLING 2002 [61]
SAAD 2002 [62]
DETTLAFF 2005 [63]
LANDMAN 1998 [64]
Moyenne
Patients
54
151
195
150
99
65
77
G1
G2
% Sensibilité
G3
45
79
56
30
56
85
65
58
84
85
48
92
100
72
60
88
85
49
100
82
93
états inflammatoires ou à des cancers de prostate sécrétant la survivine [70, 74]. Les résultats des principales séries sont résumés dans
le Tableau X.
pTa
>pT1
55
85
70
46
84
90
81
73
38
65
76
42
84
88
70
65
81
71
67
90
93
91
% Spécificité
Preuve Niveau
100
66
99
91
93
100
80
90
III
III
III
III
III
III
III
La spécificité de la technique est excellente avec quelques faux
positifs (8% en moyenne) correspondant dans la plupart des cas à
des états inflammatoires ou à des patients aux antécédents de
tumeur de vessie [78], Tableau XI.
Intérêt pronostique
Intérêt pronostique
Les études publiées retrouvent une corrélation significative entre le
taux de survivine urinaire et la récidive tumorale [70, 75, 76].
SCHULTZ a rapporté des délais moyens de récidive de 10 et 22 mois
en comparant les groupes de tumeurs dont le taux de survivine était
supérieur ou inférieur au taux médian (p=0,018) [73]. Cette corrélation est encore plus nette (p<0,05) lorsque la survivine est dosée
au niveau tissulaire [69, 73, 75].
Caractéristiques
G1-3
La plupart des séries n’ont pas le recul suffisant pour évaluer la corrélation entre la perte d’hétérozygotie des microsatellites et le pronostic tumoral. Le seul élément retrouvé est la fréquence du marqueur D9S149 dans les tumeurs infiltrantes incitant ainsi une surveillance cystoscopique rapprochée, sans preuve actuellement
d’une corrélation significative entre la présence de ce marqueur et
le risque de progression tumorale [80, 81].
MICROSATELLITES
LA CYTOKERATINE 19 (CYFRA 21-1)
Caractéristiques
Les microsatellites sont des séquences courtes (1 à 4 nucléotides)
répétées 10 à 60 fois, distribuées de façon aléatoire sur l’ensemble
du génome (environ 100 000 séquences). Par leur polymorphismes,
ils peuvent être utilisés comme “empreinte génomique” pour la cartographie de gène.
Les cytokératines sont des protéines ubiquitaires des cellules épithéliales et l’un des constituants du cytosquelette cellulaire. Il existe
une vingtaine de polypeptides de cytokératines différents. Du fait de
leur répartition spécifique, elles peuvent servir de marqueurs tumoraux. Les cytokératines intacts sont peu solubles, par contre leurs
fragments peuvent être détectés dans le sérum ou l’urine [84, 85].
De même, la détection de microsatellites altérés dans un prélèvement cellulaire peut être utilisée comme marqueur de développement clonal de cellules tumorales.
La cytokératine 19 est libérée après la mort cellulaire sous la forme
de fragments solubles dans le sérum ou l’urine : CYtokératines
FRAgments (CYFRA).
Deux types de réarrangement sont généralement observés en pathologie tumorale :
Le CYFRA 21-1 est un fragment soluble de la cytokératine 19. Il est
détecté dans de nombreuses tumeurs solides tels que les cancers
pulmonaires, ovariens, gastriques, mammaires ou prostatiques. La
principale indication du dosage du CYFRA 21-1 reste actuellement
le suivi du cancer pulmonaire [84, 85].
La perte d’hétérozygotie qui correspond à la perte de matériel génétique englobant un microsatellite et responsable alors de fragments
alléliques de taille identique.
L’instabilité des microsatellites correspondant à la perte de la stabilité des microsatellites précédemment définie.
Principe du test
Intérêt diagnostique
Il s’agit d’un dosage quantitatif par technique ELISA (électrochimiluminescence) faisant appel à 2 anticorps monoclonaux spécifiques (KS 19.1 et BM 19.21).
Le nombre de microsatellites étudiés varie d’une étude à l’autre
mais la sensibilité et la spécificité restent élevées, variant entre 49
et 95% pour la sensibilité et entre 89 et 100% pour la spécificité. La
perte d’hétérozygotie se situe essentiellement sur le chromosome 9.
L’analyse des microsatellites est tout particulièrement intéressante
dans les tumeurs de faible grade (G1 ou pTa) où la majorité des
séries retrouvent une sensibilité supérieur à 75% [78-80].
Intérêt diagnostique
Les études publiées rapportent des taux de sensibilité variant de 44
à 84% pour une sensibilité moyenne de 69%.
Pour ce qui concerne la spécificité, elle varie de 75% à 89% pour
une spécificité moyenne de 84%. Elle reste toutefois inférieure à
celle de la cytologie urinaire. Les faux positifs sont principalement
liés à l’existence de lésions inflammatoires, infectieuses ou lithiasiques du bas appareil urinaire. De même, plusieurs études retrouvent des taux élevés de CYFRA 21-1 dans l’urine des patients
De même, il existe une corrélation statistiquement significative
entre la perte d’hétérozygotie du chromosome 9q et le caractère
infiltrant de la tumeur vésicale (p<0,03). Le marqueur D9S149 est
tout particulièrement retrouvé dans les cas de tumeurs infiltrantes
[81].
29
J.L. Campos-Fernandes et coll., Progrès en Urologie (2007), 17, 23-34
Tableau X. Sensibilité et Spécificité de la Survivine urinaire.
Références
WEIKERT 2005 [73]
Patients
G1
G2
% Sensibilité
G3
G1-3
pTa
>pT1
% Spécificité
Preuve Niveau
(ARNm/ RT-PCR)
91
G1+G2=
53
83
69
56
72
100
III
(ARNm/ RT-PCR)
30
57
75
93
80
-
-
100
IIc
(Immunohistochimie)
209
61
54
80
64
57
71
93
III
(Western-Blot)
89
93
96
IIc
WANG 2004 [70]
SHARIAT 2004 [69]
SHARP 2002 [74 ]
Moyenne
100
78
Tableau XI. Sensibilité et spécificité de l'analyse de microsatellites.
Références
Patients
Méthode
% Sensibilité
% Spécificité
Niveau preuve
LITTLE 2005 [78]
113
49%
89%
IIc
Mao 1996 [79]
25
95%
90%
III
SCHNEIDER 2000 [80]
103
84%
89%
III
LINN 1997 [82]
15
93%
-
IVc
MOURAH 1998 [83]
59
83%
100%
III
HIRAO 2005 [81]
271
Perte d'hétérozygotie
(7 microsatellites)
Perte d'hétérozygotie
(13 microsatellites)
Perte d'hétérozygotie
(17 microsatellites)
Perte d'hétérozygotie
(10 microsatellites)
Perte d'hétérozygotie
(13 microsatellites)
Perte d'hétérozygotie
(5 microsatellites)
75%
-
IVc
80%
92%
Moyenne
ayant bénéficié d’une immunothérapie par BCG. Il a pu être retrouvé chez près de 90% de ces patients [86]. L’explication serait la
persistance d’une réaction inflammatoire de la muqueuse vésicale,
responsable ainsi de faux-positifs.
né à la cytologie, les microsatellites ou la FISH semblent intéressants avec notamment une sensibilité élevée et une valeur prédictive négative de l’ordre de 95% limitant ainsi les cystoscopies inutiles [53, 93].
Les résultats des principales séries sont résumés dans le Tableau
XII.
Un marqueur urinaire fiable doit avoir une sensibilité suffisante
pour éliminer le risque d’ignorer une tumeur de haut grade, et sa
spécificité doit être suffisamment élevée pour réduire les explorations invasives chez les patients dont l’urothélium est sain.
Par ailleurs, la principale limite diagnostique de ces nouveaux marqueurs est la présence non négligeable de faux-positifs, diminuant
ainsi la spécificité globale du test, notamment en présence de pathologies uro-génitales bénignes (lithiase, inflammation, adénome de
prostate) ou d’autres pathologies tumorales tel que le cancer de prostate pour le dosage de la survivine urinaire, du test “Accu-Dx” ou
le HA-HAase test [41, 70, 74]. La présence d’une hématurie macroscopique importante peux être responsable de faux-positifs (“AccuDx”) [41].
Si le dépistage de masse du carcinome vésical ne constitue pas un
objectif de santé publique, le dépistage individuel, chez des patients
à risque (tabac, exposition professionnelle) peut être envisagé avec
tout particulièrement l’utilisation des nouveaux marqueurs urinaires
associés ou non à la cytologie conventionnelle. Dans cette indication, aucun des marqueurs tumoraux actuellement commercialisés
ne constitue le test urinaire idéal et ne peut prétendre remplacer la
cystoscopie [93]. Toutefois, des tests tels que l’Immunocyt combi-
Enfin, la présence non négligeable de faux-positifs posent plusieurs
problèmes : d’une part une erreur diagnostique peut induire des
examens invasifs (comme la cystoscopie) de façon injustifiée.
D’autre part un test positif chez un patient à cystoscopie négative
peut être indicateur d’une maladie microscopique non visible à
l’œil nu, qui évoluera ultérieurement et deviendra une récidive cystoscopique [48]. Des études multicentriques récentes ont ainsi montré que des tests tels que la FISH, la survivine urinaire, Immunocyt
ou le HA-HAase test sont des tests significativement prédictifs de
DISCUSSION
De même, de nouvelles techniques de biologie moléculaire, telles
que la FISH, l’analyse des microsatellites ou le dosage de l’ARNm
de l’hTERT (télomérase), malgré des performances diagnostiques
et pronostiques élevées [45, 46, 65, 66, 80, 81], gardent un coût
élevé, des contraintes techniques importantes limitant encore l’applicabilité quotidienne de ces techniques. Une automatisation de ces
tests sera nécessaire pour autoriser leur utilisation en pratique clinique.
De nombreux travaux ont été consacrés aux marqueurs urinaires
pouvant compléter ou remplacer la cytologie urinaire traditionnelle. Ces études ont pour la plupart en commun une comparaison des
nouveaux marqueurs et de la cytologie dans le diagnostic et le suivi
des tumeurs de vessie. Sur le plan de la sensibilité diagnostique,
cette comparaison est défavorable à la cytologie, notamment dans
les tumeurs de bas grade. Cette dernière garde cependant certains
points forts : bonne spécificité, bonne performance diagnostique
dans le carcinome in situ ou les tumeurs de haut grade [4, 48, 49].
30
J.L. Campos-Fernandes et coll., Progrès en Urologie (2007), 17, 23-34
Tableau XII. Sensibilité et spécificité du test CYFRA 21-1
Références
Patients
G1
G2
% Sensibilité
G3
G1-3
pTa
>pT1
% Spécificité
Preuve Niveau
PARIENTE 2000 [87]
182
42
56
75
71
71
72
75
IIc
SENGA 1996 [88]
278
36
68
92
66
-
-
81
IIc
SANCHEZ-CARBAYO 1999 [89]
267
76
81
93
84
75
88
IIc
NISMAN 2002 [90]
325
60
76
92
80
71
85
(73% pour les T2)
88
89
IIc
SANCHEZ-CARBAYO 2001 [91]
112
36
67
82
67
60
66
88
IIc
FATELA-CANTILLO 2005 [92]
229
18
43
64
44
36
67
(15% pour les T1)
82
IIc
(4 ng/ml*)
(8 ng/ml*)
(5,4 ng/ml*)
(4,9 ng/ml*)
(5,4 ng/ml*)
(2,5 ng/ml*)
Moyenne
69
84
Tableau XIII. Caractéristiques diagnostiques et pronostiques des marqueurs urinaires.
Sensibilité %
(moyenne)
Spécificité %
(moyenne)
Type de test
Cytologie
11-76
>90%
microscopie
BTA Stat
57-100
(72%)
65-84
(74%)
Bandelette
(consultation)
BTA TRAK
56-72
(64%)
51-95
(71%)
Test immunoenzymatique
NMP22
53-81
(66%)
60-84
(75%)
ELISA
FDP
52-83
(71%)
66-86
(76%)
Bandelette
(consultation)
FISH
68-80
(80%)
85-97
(94%)
Hybridation in situ
+
uCyt+
72-100
(86%)
61-82
(71%)
Immunocytofluorescence
+
HA-Haase
83-100
(91%)
70-89
(81%)
ELISA
+
Télomérase
55-90
(73%)
66-100
(90%)
TRAP
Survivine
64-100
(78%)
93-100
(96%)
Immunohistochimie - EIA*
+
Microsatellites
49-93
(80%)
89-100
(92%)
PCR
+
CYFRA 21-1
44-84
(69%)
67-88
(84%)
ELISA
Test
Marqueur d'infiltration Marqueur de récidive
+
+
*EIA: Enzyme Immunometric Assay
récidive tumorale, et apportent un plus à la simple surveillance
“visuelle” actuelle parfois prise en défaut [93]. L’utilisation de ces
marqueurs urinaires pourrait améliorer la précocité du diagnostic
des récidives. Des résultats négatifs persistants devraient permettre
d’espacer les cystoscopies et d’en réduire donc le nombre (Tableau
XIII). De même, l’utilisation des techniques de fluorescence (acide
5-aminolévulinique) lors de l’endoscopie pourrait favoriser un diagnostic précoce des lésions non optiquement visibles de dysplasie
ou de carcinome in situ [94, 95].
CONCLUSION
L’analyse de la littérature retrouve une grande disparité dans les
résultats obtenus par les différentes équipes concernant un même
marqueur, vraisemblablement due à des conditions différentes d’applications.
A l’heure actuelle, aucun test n’a fait la preuve d’une supériorité
évidente soit parce que les études effectuées ne correspondent pas à
des essais thérapeutiques, soit parce que le nombre de patients étu31
J.L. Campos-Fernandes et coll., Progrès en Urologie (2007), 17, 23-34
diés est insuffisant, soit parce que ces tests s’appliquent à une population de patients déjà connue pour une tumeur vésicale et donc
modifiant considérablement les performances diagnostiques du
marqueur étudié.
18. SAROSDY M.F., HUDSON M.A. : Improved detection of recurrent bladder
cancer using the Bard BTA stat test. Urology, 1997 ; 50 : 349-353.
Les champs d’application de la biologie moléculaire sont vastes et
nul doute que la meilleure compréhension de la carcinogenèse permettra un jour de supplanter le couple cytologie-cystoscopie dans la
détection et la surveillance des tumeurs de vessie.
21. SERRETTA V,. POMARA G., RIZZO I., ESPOSITO E. : Urinary BTA stat,
BTA TRAK and NMP 22 in surveillance after TUR of recurrent superficial
transitional cell carcinoma of the bladder. Eur. Urol., 2000 ; 38 : 419-425.
19. FERNANDEZ GOMEZ J.M., GARCIA RODRIGUEZ J., ESCAF BARMADAH S. : Urinary BTA TRAK in the follow-up of superficial transitional-cell bladder carcinoma. Arch. Esp. Urol., 2002 ; 55 : 41-49.
Dans la pratique, la solution viendra peut-être de l’association de
plusieurs marqueurs pour améliorer encore la sensibilité, et diminuer les faux-positifs.
20. PRIOLO G., GONTERO P., MARTINASSO G. : Bladder tumor antigen
assay as compared to voided urine cytology in the diagnosis of bladder cancer. Clin. Chim. Acta., 2001 ; 305 : 47-53.
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SUMMARY
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Urothelial bladder tumours require regular surveillance: cystoscopy
associated with urine cytology are reference examinations. Several new
markers currently under evaluation or already validated have recently
been proposed to replace cytology and potentially reduce or even replace unnecessary cystoscopies. The biological fluid studied for all of
these markers is the same as that of urine cytology, i.e. urine. The
authors review the results of recent studies on these new urinary markers. The results of these markers demonstrate a better global sensitivity than urine cytology, but often a lower specificity. In the majority of
cases, these tests are performed during patient follow-up (NMP22,
BTA, CYFRA 21-l., etc.), but do not replace cystoscopy, due to a large
number of false-positives. Other techniques, such as FISH, uCyt+ or
microsatellites appear to be more promising, especially for the diagnosis of low-grade tumours. The best solution in practice may consist of
a combination of several markers to further improve sensitivity and to
decrease the false-positive rate responsible for unnecessary cystoscopies.
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