SYNDROMES « REINS-OREILLES » : ASPECTS CLINIQUES

SYNDROMES « REINS-OREILLES » :
ASPECTS CLINIQUES
par
N. BIEBUYCK, G. DE SCHOENMAKERE, R. SALOMON*
L’atteinte auditive est fréquente dans de nombreuses néphropathies héréditaires : syndrome B.O.R., syndrome d’Alport, maladie de Fabry, cytopathie mitochondriale etc. Toutes les structures de l’oreille peuvent être impliquées. La
sévérité de l’atteinte auditive est très variable, parfois discrète elle ne sera détectée
que par la réalisation d’un audiogramme, ou au contraire évidente, responsable
d’une surdité profonde. Nous mentionnerons dans ce chapitre quelques maladies
au cours desquelles une néphropathie peut être associée à une atteinte auditive, en
indiquant lorsqu’ils sont connus, les mécanismes pathogéniques qui permettent de
comprendre de telles associations. Certaines tubulopathies peuvent être associées
à une surdité notamment certaines acidoses tubulaires distales et une forme particulière de syndrome de Bartter avec insuffisance rénale. Ces pathologies sont
traitées dans un autre chapitre, elles sont indiquées dans le tableau I.
ANOMALIES DU DÉVELOPPEMENT
DU REIN ET DE L’OREILLE
L’atteinte simultanée du rein et de l’oreille suggère des similitudes structurelles
ou fonctionnelles entre ces deux organes, ou encore des étapes communes au cours
du développement embryonnaire. Ces dernières années ont été marquées par la
découverte de nombreux gènes impliqués dans le développement de l’oreille d’une
part, et dans celui du rein d’autre part. Certains de ces gènes participent à la fois
au développement des deux organes. Nous citerons ici l’exemple des gènes EYA1,
PAX2 et GATA3, d’autres exemples sont indiqués dans le tableau II.
* Service de Néphrologie pédiatrique, Hôpital Necker Enfants-Malades, Paris.
FLAMMARION MÉDECINE-SCIENCES
— ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2003
259 730
Plusieurs déficits de la chaîne respiratoire mitochondriale peuvent être responsables d’une tubulopathie et d’une atteinte
auditive, le plus souvent en association avec l’atteinte d’autres organes (voir texte et chapitre précédents).
Cytopathies
mitochondriales
Acidose tubulaire de
type 1
Abaissement du TmPh,
néphrocalcinose
Surdité de
perception
Surdité
de perception
Retard mental possible,
ostéosclérose, compression
du nerf optique, retard
de croissance
Rachitisme, défaut
d’absorption intestinale
du phosphore
Retard mental, dysmorphie
faciale
8q22
Xp22
1p31
AR
AR
Carbonic
anhydrase
type II
PHEX
Barttin
ATP6B1
Ostéopétrose
avec acidose tubulaire
GÈNE
307 810
Surdité
de perception
AR
HÉRÉDITÉ
Hypophosphatémie
héréditaire
Néphrocalcinose,
hypokaliémie, perte de
sel, trouble de
concentration,
insuffisance rénale
2q13
LOCUS
602 522
Surdité
de perception
ORGANES
Bartter type IV
Acidose distale,
néphrocalcinose
AUTRES
267 300
OREILLE
Acidose distale type I
REIN
OMIM
POUVANT ÊTRE ASSOCIÉES À UNE SURDITÉ (POUR PLUS DE DÉTAILS VOIR LE CHAPITRE PRÉCÉDENT)
SYNDROME
TABLEAU I. — TUBULOPATHIES
164
N. BIEBUYCK ET COLL.
SYNDROMES
« REINS-OREILLES » : ASPECTS CLINIQUES
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Syndrome branchio-oto-rénal (BOR)
L’association d’une surdité et de fistules branchio-cervicales est connue
depuis plus d’un siècle. La description plus récente par Melnick et Fraser d’anomalies rénales chez certains patients caractérise le syndrome BOR (BranchioOto-Rénal). La surdité peut être de transmission (30 p. 100), de perception
(20 p. 100) ou mixte (50 p. 100). Des anomalies de l’oreille externe et des pertuis pré-auriculaires sont fréquents, des fistules et des kystes cervicaux sont la
conséquence d’une anomalie de fermeture des arcs branchiaux. Différentes anomalies rénales sont rencontrées, telles qu’une hypoplasie, une dysplasie ou une
agénésie rénale mais également des anomalies de l’arbre urinaire telles qu’un
reflux vésico-urétéral ou un syndrome de la jonction pyélo-urétérale [1]. Le
gène responsable est localisé sur le chromosome 8q13, il code pour une protéine
EYA1 dont la fonction n’est pas encore élucidée (voir chapitre précédent). La
transmission du syndrome BOR se fait selon un mode autosomique dominant
avec une pénétrance incomplète et une expressivité variable. Certains patients
n’ont qu’une surdité, d’autres des pertuis pré-auriculaires, chez d’autres enfin
l’anomalie rénale apparaît isolée. Des mutations du gène EYA1 sont retrouvées
dans 50 p. 100 des cas [2], mais il peut y avoir des remaniements plus complexes du gène plus difficiles à mettre en évidence [3]. Les mutations EYA1 sont
présentes chez environ 2 p. 100 des sujets sourds. Leur fréquence, lorsque l’anomalie rénale apparaît isolée, n’est pas connue. L’examen clinique doit être méticuleux pour ne pas méconnaître des fistules cervicales ou des anomalies
discrètes de l’oreille externe. Seule la réalisation d’un audiogramme permettra
le dépistage d’une hypo-acousie modérée. L’échographie rénale chez les sujets
malentendants pourrait également être justifiée. Dans tous les cas, l’enquête
familiale est essentielle.
Syndrome rein-colobome
Le gène codant pour le facteur de transcription PAX2 est exprimé dès les stades
les plus précoces du développement rénal au cours de la quatrième semaine de
gestation, et au même moment dans les vésicules otique et optique et dans le cerveau postérieur. Les mutations du gène PAX2 chez la souris s’accompagnent d’une
agénésie rénale et d’anomalies rétiniennes [4]. Ces souris ne présentent a priori
pas d’anomalies cérébrales, ni auditives. Chez l’homme, le syndrome rein-colobome
à transmission autosomique dominante, désigne l’association d’un colobome du
nerf optique ou d’une dysplasie de la papille à une hypoplasie rénale et parfois à
un reflux vésico-urétéréral [5]. Des mutations de PAX2 ont été mises en évidence
dans la moitié des cas environ [6, 7]. Aucune surdité profonde n’a été rapportée,
mais une hypo-acousie modérée a été décrite justifiant la réalisation d’un audiogramme chez ces patients [7].
Syndrome « hypoparathyroidism-deafness-renal anomalies » (HDR)
La découverte récente du gène responsable du syndrome HDR découle de l’analyse de patients ayant un syndrome de Di George (MIM 188 400) [8]. Ces patients
ont des anomalies du développement des organes dérivés des 3e et 4e arcs
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N. BIEBUYCK ET COLL.
branchiaux (glandes parathyroïdes, thymus, structures cardiaques conotroncales).
La plupart des cas sont associés à des microdélétions du chromosome 22q11. Chez
quelques patients une délétion du chromosome 10p a été mise en évidence. Les
délétions terminales du chromosome 10 sont associées à une hypoparathyroïdie,
une surdité et une dysplasie rénale (syndrome HDR), alors que des délétions interstitielles de la région 10p13-14 sont associées à des malformations cardiaques et à
un déficit immunitaire. La recherche de mutations dans les gènes exprimés dans
la région chromosomique délétée a permis d’identifier le gène responsable qui
code pour un facteur de transcription GATA3 dont le rôle durant l’embryogenèse
est connu [9]. L’anomalie rénale rencontrée dans le syndrome HDR peut être un
reflux vésico-urétéral, une dysplasie rénale, une agénésie rénale. La transmission
se fait de façon dominante, l’expression du phénotype pour une même mutation
peut être différente.
Syndrome d’Alström
Le syndrome d’Alström à transmission autosomique récessive est caractérisé
par une atteinte multiviscérale et des anomalies métaboliques et endocriniennes.
Durant les premières années de la vie, apparaît une dégénérescence rétinienne,
une surdité de perception, une obésité et un acanthosis nigricans. Au cours des
deuxième et troisième décennies, un diabète peut apparaître ainsi qu’une néphropathie chronique, un hypogonadisme, une hypothyroïdie et une hépatopathie.
Contrairement au syndrome de Bardet-Biedl qui associe aussi une rétinopathie,
une obésité et une atteinte rénale, il n’y a pas d’hypogénitalisme ni de polydactylie
dans le syndrome d’Alstöm. Le gène responsable ALMS1 a été récemment identifié [10].
Anomalies de l’oreille externe
et malformations rénales
Les excroissances cutanées et les pertuis péri-auriculaires sont des anomalies
mineures fréquentes (5 à 6 pour 1 000 naissances). De la même manière, des anomalies rénales le plus souvent mineures telles la duplicité urétérale et le reflux
vésico-urétéral ont une fréquence élevée dans la population générale, estimée entre
1 et 3 p. 100 des naissances. Cette fréquence semble être sensiblement plus élevée
lorsqu’il existe une anomalie de l’oreille externe. Ainsi, dans une étude récente
l’échographie rénale réalisée chez 70 sujets ayant une anomalie de l’oreille externe
isolée n’était pas normale dans 6 cas (8,6 p. 100) révélant l’existence d’un reflux
vésico-urétéral ou d’un syndrome de la jonction pyélo-urétérale [11].
Le risque pour un enfant de mère diabétique d’avoir une malformation est directement lié aux effets tératogènes sur de nombreux organes de l’hyperglycémie. Le
risque augmente lorsque le diabète maternel est mal équilibré. Des anomalies du
développement des deux premiers arcs branchiaux sont notamment retrouvés avec
une fréquence accrue chez les nouveau-nés de mères diabétiques [12]. Des anomalies de l’oreille externe doivent faire rechercher une surdité, des anomalies vertébrales, cardiaques ou rénales surtout si elles sont associées à une asymétrie
faciale. Ce spectre de malformations est dénommé syndrome oculo-auriculo-vertébral ou syndrome de Goldenhar.
SYNDROMES
« REINS-OREILLES » : ASPECTS CLINIQUES
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Autres syndromes
Les syndromes malformatifs qui peuvent comporter une atteinte rénale et auditive sont très nombreux, le tableau II en donne quelques exemples en indiquant le
gène responsable lorsqu’il est connu. Pour plus de renseignements, le lecteur est
invité à consulter les bases de données accessibles sur Internet [13].
SYNDROME DE VON HIPPEL LINDAU
Le syndrome de von Hippel Lindau (VHL) associe des tumeurs d’origine vasculaire du système nerveux central (hémangioblastome) et d’autres organes, des
carcinomes et des kystes rénaux, des phéochromocytomes… Une hypo-acousie, des
acouphènes ou un vertige doivent faire rechercher une tumeur du sac endolymphatique. Il s’agit d’un adénocarcinome de bas grade développé à partir du système
vestibulaire endolymphatique très rare dans la population générale, mais présent
dans environ 5 à 10 p. 100 des cas de VHL. Dans une étude rétrospective portant
sur 374 IRM cérébrales de dépistage, une tumeur du sac endolymphatique était
présente chez 13 sujets qui tous avaient un VHL. L’hypo-acousie était le premier
symptôme du VHL dans 8 cas. Par ailleurs, 43 des 66 patients admis pour dépistage
d’un VHL durant l’étude avaient une baisse du seuil auditif sur l’audiogramme,
mais une tumeur du sac endolymphatique n’était présente que chez 3 patients [14].
SYNDROME D’ALPORT ET ANOMALIES PLAQUETTAIRES
Syndrome d’Alport
En 1927, Alport [15] rapporte pour la première fois l’association d’une surdité
à une forme d’atteinte rénale avec hématurie survenant chez plusieurs générations
d’une même famille. Un déficit auditif est observé chez la majorité des patients
présentant un syndrome d’Alport (SA) lié à l’X. C’est l’atteinte extrarénale la plus
fréquente. Cette perte d’audition n’est jamais congénitale et peut devenir apparente
pendant la première décennie de vie ou pendant l’adolescence, surtout chez les
garçons [16]. Au stade précoce de la maladie, l’atteinte auditive n’est détectable
que par la réalisation d’un audiogramme. Les résultats des tests d’audiométrie mettent en évidence une atteinte neurosensorielle au niveau de la cochlée. Ils montrent
une atteinte bilatérale en général symétrique, avec réduction de la sensibilité aux
sons d’une fréquence de 2 000 à 8 000 Hz. Chez les individus atteints, de sexe
masculin, ce déficit est progressif et peut même s’étendre aux autres fréquences
dont celles de la conversation avec une évolution vers la surdité. Chez les femmes
avec un SA lié à l’X, le déficit auditif est moins marqué et apparaît de façon plus
tardive [17]. Il a été montré des anomalies d’audition chez toutes les femmes
porteuses obligatoires du SA lié à l’X lors de la réalisation de tests auditifs très
sensibles et d’audioscanners [18]. Certains individus peuvent présenter des troubles de l’équilibre et des vertiges, signes d’une atteinte vestibulaire et des anomalies lors des tests d’équilibre peuvent êtres mises en évidence [19]. La véritable
AUTRES
ORGANES
MOE, surdité mixte
Colobome,
?
cardiopathie, atrésie
des choanes, retard de
croissance, retard
mental, hypoplasie
génitale…
Reins en fer à cheval,
hydronéphrose (15-25 p. 100)
CHARGE
214 800
Hypoplasie, dysplasie, anomalies Surdité de perception Fistules et kystes
de l’arbre urinaire diverses
et de transmission
cervico-branchiaux
8q13
11p15
MOE
Avance staturale,
omphalocèle,
macroglossie,
hémihypertrophie…
Xq22
18q11
2p13
Xq22,
2q36
spor.
AD
GÈNE
Alphagalactosidase
Transthyrétine
ALMS1
Collagène
de type IV
?
EYA1
complexe ?
X
AD
AR
X, AR
LOCUS HÉRÉDITÉ
PLUS DE DÉTAILS SE REPORTER À LA
Sudirté de perception Cœur, peau, système
nerveux, intestin…
Surdité de perception Amylose
Surdité de perception Diabète, obésité,
acanthosis, rétinite
pigmentaire
Surdité de perception Leuticône (œil)
OREILLE
Branchio113 650
otorenal
dysplasia (BOR)
130 650
Néphromégalie, anomalies
des tubes collecteurs, kystes,
néphroblastome
Amylose rénale
BeckwithWiedemann
176 300
Amylose type 1
Néphropathie glomérulaire
Accumulation de
glycosphingolipides, insuff.
rénale
203 800
Alström
Anomalies de la membrane
basale glomérulaire
REIN
Anderson-Fabry 301 500
301 050
203 780
OMIM*
Alport
SYNDROME
TABLEAU II. — EXEMPLES DE SYNDROMES ASSOCIANT UNE ATTEINTE RÉNALE ET UNE ATTEINTE DE L’OREILLE. POUR
BASE OMIM SUR INTERNET [13]*, SPOR. : SPORADIQUE , MOE : MALFORMATIONS DE L’OREILLE EXTERNE
168
N. BIEBUYCK ET COLL.
266 500
120 330
Refsum
Rein-Colobome
AUTRES
ORGANES
Asymétrie faciale,
cardiopathie,
vertèbres, retard
mental
Colobome
Surdité de perception Rétinite pigmentaire,
ataxie, ichtiose,
dysplasie
épiphysaire…
Surdité de perception Urticaire
Surdité de perception, Imperforation anale,
MOE
cardiopathie,
hypospade, anomalies
radiales…
Surdité de perception Hypoparathyroïdie
MOE, surdité
de perception
10q24
10pter
1q44
16q12
10p15
14q32
AD
AR
AD
AD
AD
spor.
AD
LOCUS HÉRÉDITÉ
Surdité de perception Macrothrombocytopénie 22q11
OREILLE
Hypoplasie rénale, reflux vésico- Hypo-acousie
urétéral
de perception
Vacuolisation des cellules
tubulaires, sclérose mésangiale
Amylose rénale
191 900
Dysplasie rénale
Muckle-Wells
146 255
HDR
Ectopie ou agénésie rénale,
kystes
Dysplasie rénale, reflux vésicourétéral, valves de l’urètre
(27 p. 100)
164 210
Oculoauriculovertébral
(Goldenhar)
Anomalies de la membrane
basale glomérulaire
REIN
Townes-Brocks
153 640
OMIM*
Fechtner
SYNDROME
TABLEAU II — (suite)
PAX2
PHYH
CIAS1
SALL1
GATA3
?
MYH9
GÈNE
SYNDROMES
« REINS-OREILLES » : ASPECTS CLINIQUES
169
170
N. BIEBUYCK ET COLL.
prévalence de l’atteinte auditive dans les familles présentant un SA est difficile à
établir en l’absence d’étude systématique de l’audition. Dans une étude portant sur
195 familles avec un SA lié à l’X [20], une atteinte auditive était notée chez
82,5 p. 100 des 189 familles testées, 79 p. 100 des patients de sexe masculin présentaient un déficit auditif. La probabilité de développer une atteinte auditive avant
l’âge de 30 ans dépend du type de la mutation COL4A5. Le risque est de 60 p. 100
chez les patients présentant une mutation faux sens alors qu’il atteint 90 p. 100
pour toutes les autres mutations décrites. L’audition peut rester normale jusqu’à
l’âge de 50 ans chez certains patients présentant une mutation faux sens.
Dans les formes autosomiques récessives du SA liées à des mutations des gènes
COL4A3 et COL4A4, l’atteinte auditive est également fréquente [21]. L’étude de
6 familles avec SA de transmission autosomique récessive montre 1a présence
d’une surdité chez 10 des 11 individus atteints [22]. Par contre, aucun des 28 porteurs identifiés ne présentent de surdité. Enfin, dans les formes autosomiques
dominantes du SA, il y a peu de données cliniques et un cas de surdité est rapporté
dans une famille avec 7 individus atteints [23]. Les deux modèles canins, bull terriers et dalmatiens, atteints d’un SA à transmission autosomique dominante ne présentent pas de surdité [24, 25].
En contraste avec les progrès importants réalisés ces dernières années dans la
compréhension de l’atteinte glomérulaire du SA, le mécanisme de la perte d’audition reste peu compris. La possibilité d’une ototoxicité des toxines urémiques
avait été initialement évoquée [26, 27]. Une perte du réseau des chaînes α3, α4
et α5 du collagène IV au niveau de la cochlée analogue à celle observée dans la
membrane basale glomérulaire semble être la meilleure hypothèse. Les seuls
modèles animaux dont l’oreille interne a été examinée sont la souris invalidée
pour le gène COL4A3 [28] et le chien samoyède avec glomérulonéphrite liée à
l’X [29]. Curieusement ces animaux ne sont pas sourds même si quelques souris
ont une légère augmentation du seuil d’audition en vieillissant. Les souris invalidées pour le gène COL4A3 présentent une glomérulonéphrite progressive très
semblable à celle observée chez l’homme atteint d’un SA. L’étude en immunofluorescence de la cochlée de ces souris invalidées montre l’absence des chaînes
α3, α4 et α5 normalement présentes dans la membrane basale qui s’étend du
limbe au bourrelet en passant par le sillon spiral interne et externe via la membrane basilaire. En microscopie électronique la lamina densa est amincie. La
membrane basale autour des vaisseaux de la strie vasculaire est épaissie alors
qu’elle est amincie au niveau des vaisseaux du ligament spiral, à quelques microns
de la strie vasculaire. Ces anomalies observées dans ces deux régions de la
cochlée pourraient expliquer le déficit auditif observé dans le syndrome d’Alport
[30].
L’étude de la cochlée du chien samoyède porteur d’une mutation du gène
COL4A5 montre une absence des chaînes α3, α4 et α5 du collagène IV au niveau
du ligament spiral sans modifications des chaînes α1 et α2 [29]. Cette région
pourrait être impliquée dans le déficit auditif du syndrome d’Alport.
Thrombocytopénies à plaquettes géantes
Les syndromes de Fechtner, d’Epstein et ce qui était anciennement appelé le
syndrome d’Alport avec plaquettes géantes à transmission autosomique dominante
sont caractérisés par l’association à l’atteinte glomérulaire d’une thrombocyto-
SYNDROMES
« REINS-OREILLES » : ASPECTS CLINIQUES
171
pénie avec plaquettes géantes, d’inclusions leucocytaires dans certains cas, d’une
surdité neurosensorielle et parfois d’une atteinte oculaire. Le syndrome de Sebastian
et la maladie de May-Hegglin désignent les anomalies hématologiques lorsqu’elles
sont isolées. Une mutation dans le gène MYH9 localisé sur le chromosome 22q et
codant pour une chaîne lourde de la myosine non-musculaire de classe IIA a été
mise en évidence pour tous ces syndromes [31]. Une mutation faux sens de MYH9
a également été mise en évidence dans des cas de surdité isolée [32].
MYH9 est exprimé dans le rein fœtal humain au niveau des podocytes mais aussi
dans les cellules endothéliales des capillaires péritubulaires et tubulaires. Dans le
rein adulte, l’expression de MYH9 est restreinte aux podocytes [33]. Au niveau de
l’oreille interne, chez la souris et le chien samoyède, la myosine IIA est présente
dans la région du ligament spiral de la cochlée confirmant l’idée que cette région
joue un rôle important dans l’audition à haute fréquence [29].
MALADIES MÉTABOLIQUES
AFFECTANT LE REIN ET L’OREILLE
Maladie d’Anderson-Fabry
La maladie d’Anderson-Fabry (OMIM 301 500) [34, 35] est une maladie liée à
l’X due à un déficit en alpha-galactosidase. Il en résulte une accumulation de glycosphyngolipides essentiellement dans les cellules endothéliales mais aussi au
niveau du rein dans les podocytes et dans les cellules myocardiques. Les hommes
porteurs de la mutation sont malades, les femmes hémizygotes peuvent être totalement asymptomatiques ou présenter quelques signes de la maladie. D’un point
de vue clinique, différents organes peuvent être concernés : le cœur, la peau, le
système nerveux central ou périphérique, l’intestin, l’œil etc.… [36, 37]. L’atteinte
rénale dans la maladie d’Anderson-Fabry (MAF) [38, 39] se caractérise par l’apparition d’une protéinurie en général modérée, puis par une évolution vers l’insuffisance rénale qui arrive au stade terminal en général durant la cinquième décade.
L’accumulation de glycosphyngolipides dans les podocytes et les cellules endothéliales est vraisemblablement responsable de l’insuffisance rénale. L’observation
d’infiltration massive des podocytes chez des femmes porteuses asymptomatiques
suggère que l’insuffisance rénale est davantage liée à l’atteinte des cellules endothéliales. L’atteinte de l’audition dans la MAF a été peu étudiée. MacDermot [40]
rapporte une perte de l’audition dans les hautes fréquences chez 78 p. 100 des
patients. Une étude récente décrit bien l’atteinte auditive dans cette maladie :
52 p. 100 des patients hommes (n = 22) ont une plainte subjective (perte de l’audition, acouphènes, surdité brutale). 82 p. 100 des patients ont au moins deux seuils
d’auditions au dessus du 95e percentile pour des fréquences variant entre 0,5 et
4 kHz [41]. Selon les deux seules études anatomo-pathologiques de l’appareil auditif publiées, l’origine de la perte de l’audition serait secondaire au dépôt de glycosphyngolipides dans l’oreille interne au niveau de la strie vascularis et des
cellules ganglionnaires. Ainsi, il semble comme cela a été suggéré pour l’atteinte
rénale que l’atteinte vasculaire jouerait un rôle important dans la perte de l’audition.
Le traitement de la MAF par substitution enzymatique par voie veineuse est proposé
depuis quelques mois [42, 43]. Les premiers résultats montrent un ralentissement
172
N. BIEBUYCK ET COLL.
de la progression de l’insuffisance rénale et une réduction de l’hypertrophie myocardique [44 et données non publiées]. L’amélioration de l’audition sous ce traitement
reste à prouver.
Syndrome de Muckle-Wells
Le syndrome de Muckle-Wells (OMIM 191 900) est une maladie inflammatoire
en rapport avec des mutations dans le gène CIAS1 localisé sur le chromosome
1q44 codant une protéine impliquée dans la régulation de la réponse inflammatoire : la cryopyrine [45]. Le domaine pyrine de cette protéine en interagissant avec
CAS contrôle l’apoptose et active le facteur de transcription NF-kappaB, élément
clé des processus de l’inflammation. La maladie se caractérise par des accès de
fièvre, un urticaire, une surdité de perception et une amylose. La transmission se
fait selon un mode autosomique dominant [46]. L’atteinte rénale secondaire à
l’amylose AA, se traduit par une protéinurie souvent néphrotique et par une évolution vers l’insuffisance rénale. L’atteinte auditive est caractérisée par une surdité
de perception progressive. Les mécanismes de cette surdité n’ont pas été élucidés
jusqu’à présent.
Amylose et mutations de la transthyrétine
La transthyrétine est une protéine de transport qui maintient les taux circulants
de rétinol, de retinol-binding-protein et des hormones thyroïdiennes [47]. De nombreuses mutations responsables de différentes formes d’amyloses ont été décrites,
le plus souvent transmises selon un mode autosomique dominant. La distribution
et la caractérisation des dépôts amyloïdes dans le rein ont été récemment décrits :
tous les patients étudiés (n = 14) avaient des dépôts prédominants dans la médullaire, seuls la moitié des patients avaient une micro-albuminurie ou une protéinurie
[48]. La surdité de perception associée aux mutations de la transthyrétine est mal
définie, et son origine n’est pas encore clarifiée [49, 50].
Maladie de Refsum
La maladie de Refsum (OMIM 266 500) est caractérisée par l’accumulation
dans les tissus d’acide phytanique qui n’est plus métabolisé chez les patients par
la phytanoyl-CoA hydroxylase. Cet acide aminé branché est entièrement d’origine
exogène. Des mutations dans le gène codant pour cette enzyme ont été identifiées
chez les patients. Le tableau clinique est dominé par une rétinite pigmentaire, une
polynévrite et un syndrome cérébelleux. Une ichtyose, une surdité neurosensorielle
et des modifications de l’électrocardiogramme sont courantes. L’atteinte rénale est
caractérisée sur le plan histologique par une vacuolisation des cellules tubulaires
et des cellules épithéliales glomérulaires sur le versant viscéral et une sclérose
mésangiale légère ou modérée [51]. L’examen en microscopie électronique révèle
des inclusions de plusieurs types dans les cellules tubulaires : des corps denses,
des vacuoles lipidiques simples ou complexes et des structures particulières
composées de microtubules quandragulaires avec un côté mesurant 400 Angström,
rarement rencontrés en pathologie rénale. Ces éléments denses, dépourvus de
membranes sont souvent en contact avec les vacuoles lipidiques, ils sont essen-
SYNDROMES
« REINS-OREILLES » : ASPECTS CLINIQUES
173
tiellement retrouvés dans les cellules du tube contourné distal et dans l’anse de
Henle [52, 53]. Bien que le mécanisme de la surdité dans la maladie de Refsum
ne soit pas connu, on suppose qu’il existe une anomalie fonctionnelle de la cochlée.
Maladies mitochondriales
Un certain nombre de maladies liées à un défaut de fonctionnement de la chaîne
respiratoire mitochondriale peuvent conduire à une hypo-acousie voire à une surdité, celle-ci peut-être isolée ou associée à l’atteinte d’autres organes en particulier
du rein. Les mutations peuvent siéger sur l’ADN nucléaire ou sur l’ADN mitochondrial, avec dans ce dernier cas, une transmission maternelle du trait morbide.
Chez l’enfant, une néphropathie peut être associée à différentes anomalies génétiques, alors que chez l’adulte, la mutation 3243A → G (mutation « MELAS »)
sur l’ADN mitochondrial est le plus souvent en cause. Elle s’accompagne en général d’une surdité de perception précoce et d’un diabète [54]. L’atteinte auditive si
elle est modérée peut être méconnue [55]. L’atteinte rénale peut être au début
isolée, ou au contraire survenir plusieurs années après le diabète et la surdité. Sur
54 patients porteurs dune mutation 3243A → G associée à un diabète et une
surdité, 28 p. 100 avaient aussi une néphropathie [56]. 21 cas de néphropathies ont
été rapportés dans la littérature [57]. L’âge moyen au moment du diagnostic est
de 32 ans, il existe une prédominance de femmes atteintes (17/21). Le plus souvent, la biopsie montre des lésions de hyalinose segmentaire et focale et des lésions
des cellules musculaires lisses au niveau des artérioles afférentes qui peuvent être
le siège par endroit de dépôts hyalins témoins d’une nécrose ou apoptose de ces
cellules [58, 59]. Quelques cas de fibrose interstitielle ont été rapportés, de même
que des kystes semblables à ceux de la polykystose dominante dans 4 cas [57].
Une atteinte neuromusculaire, une cardiomyopathie et une dystrophie maculaire
peuvent être associés à des degrés variables.
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