mécanismes moléculaires de l`hypertrophie ventriculaire gauche

MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE L’HYPERTROPHIE
VENTRICULAIRE GAUCHE
par
G. CHOUKROUN*, T. FORCE** et R. HAJJAR***
L’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) représente un mécanisme d’adaptation du myocarde en réponse à des variations de la post-charge (HTA, sténose aortique), de la précharge (insuffisance mitrale ou aortique) ou au cours du remodelage
pariétal qui survient dans l’évolution d’une cardiopathie ischémique [1, 2]. Les
maladies cardiovasculaires représentent toujours la première cause de morbidité et
de mortalité dans les pays industrialisés [3], y compris chez les patients en insuffisance rénale chronique (IRC) [4], et l’HVG, en dehors de toute insuffisance cardiaque, est un facteur de risque indépendant de mortalité cardiovasculaire, en
particulier du fait de troubles du rythme ventriculaire paroxystique qu’elle favorise
[5, 6]. Au cours de l’HTA, l’HVG multiplie le risque d’apparition d’une insuffisance coronarienne, d’accident vasculaire cérébral et d’insuffisance cardiaque
congestive indépendamment du niveau de pression artérielle [7, 8]. Au contraire,
la correction de l’HVG permet de réduire la mortalité cardiovasculaire [9, 10].
L’HVG est présente chez plus de 75 p. 100 des patients en insuffisance rénale terminale et constitue un facteur de risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaire important chez ces patients, et ceci de façon indépendante d’autres facteurs
de risque, comme l’âge, l’HTA, le diabète, les dyslipidémies et le tabagisme [11].
Sur le plan anatomique l’hypertrophie cardiaque est définie par une augmentation de la masse totale du cœur, relative à la surface corporelle. Au niveau histologique, elle est caractérisée par une augmentation de la taille des myocytes, sans
prolifération (sans hyperplasie). Cependant, certaines autres cellules présentes dans
le myocarde, en particulier les cellules endothéliales des vaisseaux coronariens et
* Service de Néphrologie, Hôpital sud, CHU Amiens, France ;
** Molecular Cardiology Research Institute, New England Medical Center and Tuft University, Boston MA, États-Unis ;
*** Cardiovascular Research Center and Transplant Unit, Massachusetts General Hospital and Harvard
Medical School, Boston, MA, États-Unis.
FLAMMARION MÉDECINE-SCIENCES
— ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2002
MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE L’HYPERTROPHIE VENTRICULAIRE GAUCHE
222
G. CHOUKROUN ET COLL.
les fibroblastes des espaces interstitiels, augmentent en taille et prolifèrent, avec
pour conséquence une production excessive de matrice extracellulaire et de collagène, entraînant des lésions irréversibles de fibrose myocardique [12].
On distingue habituellement deux formes très distinctes d’HVG, la première
apparaissant dans l’évolution des cardiopathies hypertrophiques d’origine génétique [13], et l’HVG secondaire aux anomalies hémodynamiques (augmentation de
la pré- ou de la post-charge) [1], ou fonctionnelles (anémie chronique [14] ou exercice physique prolongé [15]). Après un bref rappel sur les cardiomyopathies hypertrophiques, cette revue sera consacrée aux mécanismes intracellulaires impliquées
dans la transmission des signaux régulant la réponse hypertrophique de l’HVG
secondaire.
CARDIOMYOPATHIES HYPERTROPHIQUES
Les cardiomyopathies hypertrophiques (CMH) sont des maladies d’origine
génétique, de révélation tardive, caractérisées par une hypertrophie de la paroi ventriculaire, souvent asymétrique, touchant préférentiellement le septum interventriculaire [16]. La gravité de ces affections est liée au risque de mort subite et à
l’accroissement de la rigidité ventriculaire, résultant elle-même de l’hypertrophie
et de la fibrose qui peuvent entraîner une insuffisance cardiaque par altération de
la fonction diastolique [16, 17]. Ces CMH, habituellement d’origine familiale et
de transmission autosomique dominante, [13, 18-20] sont liées à des mutations de
certains gènes codant pour des protéines impliquées dans la structure de l’appareil
sarcoplasmique (Tableau 1). Ces gènes codent pour des protéines organisées en
un appareil permettant la contraction de la cellule, le sarcomère. Il s’agit le plus
souvent de mutations faux-sens ou de petites délétions qui ne produisent pas de
décalage du cadre de lecture et qui conduisent à la production d’une protéine
mutée, dite « poison » par le gène anormal [17, 18]. Celle-ci infiltre et désorganise
le sarcomère en interférant avec l’action de la protéine normale. La contraction
cellulaire est moins efficace, entraînant une hypertrophie myocardique qui a pour
but de compenser ce déficit [18, 21]. L’altération de la fonction des myofilaments
d’actine et de myosine peut être responsable, outre de l’hypertrophie compensatrice à la diminution des capacités de contraction, de la stimulation des mécanismes
contrôlant l’apoptose cellulaire via l’activation de la voie des caspases [22, 23].
Au niveau cellulaire, l’élévation du calcium cytosolique pourrait être un des facteurs responsables de l’activation des signaux intracellulaires gouvernant la
réponse hypertrophique de la cellule (fig. 1).
HYPERTROPHIE CARDIAQUE SECONDAIRE
OU EXTRINSÈQUE
L’HVG peut survenir dans l’évolution de nombreuses cardiopathies, mais
l’HTA, de par sa fréquence, en représente l’étiologie principale. L’HTA entraîne
très précocement des modifications morphologiques et surtout fonctionnelles du
VG, définissant la cardiopathie hypertensive.
MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE L’HYPERTROPHIE VENTRICULAIRE GAUCHE
223
TABLEAU I. — GÈNES IMPLIQUÉS DANS LES CARDIOMYOPATHIES HYPERTROPHIQUES .
Seulement 60 à 65 p. 100 des patients porteurs d’une CMH ont une mutation identifiée,
ce qui laisse supposer que de nombreuses autres gènes sont encore impliqués.
LOCUS
GÈNES
PROTÉINES
FRÉQUENCE
MYH7
14q11.2-q12
Chaîne lourde β de la myosine :
β-MyHC
35-50 p. 100
MYL3
3p21.2-3p21.3
Chaîne légère essentielle
de la myosine : MLC-1s/v
< 1 p. 100
MYL2
12q23-q24.3
Chaîne légère régulatrice
de la myosine : MLC-2s/v
< 1 p. 100
TNNT2
1q3
Troponine T cardiaque : cTnT
15-20 p. 100
TNNI3
19p13.2-q13.2
Troponine I cardiaque cTnI
< 1 p. 100
TPM1
15q22
Tropomyosine α : α-TM
< 5 p. 100
MYBPC3 11p11.2
Myosin binding protein C : cMyBP-C
15-20 p. 100
PRKAγ2
7q3
AMP-activated protein kinase γ2 :
AMPK
Très rare
ACTC
15q11
α-actine cardiaque
Très rare
MYH6
14q
Chaîne lourde α de la myosine :
α-MyHC
Très rare
TTN
2q31
Titin
Exceptionnelle
Dysfonction des myofilaments
Diminution des capacités de contraction
Ca++
P
CsA
FK506
SEK-1- MKK-7
NF-AT3
Calcineurine
SAPKs/JNKs
Caspases 3
NF-AT3
Apoptose
Augmentation
de la force
de contraction
Bax
Apoptose
Hypertrophie
FIG. 1. — Implication du calcium intracellulaire comme médiateur des voies de transduction
au cours de l’hypertrophie et de l’insuffisance cardiaque.
224
G. CHOUKROUN ET COLL.
Dans sa phase initiale, l’HVG représente un mécanisme d’adaptation nécessaire, permettant au cœur de maintenir ou d’augmenter le débit cardiaque (phase
de compensation) en réponse à une augmentation de la pré- ou de la post-charge
[1]. Cette réponse hypertrophique a pour but la normalisation de la tension pariétale systolique du ventricule gauche (wall stress), qui augmente au cours des
cardiopathies hypertensives, valvulaires ou après infarctus du myocarde [1].
L’hypertrophie ventriculaire permet la réduction de la tension pariétale et, de ce
fait, la réduction de la consommation en oxygène du myocarde [24]. Cependant,
la fonction globale du myocarde hypertrophié n’est pas normale, en particulier
la fonction diastolique semble altérée de façon précoce [25]. À long terme,
l’épaisseur pariétale ne peut plus croître suffisamment pour assurer un travail
cardiaque suffisant. L’augmentation du flux coronarien, nécessaire à la perfusion
du cœur hypertrophié, n’est plus suffisante pour assurer l’accroissement de la
demande en oxygène. Pour maintenir le débit cardiaque et une pression de perfusion suffisante, le cœur se dilate. Après un certain temps, les capacités d’adaptation sont dépassées, la fraction d’éjection du ventricule gauche diminue et
l’insuffisance ventriculaire gauche (IVG) apparaît (phase de décompensation)
[26]. Les facteurs hémodynamiques ne sont pas les seuls en cause dans la physiopathologie de l’HVG. D’autres facteurs comme l’âge, le sexe, la taille, le
poids, l’activité physique, l’hérédité et des facteurs neuro-endocriniens (noradrénaline, adrénaline, angiotensines, endothélines) interviennent dans la genèse
de l’HVG [27].
Sur le plan anatomique, deux formes d’hypertrophie cardiaque peuvent être individualisées : l’hypertrophie cardiaque concentrique, secondaire à l’augmentation
de la post-charge (pressure-overload hypertrophy), que l’on observe par exemple
au cours de l’HTA et dans laquelle la paroi ventriculaire est épaissie sans augmentation de volume de la chambre du ventricule gauche. Le diamètre des myocytes
augmente, sans grande modification de la longueur des cellules. Dans l’hypertrophie cardiaque secondaire à une augmentation de la pré-charge (volume-overload
hypertrophy), observée au cours des régurgitations valvulaires notamment, le diamètre interne du ventricule gauche est très nettement augmenté, alors que l’épaisseur pariétale n’augmente que modérément. L’augmentation du diamètre des
myocytes est parallèle à l’augmentation de la taille des cellules. Ces caractéristiques fonctionnelles sont en fait souvent étroitement intriquées, en particulier lorsque plusieurs étiologies coexistent.
PHÉNOTYPE HYPERTROPHIQUE
DES MYOCYTES EN CULTURE
En culture, les cardiomyocytes ont perdu leurs propriétés de proliférer en
réponse à des stimuli mitogènes [28]. Ils représentent de ce fait un modèle idéal
pour l’étude des mécanismes intracellulaires de transmission des signaux impliqués
dans l’hypertrophie du myocarde. En réponse à un augmentation de la pré- ou de
la post-charge, la croissance du cœur se fait au travers d’une augmentation de la
taille des myocytes, comme dans l’enfance. Ce mécanisme permet initialement
l’augmentation des performances du myocarde, afin de limiter la tension pariétale.
MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE L’HYPERTROPHIE VENTRICULAIRE GAUCHE
225
En culture, les cardiomyocytes hypertrophiés sont plus grands grâce à l’accroissement de la synthèse protéique globale. Sur le plan moléculaire, l’expression de
nombreux gènes est augmentée, certains impliqués dans la croissance cellulaire
(RNA polymèrases), et d’autres dont la surexpression caractérise l’hypertrophie
des myocytes [29-31]. Ce sont les gènes de réponse précoce codant pour des facteurs de transcription (c-Fos, c-Jun, Egr-1 et c-myc), des gènes codant pour des
protéines impliquées dans l’appareil de contraction cellulaire (skeletal α-actin,
ventricular myosin light chain-2, β-myosin heavy chain et certains gènes qui ne
sont exprimés, dans le ventricule gauche, que dans la période néonatale et dont
l’expression disparaît lors du développement du cœur. Ces gènes codent pour le
facteur atrial natriurétique (ANF) et le peptide natriurétique cérébral (BNP) [31].
Enfin, l’expression membranaire du récepteur AT1A de l’angiotensine II est augmentée par certains stimuli hypertrophiques [32] confirmant le rôle du système
rénine-angiotensine-aldostérone dans la physiopathologie de l’HVG.
VOIES D’ACTIVATION INTRACELLULAIRE
IMPLIQUÉES DANS L’HYPERTROPHIE CARDIAQUE
La masse et la fonction cardiaque sont étroitement liées aux modifications
hémodynamiques nécessaires à l’adaptation physiologique ou pathologique de
l’organisme. Cependant, le lien exact entre les variations hémodynamiques et la
croissance du cœur reste hypothétique. Au moins trois groupes d’agonistes jouent
un rôle important dans le développement de l’hypertrophie cardiaque. L’étirement
cellulaire dont les voies de relais intracellulaire sont complexes et imparfaitement
comprises, certains agonistes vaso-actifs (AII, ET-1 et agonistes α-adrénergiques)
qui agissent sur des récepteurs à 7 domaines transmembranaires, et certains facteurs de croissance, en particulier l’IGF-1 et le TGF-β qui stimulent des récepteurs
tyrosines kinases [33, 34]. Ces stimuli sont connus pour activer de nombreuses
molécules impliquées dans la transmission du signal intracellulaire, en particulier
certaines protéines G et diverses protéines kinases et phosphatases.
L’étirement cellulaire, induit par l’augmentation de la pré- ou de la post-charge,
joue un rôle central dans l’induction de la réponse hypertrophique [35, 36]. Ce stimulus mécanique doit être transmis à l’échelon cellulaire en signal biochimique,
dans le but d’induire la croissance cellulaire. L’étirement cellulaire peut induire la
réponse hypertrophique en modifiant l’architecture du cytosquelette (en particulier
via les molécules de desmine et de tubuline) [35], mais aussi en activant des canaux
ioniques spécifiques couplés secondairement aux protéines kinases C par l’intermédiaire de médiateurs produits par l’activation de la phospholipase C [37]. L’étirement
cellulaire entraîne également la synthèse locale de médiateurs connus pour activer
des récepteurs à sept domaines transmembranaires, comme l’AII et l’ET-1 [38, 39].
Protéines G hétérotrimériques
Les protéines G hétérotrimériques sont des molécules capables de transmettre les
signaux activateurs ou inhibiteurs en réponse à la fixation d’un agoniste à son récepteur transmembranaire. Au niveau du myocarde, 3 sous-classes de protéines G
226
G. CHOUKROUN ET COLL.
jouent un rôle déterminant, Gαs qui permet la transmission du signal en réponse à
l’activation des récepteurs β-adrénergiques, Gαi couplée au récepteur cholinergique
et enfin Gαq étroitement liée aux récepteurs à l’AII, à l’ET-1 et α-adrénergique.
Quelle que soit la sous-classe de protéine G, la fixation de l’agoniste à son récepteur
induit la dissociation de ces protéines G trimériques (αβγ) en sous-unités Gα et
Gβγ grâce au transfert de GTP sur la sous-unité Gα [40, 41]. Une fois dissociées,
ces sous-unités activent des effecteurs en aval, en particulier l’adénylate cyclase
(Gαs et Gαi) et certaines isoformes de la phospholipase C (PLC), notamment PLCβ (Gαq) (fig. 2). Cette activation entraîne l’hydrolyse secondaire de phospholipides
membranaires, en particulier le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PtdIns (4,5)
P2), en inositol 1,4,5-triphosphate (InsP3) et diacylglycérol (DG) [42]. L’InsP3
régule les mouvements intracellulaires de calcium dans de nombreux types cellulaires ; dans les myocytes cependant, l’InsP3 ne semble pas jouer un rôle déterminant
dans le couplage contraction-excitation [43]. Le DG est l’activateur physiologique
de la protéine kinase C.
Un rôle direct pour ces protéines G dans l’induction d’une réponse hypertrophique des myocytes ventriculaires a bien été démontré. L’activation de Gαi
induit une inhibition de l’activité adénylate cyclase myocardique, et donc réduit
la production d’AMPc et l’activation de la protéine kinase A. Une augmentation
de l’expression myocardique de Gαi a été mise en évidence initialement chez trois
patients porteurs de myocardiopathie dilatée par Neumann et al. [44]. De nombreuses études ont depuis confirmé l’augmentation d’expression myocardique de
Gαi dans différents modèles d’insuffisance cardiaque et de cardiomyopathie [45,
46]. Cette régulation positive a lieu à un niveau transcriptionnel, l’ARNm de Gαi
est augmenté dans la plupart de ces modèles. Les données sont discordantes pour
β agonistes
AC
Gγ Gβ
ATP
Gα i
GTP
AII
ET-1
Rcp α1 agonistes
Gαq
PLC-β
PtdInsP 2
G β Gγ
GTP
AMPc
DAG
Ins P 3
PKA
PKC
Ca 2+
Calcineurine
ERKs
Ras
SAPKs
FIG. 2. — Activation des voies de signalisation intracellulaire par les récepteurs à 7 domaines
transmembranaires : rôle des protéines G hétérotrimériques. La fixation de l’agoniste sur
son récepteur induit la dissociation des protéines G en trois sous-unités, Gαi, activée par
le récepteur β-adrénergique, entraîne l’inhibition de l’activité adénylate cyclase et de PKA.
Gαq, libérée par la fixation de l’AII, de l’ET-1 ou de la noradrénaline sur leur récepteur
respectif, active la PLC, et secondairement PKC, la calcineurine et les MAP kinases.
MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE L’HYPERTROPHIE VENTRICULAIRE GAUCHE
227
Gαs, et c’est avec Gαq que les études les plus concluantes, aussi bien in vitro
qu’in vivo, ont été réalisées. La transfection d’un mutant constitutivement actif de
Gαq dans des myocytes néonataux en culture, induit l’hydrolyse de PtdIns (4,5)
P2, et surtout la réexpression du gène de l’ANF [47], cet effet est médié par la
noradrénaline. D’autre part, les souris trangéniques exprimant un récepteur αadrénergique couplé à une forme constitutivement active de Gαq développent
spontanément une hypertrophie cardiaque [48]. La surexpression de Gαq non muté
(à un niveau environ 4 fois supérieur à l’expression physiologique) induit le développement d’une hypertrophie cardiaque compensatrice qui évolue vers l’insuffisance ventriculaire gauche [49]. Enfin Akhter et al. ont récemment montré que
l’expression, par des souris transgéniques, du domaine C-terminal de Gαq capable
d’interagir avec la partie intracellulaire du récepteur, bloque la transmission du
signal généré par l’interaction des agonistes (en particulier ET-1, AII et PE) avec
leurs récepteurs spécifiques [50]. L’hypertrophie cardiaque induite par la constriction aortique est atténuée chez ces souris transgéniques [50]. Ces travaux impliquent clairement Gαq comme médiateur proximal nécessaire et suffisant, impliqué
dans la transmission du signal au cours de l’hypertrophie cardiaque in vitro et in vivo.
Protéines kinases C
Nous avons vu que l’activation de Gαq induit la synthèse de DG et l’activation
de certaines isoformes de la PKC. Les PKC sont une famille de sérine/thréonine
protéines kinases capables de transmettre le signal extracellulaire en activant
d’autres protéines kinases, en particulier les mitogen-activated protein kinases
(MAPK). Il existe au moins 11 isoformes différentes de PKC, parmi lesquelles
PKCα, PKCβ, PKCδ et PKCε [51]. Ces différentes isoformes sont exprimées dans
le cœur où elles sont activées après l’ischémie et l’augmentation de la post-charge
[52]. Cependant, l’hétérogénéité d’expression des différentes isoformes de ces protéines kinases rendent délicate la démonstration du rôle exacte de tel ou tel d’entre
elles dans la réponse du myocarde aux stimuli hypertrophiques. Il est actuellement
admis que la PKC pourrait être un relais intermédiaire entre les protéines G couplées aux récepteurs transmembranaires, et les voies de signalisation plus distales
[53]. Zou et al. ont par exemple montré que PKCε était nécessaire à l’activation
de la protéine kinase Raf-1 induite par l’AII et l’ET-1 [54], Raf-1 étant située en
amont de la cascade d’activation des MAP kinases (fig. 3).
Les MAP kinases
Les MAP kinases sont des sérine/thréonine kinases de 38 à 54 kDa, dont l’activation par phosphorylation de résidus thréonines (T) et tyrosines (Y) en une
séquence T-X-Y, est l’aboutissement d’une cascade de protéines kinases [55]. Trois
cascades de MAP kinases sont actuellement caractérisées dans les cellules eucaryotes (fig. 3). La première, la mieux caractérisée, est la voie aboutissant à l’activation de ERKs (extracellular-signal regulated kinases), impliquée dans la
régulation de la prolifération et de la différenciation cellulaire [56]. ERK est activée
par des facteurs de croissance, en particulier EGF (epidermal growth factor), PDGF
(platelet derived growth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor) et
l’insuline [56, 57], et par certains peptides vasoactifs comme l’ET-1, l’AII, et les
228
G. CHOUKROUN ET COLL.
GPCR
Ca++
RTK
Ras
Rac, Cdc42Hs
Ste20s
MAP3Ks
c-Raf-1
GCKs, Packs
Packs
MEKK-1, 3, MLKs
Others MAP3Ks
SEK-1, M K K-7
M KK -3, M K K -6
PD 98059
MEKs
MEK-1, MEK-2
SB 203580
SEK-1 (K R)
MAPKs
Facteurs de
transcription
ERK -1, ERK -2
El k -1, TCFs, c-M yc
Gènes cibles
SAPK s/JN Ks
c- Jun, A TF- 2
El k -1
p38α/ p38β
A TF- 2, CH OP
El k -1, M EF2c
Gènes cibles
M A P K A P-Ks
MnK-1, 2
CREB
eI FA E
Gènes cibles
FIG. 3. — Activation des MAP kinases par une cascade de phosphorylation. Les MAP kinases sont activées par une cascade de protéines kinases dans laquelle une MAP kinase
kinase kinase (MAPK-K-K) active une MEK (MAPK/ERK Kinase), la protéine kinase
en aval. Après activation, MEK active la MAP kinase par phosphorylation de résidus
thréonines et tyrosines sur la région VIII du domaine catalytique. Trois MAP kinases
sont actuellement caractérisées, ERKs (extracellular-signal regulated kinases), SAPKs
(stress activated protein kinases) et p38 kinases. Après phosphorylation, la MAP kinase
est transloquée dans le noyau où elle active différents substrats : les facteurs de transcription, TCFs, c-Myc, Elk-1 pour ERKs, c-Jun et ATF-2 pour SAPKs, et ATF-2, CHOP,
CREB et MEF2c pour p38. Des inhibiteurs pharmacologiques de l’activation de ERKs,
et de p38 kinases ont été développés, respectivement PD 98059 et SB 203580, et
SB 202190. Il n’existe pas à l’heure actuelle d’inhibiteur spécifique de SAPKs, ce qui
rend nécessaire l’utilisation de mutant dominant négatif de SEK-1.
GPCR : récepteurs couplés aux protéines G ; RTK : récepteurs couplés aux tyrosines kinases.
agonistes α-adrénergiques [56, 57]. Les deux autres MAP kinases sont des protéines kinases activées par le stress cellulaire, certaines cytokines inflammatoires
(TNF-α et IL-1), la reperfusion après ischémie, l’étirement cellulaire et par les peptides vaso-actifs [55, 56, 58]. Il s’agit de SAPKs (stress activated protein kinases)
ou JNK (c-Jun N-terminal activated kinase) et de p38 kinases. Elles participent au
contrôle de la croissance cellulaire en régulant l’apoptose. Elles jouent également
un rôle dans la régulation de l’expression de certaines intégrines par les cytokines
inflammatoires [55, 58]. Trois différents gènes codent pour SAPKs, qui, après splicing différentiel des ARNm produisent 12 différentes isoformes. SAPKα et SAPKβ
sont activées par deux différentes MEKs : SEK-1 (SAPK/ERK kinase-1) et MKK-7
(MAPK/ERK kinase-7). Les MAP kinases de la famille de p38 sont de caractérisation plus récente. Il en existe 4 isoformes (p38α, p38β, p38γ, p38δ) ayant entre 40
et 60 p. 100 d’homologie dans leur séquence en acides aminés avec SAPKs [59].
MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE L’HYPERTROPHIE VENTRICULAIRE GAUCHE
229
Après phosphorylation, la MAP kinase est transloquée dans le noyau où elle
agit en activant différents substrats, en particulier des facteurs de transcription, qui
vont réguler l’induction de gènes, déterminant la réponse biologique finale de la
cellule [59]. Ces gènes, dont l’expression est induite au cours de l’hypertrophie
cardiaque, et qui la caractérise, ne sont pas bien connus. Après avoir phosphorylé
leurs substrats, les MAP kinases sont rapidement inactivées par des sérines/thréonines ou des tyrosines phosphatases [56].
Les travaux concernant l’implication des MAP kinases dans le développement
de l’hypertrophie des cardiocytes en culture ont produit des résultats contradictoires (revue dans [60]). ERK est activé par l’étirement cellulaire et les peptides
vaso-actifs dans les myocytes néonataux en culture ou dans un modèle de cœur
isolé perfusé [61, 62]. L’expression, après transfection, de mutants constitutivement actifs de MEK-1, la protéine kinase immédiatement en amont de ERKs, augmente l’activité du promoteur de l’ANF dans les cardiocytes en culture, alors que
la transfection d’un mutant dominant négatif de MEK-1 inhibe cette activité [63].
Cependant, l’inhibition pharmacologique de MEK-1, à l’aide du PD98059, ou de
mutants inactifs de Raf-1, ne permet pas d’inhiber l’hypertrophie des myocytes en
réponse à la noradrénaline [64, 65]. En accord avec ces études, nous avons montré
que si ERK était fortement activée par l’ET-1 et l’AII dans les cardiocytes néonataux [66], l’inhibition de cette activation n’a aucun effet sur l’induction de la
synthèse protéique et sur l’organisation de l’appareil sarcomérique induites par
l’ET-1, confirmant que ERK n’est pas nécessaire à l’expression de ces deux
composantes de la réponse hypertrophique in vitro. De plus, nous avons trouvé
que ERKs n’étaient pas activées in vivo par l’augmentation de la post-charge à 1,
3 et 7 jours après constriction aortique [67].
Plusieurs études récentes démontrent l’implication des protéines kinases activées par le stress dans le développement de la réponse hypertrophique. L’activation
constitutive de p38 par l’expression de mutants de MKK-6 ou de MKK-3, les protéines kinases situées en amont de p38 dans la cascade d’activation, entraîne une
augmentation de la taille des cellules, la réexpression du gène de l’ANF par les
myocytes ventriculaires et l’augmentation de l’organisation du sarcomère [68, 69].
Cependant, la surexpression de ces deux protéines kinases, MKK-3 et MKK-6
entraîne une augmentation de l’activité de p38 de 3 à 12 fois le niveau de base, ce
qui contraste très nettement avec le profil d’activation, le plus souvent transitoire,
de ces MAP kinases en réponse à des stimuli physiologiques. Nous avons montré
que p38 n’était pas activée par l’ET-1 in vitro dans les myocytes néonataux [66],
et ne l’était que modestement in vivo dans un modèle d’augmentation de la postcharge par constriction aortique [67]. Dans ce même travail, nous avons démontré
que l’inhibition pharmacologique de p38 par le SB203580 n’a aucun effet sur
l’augmentation de synthèse protéique et l’induction de l’organisation du sarcomère
induite par l’ET-1 in vitro. Ces résultats contrastent avec ceux de Nemoto et al.
qui montrent que l’ET-1 augmente l’activité du promoteur de l’ANF, en utilisant
un plasmide reporteur transfecté, via l’activation de p38. Dans ce travail, les
auteurs ont inhibé p38 en utilisant un dérivé du SB203580, le SB202190, à la
concentration de 10 à 20 µM [70]. Or, à cette concentration, il a été rapporté que
ces inhibiteurs pouvaient également bloquer l’activation de certaines isoformes de
SAPK [71].
Il n’existe pas à l’heure actuelle d’inhibiteur spécifique de SAPKs. Dans le but
d’étudier le rôle jouer par cette MAP kinase dans le développement de l’HVG,
230
G. CHOUKROUN ET COLL.
SEK-1 (KR), un mutant dominant négatif de SEK-1, la protéine kinase responsable
de l’activation de SAPKs, a été construit par PCR. Un adénovirus recombinant a
été utilisé afin d’exprimer ce mutant dans les myocytes néonataux de rat en culture.
Nous avons montré que SAPKs étaient activés par l’ET-1 et l’AII et que l’activation de SAPKs était spécifiquement inhibée par l’expression de SEK-1 (KR) [66].
L’expression de SEK-1 (KR) par ces myocytes inhibe les trois composantes de la
réponse hypertrophique induites par l’ET-1, inhibition de la synthèse protéique
globale (mesurée par l’incorporation de [3H] leucine et la quantité de protéines
contenue dans la cellule), inhibition de la réexpression du gène de l’ANF et de la
réorganisation du sarcomère [66].
Des arguments encore plus forts ont été obtenus in vivo. Dans notre modèle
d’hypertrophie cardiaque, l’HVG est secondaire à l’augmentation de la post-charge
induite par la mise en place d’un clip sur l’aorte ascendante. Nous avons montré
que SAPKs étaient activées par l’augmentation de la post-charge [67]. L’expression
de SEK-1 (KR) par un adénovirus recombinant permet de bloquer cette l’activation,
sans modifier l’expression totale de SAPKα et de SAPKβ. Ce blocage de l’activation de SAPKs entraîne une inhibition de l’HVG sept jours après la constriction
aortique, déterminé par échocardiographie (épaisseur de la paroi postérieure et
dimensions du VG) ou par des mesures post-mortem (poids du VG/poids du corps,
épaisseur de la paroi antérieure, postérieure et du septum interventriculaire) [67].
Enfin, l’inhibition de SAPK régule négativement l’expression de la pro-ANF dans
le ventricule gauche, expression induite par l’hypertrophie [67]. Ces résultats impliquent clairement SAPKs comme une voie de signalisation nécessaire à la régulation
de la réponse hypertrophique aussi bien in vitro en réponse aux agonistes vasoactifs, qu’in vivo en réponse à une augmentation de la post-charge.
Implication de la calcineurine dans l’hypertrophie cardiaque
La calcineurine est une protéine phosphatase intracellulaire, dont l’activation
est dépendante du calcium et de la calmoduline (protéine phosphatase 2B). Elle
joue un rôle essentiel dans la régulation de l’expression de gènes dans différents
systèmes cellulaires [72]. Elle est capable de déphosphoryler de nombreux substrats, parmi lesquels des facteurs de transcription dont ceux appartenant à la
famille des facteurs nucléaires des cellules T activées (NF-ATs). Une fois déphosphorylés dans le cytoplasme des lymphocytes T, ces facteurs de transcription peuvent être importés dans le noyau de ces cellules où ils activent la transcription de
gènes impliqués dans la réponse immunitaire [73]. L’inhibition de cette déphosphorylation de NF-ATs par la calcineurine, est le mode d’action immunosuppresseur principal de la ciclosporine A et du FK506 [74].
Molkentin et al. ont proposé récemment que la ciclosporine A pouvait prévenir
le développement de l’hypertrophie cardiaque dans certains modèles animaux. Ces
auteurs ont montré que l’expression prolongée d’une forme constitutivement active
de calcineurine par des souris transgéniques était suffisante pour induire une hypertrophie cardiaque [75]. Cette HVG évolue, après deux mois environ, vers la dilatation ventriculaire et rapidement vers l’insuffisance cardiaque. De plus,
l’expression d’une forme constitutivement active de NF-AT3 responsable de sa
localisation nucléaire, est suffisante pour induire une HVG [75], confirmant que
c’est cette cible de la calcineurine qui est impliquée dans la régulation de l’hypertrophie cardiaque. Les mêmes auteurs ont montré que l’administration de ciclos-
MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE L’HYPERTROPHIE VENTRICULAIRE GAUCHE
231
porine A bloquait l’HVG des souris transgéniques calcineurine, mais pas NF-AT3
[75]. Dans un autre travail, Sussman et al. ont montré que l’inhibition de l’activité
calcineurine par la ciclosporine A utilisée à des doses 5 fois supérieures à celles
utilisées en clinique humaine, prévenait le développement de l’hypertrophie cardiaque induite par la constriction aortique chez le rat et dans plusieurs modèles de
cardiopathies hypertrophiques ou dilatées induites chez la souris par mutations de
gènes codant pour des protéines de l’appareil sarcomérique [76]. Ce travail suggère
que non seulement l’activation de la calcineurine est suffisante pour induire une
réponse hypertrophique, mais que son inhibition permet de bloquer cette réponse.
Depuis ces publications, plusieurs auteurs ont rapporté des résultats contradictoires
en utilisant la ciclosporine ou le FK506 dans l’espoir d’inhiber l’hypertrophie cardiaque dans différents modèles animaux [77-80]. Ces travaux montrent que l’inhibition de l’activité calcineurine par la ciclosporine ne prévient pas le
développement de l’hypertrophie cardiaque à 14 et 21 jours, alors que dans leur
travail, Sussman et al. avaient étudié les effets de la ciclosporine à 7 jours. Cet
échappement ne veut pas dire que la calcineurine ne soit pas impliquée dans la
régulation de l’hypertrophie cardiaque, mais suggère plutôt que d’autres voies de
signalisation intracellulaire soient impliquées dans cette réponse, soulignant la
grande complexité de ce phénomène [53]. Plus récemment, nous avons montré,
sur des myocardes humains prélevés lors de dons d’organes ou immédiatement
avant transplantation cardiaque, que l’expression du gène codant pour la calcineurine, ainsi que son activité, étaient augmentées aussi bien dans les cardiopathies
hypertrophiées qu’au stade d’insuffisance cardiaque avancée [81]. Ceci suggère
que cette voie de signalisation est également impliquée chez l’homme dans la
réponse hypertrophique et dans la transition de l’HVG vers l’insuffisance cardiaque. Cependant, compte tenu de la toxicité potentielle des inhibiteurs de la calcineurine, il est improbable que ces produits voient un jour un développement dans
cette indication.
Les autres voies de signalisation
impliquées dans l’hypertrophie cardiaque
D’autres voies de signalisation ont été impliquées dans le contrôle de l’hypertrophie cardiaque. JAK-STAT (Janus kinase/Signal transducers and activators of
transcription) est une voie de signalisation associée aux récepteurs des cytokines
[82], capable d’activer certains facteurs de transcription (STATs) impliqués dans
l’induction de la transcription des gènes codant pour les interférons α et γ. Il a été
rapporté que la cardiotropine 1, en activant JAK pouvait induire un phénotype
d’hypertrophie cardiaque des myocytes en culture [83]. De même, l’activation de
JAK par l’AII pourrait jouer un rôle dans le développement de l’hypertrophie dans
certains modèles in vivo [84].
L’IGF-1 augmente la synthèse protéique des myocytes en culture [85]. L’IGF-1
active fortement la phosphatidylinositol 3-OH kinase (PI3 Kinase), entraînant
secondairement l’activation par phosphorylation des PtdIns (3,4,5) P3-dependent
protein kinases (PDK) 1 et 2 et de la protéine kinase B (Akt) [86]. L’activation de
cette cascade de protéines kinases est impliquée dans la régulation de nombreux
processus cellulaires, en particulier l’apoptose contrôlée par la voie des caspases
[87]. Plusieurs études ont impliqué PI3 Kinase/Akt dans le contrôle de la synthèse
protéique dans les myocytes ventriculaires, une des étapes essentielles dans
232
G. CHOUKROUN ET COLL.
FIG. 4. — Intégration des différentes voies d’activation
impliquées dans le développement de l’hypertrophie cardiaque.
le développement de l’hypertrophie cellulaire [88]. Nous avons récemment montré
que la glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β), une protéine kinase impliquée dans
le développement et la tumorigenèse, était inactivée par les stimuli hypertrophiques
via une voie passant par PI3 Kinase/Akt [89]. Or GCK-3β est capable de phosphoryler NF-ATs, ce qui induit son export du noyau vers le cytoplasme, limitant
ainsi l’activation initiée par l’activité calcineurine (fig. 4). L’activation constitutive
de GSK-3β, après expression dans les cardiocytes en culture d’un mutant constitutivement actif, inhibe la synthèse protéique et la réorganisation de l’appareil sarcomérique induite par l’ET-1 [89]. Cet effet nécessite la sortie du noyau de NFAT3, ce qui renforce les données sur le rôle clé joué par ce facteur de transcription
dans la régulation de la réponse hypertrophique des myocytes en culture.
De nombreuses autres molécules ont été impliquées dans la régulation de
l’hypertrophie cardiaque en réponse à différents agonistes ou facteurs de croissance, le lecteur en trouvera la liste exhaustive dans la revue récente de Molkentin
et Dorn II [53].
CONCLUSION
Comment peut-on réconcilier les données des différentes études impliquant les très
nombreuses molécules intracellulaires dans la physiopathologie de l’hypertrophie cardiaque ? Beaucoup de ces molécules, en particulier Rac1, Ras et les protéines G, une
MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE L’HYPERTROPHIE VENTRICULAIRE GAUCHE
233
fois activées par fixation d’un agoniste sur son récepteur, relaient le signal en activant
certaines isoformes de PKC et les MAP kinases, en particulier SAPK. D’autre part
l’élévation du calcium intracellulaire secondaire à la synthèse d’InsP3 active les MAP
kinases et la calcineurine. Toutes ces voies concourent à l’activation de facteurs de
transcription, en particulier MEF2c, AP1 (hétérodimère composé de c-Jun et de
c-Fos) et NF-AT, dont l’action au niveau des régions régulatrices des gènes cibles
est responsable de l’induction des gènes de la réponse hypertrophique (fig. 4).
De grands progrès ont été effectués ces dix dernières années dans la compréhension et le démembrement des voies de signalisation intracellulaire impliquées
dans la physiopathologie de l’hypertrophie cardiaque. La responsabilité de ces
nombreuses voies de signalisation dans le contrôle de la réponse hypertrophique
démontre la grande complexité de ce phénomène. Ces voies de transmission pourraient devenir des cibles nouvelles dans le développement de stratégies thérapeutiques visant la prise en charge de l’hypertrophie ventriculaire gauche et dans la
prévention de son évolution vers l’insuffisance cardiaque congestive.
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