thrombose veineuse - CHU Dinant Godinne

Pilules contraceptives et risques thrombotiques.
Pas de panique, relativisons…
Prof. Jean-Michel Dogné
Head of the Department of Pharmacy
Disclaimer
Although being a member of
the PRAC of the European
Medicines Agency and an
expert at the Federal Agency
for Medicines and Health
Products
(FAMHP),
my
presentation might not be the
view of the PRAC, the EMA,
the FAMHP.
My presentation is a personal
viewpoint and binds in no way
the organisations mentioned
before.
Pilules contraceptives et risques thrombotiques.
Pas de panique, relativisons…
Prof. Jean-Michel Dogné
Head of the Department of Pharmacy
Débat…
• Problème de risque thrombotique méconnu?
• Problème de (media)pharmacovigilance?
• Problème de minimisation de ces risques
thrombotiques lors de la prescription?
• Cas particulier de la
Cyproterone/Ethinylestradiol
Débat…
• Problème de risque thrombotique méconnu?
• Problème de (media)pharmacovigilance?
• Problème de minimisation de ces risques
thrombotiques lors de la prescription?
• Cas particulier de la
Cyproterone/Ethinylestradiol
Notion de risque…
• 1957, la FDA délivre une première autorisation de mise sur le
marché pour l'Enovid 10mg* (indication de troubles menstruels et de
fausse couche)
• L' Enovid 5 mg approuvée par la FDA le 9 mars 1961 qui sera la
première pilule ayant officiellement une indication contraceptive.
– L'accès des femmes non mariées à la pilule ne sera définitivement
acquise dans l'intégralité des états qu'après une décision de la Cour
Suprême de 1972
• Le premier cas, britannique, de décès des suites d'une embolie
pulmonaire relié à l'absorption de la pilule (Enovid 10mg), est
rapporté dans le Lancet en novembre 1961 ; dans les mois qui
suivent deux cas semblables sont rapportés aux États-Unis.
*(5 mg norethynodrel and .075 mg mestranol, combined)
Notion de risque…
•
•
Australian doctor McBride
WG (1962).
Thalidomide and congenital
abnormalities.
Lancet 2:1358.
Letter to the editor
9
Notion de risque…
•
•
Australian doctor McBride
WG (1962).
Thalidomide and congenital
abnormalities.
Lancet 2:1358.
Letter to the editor
Importance actuelle de connaitre:
-Les taux d’incidence de base (étude
épidémiologique): Attendus!
-Taux de cas rapportés observés (cas
rapportés/population exposée)
-Etude de causalité!!!
=> Contraceptifs oraux
10
Notion de risque…
Thrombose veineuse
• Mai 2011: L’Agence Européenne du Médicament (EMA)
a effectué une revue de la littérature sur le risque de
thrombose veineuse chez les femmes qui utilisent un
contraceptif oral combiné (COC).
• Cette analyse confirme le risque de thrombose
veineuse (phlébite, embolie pulmonaire), deux fois plus
élevé chez les femmes utilisant un COC de 3e
génération (contenant du désogestrel ou du gestodène)
ou un COC contenant de la drospirénone que chez les
femmes utilisant un COC de 2e génération contenant du
lévonorgestrel.
Thrombose veineuse
• Le risque de thrombose veineuse chez les femmes prenant la
pilule est rare mais potentiellement grave.
• En comparaison aux femmes non utilisatrices de pilule, le sur-risque
de thrombose veineuse dépend du type de COC utilisée.
• Si on traduit ces informations en risque absolu, sur une année, une
thrombose veineuse est attendue chez :
– 0,5 à 1 femme pour 10 000 femmes non utilisatrices de pilules ;
– 2 femmes pour 10 000 utilisatrices de COC à base de lévonorgestrel
(2e génération) ;
– 3 à 4 femmes pour 10 000 utilisatrices de COC à base de désogestrel
ou de gestodène (3e génération) ou à base de drospirénone.
• Pour comparaison, on peut rappeler que le risque de thrombose
veineuse est de 6 cas pour 10 000 femmes au cours de la
grossesse.
Thrombose artérielle
• Janvier 2013: Le PRAC de l’Agence Européenne du Médicament
(EMA) a analysé une étude danoise sur le risque de thrombose
artérielle chez les femmes qui utilisent un contraceptif oral combiné
(COC)*.
• Conclusion: Le risque de thrombose artérielle (accident vasculaire
cérébral, infarctus du myocarde) est augmenté chez les femmes
sous COC quelle que soit la génération de la pilule utilisée, en
comparaison aux femmes non utilisatrices de COC.
• Cependant, il convient de rappeler que la thrombose artérielle reste
un évènement rare dans la population des femmes en âge de
procréer en l’absence de facteur de risque et apparaît nettement
moins fréquemment que les thromboses veineuses.
*Lidegaard et al NEJM 2012; 366:2257-66
*
*Pilule de 3ème génération: Méliane
« Dans ce moment de panique,
je n'ai peur que de ceux qui ont
peur. »
Victor Hugo
Recommandations (France)
• Lettre aux professionnels
(Décembre 2012)
de
la
santé
– Données supplémentaires
• Déremboursement des COCs de 3ème et 4ème
génération (mars 2013)
• Privilégier la prescription des COCs de deuxième
génération
• Conférence de presse de la Ministre Française
de la Santé Marisol Touraine et de l’ANSM (11
Janvier 2013)
– Demande aux autorités européennes
réexaminer l'AMM des COCs.
de
Recommandations (France)
Recommandations (France)
• Analyse des cas de décès par effets thromboemboliques veineux
notifiés dans la base nationale de pharmacovigilance depuis 1985
chez les femmes exposées à un contraceptif oral estroprogestatif
combiné (COC) au 4 janvier 2013.
– A la date du 04 janvier 2013, 13 cas de décès par événement
thromboembolique veineux (+/- artériel) chez des femmes sous COC ont
été retenus.
La répartition de ces cas par génération de COC est la suivante :
–
–
–
–
1 cas pour la 1ère génération (COC 1G)
6 cas pour la 2ème génération (COC 2G)
4 cas pour la 3ème génération (COC 3G)
2 cas pour la 4ème génération (COC 4G)
• La présence d’au moins un facteur de risque et/ou de circonstances
ayant pu favoriser la thromboembolie veineuse est retrouvée dans 12
cas sur 13 (92%) .
Recommandations (France)
Ces données chiffrées mettent en évidence que le risque de décès est
augmenté pour les pilules de 3G et de 4G mais qu’il reste faible
en valeur absolu.
Si l’on peut minimiser ce risque spécifique lié aux dernières
générations de COC, on ne peut complètement le faire disparaitre.
Recommandations (BE et EMA)
• Suite à la revue des données de la littérature, en
janvier 2012, l’EMA a confirmé que la balance
bénéfice-risque en général des COC reste
positive quelle que soit leur composition, pour
autant que les contre-indications et les
précautions d’emploi soient respectées.
• L’EMA a estimé qu’il n’y avait donc pas de
raison pour conseiller l’arrêt d’un COC, quelle
que soit sa génération.
Recommandations (BE)
•
Lettre aux professionnels de la santé (23 janvier 2013): Médecins
– Néanmoins, afin de minimiser le risque de thrombose lié aux COC, qu’il soit
veineux ou artériel, il a été recommandé aux médecins d’évaluer la balance
bénéfice-risque individuelle pour chaque patiente.
– Ainsi, les médecins ont été invités à rechercher les facteurs de risque,
notamment de thrombose, lors de toute prescription d’un COC à une nouvelle
utilisatrice mais également de façon régulière lors du renouvellement de cette
prescription. Pour ce faire, les médecins devraient :
• procéder à un interrogatoire complet sur les antécédents médicaux personnels et
familiaux afin d’identifier d’éventuels facteurs de risque, notamment de thrombose
veineuse (exemple: thrombophilie)
• identifier un tabagisme,
• effectuer un examen clinique afin de dépister notamment une éventuelle hypertension
artérielle,
• effectuer un bilan lipidique et un dosage de la glycémie.
– d’effectuer un suivi clinique afin de surveiller la tolérance au traitement
contraceptif prescrit, en particulier au cours des périodes où le risque de
thrombose est le plus élevé, c’est-à-dire au cours de la première année de
traitement et en cas de passage d’un contraceptif oral d’une génération à un
contraceptif oral d’une autre génération.
Débat…
• Problème de risque thrombotique méconnu?
• Problème de (media)pharmacovigilance?
• Problème de minimisation de ces risques
thrombotiques lors de la prescription?
• Cas particulier de la
Cyproterone/Ethinylestradiol
Cyproterone/Ethinylestradiol
(Diane-35 and generics)
• Contains 2 mg cyproterone acetate (CPA) and 35 mcg
ethinylestradiol (EE)
• CPA exerts anti-androgenic effects by blocking the androgen
(testosterone) receptors
• CPA has reproductive toxicity (a.o. feminisation of the foetus):
combined with EE gives the desired contraceptive effect
• Like other EE-containing medicinal products (i.e. combined oral
contraceptives), increased risk of thromboembolic events
• Patient exposure since 1985 (Question 2):
– 75 million women-years worldwide
– 40 million women-years in EU countries
– Approximately 7 million women years for generics (mainly EU)
2. Current main differences in indication
4.1 Therapeutic
indications
Greece+Cyprus
Slovakia
Spain
Czech Republic
Portugal
Belgium+Luxembourg
Bulgaria
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Poland
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Iceland
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women with
after
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condition
disorders
resolved
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2. Current main differences in indication
4.1 Therapeutic
indications
Greece+Cyprus
Slovakia
Spain
Czech Republic
Portugal
Belgium+Luxembourg
Bulgaria
Latvia
Lithuania
Poland
Romania
Italy
Hungary
Slovenia
Iceland
Norway
Finland
Netherlands
Germany
Austria
Estonia
United Kingdom
Sweden
Ireland
Denmark
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conditions/
symptoms
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only in
3-4 cycles
women with
after
these
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2. Current indication in BE
2. Current main differences in indication
4.1 Therapeutic
indications
Greece+Cyprus
Slovakia
Spain
Czech Republic
Portugal
Belgium+Luxembourg
Bulgaria
Latvia
Lithuania
Poland
Romania
Italy
Hungary
Slovenia
Iceland
Norway
Finland
Netherlands
Germany
Austria
Estonia
United Kingdom
Sweden
Ireland
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Total
Androgendependent
conditions/
symptoms
Hirsutism
Seborrhea
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Severe Androgenic
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Acne Contraception Withdraw
only in
3-4 cycles
women with
after
these
condition
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resolved
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1
3. Risk of thromboembolic events: clinical
studies/ EPi studies
•
VTE risk in MAH-sponsored studies with Diane-35:
–
•
One case of VTE reported. Based on a total of 3183 women treated, crude incidence rate
(absolute risk) is 23/100,000 women-years of use (95% CI 0.6-130/100,000 WY) for all Diane
forms combined. No cases of ATE were reported.
Published epidemiological studies:
–
Relative VTE risk in 13 published epidemiological studies ranges from equal to 2nd
generation COCs (levonorgestrel/EE) up to equal to 3rd/4th generation COCs.
–
A published meta-analysis (2012) of 6 epi-studies reported a relative VTE risk versus LNGcontaining COCs (2nd generation) of 1.65, i.e. within the range noted with 3rd/4th generation
COCs (1.64-1.86, Lidegaard BMJ 2009).
–
Based on 4 cohort studies, the Rapporteur has calculated a pooled absolute VTE risk of
64/100,000 WY [95% CI 54-75/100,000]. This absolute risk is within the range noted with
3rd/4th generation COCs (65-78/100,000 WY of use, Lidegaard BMJ 2009)
–
Limited published data on the ATE risk among CPA/EE users indicate that this risk, as with
other COCs, is very low.
3. Risk of thromboembolic events:
spontaneous reporting
• During the post-marketing period (launch-30 January
2013):
– 968 ADRs reported (52 ATE, 789 VTE, 170 unspecified/mixed),
corresponds to reporting rate of 1.3 per 100,000 women-years
(0.07 ATE, 1.05 VTE, and 0.23 unspecified/mixed).
• After cut-off to 06 March 2013:
– 175 additional cases (4 ATE, 140 VTE, 31 unspecified/mixed),
were received after the media attention, leading to a total of 1143
reports, corresponding to a reporting rate of any TE event of 1.5
per 100,000 women-years.
3. B/R Balance
•
No evidence that efficacy of Diane-35 has changed:
–
–
•
No evidence that VTE risk has changed:
–
–
–
•
Relative risk in 13 epi studies ranges from equal to 2nd generation COCs up to equal to
3rd/4th generation COCs
Meta-analysis reported a relative risk versus LNG-containing COCs (2nd generation) of 1.65,
i.e. within the range noted with 3rd-4th generation COCs (1.64-1.86).
Absolute VTE risk calculated by Rapporteur of 64/100,000 WY of use, i.e. within range
noted with 3rd-4th generation COCs (65-78/100,000 WY of use, Lidegaard 2009)
Alternative treatment in intended population
–
–
•
Effective in acne, seborrhoea and hirsutism in context of hyperandrogenism
Provides adequate contraception: overall Pearl Index 0.12-0.37 (Pearl Index COCs varies
between 0.48 and 0.63)
CPA monotherapy is an alternative, but needs to be combined with COC (foetotoxic)
Second line for severe androgenisation due to severe side effects
Based on above, the benefit risk balance of Diane-35 could be positive, provided……
3. Risk minimisation
• EU harmonisation of the wording of the
indication
– The indication should be limited to treatment of acne,
seborrhoea and hirsutism in a context of
hyperandrogenism, in women of reproductive age for
whom hormonal therapy is considered appropriate.
– Diane-35 should not be used for patients having acne
without hyperandrogenism, or who can benefit from
topical therapy or systemic antibiotic treatment.
3. Risk minimisation
• The SmPC should clearly mention the contraceptive
properties, to avoid the use of an additional COC, which
would further increase risk of VTE
• Current knowledge indicates that risk of VTE is highest
during the first year a woman initially starts using a COC
or when she restarts COC use after a pill-free interval of
at least a month.
3. Risk minimisation
• Should not be used by smokers aged 35 or more”?
• The risk of VTE/ATE is already higher with smokers
smoking 10 cigarettes a day?
• Continue Diane-35 for at least 3-4 cycles after
disappearance of symptoms?
• opportunity to include the indication “contraception in a
context of hyperandrogenism?
« Dans ce moment de panique,
je n'ai peur que de ceux qui ont
peur. »
Victor Hugo
Conséquences d’une suspension?
Alternatives?
• Acné sévère
– Isotrétinoine
• Nécessité d’un contraceptif…
• Risques spécifiques majeurs
• Anti-androgène
– Androcur
• Nécessité d’un contraceptif associé
• Non reconnaissance de l’effet contraceptif?
– Diane 35 +… COC de 3ème ou 4ème génération…
Back-up slides
3. Contraceptive efficacy
Diane-35 provides adequate contraception.
Table 30 Unintended pregnancies,
exposure, Pearl Indices and 95%
confidence intervals for 4 specific
progestagen/ethinylestradiol combination