Estimation du nombre et de la nature des interactions

ARTICLE ORIGINAL
ORIGINAL ARTICLE
J Pharm Clin 2006 ; 25 (3) : 153-9
Estimation du nombre et de la nature des interactions
médicamenteuses concernant les médicaments antirétroviraux
Number and nature of drug interactions concerning antiretroviral drugs
V. JURUS, S. BOSSAERT, B. CHARPIAT*
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 08/02/2017.
Service pharmaceutique, Hôpital de la Croix-Rousse, 93, grande rue de la Croix-Rousse, 69317 Lyon Cedex 04
<[email protected]>
Résumé. Les antirétroviraux présentent de nombreuses interactions médicamenteuses. À ce jour, aucun document ne
permet de connaître de façon exhaustive leur nombre et leur nature. L’objectif de ce travail est de recenser le nombre
de ces interactions et de répertorier, si elles existent, les conduites à tenir. Nous avons effectué une recherche
documentaire « en cascade » à partir du dictionnaire Vidal® 2005, puis du thésaurus de l’Afssaps et du dossier du
CNHIM 2002. Les publications issues d’une veille documentaire pratiquée à partir de revues scientifiques ont
également été intégrées. Les interactions figurant dans plusieurs sources n’ont été comptabilisées qu’une fois, la source
délivrant l’information la plus précise quant à la conduite à tenir et/ou le degré de gravité le plus élevé étant retenue.
Pour les 20 antirétroviraux actuellement commercialisés en France, nous avons répertorié 910 interactions ; 282
interactions proviennent du Vidal®, mais 628 interactions supplémentaires ont été identifiées à partir d’autres
sources : 481 ne figurent pas dans le Vidal® et 147 y sont décrites de manière moins précise ; 328 interactions ont des
conséquences significatives sur le plan clinique ; 193 interactions sont issues d’études sur des modèles animaux ou
d’études in vitro et 389 interactions sont avérées uniquement sur le plan pharmacocinétique. Les antirétroviraux les
plus fréquemment impliqués sont : ritonavir, saquinavir et indinavir, et pour les molécules associées : anticancéreux,
anticonvulsivants et immunosuppresseurs. Cent vingt-sept contre-indications et 39 associations déconseillées ont été
répertoriées. Une conduite à tenir est indiquée pour la moitié des interactions, ce qui signifie que pour l’autre moitié,
les données disponibles sont actuellement insuffisantes pour en définir une. Il est nécessaire de consulter plusieurs
sources documentaires pour détecter ces interactions. Médecins et pharmaciens devraient néanmoins être informés
que le dictionnaire Vidal® ne renseigne que pour un tiers des interactions concernant les médicaments antirétroviraux.
Mots clés : interactions médicamenteuses, antirétroviraux
Abstract. Antiretroviral medications are particularly prone to drug-drug interactions. No document has been
elaborated so far to provide descriptions of their number and nature. The aim of this study was to assess the number of
these drug-drug interactions and to find out and collect recommendations for each of them. We conducted a
bibliographic search from the 2005 Vidal® dictionary, and then from the “thésaurus de l’Afssaps” and the “dossier du
CNHIM 2002”. A literature search of scientific journals have also been performed in parallel. Interactions mentioned
in several information sources were registred once. We took into account the higher interaction severity degree and/or
the most accurate management recommendation. For the 20 antiretroviral drugs marketed in France, 910 drug-drug
interactions were identified. 282 from the Vidal® dictionary; 628 from other sources. Among those latter, 481 were
not reported in the Vidal® dictionary and 147 were less precisely described and comprehensive. 328 interactions
were presented as clinically relevant; 193 interactions were extrapolated from in vitro or animal studies and for 389
potential consequences in humans were unknown. The most frequently involved antiretroviral agents were ritonavir,
saquinavir and indinavir, most often interacting with antineoplastic drugs, anticonvulsants, and immunosuppressants.
127 contraindications and 39 unadvised associations were held. Management recommendations were mentioned for
455 drug interactions. For the 455 other interactions, data were insufficient to specify management recommendations.
Healthcare professionals must consult several information sources to get full information related to antiretroviral
drug-drug interactions. Physicians and pharmacists should be aware that the Vidal® dictionary gave the most precise
information for only one third of identified interactions.
Key words: drug interactions, antiretroviral drugs
* Correspondance et tirés à part : B. Charpiat
J Pharm Clin, vol. 25, n° 3, septembre 2006
153
V. Jurus, et al.
A
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u cours des dix dernières années, nous avons mis
en place la sécurisation de la dispensation des
traitements antirétroviraux aux patients ambulatoires. L’ensemble du personnel a été formé. La formation
théorique porte sur les différentes molécules, leur posologie et leurs schémas d’administration, leurs effets indésirables potentiels, les interactions médicamenteuses et les
conseils hygiéno-diététiques. Le personnel est ensuite validé par un questionnaire. Les ordonnances sont analysées
à chaque dispensation (contrôle des posologies, recherche des interactions entre les différents traitements antirétroviraux). Des consultations pharmaceutiques sont proposées aux patients avec la rédaction d’un plan de prise qui
tient compte des différents médicaments prescrits, des
habitudes alimentaires et du mode de vie du patient. Une
information sur les éventuels effets indésirables et une
sensibilisation à l’observance médicamenteuse sont également réalisées [1]. L’avis des patients a été consulté et
pris en compte [2].
Nous avons observé que les patients infectés par le VIH
avaient souvent plusieurs ordonnances, traitement antirétroviral et traitements de ville, rédigées par des médecins
différents. Nous avons donc jugé nécessaire de mettre en
place l’analyse pharmaceutique de l’ensemble de leurs
prescriptions. En effet, les médicaments antirétroviraux
présentent de très nombreuses interactions médicamenteuses. Celles identifiées au cours des dernières années sont
rassemblées dans le thésaurus des interactions médicamenteuses de l’Afssaps [3]. Cependant, l’examen régulier
des sommaires de 17 revues scientifiques montre que les
interactions de cette classe médicamenteuse font l’objet
d’une recherche active et que de nouvelles publications
sortent régulièrement. Nous avons donc cherché à déterminer le nombre de ces interactions médicamenteuses,
leur nature et s’il existait pour chacune d’entre elles une
conduite à tenir.
Matériel et méthode
Une recherche bibliographique a été réalisée successivement à partir des sources d’information suivantes : le
dictionnaire Vidal® 2005 [4], le « thésaurus des interactions médicamenteuses – mise à jour no 2 » édité par
l’Afssaps [3] et le dossier du CNHIM 2002 no 5-6 « Principales associations d’antirétroviraux dans le traitement
des infections à VIH » [5]. Les données issues de la base
de données Thériaque [6] reprennent celles du Thésaurus
de l’Afssaps, nous les avons donc considérées comme
identiques et nous ne parlerons désormais que du thésaurus de l’Afssaps. Les sources d’information ont été consultées dans l’ordre suivant : d’abord le dictionnaire Vidal®
2005 (puisque c’est l’outil utilisé en première intention par
les professionnels de santé), puis le thésaurus de l’Afssaps
et enfin le dossier du CNHIM.
Par ailleurs, nous procédons régulièrement à une veille
documentaire portant sur 17 revues scientifiques : The
Annals of Pharmacotherapy, Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, British Journal of Clinical Pharmacology,
Clinical Chemistry, Clinical Drug Investigation, Clinical
Pharmacokinetics, Clinical Pharmacology and Therapeutics, Drugs, European Journal of Clinical Pharmacolology,
International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Journal de Pharmacie Clinique, The Lancet, New
England Journal of Medicine, Pharmacotherapy, Pres-
154
crire, Therapeutic Drug Monitoring et Thérapie. Les articles sélectionnés à partir des sommaires des revues sont
ensuite lus et analysés. Les interactions qui ne figurent pas
dans les trois références précédemment citées, sont indexées dans un classeur de veille documentaire. Les
articles sources ainsi indexés sont tous conservés à la
pharmacie, ce qui permet leur consultation en cas de
nécessité.
Les interactions relevées à partir d’une première source ne
sont pas reprises si elles apparaissent de façon identique
dans d’autre(s) source(s). Une interaction n’est donc comptabilisée qu’une seule fois, même si elle apparaît dans
plusieurs sources documentaires. La référence retenue est
celle qui attribue le degré de gravité le plus élevé et/ou la
conduite à tenir la plus précise. Par exemple, l’association
entre l’indinavir et la simvastatine est « non recommandée » dans le dictionnaire Vidal® [4], alors qu’il s’agit
d’une « contre-indication » dans le thésaurus de l’Afssaps
[3]. La référence retenue est donc le thésaurus de l’Afssaps. De même, le dictionnaire Vidal® [4] précise qu’en
cas d’association de nelfinavir et de sildénafil, les concentrations de sildénafil « peuvent être augmentées, (...), il
faut donc vérifier que les patients ne présentent pas de
toxicités liées à ces médicaments » alors que le thésaurus
de l’Afssaps [3] recommande de « débuter le traitement
(...) à la dose minimale ». La conduite à tenir étant plus
précise dans le thésaurus de l’Afssaps, c’est la référence
retenue.
L’ensemble de ces données a été rassemblé sous forme
d’un classeur à simple entrée qui comporte les rubriques
suivantes : DCI de la molécule antirétrovirale, DCI de
la(les) spécialité(s) associée(s), effet de l’interaction,
conduite à tenir et référence bibliographique. Un extrait
du contenu de ce classeur est présenté dans le tableau 1.
Les 20 molécules antirétrovirales actuellement commercialisées en France ont été étudiées. Pour aider à la définition
des conduites à tenir, le type d’étude a été intégré à
l’outil : étude de pharmacocinétique, étude sur des modèles animaux, études in vitro. Trois catégories distinctes
d’interactions sont donc répertoriées :
1) les interactions cliniquement significatives, pour lesquelles les conséquences cliniques sont connues. Par
exemple, l’interaction entre le ritonavir et la dihydroergotamine se traduit par des manifestations d’ergotisme avec
possibilité de nécrose des extrémités [3] ;
2) les interactions issues d’études in vitro ou d’études
réalisées sur des modèles animaux mais pour lesquelles
les conséquences chez l’homme demeurent inconnues.
Par exemple, l’association de l’efavirenz à l’alprazolam
diminue les concentrations d’alprazolam par induction du
cytochrome 3A4 par l’efavirenz. Par prudence, cette
association est non recommandée [7] ;
3) les interactions pour lesquelles les conséquences cliniques restent à établir, car issues d’études dont les critères
d’évaluation ne portaient pas sur les conséquences cliniques (études de pharmacocinétique par exemple). L’interaction entre l’indinavir et le fluconazole se traduit par une
inhibition de l’absorption de l’indinavir par le fluconazole
mais les conséquences cliniques restent à établir [7].
Résultats
Les résultats présentés ci-dessous tiennent compte de la
dernière consultation des sources d’information et des
J Pharm Clin, vol. 25, n° 3, septembre 2006
Interactions médicamenteuses des antirétroviraux
Tableau 1. Extrait du classeur « Interactions médicamenteuses des médicaments antirétroviraux ».
Molécule
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DCI
Spécialités
Molécule associée
DCI
Conduite à tenir
Effets de l’interaction
Référence bibliographique
Spécialités
Ritonavir
Norvir® Acénocoumarol
Kaletra®
Mini-Sintrom®
Sintrom®
Ritonavir
Norvir®
Kaletra®
Acide
fusidique
Fucidine®
Ritonavir
Norvir®
Kaletra®
Acide
valproïque
Depakine®
Depakote®
Micropakine®
Ritonavir
Norvir®
Kaletra®
Albendazole
Eskazol®
Zentel®
Ritonavir
Norvir®
Kaletra®
Alimémazine
Théraléne®
Ritonavir
Norvir®
Kaletra®
Altrétamine
Hexastat®
Ritonavir
Norvir® Aminophylline
Kaletra®
Ritonavir
Norvir®
Kaletra®
Amiodarone
Corbionax®
Cordarone®
Ritonavir
Norvir®
Kaletra®
Amprénavir
Agenerase®
Demander au patient si son INR est stable Variation de l’effet de l’AVK, le plus
Thésaurus des interactions
souvent dans le sens
médicamenteuses Afssaps.
d’une diminution
Mise à jour no 2 - Avril 2005
Vidal 2005
La co-administration de ritonavir et
d’acide fusidique est susceptible
d’entraîner une augmentation
significative des concentrations
plasmatiques d’acide fusidique
et de ritonavir
Surveillance des taux plasmatiques
Diminution des concentrations
The management oh HIV-1 protease
d’acide valproïque et de ritonavir
plasmatiques d’acide valproïque
inhibitor pharmacokinetics
interactions J Antimicrob Chemother
2005 ; 58 : 1-5
Drug interactions between
Surveillance de l’efficacité de
Les concentrations d’aldendazole
antiretroviral drugs and
l’albendazole, surveillance des leucocytes peuvent augmenter ou diminuer
comedicated agents. Clin
Interaction théorique
par induction ou inhibition
Pharmacokinet 2003 ; 42 : 223-82
du CYP3A
Drug interaction between
Surveillance de la sédation et diminution Augmentation des concentrations
antiretroviral drugs and
de ritonavir et d’alimémazine
de la posologie de ritonavir et
comedicated agents. Clin
par inhibition du CYP2D6
d’alimémazine
Pharmacokinet 2003 ; 42 : 223-82
par le ritonavir
Interaction théorique
Inhibition du CYP
Inhibition du CYP pouvant diminuer Interactions between antiretrovirals
l’efficacité de l’altrétamine
and antineoplastic drug therapy.
Clin Pharmacokinet 2005 ; 44 :
111-45
Diminution de la théophyllinémie
Thésaurus des interactions
Surveillance clinique et éventuellement
par augmentation du métabolisme
médicamenteuses Afssaps.
de la théophyllinémie ; s’il y a lieu,
hépatique de la théophylline
Mise à jour no 2 - Avril 2005
adaptation de la posologie de la
théophylline pendant le traitement
par ritonavir et après son arrêt
Vidal 2005
Contre-indication
Le ritonavir induit une forte
Contacter le prescripteur
augmentation de la concentration
plasmatique de l’amiodarone avec
risque d’arythmie
Vidal 2005
Vérifier que les posologies soient :
Les concentrations d’amprénavir
Agenerase® 600 mg 2 fois/jour
sont augmentées en cas
®
Norvir 100 mg 2 fois/jour
d’administration concomitante
de ritonavir
sommaires de revues en date du 15 novembre 2005. Pour
les 20 molécules antirétrovirales étudiées, 910 interactions médicamenteuses ont été répertoriées. Parmi elles,
282 interactions ont été retenues à partir du Vidal® [4] ;
628 autres interactions ont été retenues à partir d’autres
sources : 233 à partir du thésaurus de l’Afssaps [3] ; 391
ont été identifiées à partir de 13 publications issues de la
veille documentaire [7-19] dont deux articles ayant fait
une revue de la littérature [7, 8] et 4 du dossier du CNHIM
[5]. Parmi ces 628 interactions, 147 figurent dans le
Vidal® mais elles y sont soit moins précises, soit avec un
degré de gravité moindre. En revanche, 481 interactions
(77 %) ne figurent pas dans le Vidal®, soit 53 % de la
totalité des interactions relevées. On constate donc que le
Vidal® ne donne les renseignements les plus précis que
dans 31 % des cas.
Parmi ces 910 interactions, 328 ont des conséquences
cliniques établies, 193 sont des interactions mises en
évidence in vitro ou chez l’animal mais sans étude chez
l’homme et 389 interactions pour lesquelles les conséquences cliniques restent à établir.
Les trois molécules antirétrovirales les plus fréquemment
impliquées sont : ritonavir (149 interactions), saquinavir
J Pharm Clin, vol. 25, n° 3, septembre 2006
(90 interactions) et indinavir (82 interactions) (tableau 2).
Les classes médicamenteuses les plus fréquemment rencontrées sont : les molécules cytotoxiques (252 interactions), les anticonvulsivants (50 interactions) et les immunosuppresseurs (28 interactions). La classe des
cytotoxiques est quasiment absente des ouvrages officiels
puisqu’on ne retrouve que 4 interactions entre les antirétroviraux et les cytotoxiques dans le dictionnaire Vidal® et
4 dans le thésaurus de l’Afssaps. Pourtant, la probabilité
d’interaction entre ces deux classes médicamenteuses est
très élevée et les conséquences potentiellement dangereuses [8].
Au total, nous avons relevé 127 contre-indications et 39
associations déconseillées.
Une conduite à tenir est précisée pour 455 interactions :
– pour 240 interactions médicamenteuses, des dosages
de médicaments, des suivis biologiques ou des recherches
et surveillances d’effets indésirables sont recommandés.
Par exemple, il faut contrôler les taux plasmatiques de
ciclosporine lorsque celle-ci est associée à l’atazanavir
[4]. En cas d’association de ténofovir et de tacrolimus, la
conduite à tenir est de surveiller la fonction biologique
rénale de manière hebdomadaire [3]. L’association de la
155
V. Jurus, et al.
Tableau 2. Nombre et classement selon leur degré de gravité
des interactions médicamenteuses (IAM) concernant les médicaments antirétroviraux.
IAM contre-indiquées
IAM déconseillées
Autres
Total
25
24
13
15
15
10
13
9
3
5
4
3
3
4
4
4
119
62
66
57
53
56
48
45
40
33
32
31
31
23
19
17
6
4
2
149
90
82
75
72
70
65
54
45
36
35
32
31
23
21
17
6
5
2
0
910
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Ritonavir
Saquinavir
Indinavir
Amprénavir
Atazanavir
Nelfinavir
Fosamprénavir
Efavirenz
Névirapine
Didanosine
Zalcitabine
Zidovudine
Ténofovir
Tipranavir
Stavudine
Delavirdine
Abacavir
Lamivudine
Emtricitabine
Enfuvirtide
Total
2
3
3
1
2
1
127
39
744
stavudine et de la phénytoïne nécessite la recherche d’une
éventuelle neuropathie [7] ;
– 104 substitutions médicamenteuses de la molécule associée sont proposées afin d’éviter une interaction médicamenteuse. Par exemple, il est conseillé de remplacer
l’oméprazole par de la ranitidine si le traitement du
patient comporte de l’indinavir [9] ;
– 70 interactions médicamenteuses nécessitent une adaptation de la posologie d’un des deux médicaments (antirétroviral ou molécule associée), comme par exemple l’association de tadalafil à l’amprénavir avec une posologie
maximale de tadalafil de 10 mg/j [3] ;
– dans 41 cas, la conduite à tenir consiste à délivrer un
conseil supplémentaire au patient au moment de la dispensation : optimisation du plan de prise, rappel des
effets indésirables, conseils d’hydratation pour éviter la
survenue de lithiases urinaires. Si un patient reçoit de la
didanosine en comprimé ou en solution buvable ainsi que
de l’itraconazole, il faut lui conseiller de prendre ces deux
médicaments à 12 heures d’intervalle [7].
Pour 455 interactions, les données sont insuffisantes pour
définir une conduite à tenir.
Vingt-huit interactions relevées concernent des interactions entre les antirétroviraux et des traitements immunosuppresseurs. Les molécules immunosuppressives sont métabolisées par le cytochrome P450. Les cas de patients
infectés par le VIH et nécessitant un traitement immunosuppresseur sont complexes car les molécules antirétrovirales
et immunosuppressives sont métabolisées par le même
cytochrome. Le risque d’interactions pharmacologiques
est donc important et les variations de concentration des
immunosuppresseurs imprévisibles [20].
Nous pouvons illustrer l’utilité de ce classeur à partir des
trois exemples suivants.
156
Le traitement antirétroviral de Monsieur M, 52 ans, vient
d’être modifié et comprend Rétrovir®, Epivir®, Reyataz® et
Norvir®. Ce patient a une autre prescription émanant de
son médecin traitant comprenant Stagid®, Crestor®, Seloken®, Kardégic®, Xanax®, Paroxétine®, Ikorel®, Voltarène®, Sérétide® et Imodium®. Nous avons effectué l’analyse pharmaceutique de ces deux ordonnances à l’aide
de notre classeur. L’association de Rétrovir® et de Kardégic® peut entraîner une augmentation des concentrations
de zidovudine par inhibition de la glucuronidation par
l’acide acétylsalicylique. Une surveillance de la numération globulaire est conseillée [7]. Cette interaction médicamenteuse apparaît dans le dictionnaire Vidal® mais
aucune conduite à tenir n’est proposée. L’association de
Norvir® et de Seloken® peut entraîner une augmentation
des concentrations de métoprolol par inhibition du CYP
2D6 par le ritonavir. La posologie de métoprolol doit donc
être diminuée d’au moins 50 % [7]. Cette interaction
n’apparaît dans aucune des deux monographies du dictionnaire Vidal® et n’est pas mentionnée dans le thésaurus
de l’Afssaps. L’association du Sérétide® au Norvir® augmente les concentrations plasmatiques de fluticasone inhalée de plusieurs centaines de fois par diminution de son
métabolisme hépatique par l’inhibiteur enzymatique.
Cette interaction peut se traduire par l’apparition d’un
syndrome cushingoïde [3]. Dans le dictionnaire Vidal®,
cette interaction n’a pas de niveau de contrainte alors que
le thésaurus de l’Afssaps précise qu’il s’agit d’une interaction à prendre en compte. Après accord du patient, nous
avons contacté son médecin traitant pour lui faire part de
ces interactions. Nous lui avons également signalé la
contre-indication du Voltarène® et du Seloken® en cas
d’antécédents d’asthme, l’antagonisme d’action entre le
Seloken® et le Sérétide®, la majoration des effets indésirables à type de saignements entre le Kardégic® et le
Voltarène® et le risque de bradycardie par inhibition du
métabolisme du métoprolol par la paroxétine [4]. Le
médecin traitant du patient a stoppé le traitement par
Sérétide®. De plus, nous avons conseillé au patient de
toujours signaler au personnel soignant son traitement
antirétroviral. En effet, le médecin traitant pourrait prescrire un inhibiteur de la pompe à protons si des effets
indésirables ulcérogènes du Voltarène® se manifestaient.
Le traitement par Reyataz® contre-indique la prescription
d’inhibiteur de la pompe à protons [3]. Enfin, nous sensibilisons le patient sur l’effet du millepertuis sur les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de protéase.
Monsieur C, 43 ans, se présente à la pharmacie avec une
ordonnance d’antirétroviraux comportant : Epivir®, Viread®, Telzir® et Norvir®. Ce patient a comme traitement
habituel : Effexor®, Lexomil®, Zyprexa®, Parkinane®
Praxinor®, Tercian®, Zopiclone® et Seglor®. L’association
du fosamprénavir et de la dihydroergotamine est une
contre-indication exposant à des effets indésirables graves (vasoconstriction périphérique, ischémie) [4]. De la
même manière, l’association de la dihydroergotamine et
du ritonavir est contre-indiquée [3]. Après accord du
patient, le psychiatre de ce patient a été contacté et
celui-ci a stoppé la prescription de Seglor®.
Monsieur G se présente avec une ordonnance comportant
comme traitement antirétroviral : Telzir®, Norvir®, Emtriva®, et Viread®. Ce patient est atteint d’un lymphome
non hodgkinien. Une chimiothérapie anticancéreuse est
envisagée avec Méthotrexate®, Oncovin®, Adriblastine®
J Pharm Clin, vol. 25, n° 3, septembre 2006
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Interactions médicamenteuses des antirétroviraux
et Endoxan®. Enfin, le traitement habituel du patient
comporte : Augmentin®, Atarax®, Imovane®, Inexium®,
Lysanxia® et Wellvone®. À la demande des médecins
infectiologue et oncologue, nous avons analysé les ordonnances de ce patient. L’association d’inhibiteurs de protéases et d’Oncovin® augmente le risque et la sévérité de
la neurotoxicité et de la toxicité hématologique. Une
surveillance étroite du patient est conseillée. Si possible,
la suspension du traitement antirétroviral le temps de la
chimiothérapie doit être envisagée ou la prescription d’un
traitement antirétroviral ne comportant pas d’inhibiteur
enzymatique [8]. Si l’effet inducteur enzymatique du Norvir® s’exerce, l’efficacité ou la tolérance de la chimiothérapie anticancéreuse risquent de se trouver altérées [8]. De
la même manière, les inhibiteurs de protéase vont entraîner une augmentation des concentrations d’Adriblastine®
avec augmentation du risque de cardiotoxicité et de
neutropénie [7, 17]. L’efficacité de l’Endoxan® peut être
réduite par induction enzymatique par le Norvir® en
diminuant la part de substrat disponible pour la
N-déchloéthylation qui produit un métabolite inactif et
toxique [8]. Les effets indésirables de l’Endoxan® peuvent
augmenter en association avec les inhibiteurs enzymatiques [7, 8, 17]. Enfin, le Viread® est principalement
éliminé par voie rénale à la fois par filtration et par un
système de transport tubulaire actif [4]. Le Méthotrexate®
est excrété lui aussi principalement dans les urines par
filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active [21].
Nous pouvons donc nous interroger sur la survenue éventuelle d’un phénomène de compétition au niveau de la
sécrétion tubulaire active de ces deux médicaments [22].
L’exemple de ce patient illustre toute la complexité de la
prise en charge du patient atteint du sida nécessitant une
chimiothérapie anticancéreuse. Les différentes molécules
prescrites ne doivent nuire ni à l’efficacité du traitement
antirétroviral, ni à l’efficacité de la chimiothérapie et ce en
majorant le moins possible leurs effets indésirables.
Discussion
L’objectif de ce travail était de quantifier et de recenser les
interactions médicamenteuses impliquant les médicaments antirétroviraux et les autres classes médicamenteuses. Le dictionnaire Vidal® est sans aucun doute l’ouvrage
consulté en première intention par les professionnels de
santé. Or, sur les 910 interactions que nous avons répertoriées, le Vidal® donne l’information la plus précise quant à
la conduite à tenir pour 31 % d’entre elles. Pour les 628
autres interactions, les autres sources sont plus précises
dans 147 cas (23 %) et dans 481 cas (77 %) l’interaction
est tout simplement absente du dictionnaire Vidal®. Par
ailleurs, le degré de gravité des interactions des médicaments antirétroviraux n’est souvent pas indiqué dans le
Vidal® (interaction déconseillée, nécessitant des précautions d’emploi ou à prendre en compte) ; seules les
interactions contre-indiquées apparaissent clairement.
Notre travail met donc en lumière les insuffisances des
résumés des caractéristiques des produits tels qu’ils sont
présentés dans le dictionnaire Vidal®. Du fait de l’augmentation de leur espérance de vie, le nombre de patients
infectés par le VIH et présentant un cancer est en augmentation [23, 24]. Il est surprenant de constater que les
interactions entre les cytotoxiques et les antirétroviraux
sont quasiment absentes des Résumés des caractéristiques
J Pharm Clin, vol. 25, n° 3, septembre 2006
du produit (RCP) du Vidal®. Ce constat est en contraste
avec l’émergence de publications faisant état d’accidents
graves [25, 26], voire mortels [27, 28] imputables à une
interaction entre médicaments antirétroviraux et médicaments cytotoxiques.
D’autres travaux font état de divergences ou de différences entre les données des RCP et les données de la
littérature, mais ces articles ne s’intéressent pas exclusivement aux antirétroviraux. Ainsi, Bergk [29] a comparé les
données officielles de 579 interactions avec celles de 3
bases de données d’interactions médicamenteuses. Il a
constaté qu’environ 16 % des interactions cliniquement
significatives dans les bases de données sont absentes des
RCP. Pour 3 interactions sur 4, l’interaction est présente
dans le RCP d’un des médicaments mais pas dans l’autre.
Le prescripteur doit donc consulter les RCP des 2 médicaments s’il veut vérifier l’absence d’interaction. Environ
deux tiers de ces interactions sont moins précises ou moins
compréhensibles dans le RCP que dans les bases de
données.
Un constat similaire a été fait au Japon concernant les
différences relatives aux interactions médicamenteuses
recensées dans la littérature et celles mentionnées sur les
fiches d’information disponibles dans les conditionnements des médicaments japonais [30].
Dans un autre domaine, celui des posologies habituelles
des médicaments, Cohen [31] a comparé les données du
Physicians’ desk reference (PDR) avec les données de la
littérature. Il a mis en évidence que des études récentes
non intégrées dans le PDR recommandent des posologies
médicamenteuses plus faibles qui permettraient, si elles
étaient plus largement diffusées, de réduire l’incidence
des effets indésirables médicamenteux.
Ce type de discordance est aussi retrouvé dans le domaine de l’adaptation de posologie chez le patient insuffisant rénal. Vidal® et al. [32] ont comparé 4 sources
d’information (British National Formulary, Martindale,
American Hospital Formulary System et Drug Prescribing
in Renal Failure) quant à l’adaptation de posologie de
100 médicaments en cas d’insuffisance rénale. Le nombre
de médicaments nécessitant une adaptation de posologie
varie de 36 à 62 selon la source consultée. Les différences
entre les sources sont telles qu’un médicament peut n’avoir
aucune adaptation de posologie dans une des sources et
être contre-indiqué dans une autre.
D’autres sources documentaires sur les interactions médicamenteuses des antirétroviraux auraient pu être intégrées dans notre recherche bibliographique. Nous pouvons citer par exemple le site internet http://www.hivdruginteractions.org. Nous n’avons pas retenu ce site
dans notre recherche car les molécules associées au
traitement antirétroviral doivent être sélectionnées en choisissant d’abord une classe thérapeutique puis une molécule. Cette liste de molécules n’est pas exhaustive. Le
« Mémento thérapeutique 2005 » [33] est un ouvrage
très complet sur les interactions médicamenteuses des
médicaments antirétroviraux. Cependant, sa richesse
rend son maniement délicat par de jeunes internes ou des
étudiants en pharmacie. De plus, les sources documentaires ne figurent pas dans l’ouvrage. Il n’y a donc aucun
moyen de se reporter à la publication originale ayant
recensée l’interaction médicamenteuse. Dans notre classeur, chaque interaction comporte la référence bibliographique. Notre expérience avec les cliniciens montre qu’il
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V. Jurus, et al.
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est utile d’entamer la discussion avec la publication
source. Celle-ci permet de mesurer et d’estimer les risques
en précisant, par exemple, les valeurs de l’intervalle de
variation des paramètres pharmacocinétiques.
Notre travail met en lumière la difficulté d’accéder à
l’ensemble des interactions médicamenteuses. Pour les
professionnels de la santé, l’idéal serait de disposer d’un
outil d’aide à la détection des interactions médicamenteuses qui soit à la fois complet, facilement accessible,
d’utilisation aisée et continuellement mis à jour. Notre
travail montre aussi qu’il existe un grand nombre d’interactions mises en évidence à partir d’études in vitro ou
d’études sur des modèles animaux. Bien que les conséquences cliniques chez l’homme restent à déterminer, le
signalement de ces interactions aux médecins permet
d’attirer leur attention et de renforcer éventuellement la
surveillance du patient. Il peut encore aider à identifier la
cause d’un effet indésirable inattendu. Face à un tel
foisonnement d’interactions, le plus difficile n’est pas de
procéder à leur recensement et à la mise à jour d’une base
de données, mais le principal challenge consiste à définir
comment médecins et pharmaciens vont utiliser au mieux
un tel outil. Il s’agit en effet d’éviter des signalements
multiples et injustifiés qui peuvent déconcerter les cliniciens et les conduire à ne plus tenir compte des mises en
garde [34-36].
Conclusion
L’attention des médecins et des pharmaciens doit être
attirée sur le fait que le dictionnaire Vidal® ne donne
l’information la plus précise que dans 31 % des interactions que nous avons identifiées. L’existence de plusieurs
sources d’informations pour la détection des interactions
médicamenteuses rend difficile l’analyse des prescriptions. Le professionnel de santé ne devrait pas se contenter
du Vidal® mais en revanche, la consultation de toutes les
sources existantes est inenvisageable. La création d’un
outil bénéficiant d’une mise à jour en continu apparaît
nécessaire. Celui-ci permet d’estimer les risques d’interactions médicamenteuses et d’en préciser leur gravité potentielle. ■
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