universite paris val-de-marne faculte de medecine de creteil

Transcription

UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE
FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL
******************
ANNEE 2008
N°
THESE
POUR LE DIPLOME D’ETAT
DE
DOCTEUR EN MEDECINE
Discipline : Rhumatologie
Présentée et soutenue publiquement le 21/10/2008
à Paris
Par Jérémy ORA
Né le 03/02/1980 à Créteil
TITRE : Corrélation entre le Disease Activity Index (DAS) 28- vitesse de sédimentation et le
DAS28-C-réactive protein, et importance du DAS28 dans stratégie thérapeutique.
PRESIDENT DE THESE :
LE CONSERVATEUR DE LA
M. le Professeur Bruno FAUTREL
BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE
DIRECTRICE DE THESE :
Mme le Docteur Violaine FOLTZ
Signature du
Cachet de la bibliothèque
Président de thèse
universitaire
REMERCIEMENTS
Je remercie mon président de thèse, M. le Pr. Bruno Fautrel pour sa disponibilité, sa
patience, pour avoir réalisé les statistiques et essayé de m’apprendre le fonctionnement du
logiciel.
Merci à M. le Pr. Olivier Fain d’avoir accepté d’être membres du jury de ma thèse en
espérant vous apporter satisfaction en tant que futur chef de clinique dans votre service.
Merci à M. le Pr. Philippe Orcel d’avoir accepté de participer au jury de ma thèse et
pour son enseignement au gré des visites et des staffs en cours de stage.
Merci à Mme le Dr Violaine Foltz d’avoir été ma directrice de thèse et pour avoir su
être disponible dans l’urgence de la soutenance.
Merci à Odile et Christine, des archives de la Pitié, pour leur gentillesse et leur
disponibilité.
Enfin, un grand merci à toute ma famille et mes amis qui ont su me soutenir et rester
présents tout au long de mes études quand moi je l’étais moins.
2
TABLE DES MATIERES
RESUME ............................................................................................................................... 444
I.
II.
INTRODUCTION ......................................................................................................... 555
I.1
La polyarthrite rhumatoïde : généralités ................................................................ 555
I.2
Rappel sur le DAS (Disease Activity Index) ......................................................... 666
I.3
Autres indices......................................................................................................... 888
I.4
Choix du DAS28 .................................................................................................... 999
I.5
Quels marqueurs de l’inflammation dans la PR : VS ou CRP ? ..................... 101010
OBJECTIFS ............................................................................................................. 121212
III.
MATERIEL ET METHODE ............................................................................... 121212
III.1 Dossiers des patients étudiés ............................................................................ 121212
III.2 Données du recueil ........................................................................................... 131313
III. 3
Etude statistique ........................................................................................... 161616
a) Etude de la corrélation entre le DAS28-VS et le DAS28-CRP ........................... 161616
b) Etude de l’intérêt du DAS28 pour la décision thérapeutique .............................. 171717
IV.
RESULTATS ....................................................................................................... 181818
IV.1 Dossiers ............................................................................................................ 181818
IV.2 Données démographiques et descriptive de la PR ........................................... 202020
IV.3 Corrélation entre le DAS28-VS et le DAS 28-CRP ........................................ 222222
IV.4 Influence du DAS28 dans la décision thérapeutique ....................................... 232323
a) Description des patients selon le niveau de das28-VS ........................................ 242424
b) Description des patients selon le niveau de DAS28-CRP ................................... 262626
c) Analyse univariée ................................................................................................ 272727
d) Régression logistique : déterminants de la décision de changement de traitement
.................................................................................................................................. 292929
V.
DISCUSSION .......................................................................................................... 343434
V.1
Corrélation du DAS28-VS et du DAS28-CRP ................................................ 343434
V.2
Importance du DAS28 dans le changement de traitement ............................... 363636
V.3
Les limites de l’étude ....................................................................................... 383838
CONCLUSION ................................................................................................................ 393939
REFERENCES ET BIBLIOGRAPHIE ........................................................................... 404040
3
RESUME
Objectifs : Evaluer la corrélation entre le DAS28-VS et le DAS28-CRP dans une population
française et évaluer l’importance du DAS28 dans la stratégie thérapeutique en centre
hospitalo-universitaire.
Méthodes : Les dossiers ont été sélectionnés à partir du code MO69 de la classification
internationale des maladies (CIM-10), codant pour la PR. Les éléments concernant les
données démographiques, les traitements des patients ainsi que les données nécessaires au
calcul des DAS28-VS et DAS28-CRP ont été recueillis à partir de ces dossiers extraits des
archives du service de rhumatologie de la Pitié-Salpétrière. Pour l’étude de corrélation, nous
avons calculé un coefficient pondéré kappa et le coefficient de corrélation de Spearman. Pour
l’évaluation du DAS28 dans la décision de changement de traitement, nous avons d’abord
réalisé une analyse univariée pour identifier les paramètres influençant sur cette décision puis
une régression logistique pour déterminer celui semblant être le plus important.
Résultats : un total de 117 patients a pu être inclus mais seulement 105 comprenaient
l’ensemble des éléments permettant l’étude de corrélation. Le DAS28-VS était calculable
chez 106 patients et le DAS28-CRP chez 109. La corrélation des DAS28-VS et DAS28-CRP
répartis selon les seuils prédéfinis (rémission, faible activité, forte activité) était bonne avec
un coefficient pondéré kappa de 0.70. La corrélation en valeur absolue était également
excellente (cœfficient de Spearman de 0.90). Le DAS 28 s’est avéré être le paramètre le plus
important dans la décision de changer de traitement. Le nombre d’articulations gonflées
semble être également un facteur majeur dans cette décision.
Conclusion : Dans notre étude, la corrélation entre le DAS28-VS et le DAS28-CRP est
bonne, suggérant la possibilité d’utiliser la CRP dans le calcul du DAS en remplacement de la
VS dans la population française. Le DAS28, malgré ses défauts et ses critiques, reste le
paramètre le plus important dans la prise de décision et la stratégie thérapeutique en centre
4
I.
INTRODUCTION
I.1
La polyarthrite rhumatoïde : généralités
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le rhumatisme inflammatoire chronique le plus
fréquent, dont la prévalence est estimée entre 0.3 et 0.8% de la population adulte française.
[1, 2] Elle se manifeste par des douleurs et des gonflements articulaires et est l’un des
rhumatismes les plus sévères de part son potentiel destructeur articulaire et la possibilité
d’une atteinte multi viscérale. La PR peut être une maladie source de handicap [3, 4] et par
conséquent d’incapacité de travail [5], parfois très tôt dans son évolution [6]. Elle est
également responsable d’une mortalité accrue [7-11], et tandis que la survie s’améliore ses
quarante dernières années dans la population générale, cela ne semble pas être le cas des
patients atteints de polyarthrite rhumatoïde [12, 13]. Cette surmortalité s’explique en partie
par l’incidence plus élevée de certains cancers chez ces patients, notamment du poumon et
hématopoïétiques [14] mais également par celle des pathologies cardio-vasculaires [15-17].
Hormis cet impact direct sur les patients concernés, la PR a également un impact économique
en matière de coût qui est estimé selon les études françaises actuellement disponible aux
alentours de 5000 euros par patient et par an [18][19]
Longtemps désarmée et limitée sur le plan thérapeutique, cette maladie connaît depuis
une dizaine d’année maintenant un essor au niveau des possibilités thérapeutiques et des
stratégies de traitement ayant modifié sa prise en charge, poussant en même temps les
exigences des malades et des médecins plus loin. Quand il n’y a pas si longtemps on
recherchait une amélioration des symptômes, maintenant on s’attelle à obtenir la rémission
clinique, biologique et radiologique de la PR.
Ces nouveaux traitements, bien que très efficaces, ont des effets secondaires et un coût
non négligeables, nécessitant alors un encadrement précis de leur utilisation, notamment pour
leur prescription initiale et le suivi de leur efficacité. Ils sont actuellement indiqués aux
patients ayant une forte activité de la maladie insuffisamment contrôlés par le traitement
initial ou bien chez les patients entrant dans une maladie apparaissant particulièrement sévère
et agressive.
Pour aider le clinicien à estimer l’activité de la maladie et pour essayer
d’homogénéiser les pratiques cliniques quotidiennes, ainsi que les méthodes d’évaluation de
5
l’efficacité d’un nouveau traitement dans les essais cliniques, de nombreux outils
d’évaluation clinique ont été confectionnés sous la forme de score composite d’activité de la
maladie. (cf. tableau 2 page 11). Ces scores faciles à réaliser vont, à partir de différentes
variables cliniques et biologiques, permettrent d’évaluer l’activité de la maladie en fonction
de seuils d’activité pré-établis et ainsi aider le médecin dans sa prise de décision
thérapeutique. Actuellement le score le plus utilisé en pratique quotidienne est le DAS28.
I.2
Rappel sur le DAS (Disease Activity Index)
Parmi ces scores, celui qui nous intéresse plus particulièrement ici est le DAS
(Disease Activity Index) développé par l’équipe néerlandaise du service de rhumatologie de
l’hôpital universitaire de Nijmegen.[20]
Ce score repose sur une formule complexe incluant différentes variables cliniques que
sont le nombre d’articulations douloureuses (NAD), le nombre d’articulations gonflées
(NAG), l’échelle visuelle analogique (EVA) sur un total de 100 de l’activité de la maladie
jugée par le patient et une variable biologique correspondant à la vitesse de sédimentation à la
première heure en millimètre (VS).
Il a été initialement élaboré sur un total de 44 articulations (DAS44). Ce n’est que
dans un deuxième temps qu’il a été validé sur 28 articulations examinées (DAS28) [21]. Les
résultats de ces deux DAS ne sont pas directement interchangeables [22], et nécessite chacun
l’utilisation d’une formule spécifique. Le DAS44 s’échelonne ainsi de 1 à 9 tandis que le
DAS28 peut aller de 2 à 10. Ces 2 scores sont cependant bien corrélés.
Les seuils du DAS pour définir la rémission ont été évalués et validés à travers
différentes études et un score du DAS44 < 1.6 et du DAS28 < 2.6 considère la PR comme
étant en rémission. [23, 24]. D’autres seuils permettent d’évaluer une activité dite faible si le
DAS28 est compris entre 2.6 et 3.2, une activité modérée entre 3.2 et 5.1 et enfin une activité
forte lorsque le score est supérieur à 5.1.
Ce score a pu être validés dans les essais cliniques [25, 26]. On peut l’utiliser de deux
façons : soit pour évaluer l’activité de la maladie en fonction des valeurs seuils, soit en
évaluant la réponse au traitement en mesurant la variation du DAS entre deux visites. C’est
ainsi que des critères de réponse au traitement ont été défini par l’EULAR (European League
6
Against Rheumatism) en utilisant ces indices [27-29], dans le but d’améliorer et
d’homogénéiser les résultats des études dans la polyarthrite rhumatoïde. (cf. tableau 1)
Ainsi, lorsque le score du DAS 28 final est inférieur ou égal à 3,2 :
- une bonne réponse thérapeutique se définit par une amélioration du score du DAS 28
supérieure à 1,2,
- une réponse thérapeutique modérée se définit par une diminution du score du DAS 28
supérieure à 0,6 et inférieure ou égale à 1,2,
- une non-réponse thérapeutique se définit par une diminution du score du DAS 28 inférieure
ou égale à 0,6.
Lorsque le score du DAS 28 final est inférieur ou égal à 5,1 et supérieur à 3,2 :
- une réponse thérapeutique modérée se définit par une diminution du score du DAS 28 au
moins supérieure à 0,6,
ou égale à 0,6.
Lorsque le score du DAS 28 final est supérieur à 5,1 :
- une réponse thérapeutique modérée se définit par une diminution du score du DAS 28
supérieure à 1,2,
ou égale à 1,2.
Tableau 1 : critères de réponse selon l’EULAR
Variation du
>1.2
0.6-1.2
<0.6
< 3.2
Bonne réponse
Réponse modérée
Absence de réponse
3.2 – 5.1
Réponse modérée
Réponse modérée
Absence de réponse
> 5.1
Réponse modérée
Absence de réponse
Absence de réponse
DAS28
DAS28 actuel
7
I.3
Autres indices
D’autres indices ont été créés pour mesurer l’activité de la polyarthrite rhumatoïde et
permettre d’évaluer l’efficacité des traitements. Le SDAI (Simplified Disease Activity Index)
est un de ces récents indices composites qui permet une évaluation rapide de l’activité de la
maladie en faisant la somme du nombre d’articulations gonflées, du nombre d’articulations
douloureuses (les 2 sur 28 articulations), l’évaluation de l’activité de la maladie jugée par le
patient et par le médecin sur une échelle de 0 à 10 et la valeur de la CRP en mg/dl.[30] Ce
score a l’avantage de permettre d’obtenir un score d’activité en faisant simplement la somme
de ces différents paramètres sans passer par une calculatrice spécifique. Cependant et bien
que la corrélation entre le SDAI et le DAS28 soit forte, il apparaît des différences quand il
s’agit de classer les patients en fonction de leur réponse thérapeutique par rapport aux critères
de l’EULAR.[31].
A partir de ce score SDAI, un autre score a été imaginé en excluant du calcul la
mesure de la CRP : le CDAI pour Clinical Disease Activity Index. Ce score consiste donc à
faire la somme du nombre d’articulations gonflées, du nombre d’articulations douloureuses
(les 2 sur 28 articulations), l’évaluation de l’activité de la maladie jugée par le patient et par le
médecin sur une échelle de 0 à 10. [32] Ce score partait de l’hypothèse que la CRP n’influait
que peu dans le calcul du SDAI et les auteurs ont pu démontrer une bonne corrélation entre le
CDAI, le SDAI et le DAS28. Ce score peut permettre ainsi de faire l’évaluation du suivi et de
l’efficacité du traitement simplement avec des outils cliniques.
Ces deux derniers scores n’ont pas été développés dans le but de concurrencer le
DAS28, mais pour apporter au clinicien de nouveaux instruments faciles d’utilisation sans
nécessité d’une calculatrice spécifique, ou de biologie. En effet, il peut arriver de ne pas avoir
de biologie disponible et de devoir faire avec l’ancienne prise de sang pour calculer un score
d’activité. [33] Ces scores plus restrictifs sont encore peu utilisés dans les essais cliniques et
peu couramment employés en pratique clinique.
8
I.4
Choix du DAS28
En pratique clinique, et même si le DAS28 subit des critiques notamment sur la
définition de la rémission obtenue [34], il est globalement le plus utilisé et reste pour le
moment le « gold standard » pour l’évaluation et le suivi des malades atteints de PR, en
témoigne la nécessité de sa présence dans de nombreuses recommandations d’expert, dans le
cadre du suivi des patients atteints de PR [35]. Les rencontres d’experts français en
rhumatologie le soulignent d’ailleurs, en indiquant dans leurs recommandations en 1ère
position la nécessité d’utiliser un indice composite (ils suggèrent le DAS28 ou le SDAI)
« pour optimiser la prise en charge des patients et favoriser la communication entre
professionnels » [35]. Cette nécessité apparaît également dans les recommandations de la
Haute Autorité de Santé (HAS) sur la prise en charge des PR en phase d’état qui recommande
le calcul du DAS28 et « la mesure de l’efficacité thérapeutique en utilisant notamment le
DAS 28 » [36]. Ce score est une nécessité également pour la prescription des biothérapies
anti-TNF alpha dans la PR puisque de nombreuses recommandations l’incluent dans la prise
de décision d’introduction de tels traitements. Ainsi le CRI (Club Rhumatismes et
Inflammations), sous section de la Société Française de Rhumatologie, propose l’indication
des anti-TNF alpha chez les PR actives qu’il définit comme un DAS28>5.1 ou un
DAS28>3.2 avec une corticothérapie, en échec d’un traitement antérieur « classique ». [37]
Ce même DAS28 a servi et sert pour les études de « tight control » ou de stratégies
thérapeutiques, dont l’objectif est d’optenir la rémission dans le cadre de PR récentes à l’aide
de schéma thérapeutique prédéfinis dont les modifications se font en fonction des résultats du
DAS 28.[38-40]. Il a été démontré dans ce type d’étude qu’on pouvait obtenir la rémission
prolongée de la maladie en évaluant de façon rapprochée les malades et en modifiant
rapidement le traitement en fonction de l’activité de la PR déterminée par le DAS28.
9
I.5
Quels marqueurs de l’inflammation dans la PR : VS ou CRP ?
La VS et la CRP sont les marqueurs biologiques de l’inflammation les plus utilisés en
pratique rhumatologique. La CRP présente plusieurs avantages. Elle permet une mesure plus
directe de l’inflammation que la VS et est plus sensible au changement à court terme de part
sa faible demie vie. [41, 42]. Elle est de plus associée à la progression radiologique dans la
PR [43] et est considérée comme au moins aussi valide que la VS pour l’évaluation de
l’activité de cette maladie.[44, 45]. La CRP est de plus disponible plus rapidement auprès des
laboratoires et est un test qui semble plus fiable dans sa réalisation. En revanche, la CRP n’est
pas un test spécifique de la PR et augmente dans toutes les situations génératrices
d’inflammation. Il a été également montré qu’elle était augmentée chez les patients obèses
[46]. Par ailleurs, elle reste un test coûteux.
La VS est une conséquence de l’augmentation des protéines de l’inflammation,
notamment du fibrinogène. Plusieurs inconvénients peuvent perturber sa mesure et son
interprétation. Tout d’abord, la limite supérieure des valeurs normales est fonction de l’âge et
du sexe (âge en années divisé par deux chez l’homme ; âge en années + 10 divisé par deux
chez la femme). Ensuite et bien qu’aucun des paramètres de l’inflammation ne soit totalement
spécifique, l’un d’entre eux peut être élevé pour une toute autre raison qu’un syndrome
inflammatoire. C’est tout particulièrement le cas de la vitesse de sédimentation, dont la
mesure va être modifiée en présence d’hypergammaglobulinémies monoclonales ou
polyclonales, de facteurs influençant le culot globulaire (anémie ou au contraire polyglobulie,
hémodilution ou hémoconcentration), d’une cryoglobulinémie, d’une insuffisance rénale.
C’est compte tenu des limites de la VS qu’a été développé plus récemment un DAS28
utilisant la CRP, toujours par la même équipe néerlandaise [47]. Une autre formule, dérivée
de la première, permettant son calcul a été élaborée [48]. La corrélation entre les deux scores
en se servant de la VS ou de la CRP semble satisfaisante, avec une réponse EULAR
globalement similaire.[49]. De même, les seuils pour définir l’activité de la PR sont pour
l’instant identiques.
Ainsi compte tenu des limites et des inconvénients de la VS, il nous a paru intéressant
d’étudier la corrélation entre le DAS 28 VS et DAS 28 CRP dans une population de PR
française, afin de déterminer si lors du suivi de nos patients nous pouvions interchanger un
score par un autre. Cela s’avère particulièrement intéressant dans deux situations : les patients
10
qui ne viennent en consultation qu’avec un résultat de CRP sans VS et ceux qui, pour
différentes raisons (notamment gammapathie monoclonale), ont une élévation « chronique »
de la VS. D’autre part nous voulions évaluer quelle était l’influence des résultats des
différents paramètres de suivis, dont le DAS, dans la décision thérapeutique. En d’autre terme
savoir si ces dernières étaient en accord avec les différentes recommandations dans un centre
hospitalo universitaire.
Tableau 2 : récapitulatif des différents scores utilisés dans la PR
Définition
Seuils d’activité
- Rémission
- Faible
- Forte
Avantages
Inconvénients
DAS28
DAS44
SDAI
CDAI
NAG et NAD sur
28 articulations,
EVA globale du
patient et la VS
selon formule
spécifique (1)
NAG et NAD sur
44 articulations,
EVA globale du
patient et la VS
selon formule
spécifique (2)
Somme de NAG
et NAD sur 28
articulations, EVA
globale par le
patient et par le
médecin, et CRP
Somme de NAG et
NAD sur 28
articulations, EVA
globale par le
patient et par le
médecin
< 2.6
< 3.2
> 5.1
< 1.6
< 2.4
>3.6
< 3.3
< 11
> 26
< 2.8
< 10
>22
- Rapide
- Variable
continue
- Estimation
reproductible de
l’activité
- améliore la prise
en charge
- Variable
continue
- Estimation
reproductible de
l’activité
- améliore la prise
en charge
- Rapide
- Absence de
calculette
spécifique
- Bonne
corrélation avec le
DAS28
- Rapide
- Absence de
calculette
spécifique
- Pas de biologie
nécessaire
- Ne tient pas
compte des pieds
- Nécessite
calculatrice
- Imparfait pour
l’évaluation de la
rémission
- Long
- Nécessite
calculatrice
- Imparfait pour
l’évaluation de la
rémission
- Ne tient pas
compte des pieds
- Restrictif
- Encore peu
utilisé en pratique
quotidienne et
dans les essais
- Ne tient pas
compte des pieds
- Pas de marqueur
de l’inflammation
- Encore peu
utilisé en pratique
quotidienne et
dans les essais
(1) DAS 28 = 0.56*√(NAD28) + 0.28*√(NAG28) + 0.014*GH + 0.70*ln(VS).
(2) DAS(4) = 0.54*sqrt(RAI) + 0.065*(swollen44) + 0.33*Ln(ESR) + 0.0072*GH
NAG = Nombre d’articulations gonflées ; NAD = Nombre d’articulations douloureuses ; EVA = Echelle
visuelle analogique ; VS = Vitesse de sédimentation ; CRP = C réactive protéine
11
II.
OBJECTIFS
Le premier est de faire une évaluation de la corrélation du DAS28 en utilisant la VS et
la CRP dans une population de PR françaises suivi en Centre Hospitalo-Universitaire.
Le deuxième est d’évaluer l’influence du DAS28 dans la décision de changer de
traitement : est-il si utilisé et important que cela dans cette prise de décision ou d’autres
paramètres cliniques ou biologiques interviennent-ils ?
III.
MATERIEL ET METHODE
III.1
Dossiers des patients étudiés
Les dossiers ont été sélectionnés à partir des patients suivis ou vus au moins une fois
pour polyarthrite rhumatoïde dans le service de rhumatologie de la Pitié Salpétrière à Paris.
A partir du code de la classification internationale des maladies (CIM 10) codant pour
la polyarthrite rhumatoïde (code M069), entré comme diagnostic principal ou diagnostic relié,
nous avons établis une première liste de l’ensemble des patients vus au cours de l’année 2007.
Pour les patients venant plusieurs fois dans l’année en hospitalisation, il a été décidé
de fixer une date index arbitraire au 18/10/2007 et de ne prendre qu’une seule venue en
hospitalisation, la plus proche précédant cette date index. Le patient devait venir pour un
problème en relation avec la polyarthrite rhumatoïde (avis diagnostique et/ou thérapeutique,
administration d’un traitement...). S’il venait pour un autre problème, le dossier n’était pas
analysé. Si le diagnostic final du dossier, apparaissant dans la conclusion du compte rendu
d’hospitalisation (CRH), ne correspondait pas à celui de polyarthrite rhumatoïde, le dossier
n’était pas recueilli. N’ont ainsi été recueillis que les dossiers des patients sortis des archives
à partir de la liste basée sur le code M069 du CIM 10 et dont le terme de polyarthrite
rhumatoïde apparaissait dans le dossier comme diagnostic final retenu. Si ce terme exact
12
n’était pas noté, notamment si on utilisait le terme de rhumatisme inflammatoire indéterminé
par exemple, ce dossier était exclu.
Le recueil des dossiers a eu lieu entre les mois de janvier et mai 2008, au fur et à
mesure de leurs sorties des archives du service de rhumatologie de la Pitié Salpétrière.
Les dossiers non rangés à ce moment aux archives (patients en consultation ou
hospitalisés) n’ont donc pu être assimilés dans l’analyse finale. Nous avons cependant pu
récupérer un certains nombres des dossiers conservés en permanence en hôpital de jour, ces
derniers intéressant les patients revenant régulièrement, essentiellement pour des traitements
spécifiques.
III.2
Données du recueil
Nous avons recueilli les éléments démographiques usuels tels que la date de naissance
et l’âge des patients à la date de recueil (en années), en tenant compte de la date index imposé
précédemment, puis le sexe.
Ensuite, nous avons pris les données permettant de décrire la polyarthrite rhumatoïde :
la durée de la maladie (en mois), la présence ou non d’une séropositivité pour le facteur
rhumatoïde (FR) selon le test du Latex Waler Rose, ainsi que la présence d’anticorps anti-ccp.
On recherchait également si la PR était considérée comme érosive ou non, d’après les compte
rendu ou d’après les radiologies disponibles dans le dossier. On notait également la présence
ou non d’un syndrome sec associé comme noté dans les antécédents ou dans l’anamnèse du
patient. Enfin, à partir des comptes-rendus disponibles, nous avons recueilli les différents
traitements antérieurs pris par les patients ainsi que les traitements actuellement en cours.
Pour le traitement actuel (DMARD, Cortisone, Biothérapie), nous avons répondu de
façon binaire, si oui ou non le patient prenait tel ou tel traitement au moment du recueil, en
référençant les différents traitements disponibles à ce moment. Concernant les DMARD
(Disease Modifying Antirheumatic Drug), nous avons décidé de les séparer en plusieurs
catégories : d’un côté les DMARD avec action structurale (méthotrexate et léflunomide) et
d’une autre côté ceux sans action structurale (hydroxychloroquine, sels d’or, D
penicillamine). On notait également la présence ou non d’une association de DMARD. Le
traitement par sulfasalazine était noté à part. Un traitement par biothérapie était également
recueilli. Les biothérapies les plus utilisées à ce moment étaient les anti TNF alpha. On notait
13
le type de biothérapie reçu par le patient : infliximab, étanercept ou adalimumab, anticorps
anti-CD 20 (le rituximab), et enfin anti CTLA4 (l’abatacept),.
Un traitement par corticoïdes était rapporté de la même façon binaire (oui ou non).
Nous ne nous sommes pas intéressés ici à la dose de cortisone moyenne utilisée chez les
patients. Concernant les traitements antérieurs, tous ceux retrouvés dans le dossier ont été
notés ainsi que leur durée et leur motif d’arrêt si l’information était disponible.
Dans l’analyse finale, nous ne nous sommes servis que du nombre moyen de
traitement pris auparavant.
Avant d’effectuer le recueil des dossiers, nous avons établi un ensemble d’items qui
nous a semblé intéressant à rechercher pour l’analyse finale qui ont été compilés dans une
grille de recueil.
L’ensemble des critères nécessaires au calcul du DAS 28 était bien sûr indispensable
et la condition principale pour l’analyse du dossier : nous avons donc pris le soin de noter
dans chaque dossier le nombre d’articulations gonflées (NAG) ainsi que celui des
articulations douloureuses (NAD) sur 28 articulations examinées ; les paramètres biologiques
que sont la vitesse de sédimentation (VS) et la C Réactive Protein (CRP) afin de pouvoir faire
l’étude de la corrélation entre le DAS 28 utilisant la VS et celui utilisant la CRP. Enfin le
dernier élément nécessaire au calcul du DAS recueilli était l’évaluation globale de la maladie
par le patient selon une échelle visuelle analogique (EVA patient). Nous désignerons
dorénavant le DAS28 utilisant la VS sous le terme « DAS28-VS » et celui utilisant la CRP
sous le terme « DAS28-CRP ».
En ce qui concerne le dosage de la CRP, celui-ci était souvent rendu par le laboratoire
sous forme de CRP < X mg/dl, ou X représente le seuil minimal détectable par ce laboratoire.
Quand un tel résultat était retrouvé il a été décidé de mettre comme valeur pour le calcul du
DAS, la valeur X (ex : ainsi quand un dosage de CRP était donné « < 4mg/dl », nous mettions
la valeur « 4 »).
Le calcul du DAS 28 a été effectué en se servant des formules suivantes :
- DAS 28 CRP = 0.56*√(NAD28) + 0.28*√(NAG28) + 0.36*ln(CRP+1) + 0.014*GH + 0.96
- DAS 28 VS = 0.56*√(NAD28) + 0.28*√(NAG28) + 0.014*GH + 0.70*ln(VS).
Ces formules ont été extraites du site de la « DAS team » du PR Piet L. C. M. van Riel
du département de rhumatologie à l’université de Nijmegen aux Pays-Bas [50]. Elles ont
ensuite été intégrées sous forme de fonction directement dans la feuille de recueil créée sous
format Excel, de la suite de programme Microsoft® Office, afin d’effectuer le calcul au fur et
à mesure de l’entrée des données.
14
D’autres paramètres nous ont paru intéressant initialement, notamment des facteurs
pouvant influencer le taux de la VS et/ou de la CRP. Ainsi nous avons cherché à recueillir les
taux de créatinémie, de l’hémoglobine et celui de gammaglobulines sur une électrophorèse
des protéines sériques. De même, nous avons noté l’existence d’une éventuelle infection en
cours qui pourrait influencer ces 2 variables biologiques, la présence d’autres maladies
chroniques, et une éventuelle grossesse en cours. Au final, ces éléments ne sont pas rentrés en
ligne de compte dans l’analyse, au vu du faible nombre de patients et du nombre encore plus
faible d’anomalie susceptible d’influencer ces paramètres.
Enfin, pour évaluer l’intérêt du DAS 28 et son rôle dans la prise de décision du
changement de traitement, nous avons noté l’existence ou non d’un changement de traitement
pour le patient. Cette modification de traitement a été tout d’abord distinguée en changement
majeur et changement mineur.
Les changements majeurs correspondaient aux suivants :
-
introduction d’un traitement de fond « classique » (DMARD)
-
arrêt du traitement actuel
-
augmentation de posologie du traitement de fond actuellement en place
-
modification d’un DMARD pour un autre
-
introduction d’une biothérapie
-
passage d’une biothérapie à une autre (ex : anti TNF à rituximab)
Les changements considérés comme mineurs se limitaient à l’augmentation de la
corticothérapie.
Nous avions également voulu savoir initialement le motif du changement afin de voir
l’influence du DAS dans cette décision ou si d’autres paramètres entraient en jeu. Pour cela,
nous avons établi plusieurs motifs de changement de traitement avant de commencer le
recueil qui était :
-
un DAS 28 élevé
-
une réponse selon EULAR insuffisante
-
l’existence d’effets indésirables liés au traitement actuel
-
une progression structurale.
Après le recueil d’un tiers des dossiers nous avons rajouté l’item « évaluation globale
du médecin ». Bien souvent dans les dossiers examinés, la cause exacte du changement
n’était pas retrouvée hormis dans les deux derniers cas et la décision de changer de traitement
relevait principalement d’une évaluation globale du patient dont la réponse au traitement
n’était pas satisfaisante. Dans ces cas là, où la cause du changement n’était pas clairement
15
énoncée, nous notions comme motif de changement l’existence d’un DAS élevé sans que cela
soit justifié de façon précise dans le dossier. C’est pourquoi au final, nous avons abandonné
cette partie du recueil pour le remplacer par une analyse statistique (cf. infra) afin de
déterminer l’importance du DAS 28 dans la prise de décision de changer le traitement par
rapport à d’autres paramètres cliniques et/ou biologiques.
III. 3 Etude statistique
L’ensemble des données ont été recueillies dans un tableau Excel de la suite de
programme Microsoft® Office, dans sa version de 2003. Les données démographiques
globales des patients ont pu être calculées grâce aux outils statistiques de ce logiciel.
L’ensemble du reste des statistiques a été effectué grâce au logiciel STATA version 9 à
College Station, Texas.
a) Etude de la corrélation entre le DAS28-VS et le DAS28-CRP
Pour effectuer cette analyse, nous avons réparti les différentes valeurs du DAS28-VS
et du DAS28-CRP obtenues d’après les formules de calcul exposées précédemment (cf. III.2)
selon les limites utilisées en pratique clinique pour définir l’activité de la maladie. Ces
dernières sont rappelées ci-dessous :
-
DAS 28 < 2.6 : PR en rémission
-
2.6 < DAS 28 < 3.2 : activité faible
-
3.2 < DAS 28 < 5.1 : activité modérée
-
DAS 28 > 5.1 : activité forte.
Toutes les analyses utilisant cette répartition en fonction des limites du DAS sont
mentionnées sous la forme « d’échelle du DAS28 » ou de « seuil du DAS28 ».
Dans un deuxième temps, nous avons croisé les deux échelles de DAS28 selon la VS
et selon la CRP obtenues à partir de ces limites afin de voir leur distribution et leur
corrélation. Nous avons établi un graphique grâce au logiciel STATA de la distribution des
valeurs les unes par rapport aux autres en fonction des valeurs absolues des DAS28 et en
fonction également de l’échelle des DAS28-VS et DAS28-CRP.
16
La corrélation des échelles du DAS28 a été faite en calculant le coefficient kappa.
Nous avons également pu calculer le coefficient de corrélation de Spearman entre les valeurs
absolues des DAS28-VS et DAS28-CRP.
b) Etude de l’intérêt du DAS28 pour la décision thérapeutique
Nous avons fait deux analyses distinctes, la première en nous référant au niveau du
DAS28, la deuxième en fonction du changement, oui ou non, de traitement.
Dans la première analyse, nous avons étudié séparément le DAS28-VS et le DAS 28CRP. Nous avons regardé la répartition des différentes variables cliniques et biologiques
d’activité de la maladie selon l’échelle du DAS28 ainsi que celle des différents traitements.
Ce qui nous a le plus intéressé était de voir, selon ces différents seuils, la présence ou non
d’un changement de traitement. L’analyse statistique a été faite en utilisant le test de Fisher
dans la plupart des cas, l’effectif étant très souvent insuffisant pour utiliser le chi2.
La deuxième analyse a consisté, à partir de la présence ou non d’un changement de
traitement, à comparer les différents variables recueillies. Dans cette analyse ont été étudiés le
nombre d’articulations gonflées, le nombre d’articulations douloureuses, l’EVA de l’activité
de la maladie par le patient, les taux de VS et de CRP, les scores du DAS28-VS et du DAS28CRP mais aussi la durée de la PR et le nombre de traitements antérieurs et les traitements
actuels. Nous avons réalisé le test non paramétrique de Mann-Whitney afin d’établir les
variables pouvant influer sur le changement de traitement. Pour analyser le poids des
traitements actuels nous nous sommes servis du test de Fisher. Nous nous sommes également
intéressés à la répartition des patients bénéficiant ou non d’un changement de traitement en
fonction de l’échelle de DAS28. Cette dernière analyse a été faite selon le test de Fisher.
Ensuite et pour évaluer l’importance du DAS28 et des autres variables dans le
changement thérapeutique, nous avons effectué une régression logistique en multivarié. Nous
nous sommes intéressés aux variables dont le p était inférieur ou égal à 0.1 dans l’analyse
univariée en y ajoutant l’ensemble des traitements actuels. Nous avons tout d’abord fait une
régression en individualisant les variables composant le DAS28, puis une autre régression en
prenant le DAS28 dans son ensemble et l’échelle de DAS28, que ce soit pour le DAS28-VS
et pour le DAS28-CRP. Nous avons fait enfin une dernière régression entre le DAS28 (que ce
soit le DAS28-VS ou le DAS28-CRP) et la variable se détachant le plus de la première
17
régression qui s’est trouvée être le nombre d’articulations gonflées (cf. infra) afin de
déterminer lequel était le plus important dans le changement de traitement.
IV.
RESULTATS
IV.1
Dossiers
A partir du code CIM 10 M069, une liste de 465 patients venus entre le 01/01/2007 et
le 31/12/2007, a pu être établie sous format excel. Après élimination des patients venus
plusieurs fois et de ceux venus après la date index du 18/10/2007, il restait une liste de 279
patients. Sur ces 279 dossiers, seuls 180 étaient disponibles aux archives ou en hôpital de jour
pour être analysés. Les dossiers étaient extraits des archives du service au fur et à mesure en
suivant la liste dans l’ordre alphabétique. Un seul tour de la liste a été effectué. Le retour des
dossiers qui étaient indisponibles au moment du recueil n’était pas vérifié, les archivistes ne
revenant pas en arrière sur la liste. Ces dossiers n’étaient donc pas inclus dans l’analyse.
Soixante-trois dossiers ont encore été exclus en cours d’analyse pour différentes raisons : la
plupart (30/63) ne correspondait pas au diagnostic de PR avérée (rhumatisme inflammatoire
inclassé essentiellement, séronégatif et non érosif, lupus, rhumatisme psoriasique), d’autres,
et malgré le premier tri, étaient venus après la date choisie (8/63), certains venaient pour
d’autres problèmes que la PR (14/63 : embolie pulmonaire, sciatique, surinfection), 6 dossiers
étaient incomplets (dossier d’observation manquant), 5 concernaient des patients suivis en
consultation d’attachés.
Au total, 117 dossiers purent être recueillis et analysés. (cf. figure 1). Parmi ceux-ci,
109 étaient exploitables pour l’évaluation du DAS28-CRP : la CRP manquait dans 3 dossiers,
l’EVA maladie par le patient dans 5 supplémentaires ; pour l’analyse du DAS28-VS 106
dossiers étaient complets: la VS n’était pas retrouvé dans 5 dossiers et l’EVA maladie dans 7.
Pour l’étude de la corrélation des deux DAS28, 105 dossiers comprenaient les éléments
nécessaires au calcul des deux différents DAS28.
18
Figure 1 : organigramme des dossiers recueillis
465 Patients
avec code CIM-10 M069 en diagnostic principal ou rélié
sur l'année 2007
99 dossiers non trouvés
- perdus ?
- transférés ?
- empruntés ?
279 patients
aprés élimination
Doublons et
Patients venues après le 18/10/2007
180 dossiers
disponibles aux archives
au moment de l'analyse
63 dossiers exclus
30 codés comme PR : diagnostic redressé
14 vus pour autres problèmes que la PR
8 venus après la date du 18/10/07
117 dossiers recueillis
106 dossiers avec DAS28-VS
- 5 dossiers VS manquante
- 7 dossiers : EVA maladie
manquantes
109 dossiers avec DAS28-CRP
- 4 dossiers : CRP manquante
- 7 dossiers : EVA maladie
manquantes (dont 3 auquel il
manquait également la CRP)
19
105 dossiers avec tous les éléments
du DAS28-CRP et du DAS28-VS
IV.2
Données démographiques et descriptive de la PR
Un total de 117 dossiers a pu être analysés. (Tableau 3)
La plus grande majorité, 85%, étaient des femmes. L’age moyen était de 52.3ans avec
des extrêmes allant de 21 ans jusqu’à 89 ans pour le patient le plus âgé. La durée moyenne de
la maladie était de 115.5 mois, avec des durées variant de 4 à 432 mois (soit 36 ans).
Quarante sept patients avaient plus de 10 ans de durée de maladie et 8 moins d’un an. Onze
patients sur les 117 avaient la notion d’un syndrome sec associé. Quatre-vingt-quinze patients
soit 81.2% avaient une PR érosive selon les données retrouvées dans le CRH ou les
radiographies disponibles dans le dossier. Quatre-vingt-neuf patients (76.1%) étaient positifs
pour le facteur rhumatoïde selon la technique du Latex Waler Rose. Chez 3 patients, cette
donnée était absente. Soixante-huit patients (58.1%) avaient les anticorps anti CCP positifs
alors que cette donnée manquaient chez 21 patients sur les 117, essentiellement chez les
patients ayant une durée de la maladie égale ou supérieure à 9 ans d’évolution (19/21).
Concernant les traitements actuels, près de 60% des patients sont traités par
prednisone, 82% (96/117) sont traités avec un DMARD ayant une action structurale en
monothérapie contre 2.5% (3/117) par des DMARD sans action structurale et 2 patients par
sulfazalazine. Enfin 3 patients sont traités par une association de DMARD, le plus souvent
l’hydroxychloroquine et le méthotrexate. Près de la moitié (44.4% soit 52/117) sont traités par
des biothérapies qui se répartissent de la façon suivante : 42 patients bénéficient des anti TNF
alpha qui se répartissent quasi équitablement entre les 3 molécules actuellement disponibles,
8 patients sont traités par le Rituximab et seulement 2 patients par l’Abatacept.
Enfin, le nombre moyen de traitement antérieur était de 1.8 avec un maximum de 7
traitements déjà entrepris et un minimum de 0.
20
Tableau 3 : description des patients
Nombre total de patients : sur 117(%)
Age (moyenne en année) [mini-maxi]
52,3 [21-89]
Sexe féminin
100 (85%)
Durée de la maladie (moyenne en mois)
115.5 [4-432]
[mini-maxi]
Syndrome sec associé
11 (9.4%)
Nombre de PR érosive
95 (81.2%)
Présence de facteurs rhumatoïdes
89 (76.1%)
Présence d’anticorps anti-CCP
68 (58.1%)
Traitement actuel par Prednisone
70 (59.8%)
Traitement actuel par DMARD avec action 96 (82%)
structurale
Traitement actuel par DMARD sans action 3 (2.5%)
structurale
Traitement actuel par Sulfazalazine
2 (1.7%)
Traitement actuel par association de DMARD
3 (2.5%)
Traitement actuel par Infliximab
17 (14.5%)
Traitement actuel par Etanercept
14 (12%)
Traitement actuel par Adalimumab
11 (9.4%)
Traitement actuel par Rituximab
8 (6.8%)
Traitement actuel par Abatacept
2 (1.7%)
Nombre de traitements antérieurs (moyenne) 1.83 [0-7]
[mini-maxi]
21
IV.3
Corrélation entre le DAS28-VS et le DAS 28-CRP
La répartition des patients selon le score du DAS28 en fonction de l’utilisation de la
VS ou de la CRP est montrée dans le tableau 4. Au final, seulement 105 dossiers
comprenaient l’ensemble des éléments nécessaires au calcul et à la comparaison du DAS28VS et du DAS28-CRP.
Tableau 4: Répartition des patients selon le niveau du DAS28
Score DAS
DAS28-VS
DAS28-CRP
N(%)
N(%)
<2.6
16 (15.09)
18 (16.51)
2.6-3.2
10 (9.43%)
12 (11.01)
3.2-5.1
57 (53.77)
61 (55.96)
>5.1
23 (21.70)
18 (16.51)
Total
106
109
Le tableau 5 montre la répartition des patients selon les scores du DAS28-VS et du
DAS 28-CRP.
Tableau 5: Corrélation DAS28-VS et DAS28-CRP
DAS28-CRP
<2.6
2.6-3.2
3.2-5.1
>5.1
DAS28-VS
<2.6
N
11
3
2
0
2.6-3.2
N
5
1
4
0
3.2-5.1
N
0
8
49
0
>5.1
N
0
0
5
17
Total
16
12
60
17
Total
16
10
57
22
105
22
Le coefficient de corrélation kappa pondéré entre les échelles de DAS28-VS et de
DAS28-CRP était bon, de l’ordre de 0.7075.
Le coefficient de corrélation de Spearman entre les valeurs absolues de DAS28-VS et
de DAS28-CRP était de 0.9004. La figure 2 montre sous forme de graphique cette corrélation
et la ligne de régression des scores du DAS28-VS et du DAS28-CRP.
0
2
4
6
8
Figure 2 : répartition des scores du DAS28-VS et du DAS28-CRP
2
4
6
8
das28_crp
das28_vs
IV.4
Fitted values
Influence du DAS28 dans la décision thérapeutique
Au terme de ce recueil, il est apparu très peu de changement mineur de traitement,
c’est pourquoi il a été décidé de supprimer ce dernier item et de considérer ces changements
définis comme mineurs comme un traitement non modifié.
23
a) Description des patients selon le niveau de das28-VS
Le tableau 6 présente les caractéristiques des patients en fonction de l’échelle du
DAS28-VS. Sans grande surprise, plus le DAS28 est élevé plus le nombre d’articulations
douloureuses et gonflées, l’EVA d’activité globale de la maladie par le patient, la VS et la
CRP sont élevées.
Tableau 6: Description des patients selon le niveau de DAS28-VS
DAS
<2.6
2.6-3.2
3.2-5.1
>5.1
NAG
Moy
[SD]
Med
1.375
[1.86]
1
2.6
[2.12]
2
4.25
[3.52]
3
9.22
[5.52]
9
NAD
Moy
[SD]
Med
0.625
[1.31]
0
1.3
[1.57]
1
3.58
[2.82]
2
10.91
[5.54]
12
EVA patient
Moy
[SD]
Med
22.44
[17.66]
20
28
[19.03]
22.5
47.19
[21.77]
47
67.35
[11.87]
65
VS
Moy
[SD]
Med
8.06
[6.84]
6
14.4
[10.55]
12.5
19.54
[14.22]
16
40.35
[20.33]
38
CRP
Moy
[SD]
Med
4.56
[1.63]
4
7.25
[8.35]
4
7.05
[5.89]
4.6
30.60
[38.35]
13.5
DAS28-VS
Moy
[SD]
Med
2
[0.57]
2.16
2.98
[0.16]
2.99
4.05
[0.56]
3.98
5.99
[0.52]
5.84
DAS28-CRP
Moy
[SD]
Med
2.35
[0.64]
2.17
2.85
[0.56]
2.61
3.78
[0.54]
3.88
5.51
[0.60]
5.47
24
Le tableau suivant (tableau 7) présente le changement de traitement en fonction de
l’échelle de valeurs du DAS28-VS. On retrouve une différence significative selon le test de
Fisher avec p<0.00001. Ainsi, de façon significative, plus le DAS28-VS est élevé et plus on
observe de changement de traitement. Inversement, on observe moins de changement de
traitement si le niveau du DAS28-VS est faible. Ces résultats sont remarquables pour des
valeurs du DAS28-VS inférieures à 3.2 et supérieures à 5.1.
Tableau 7: Changement de traitement selon le niveau du DAS28-VS
DAS28-VS
Changement de traitement
Total
<2.6
NON
13
OUI
3
16
2.6-3.2
9
1
10
3.2-5.1
30
27
57
>5.1
4
19
23
Total
56
50
106
25
b) Description des patients selon le niveau de DAS28-CRP
Nous avons réalisé le même type d’analyse en ce qui concerne le niveau ou échelle de
score du DAS28-CRP.
Le tableau 8 représente la description des patients et des différents paramètres
cliniques et biologiques répartis selon l’échelle du DAS28-CRP.
Tableau 8: description des patients selon le niveau du DAS28-CRP
DAS
<2.6
2.6-3.2
3.2-5.1
>5.1
NAG
Moy
[SD]
Med
1.22
[1.73]
0
3.25
[2.77]
2
4.28
[3.60]
3
10.39
[5.29]
11
NAD
Moy
[SD]
Med
0.39
[1.20]
0
0.67
[0.65]
1
4.08
[2.77]
3
12.78
[5.3]
13
EVA patient
Moy
[SD]
Med
19.67
[11.62]
20
32.67
[20.36]
31
49.15
[22.48]
50
66.06
[13.79]
65
VS
Moy
[SD]
Med
12.56
[9.51]
11.5
20.83
[13.81]
21.5
19.22
[15.63]
14.5
39.94
[23.13]
39
CRP
Moy
[SD]
Med
3.83
[1.99]
4
5.34
[3.02]
4.3
8.97
[9.36]
5
35.85
[40.96]
18
DAS28-VS
Moy
[SD]
Med
2.23
[0.73]
2.48
3.18
[0.73]
3.35
4.10
[0.78]
4.10
6.15
[0.51]
6.07
DAS28-CRP
Moy
[SD]
Med
2.10
[0.30]
2.14
2.85
[0.17]
2.82
3.96
[0.5]
4.03
5.77
[0.43]
5.73
26
Le changement de traitement en fonction du DAS28-CRP est indiqué dans le tableau
9. De la même façon que pour le DAS28-VS, on observe de façon significative plus de
changements de traitement pour des valeurs du DAS28-CRP >5.1, et moins de changements
pour des valeurs de DAS28-CRP <3.2, avec un p <0.00001 selon le test de Fisher.
Tableau 9: Changement de traitement selon le niveau du DAS28-CRP
DAS28-CRP
Total
<2.6
NON
18
OUI
0
18
2.6-3.2
3.2-5.1
8
29
4
32
12
61
>5.1
3
15
18
Total
58
51
109
c) Analyse univariée
Dans le tableau 10 sont présentés, en analyse univariée selon le test non paramétrique
de Mann-Whitney, les paramètres cliniques et biologiques des patients selon la réalisation
d’un changement du traitement ou non. On observe que les éléments permettant d’évaluer
l’activité de la PR que sont le nombre d’articulations gonflées, le nombre d’articulations
douloureuses, l’EVA de l’activité de la maladie, la VS, la CRP et la moyenne des scores
DAS28-VS et DAS28-CRP, sont significativement plus élevés en cas de changement de
traitement qu’en absence de changement. D’un autre côté, l’ancienneté de la PR et le nombre
antérieur de traitement ne sont pas différents qu’il y ait eu ou pas un changement de
traitement.
27
Tableau 10: Caractéristiques des patients selon le changement de traitement : analyse
univariée
p
Moy
NAG
Med
Moy
NAD
Med
Moy
EVA activité
Med
Moy
VS
Med
Moy
CRP
Med
Moy
DAS28-VS
Med
Moy
DAS28-CRP
Med
Durée PR
Moy
Med
Nombre de traitements
antérieurs
Moy
Med
NON
[SD]
2.85
[3.27]
2
OUI
[SD]
6.44
[4.93]
5.5
2.97
[4.64]
1
6.31
[4.78]
5
<0.0001
38.14
[23.9]
34.5
53.29
[21.7]
52.5
0.0008
16.63
[13.04]
13
28.16
[21.22]
25
0.0022
6.18
[5.73]
4
18.67
[28.10]
6.5
0.0002
3.41
[1.18]
3.34
4.77
[1.18]
4.80
<0.0001
3.23
[1.04]
3.3
4.51
[0.99]
4.28
<0.0001
152.81
[256.43]
93
105.04
[95.90]
66
0.255
2.1
[2.17]
2
1.53
[1.98]
1
0.139
<0.0001
28
d) Régression logistique : déterminants de la décision de changement de traitement
Pour effectuer cette régression logistique, nous avons donc utilisé les variables ayant
un p<0.1 en analyse univariée. Il s’agissait donc du nombre d’articulations gonflées et
douloureuses, de l’EVA activité de la maladie par le patient, de la VS et de la CRP, du
DAS28-VS et du DAS28-CRP ainsi que des traitements par DMARD et biothérapies. Les
données dont le p n’étaient pas <0.1 étaient la durée de la PR, le nombre antérieur de
traitement et un traitement actuel par prednisone.
La régression logistique comprenant les variables du DAS28 est disponible dans le
tableau 11. On observe que le facteur le plus déterminant dans le changement du traitement
est le nombre d’articulations gonflées avec un OR à 1.17, c’est-à-dire que pour chaque
articulation gonflée supplémentaire, le risque de changer le traitement augmente de 17%. Les
autres variables n’apparaissent pas de façon significative.
Tableau 11 : régression logistique avec les variables du DAS28
Odds Ratio
IC 95%
p
NAG
1.17
1.03-1.33
0.016
NAD
1.04
0.93-1.15
0.536
EVA maladie
1.01
0.99-1.03
0.198
VS
1.03
0.99-1.06
0.146
CRP
1.02
0.95-1.1
0.532
Prednisone
0.55
0.21-1.42
0.216
DMARD
0.89
0.23-3.43
0.836
Biothérapie
0.66
0.25-1.78
0.417
29
En effectuant maintenant la régression en incluant le score globale du DAS28-VS, ce
dernier apparaît très nettement comme un facteur prédictif du changement de traitement, que
ce soit en valeur absolue (cf. tableau 12) ou en fonction de l’échelle du DAS28-VS (cf.
tableau 13).
Tableau 12 : régression logistique avec la valeur absolue du DAS28-VS
Odds Ratio
IC 95%
p
DAS28-VS
2.26
1.44-3.55
0.000
CRP
1.02
0.97-1.08
0.457
Prednisone
0.61
0.24-1.56
0.306
DMARD
0.86
0.22-3.44
0.836
Biothérapie
0.69
0.26-1.79
0.443
Tableau 13 : régression logistique en fonction del’échelle de DAS28-VS
Odds Ratio
IC 95%
p
Echelle DAS28-VS
2.43
1.34-4.4
0.003
CRP
1.04
0.98-1.1
0.212
Prednisone
0.58
0.23-1.43
0.237
DMARD
0.78
0.21-2.92
0.715
Biothérapie
0.63
0.25-1.62
0.340
30
On observe les mêmes résultats avec le DAS28-CRP, que ce soit en fonction de sa
valeur absolue (cf. tableau 14) ou de l’échelle du DAS28-CRP (cf. tableau 15).
Tableau 14 : régression logistique en fonction de la valeur absolue du DAS28-CRP
Odds Ratio
IC 95%
p
DAS28-CRP
2.77
1.6-4.80
0.000
VS
1.03
0.99-1.06
0.118
Prednisone
0.59
0.23-1.55
0.286
DMARD
0.91
0.23-3.62
0.889
Biothérapie
0.74
0.27-2.01
0.560
Tableau 15 : régression logistique en fonction de l’échelle de DAS28-CRP
Odds Ratio
IC 95%
p
Echelle DAS28-CRP
3.47
1.65-7.31
0.001
VS
1.03
1.00-1.06
0.049
Prednisone
0.63
0.25-1.63
0.341
DMARD
0.79
0.21-2.97
0.725
Biothérapie
0.81
0.3-2.19
0.677
31
Si on compare l’influence de la variable nombre d’articulations gonflées avec celle de
l’échelle du DAS28, il apparaît que c’est le DAS28 qui est le facteur le plus déterminant du
changement de traitement. Cela se confirme avec le DAS28-VS et le DAS28-CRP. (cf.
tableau 16 et 17). Cependant on s’aperçoit que le NAG rentre en ligne de compte, bien que
faiblement significatif, lorsqu’on fait le DAS28-VS, mais n’apparaît plus de façon
significative avec le DAS28-CRP.
Tableau 16 : régression logistique en fonction de l’échelle du DAS28-VS et du nombre
d’articulations gonflées
Odds Ratio
IC 95%
p
NAG
1.15
1.02-1.30
0.027
Echelle DAS28-VS
2.27
1.22-4.20
0.009
Tableau 17 : régression logistique en fonction de l’échelle du DAS28-CRP et du nombre
d’articulations gonflées
Odds Ratio
IC 95%
p
NAG
1.11
0.98-1.26
0.086
Echelle DAS28-CRP
3.59
1.7-7.58
0.001
Si on cherche ensuite à comparer l’importance de l’échelle de DAS28-VS avec la CRP
pour la décision de changer le traitement, on voit que la valeur de la CRP ne semble pas
entrer en ligne de compte par rapport au DAS28-VS tandis que si l’on compare le DAS28CRP avec la VS, cette dernière a une importance significative. (cf. tableau 18 et 19)
Tableau 18 : régression logistique en fonction de l’échelle du DAS28-VS et de la CRP
Odds Ratio
IC 95%
p
Echelle DAS28-VS
2.5
1.38-4.5
0.002
CRP
1.04
0.99-1.10
0.121
Tableau 19 : régression logistique en fonction de l’échelle du DAS28-CRP et de la VS
Odds Ratio
IC 95%
p
Echelle DAS28-CRP
3.75
1.81-7.78
0.000
VS
1.03
1.00-1.07
0.038
32
Nous avons ensuite voulu comparer l’échelle de DAS28-VS avec les 2 variables que
sont le NAG et la CRP afin de déterminer si elle avait autant d’importance vis-à-vis de ces 2
paramètres. La régression logistique entre ces 3 variables a montré que c’était encore
l’échelle de DAS28-VS qui était la plus importante pour la décision de changer le traitement,
bien que le NAG soit encore très faiblement significatif. (cf. tableau 20).
Tableau 20 : régression logistique en fonction de l’échelle du DAS28-VS, du NAG et de la
CRP
Odds Ratio
IC 95%
p
Echelle DAS28-VS
1.92
1.03-3.6
0.041
CRP
1.04
0.98-1.11
0.172
NAG
1.13
1.00-1.29
0.048
On obtient le même genre de résultat quand on fait la régression logistique entre
l’échelle de DAS28-CRP, la VS et le NAG : c’est l’échelle de DAS28-CRP qui apparaît de
façon significative dans le changement de traitement. (cf. tableau 21)
Tableau 21 : régression logistique en fonction de l’échelle du DAS28-CRP, du NAG et de la
VS
Odds Ratio
IC 95%
p
Echelle DAS28-CRP
3.00
1.4-6.45
0.005
VS
1.03
0.99-1.06
0.054
NAG
1.11
0.111
0.98-1.26
Comme ces paramètres ne sont pas strictement indépendant les uns des autres, nous
avons fait un test supplémentaire pour s’assurer qu’ils n’interagissaient pas entre eux. Nous
avons donc regardé s’il existait une interaction possible entre l’échelle de DAS28-VS et le
NAG ainsi qu’entre l’échelle de DAS28-CRP et la VS (les 2 régressions pour lesquelles nous
avions ces paramètres significatifs, cf. tableau 17 et tableau 20). La réponse au terme de
l’analyse était négative pour les 2 tests. Nous n’avons ainsi pas trouvé d’interaction entre
l’échelle de DAS28-VS et le NAG d’un côté, et l’échelle de DAS28-CRP et la VS de l’autre.
33
V.
DISCUSSION
V.1
Corrélation du DAS28-VS et du DAS28-CRP
La VS et la CRP sont les 2 marqueurs biologiques de l’inflammation les plus utilisés
en pratique rhumatologique. Chacun présente ses intérêts et ses inconvénients. La VS
représente ainsi l’activité de la PR sur plusieurs semaines. L’inconvénient de la VS est sa
difficulté et son temps de réalisation. Il n’est en effet pas rare que le laboratoire rende un
résultat ininterprétable suite à un problème technique. De plus la VS a tendance à varier avec
l’age et selon le sexe. D’un autre côté, la CRP montre une inflammation à plus court terme de
part sa demi-vie courte la rendant particulièrement sensible, bien que non spécifique. Cette
sensibilité fait que les taux de CRP vont augmenter au moindre processus inflammatoire. Il a
été également montré que la CRP était plus élevé chez les patients obèses [46]. Bien que sa
réalisation soit plus facile et plus standardisée d’un laboratoire à un autre et que le résultat
puisse être obtenu assez rapidement, la CRP reste un test biologique coûteux.
L’idée d’utiliser la CRP en lieu et place de la VS dans le calcul du DAS28 est
finalement assez récente et ne date que de 2003. Fransen et al, issu de la même équipe
néerlandaise que celle ayant développée le DAS initial, présente plusieurs abstracts à
l’EULAR.[16-18]. Il montre ainsi une assez bonne corrélation entre le DAS28 utilisant la VS
et celui utilisant la CRP et développe une formule adaptée au calcul du DAS28 incluant la
CRP à partir du DAS28 original. Il est à noter que finalement, hormis ces présentations à
l’EULAR sous forme d’abstract, peu d’études se sont penchées sur l’intérêt du DAS28-CRP
et sa corrélation avec le DAS28-VS.
Notre travail s’est intéressé dans sa première partie à cette corrélation entre le DAS28VS et le DAS28-CRP et nous avons trouvé une bonne corrélation entre ces 2 scores, en
témoigne un coefficient kappa à 0.70, pour l’échelle de DAS28 tandis que pour les valeurs
absolues du DAS28-VS et du DAS28-CRP, le coefficient de corrélation selon Spearman était
de 0.90. Cela laisse à penser que la CRP peut être utilisée dans le calcul du DAS28 pour
estimer l’activité de la maladie, en utilisant la formule modifiée du DAS28 disponible sur le
site du DAS [24]. Skogh et al avait également retrouvé une bonne corrélation entre les 2
scores [51], alors même qu’ils avaient réalisé les calculs en utilisant la même formule pour le
calcul du DAS28-VS et celui du DAS28-CRP, en interchangeant simplement la valeur de la
VS par celle de la CRP. Cette forte corrélation entre les 2 scores a également été retrouvée
34
par une équipe japonaise [52], qui obtient un coefficient de corrélation de 0.946 entre les 2
scores en utilisant leur formule respective pour le calcul du DAS28-VS et du DAS28-CRP. Ils
proposent cependant à partir des résultats de leur population de PR, de modifier les seuils du
DAS28-CRP en mettant la rémission à un score de DAS28-CRP égal à 2.3, une activité faible
à 2.7 et une activité forte à 4.1.
Cela rejoint le travail de Matsui et al [53] qui retrouve également une corrélation forte
entre le DAS28-VS et le DAS28-CRP (en utilisant leur formule de calcul respective), mais
un score de DAS28-CRP significativement plus faible que le DAS28-VS. Par ailleurs, dans ce
même travail, cette équipe a étudié la corrélation des 2 scores sur la réponse EULAR et a
trouvé qu’il existait plus de « bonne réponse » avec le DAS28-CRP qu’avec le DAS28-VS
bien que dans sa globalité, la réponse EULAR était assez bien corrélée, qu’on utilise le
DAS28-VS ou le DAS28-CRP. Cependant, quand on regarde la moyenne de la VS dans leur
population, on s’aperçoit qu’elle est assez élevée de l’ordre de 39mm tandis que dans notre
population à majorité caucasienne, elle est de 22mm. Les moyennes de la CRP sont de
7.8mg/L dans la population de l’article japonais et de 11.6 dans notre population. Cette
différence entre les valeurs de la VS et de la CRP peut expliquer la moins bonne corrélation
retrouvée entre le DAS28-VS et le DAS28-CRP par ces 2 équipes japonaises que dans les
études réalisées sur des populations caucasiennes et américaines.
Le même type de résultats se retrouve dans l’article de Wells et al. [54]. De la même
façon, il retrouve une très bonne corrélation entre le DAS28-VS et le DAS28-CRP, tout
comme pour la réponse EULAR utilisant l’un ou l’autre score. Cependant, ils observent qu’en
cas de divergence, les patients sont plus souvent classés dans une catégorie d’activité de la
maladie plus faible en utilisant le DAS28-CRP que le DAS28-VS et le DAS28-CRP tend à
émettre une meilleure réponse EULAR que le DAS28-VS.
Cela peut peut-être s’expliquer justement par la demi-vie plus courte et la plus grande
sensibilité au changement de la CRP par rapport à la VS, qui va baisser plus rapidement et de
façon plus importante, en cas de blocage du processus inflammatoire par les différents
traitements utilisés dans la PR, tandis que la VS va varier peu. L’élévation de la VS avec
l’age rendrait également moins sensible le DAS28-VS dans l’évaluation d’une activité faible
de la maladie, voire de la rémission. [55]
Cependant, on voit dans notre étude lors de la comparaison de l’importance de
l’échelle de DAS28-VS avec la CRP pour la décision de changer le traitement, que la valeur
de la CRP ne semble pas entrer en ligne de compte par rapport au DAS28-VS tandis que si
l’on compare le DAS28-CRP avec la VS, cette dernière a une importance significative (cf.
35
tableau 18 et 19). Cela peut vouloir dire que finalement le clinicien va apporter plus d’intérêt
à la valeur de la VS qu’à celle de la CRP, qui semble pourtant plus sensible au changement à
court terme et moins sujette aux variations dues à l’age ou à d’autres paramètres déjà
évoquées plus haut. On peut peut-être l’expliquer aussi par le fait que la CRP est souvent
basse dans la PR (ce qui est le cas dans notre travail) voire en dessous des seuils détectables
du laboratoire d’analyse à un autre, et rendue sous la forme <Xmg/l. Dans ces cas là, le
clinicien se fie alors plus à la valeur de la VS, toujours rendue en valeur absolue.
L’ensemble de ces études dont la notre suggère néanmoins la très bonne corrélation
entre le DAS28-VS et le DAS28-CRP, permettant l’utilisation de ce marqueur biologique
pour l’évaluation de la maladie. La CRP est moins sujette à des problèmes techniques que la
VS et moins liée aux paramètres personnels du patient, la rendant peut-être plus fiable pour
l’évaluation de l’état inflammatoire de la PR notamment lorsqu’il y a une pathologie sous
jacente de type gammapathie monoclonale. Attention cependant à bien utiliser la formule
spécifique pour le calcul du DAS28-CRP qui diffère de celle du DAS28-VS.
V.2
Importance du DAS28 dans le changement de traitement
Le DAS28 est un outil de mesure de l’activité de la PR très utilisé dans les essais et la
pratique clinique. Il n’est pourtant pas exempt de critiques. Sa définition des seuils d’activité
et de rémission de la maladie est discutée et ses limites sont variables d’une étude à l’autre
[56]. Sa capacité à définir la rémission est aussi remise en cause, notamment en le comparant
au DAS originel qui inclue le compte des articulations des chevilles et des pieds, qui
représentent une atteinte fréquente de la PR et importante pour la fonction du patient [34, 56].
De plus ce score comprend des variables objectives (nombre d’articulations gonflées,
marqueur biologique de l’inflammation) mais aussi subjectives (nombre d’articulations
douloureuses et EVA d’activité de la maladie par le patient), qui vont donc dépendre de la
perception du patient et de son ressenti vis-à-vis de la douleur [57].
Dans ce travail, nous avons voulu évaluer l’importance du DAS28 dans la prise de
décision de changement thérapeutique dans une population de patients suivie pour PR dans un
service de rhumatologie hospitalo-universitaire. Il apparaît, après régression logistique, que le
DAS28 serait la variable la plus importante pour la décision de changement de traitement
avant les marqueurs biologiques d’inflammation ou le nombre d’articulations gonflées. Dans
un centre hospitalo-universitaire, le DAS28 semble donc garder une place de choix dans la
36
stratégie thérapeutique. On voit d’ailleurs que dans cette population, il était calculé dans 81%
des dossiers recueillis répondant ainsi aux différentes recommandations de prise en charge
Ce score est d’autant plus utile en milieu hospitalier où on réalise des traitements
couteux par biothérapie, type anti-TNF alpha.. Des études ont en effet démontré l’efficacité
de ce score pour juger de la réponse à un traitement par Infliximab [58, 59]. Dans ces études,
les patients étaient en effet traiter en fonction de la réascension du score du DAS28, et non
pas de façon systématique comme c’est habituellement le cas. Le calcul de ce score en
pratique clinique par le rhumatologue a l’avantage d’harmoniser les pratiques en relevant
systématiquement certains paramètres essentiels au bon suivi d’une PR que sont le nombre
d’articulations gonflées, le nombre d’articulations douloureuses et un marqueur biologique de
l’inflammation, même si le résultat obtenu ne remplacera pas le jugement global du médecin
vis-à-vis du malade et de l’activité de sa maladie [60].
Malgré ces faiblesses, notamment dans la définition de la rémission, le DAS28 a
prouvé son utilité dans les études de stratégies thérapeutiques [38, 39]. Dans ces dernières, il
a été montré que l’on pouvait mettre les patients atteints de PR en rémission prolongée en les
suivant de façon régulière et en adaptant le traitement en fonction du score du DAS28.
Dans notre étude, hormis le DAS28-VS et le DAS28-CRP, les autres paramètres
influents dans le changement de traitement étaient le nombre d’articulations gonflées, le
nombre d’articulations douloureuses, l’EVA activité de la maladie, la VS et la CRP. Parmi les
différentes variables qui composent le DAS28, la plus importante après régression logistique
était le nombre d’articulations gonflées, avant celui des articulations douloureuses et même
des marqueurs biologiques de l’inflammation. Il s’agit d’un des paramètres les plus objectifs,
lié à l’examen clinique du médecin, qui reflète au mieux l’activité de la maladie
indépendamment du ressenti et du vécu du patient comme peuvent l’être le nombre
d’articulations douloureuses et l’EVA de l’activité de la maladie jugée par le patient. Il est
intéressant de voir que ce n’est cependant pas le facteur le plus déterminant dans le calcul du
DAS28. En effet, l’apport maximal pour 28 articulations gonflées n’est que de 1.5 (quand on
rentre une valeur de la VS à 1 et le reste des paramètres à 0). L’apport maximal pour 28
articulations douloureuses est lui par contre de 3 points. Cela peut s’expliquer par le fait
qu’une synovite n’est pas forcement active et agressive pour l’articulation mais peut être
également « froide » ou « fibreuse » sans conséquence au niveau articulaire..Cette distinction
entre les 2 est impossible cliniquement et ce n’est que l’échographie avec le doppler
puissance qui peut faire la part des choses en montrant une hyper vascularisation dans la
synovite active et l’absence de signal doppler dans la synovite fibreuse. Dans notre
37
population, on a pu observer que 100% des patients avaient eu le compte des articulations
gonflées relevés. Cette importance réservée au NAG rejoint une étude similaire de Soubrier et
al [61] qui retenait également le NAG comme variable la plus importante dans la décision de
changement de traitement en pratique clinique de consultation dans un centre de rhumatologie
Au total, le DAS28 apparaît comme l’élément le plus important de la prise de décision
de changement ou non de traitement en centre de rhumatologie hospitalo-universitaire. Parmi
les variables qui le composent, le nombre d’articulations gonflées semble être le paramètre
ayant le plus de d’influence pour le changement de traitement.
V.3
Les limites de l’étude
La principale limite est le nombre important de dossiers n’ayant pu être examinés
devant leur indisponibilité aux archives au moment du recueil (près d’un tiers des dossiers).
Cela est dû à la façon de travailler : les dossiers étaient sortis des archives par les archivistes à
partir de la liste qui leur avait été remise initialement. Cette liste, arrangée dans l’ordre
alphabétique, était suivie dans cet ordre et si un dossier manquait, il était noté mais aucun
retour en arrière n’était effectué pour vérifier si un dossier avait été réarchivé dans la période
de temps du recueil. De même un seul tour de la liste a été effectué. Un moyen de palier à
cela aurait été de faire plusieurs tours de la liste afin de réduire ce nombre de dossiers absents,
mais cela n’a pu être fait faute de temps et de moyen. Il en résulte par la même, un nombre
restreint de patients.
38
CONCLUSION
La polyarthrite rhumatoïde est un rhumatisme fréquent et sévère pour lequel nous
disposons de plus en plus de nouveaux traitements et de stratégies thérapeutiques. Pour
pouvoir les établir et mettre le plus de patients possibles en rémission, le rhumatologue a à sa
disposition de nombreux outils d’évaluation sous la forme de score composite intégrant les
principaux paramètres cliniques et biologiques nécessaires au suivi du patient. Parmi ces
scores le DAS28 est le plus ancien et celui qui a le plus été utilisé dans les essais cliniques et
dans la pratique quotidienne. Il a montré son intérêt dans le suivi des patients et les études de
stratégies thérapeutiques.
Depuis plus récemment, un DAS28 incorporant la CRP en lieu et place de la VS a été
élaboré, sur le fondement que la CRP était plus sensible et moins dépendante de certains
paramètres liés au patient. Notre étude rejoint d’autres travaux en montrant une bonne
corrélation entre le DAS28-CRP et le DAS28-VS, suggérant la possibilité de son utilisation
dans une population caucasienne.
Nous avons montré également que, malgré les limites du DAS28, ce dernier garde une
place importante dans la stratégie thérapeutique et dans la décision de changer un traitement
dans la PR en centre hospitalo-universitaire. Nos résultats ont une faible significativité
probablement liés au faible nombre de patients. D’autres études, en incorporant plus de
patients, pourraient confirmer ce résultat.
39
REFERENCES ET BIBLIOGRAPHIE
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ANNEE : 2008
NOM ET PRENOM DE L’AUTEUR : ORA Jérémy
PRESIDENT DE THESE : Pr. Bruno FAUTREL
DIRECTRICE DE THESE : Dr Violaine FOLTZ
TITRE DE LA THESE : Corrélation entre le Disease Activity Index (DAS) 28- vitesse de
sédimentation et le DAS28-C-réactive protein, et importance du DAS28 dans la stratégie
thérapeutique.
Objectifs : Evaluer la corrélation entre le DAS28-VS et le DAS28-CRP dans une population
française et évaluer l’importance du DAS28 dans la stratégie thérapeutique en centre
Méthodes : Les dossiers ont été sélectionnés à partir du code MO69 de la classification
internationale des maladies (CIM-10), codant pour la PR. Les éléments concernant les
données démographiques, les traitements des patients ainsi que les données nécessaires au
calcul des DAS28-VS et DAS28-CRP ont été recueillis à partir de ces dossiers extraits des
archives du service de rhumatologie de la Pitié-Salpétrière. Pour l’étude de corrélation, nous
avons calculé un coefficient pondéré kappa et le coefficient de corrélation de Spearman. Pour
l’évaluation du DAS28 dans la décision de changement de traitement, nous avons d’abord
réalisé une analyse univariée pour identifier les paramètres influençant sur cette décision puis
une régression logistique pour déterminer celui semblant être le plus important.
Résultats : un total de 117 patients a pu être inclus mais seulement 105 comprenaient
l’ensemble des éléments permettant l’étude de corrélation. Le DAS28-VS était calculable
chez 106 patients et le DAS28-CRP chez 109. La corrélation des DAS28-VS et DAS28-CRP
répartis selon les seuils prédéfinis (rémission, faible activité, forte activité) était bonne avec
un coefficient pondéré kappa de 0.70. La corrélation en valeur absolue était également
excellente (cœfficient de Spearman de 0.90). Le DAS 28 s’est avéré être le paramètre le plus
important dans la décision de changer de traitement. Le nombre d’articulations gonflées
semble être également un facteur majeur dans cette décision.
Conclusion : Dans notre étude, la corrélation entre le DAS28-VS et le DAS28-CRP est
bonne, suggérant la possibilité d’utiliser la CRP dans le calcul du DAS en remplacement de
la VS dans la population française. Le DAS28, malgré ses défauts et ses critiques, reste le
paramètre le plus important dans la prise de décision et la stratégie thérapeutique en centre
MOTS-CLES :
Polyarthrite rhumatoïde
DAS 28
Corrélation
Stratégie thérapeutique
C réactive protéin (CRP)
-
ADRESSE DE L’U.F.R :
8 rue du Général SARRAIL
94010 CRETEIL
44

universite paris val-de-marne faculte de medecine de creteil

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