fibrose systémique néphrogénique au cours de l`insuffisance rénale
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fibrose systémique néphrogénique au cours de l`insuffisance rénale
S. MAILLI EZ ET COLL. FIBROSE SYSTÉMIQUE NÉPHROGÉNIQUE AU COURS FIBROSE DE L’INSUFFISANCE RÉNALE CHRONIQUE SYSTÉMIQUE ET IRC par S. MAILLIEZ*, M. JAURÉGUY*, M. RENOU*, C. LECAQUE*, N. EL ESPER*, H. MAZOUZ*, P.-F. WESTEEL*, P. HARDY***, D. THUILLIER**, R. MAKDASSI*, C. PRESNE* et G. CHOUKROUN* La fibrose systémique néphrogénique (FSN) est une affection rare décrite pour la première fois par une dermatologue américaine, Shawn E. Cowper en 1997, et rapportée dans le Lancet en 2000 chez 15 patients hémodialysés sous le terme dermopathie fibrosante néphrogénique [1]. Cette affection, décrite chez plus de 400 patients maintenant, survient exclusivement chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire (DFG) est inférieur à 30 ml/min, principalement des hémodialysés [2, 3]. L’affection est systémique. La peau est le principal organe atteint mais la fibrose peut s’étendre aux poumons, au foie, au cœur, aux muscles et aux reins. L’histologie met en évidence un épaississement de l’ensemble du derme qui est induré, riche en collagène, présentant des dépôts de mucine et infiltré par les cellules dentridiques fusiformes CD34+ [4]. C’est en 2006 que Grobner et Marckmann ont pour la première fois évoqué un lien entre l’utilisation de chélates de gadolinium (Gd), et la survenue d’une FSN chez les patients insuffisants rénaux [5, 6]. Une vaste majorité des cas publiés est survenue entre 48 heures et 75 jours après l’exposition au Gd, principalement le gadodiamide [7]. Les mécanismes physiopathologiques et leurs liens aux agents paramagnétiques commencent à être mieux précisés et de nombreux facteurs favorisant la survenue de cette complication ont été identifiés. Le pronostic fonctionnel est sombre et la mortalité de cette affection non négligeable. Malheureusement, il n’y a à ce jour aucun traitement réellement efficace une fois l’affection installée. Des précautions d’utilisation du Gd chez le patient insuffisant rénal chronique sont donc nécessaires. * Service de Néphrologie-Médecine Interne-Dialyse-Réanimation-Transplantation Rénale, Hôpital Sud, CHU Amiens ; ** Service de Dermatologie, Hôpital Sud, CHU Amiens ; *** Unité d’Hémodialyse, Polyclinique de Bois Bernard, Rouvroy. FLAMMARION MÉDECINE-SCIENCES — ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2008 (www.medecine.flammarion.com) 166 S. MAILLIEZ ET COLL. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) a été introduite en radiologie il y a près de 30 ans. Cette technique a révolutionné l’imagerie moderne, notamment la neuroradiologie. Afin d’amplifier le contraste, des agents aux propriétés paramagnétiques sont parfois administrés par voie intraveineuse et on estime actuellement à plus de 300 millions le nombre de patients ayant bénéficié, depuis, de l’injection de ces produits de contraste. Ces agents administrés en solution aqueuse contiennent le plus souvent du gadolinium (Gd), un métal rare de poids moléculaire 157 découvert en 1794 par Johan Gadoline, un chimiste finlandais. Le Gd est utilisé pour ses propriétés paramagnétiques. L’augmentation de contraste est obtenue par l’interférence du Gd avec les propriétés magnétiques des protons présents dans les tissus explorés. Il existe dans la nature sous forme de cations trivalents (Gd3+). Libre, il est hautement toxique. Injecté chez l’animal, c’est un puissant inhibiteur des canaux calciques. Il est également capable d’inhiber la contraction myocardique, d’altérer la coagulation et a une toxicité neurologique [8]. Le Gd injecté peut se déposer dans le foie, le cœur, les os et les ganglions lymphatiques et sa libération est ensuite très lente : environ 1 p. 100 du Gd déposé est relargué dans la circulation chaque jour [9]. La dose létale médiane chez le petit animal est d’environ 150 mg/kg [10]. Cette toxicité est considérablement réduite lorsque le Gd est administré sous forme « chélaté », c’est-à-dire complexé à un substrat. Cette chélation augmente également sa solubilité dans l’eau [11]. Actuellement, 9 différents chélates de Gd sont utilisés aux États-Unis et en Europe depuis la fin des années 1980 et deux grandes familles sont développées selon leur structure chimique, linéaire ou macrocyclique (tableau I). Le gadodiamide (Gd-DTPAGMA, ou Omniscan®) est l’agent non ionique le plus utilisé, il a une structure linéaire et diffère des autres agents par un excès de chélate. Ces agents sont largement utilisés chez les patients insuffisants rénaux. Ils sont bien tolérés lorsqu’ils sont utilisés aux doses de l’AMM, habituellement 0,1 mmol/kg. Des doses beaucoup plus fortes, jusqu’à 0,5 mmol/kg sont parfois utiles pour des applications vasculaires ou cardiaques [12]. Les principaux effets indésirables de ces produits sont des réactions urticariennes (moins de 0,5 p. 100 des patients), des céphalées (moins de 5 p. 100 des cas), des nausées (2 p. 100 des patients), une altération transitoire du goût et très rarement une sensation de chaleur généralisée [12]. Les chélates de Gd ont longtemps été considérés comme non néphrotoxiques. Cependant, plusieurs études ont mis en évidence le pouvoir potentiellement néphrotoxique de ces agents lorsqu’ils sont utilisés par voie intra-artérielle ou à des doses 2 à 3 fois supérieures à celles recommandées, notamment chez les patients coronariens ou en insuffisance cardiaque [8]. Chez ces patients, en particulier s’il co-existe une insuffisance rénale, l’injection de chélates de Gd s’accompagne d’une augmentation modérée de la créatinine plasmatique, moins de 50 p. 100 par rapport aux valeurs de base le plus souvent. Elle est presque toujours réversible, contrairement à ce qui est observé avec les produits de contraste iodés [13]. DESCRIPTION CLINIQUE DE LA FIBROSE SYSTÉMIQUE NÉPHROGÉNIQUE (FSN) La FSN a été observée pour la première en 1997 chez un patient hémodialysé et la première série a été rapportée dans la littérature par SE Cowper en 2000. 167 FIBROSE SYSTÉMIQUE ET IRC Gadodiamide NON GÉNÉRIQUE Gd-DTPA-BMEA Gd-DTPA-BMA ABRÉVIATION Magnevist® OptiMARK® Omniscan® NOM COMMERCIAL FDA – EMEA FDA – EMEA FDA FDA – EMEA AMM 688 1 970 1 960 1 110 780 OSMOLALITÉ (MOSMOL/KG) Linéaire Linéaire Linéaire Linéaire Linéaire STRUCTURE Ionique Ionique Ionique Non ionique Non ionique 0 1 21 6 85 TABLEAU I. — CHÉLATES DE GADOLINIUM ACTUELLEMENT DISPONIBLES. Gadoversétamide Gd-DTPA MultiHance® EMEA CAS FSN Gadopentétate diméglumine Gd-BOPTA Primovist® CHARGE Gadobénate diméglumine Gd-EOB-DTPA Gadotéridol Gd-BT-DO3A Gd-HP-DO3A Dotarem® Gadovist® ProHance® Vasovist® EMEA EMEA FDA – EMEA EMEA 1 350 1 600 630 850 Cyclique Cyclique Cyclique Linéaire Ionique Non ionique Non ionique Ionique 0 0 1 0 CHIMIQUE Gadoxetic acid disodium salt Gadobutrol Gd-DOTA Gadofosveset trisodium Gadotérate méglumine Il s’agit des cas de FSN rapportés à la FDA avant le mois de mai 2007. Pour les cas rapportés avec MultiHance® et ProHance®, les patients avaient reçu également de l’Omniscan®. 168 S. MAILLIEZ ET COLL. Jusqu’en 2005, cette affection a été considérée comme principalement cutanée [1]. Tous les patients atteints ont une insuffisance rénale aiguë ou chronique avec un DFG toujours inférieur à 30 ml/min. La maladie se manifeste initialement par un épaississement et une induration ferme de la peau qui peut prendre un aspect « en peau d’orange ». L’aspect est parfois celui de plaques infiltrées brunâtres ou de papules érythémateuses confluentes, voire de nodules sous-cutanés (fig. 1, Planche en couleurs p. 240) [14]. L’atteinte est habituellement symétrique et extensive. Un œdème en regard des lésions ou un gonflement articulaire est possible. Les lésions peuvent être hyperpigmentées et un prurit ou des sensations de brûlures douloureuses ont été décrits [7]. Une alopécie et des nodules scléreux jaunâtres sont parfois observés [3]. Ces lésions évoluent progressivement, entraînant une sclérose du tissu sous-cutané gênant la mobilisation articulaire et entraînant progressivement une réduction de la mobilité. Les lésions débutent habituellement au niveau des extrémités, faces dorsales des mains et des jambes, puis s’étendent sur tout le membre. L’atteinte des membres inférieurs est quasi constante [7]. Une localisation à l’abdomen ou au tronc est plus rare. La tête et le cou sont habituellement respectés. Certains patients se présentent avec une forme grave rapidement évolutive de la maladie et deviennent grabataires en quelques semaines [15]. Des signes généraux sont possibles associant fièvre, hypotension, amaigrissement et asthénie [16]. Sur le plan biologique, aucun élément n’est caractéristique de la maladie, mais ont été décrits, outre l’aggravation d’une insuffisance rénale pré-existante, une anémie, une thrombopénie voire une thrombocytose, une monocytose, un syndrome inflammatoire, une élévation de la ferritine plasmatique associée ou non à une élévation des D-dimères [4, 7]. Il n’y a pas de gammapathie monoclonale [3]. Des épisodes thrombotiques ont été signalés, principalement des thromboses veineuses profondes ou d’accès vasculaires [17, 18]. Ce risque est associé à la présence, chez certains patients, d’anticorps antiphospholipides, d’un déficit en protéine C, S ou en antithrombine III, voire à une résistance à la protéine C activée par mutation du facteur V [4, 19]. Initialement considérée comme une affection cutanée, les données autopsiques et les descriptions cliniques les plus récentes ont mis en évidence une atteinte systémique de l’affection impliquant les muscles striés et les fascias sous-cutanés, le diaphragme, le cœur, les poumons, le foie, les reins [20, 21]. Certains patients ont développé une neuropathie périphérique sensitivo-motrice invalidante [21]. La maladie se présente donc comme une fibrose systémique sévère et progressive, responsable d’une morbidité et d’une mortalité importantes [15]. Le diagnostic différentiel est celui du scléro-myxœdème, de la fasciïte à éosinophiles, de la sclérodermie, voire de la calciphylaxie. DIAGNOSTIC HISTOLOGIQUE DE LA FSN Le diagnostic de FSN peut être confirmé histologiquement en réalisant une biopsie cutanée profonde en zone lésée (fig. 2, Planche en couleurs p. 241). Les lésions histologiques habituellement observées associent un épaississement fibreux du derme et du tissu sous-cutané dans lequel les fibres collagènes et élastiques sont anormalement présentes [14]. Ces amas collagènes sont volumineux et FIBROSE SYSTÉMIQUE ET IRC 169 s’étendent dans le derme profond, le tissu adipeux et les fascia musculotendineux [21]. On les retrouve dans tous les tissus lésés, y compris les viscères [20]. La coloration au bleu alcian permet de mettre en évidence d’importants dépôts de mucine dans le derme et l’hypoderme, dans les travées séparant les amas de collagène [7]. Ces tissus sont infiltrés par des cellules fusiformes immunoréactives pour le CD34, le pro-collagène et parfois le CD68 et le facteur XIII activé [14, 22, 23]. Ces cellules sont des cellules dendritiques coexprimant CD68 et le facteur XIIIa. Elles semblent dériver de la moelle osseuse et ont toutes les caractéristiques des fibrocytes circulants [4, 7]. Les cellules inflammatoires sont rarement présentes sur ces biopsies. PHYSIOPATHOLOGIE DE LA FSN ET IMPLICATION DU GADOLINIUM Les données les plus récentes semblent impliquer les fibrocytes circulants dans la physiopathologie de cette affection. Ces cellules jouent habituellement un rôle dans la réparation après traumatisme cutané [24]. Elles sont stimulées dans la FSN et sont responsables d’une synthèse excessive et aberrante de collagène, entraînant un épaississement des tissus sous-cutanés et de l’aspect rétractile et induré de la peau [2, 15]. Ce processus semble faire intervenir le TGF-β. Aucun cas de FSN n’a été observé avant 1997 ce qui suggère la possibilité d’une origine toxique ou infectieuse à cette affection. Initialement, les recherches se sont surtout portées sur une substance présente dans le liquide de dialyse ou les produits de désinfection des membranes, mais de nombreux cas ont maintenant été publiés chez des patients non dialysés. Environ 40 p. 100 des cas sont survenus chez des patients préalablement transplantés rénaux. La FSN survient quel que soit le type de néphropathie [4]. Un élément essentiel à la compréhension de la physiopathologie de la FSN a été apporté en 2006 par Grobner [5] et Marckmann [6]. Ces auteurs ont été les premiers à observer que tous les patients ayant développé une FSN avaient reçu dans les jours ou semaines précédents une injection de Gd. Depuis, de nombreuses publications sont venues confirmer ces données [25-29]. La pharmacocinétique des chélates de Gd est proche. Après injection intraveineuse, ils se distribuent dans l’espace extracellulaire et sont éliminés à plus de 95 p. 100 par filtration glomérulaire, sans biotransformation [12]. Il existe cependant une exception, le gadoxétic qui a un tropisme hépatique et une élimination digestive proche de 50 p. 100 [30]. La demi-vie de ces agents est d’environ 90 min lorsque la fonction rénale est normale. Plus de 90 p. 100 de la dose injectée sont éliminées dans les 24 heures suivant l’injection [8]. Cette pharmacocinétique est très sensiblement modifiée en cas de baisse du DFG. Elle est différente selon les chélates. Après injection intraveineuse de 0,2 mmol/kg, la demi-vie du gadobénate diméglumine passe de 2 heures chez le volontaire sain, à 6 heures lorsque le DFG est compris entre 31 et 60 ml/min/1,73 m2 et à 9 heures en cas de DFG compris entre 10 et 30 ml/min/1,73 m2 [31]. Au stade 5 de la MRC avant dialyse, la demivie du gadodiamide est de plus de 34 heures [32]. La proportion de Gd éliminée pendant une séance d’hémodialyse a été étudiée chez 13 patients traités sur une membrane synthétique de 1,5 m2, à un débit de 200 ml/min. Une dose de 0,1 mmol/kg de gadodiamide a été administrée par voie intraveineuse. 74 p. 100, 170 S. MAILLIEZ ET COLL. 92 p. 100 et 99 p. 100 de cette dose sont éliminés après la 1re, 2e et la 3e séances respectivement, les séances de dialyse ayant été effectuées 1,3 et 5 jours après l’injection [33]. Ces données ont été retrouvées par Okada et coll. chez 70 patients hémodialysés ayant reçu du gadopentétate diméglumine [34]. Il semble que la taille de la membrane et la largeur des pores influencent cette clairance. Les chélates de Gd non ioniques sont éliminés plus facilement si la membrane de dialyse est chargée positivement que les chélates ioniques [35]. En DPCA, la demivie du Gd a été estimée à environ 53 heures. Seulement 69 p. 100 du Gd sont éliminés après 22 jours de traitement par dialyse péritonéale [36]. D’autres paramètres influencent la « toxicité » potentielle du Gd. La constante de dissociation Gd-chélate est différente selon les produits. Le gadodiamide est celui dont la dissociation est la plus rapide, environ 30 secondes, alors qu’elle est de 180 minutes pour le gadotéridol [8]. D’une façon générale, les chélates de structure linéaire se dissocient plus rapidement que les composés macrocycliques, la libération de l’ion gadolinium d’une structure macrocyclique nécessitant la cassure des 4 liaisons covalentes. La réaction de transmétalation influence également la toxicité du chélate de Gd. La transmétalation est la capacité d’autres cations, Ca, Cu, Zn, ou fer, à déplacer le Gd de son chélate. Les propriétés de transmétalation de ces cations sont différentes, faibles pour le calcium dont la concentration plasmatique est élevée, et fortes pour le cuivre et le zinc dont les concentrations physiologiques sont faibles [37]. Cette propriété peut être étudiée in vitro et in vivo chez l’animal ou chez l’homme en mesurant l’excrétion urinaire du zinc après injection de Gd. Plus celle-ci est élevée, plus les possibilités de transmétalation du chélate considéré sont importantes. Plusieurs études ont montré que l’excrétion urinaire de zinc était plus élevée après injection de chélates linéaires, gadodiamide surtout, et dans une plus faible proportion, gadopentétate de diméglumine, qu’avec les chélates macrocycliques, (gadobutrol et gadotérate méglumine notamment) [38]. In vitro, ceux-ci sont résistants à ce processus [39]. Enfin, nous avons déjà vu que le Gd peut se déposer dans les tissus des sujets normaux. Dans une étude récente, les auteurs ont détecté par spectroscopie atomique le Gd dans l’os de patients opérés d’une prothèse de hanche [40]. Ces patients avaient reçu le Gd entre 3 et 8 jours avant l’intervention, leur fonction rénale était normale. De façon intéressante, la concentration de Gd était en moyenne 4 fois plus élevée chez ceux qui avaient reçu du gadodiamide que ceux qui avaient reçu du gadotéridol [41]. Le Gd a été retrouvé sur des biopsies cutanées de patients ayant développé une FSN. High et coll. ont examiné les biopsies cutanées de 7 patients. Le Gd a été retrouvé sur les biopsies de 4 patients a des concentrations 40 fois supérieures à celles mesurées dans l’os des sujets normaux. Chez ces patients, le Gd était présent en peau saine à une concentration 15 fois inférieure [42, 43]. Dans une autre étude, la présence de Gd a été mise en évidence par l’examen de la peau d’un patient présentant une FSN par microscopie électronique et spectroscopie à rayons X de haute énergie uniquement dans les zones où des calcifications vasculaires étaient présentes [44]. Ces données suggèrent que la cause de la FSN est le dépôt de Gd libre dans les tissus, favorisé par la baisse de clairance du Gd lors de l’IRC. Une fois le Gd libre déposé, il reste en place du fait de sa mauvaise solubilité dans l’eau. L’initiation de la FSN serait alors liée à une « déchélation », par liaison compétitive avec les cations endogènes, entraînant la libération du Gd libre hautement toxique. Celuici serait responsable du recrutement et de l’activation des fibrocytes circulants et secondairement de l’augmentation de synthèse des fibres collagène avec pour FIBROSE SYSTÉMIQUE ET IRC 171 conséquence la fibrose dermique. Les mécanismes d’activation des fibrocytes par le Gd resteraient alors à élucider. La dysfonction endothéliale et l’ischémie périphérique, fréquentes chez les patients dialysés, sont certainement des facteurs favorisants. Les seuls cas d’amélioration significative de FSN surviennent chez les patients dont le DGF s’améliore. PRÉVALENCE DE LA FSN CHEZ LES PATIENTS INSUFFISANTS RÉNAUX CHRONIQUES La prévalence de la FSN semble identique chez l’homme et chez la femme. Quelques cas ont été rapportés chez les enfants [19, 45], mais l’âge moyen au diagnostic est d’environ 50 ans [7]. Il n’existe pas de prédominance ethnique. La durée médiane entre l’exposition aux chélates de Gd et l’apparition des premiers symptômes est d’environ 25 jours (2 à 75 jours [6]). Cependant, certains cas ont été publiés chez des patients chez qui les premiers symptômes sont apparus 18 mois après l’exposition à l’agent paramagnétique [46]. Chez au moins 4 patients, 2 hémodialysés et 2 transplantés rénaux, l’exposition au Gd n’a pu être mise en évidence [47-49]. Ceci fait bien sur discuter la responsabilité du Gd comme agent causal de la FSN. La FSN survient dans la très grande majorité des cas aux stades 4 et 5 de la MRC, mais surtout chez ceux qui nécessitent la dialyse. En mars 2007, 215 cas avaient été rapportés à la FDA et sur le registre de la NSF à Yale University (http//www.icnfdr.org), une très grande majorité chez des patients exposés au gadodiamide. Depuis, de nombreuses autres publications ont été présentées et plusieurs cas sont survenus sans avoir fait l’objet de publications. En France, aucun cas n’a à ce jour été publié, mais nous avons observé un cas à Amiens en 2006 et plusieurs cas ont été observés à Toulouse (Dominique Chauveau communication personnelle). La prévalence exacte de la FSN est difficile à estimer. De façon mystérieuse, aucun cas n’a été observé avant 1997, alors que les agents paramagnétiques à base de Gd sont utilisés dans l’IRM depuis 1988, y compris chez les patients insuffisants rénaux sévères. Au Danemark, la prévalence de la FSN a été estimée à près de 5 p. 100 (20 cas observés chez 400 patients exposés) dans une population de patients sévèrement insuffisants rénaux ayant reçu du gadodiamide [50]. Dans l’étude rétrospective publiée par Sadowski et coll., l’incidence annuelle de FSN a été estimée à 4,6 p. 100 chez les patients dont le DFG était inférieur à 60 ml/min et qui ont reçu du gadodiamide. Les 13 patients avaient un syndrome inflammatoire [26]. Dans une étude rétrospective réalisée en Californie [27], les auteurs ont observé 12 cas de FSN, 8 chez des patients hémodialysés et 4 ayant un syndrome hépato-rénal. Sur la même période, 559 IRM ont été réalisées chez 168 patients dialysés, 301 avec injection de gadodiamide. Dans ce travail, l’augmentation du risque de FSN a été estimée à 22 chez les patients hémodialysés [27]. Enfin, Othersen et coll. ont également analysé le risque de FSN chez les patients exposés au gadodiamide [29]. Parmi les 849 patients traités en hémodialyse sur une période de 5 ans, 261 avaient reçu du gadodiamide pour une IRM et 93 patients ont bénéficié d’une IRM sans agent paramagnétique. Le gadodiamide a été administré 1 fois chez 191 patients, 2 fois chez 51 patients, 3 fois chez 13 patients et 172 S. MAILLIEZ ET COLL. 4 fois chez 5 patients. Quatre observations de FSN ont été rapportées, ce qui correspond à une fréquence de survenue de l’affection de 1,5 p. 100 chez ces patients. Les auteurs estiment le risque de FSN chez les patients hémodialysés à 6,7 (95 p. 100, CI 1,5 – 54,0) après une injection de gadodiamide, et à 44 (95 p. 100, CI 2,4 – 2913,0) chez ceux multi-exposés à ce chélate [29]. Ce risque a été évalué à 32 (95 p. 100, CI 1,9 – 549) par Marchmann et coll. pour le même chélate [6]. Dans l’étude de Othersen, 592 patients aux stades 3 et 4 de la maladie rénale chronique ont une IRM avec gadodiamide et aucun cas de FSN n’a été observé [29]. En France, une étude rétrospective (étude FINEST pour Fibrose Néphrogénique SysTémique) a été réalisée à l’initiative de Gilbert Deray chez les patients en IRC ayant eu recours à une IRM. Cette étude rétrospective a été réalisée dans 9 centres français de néphrologie entre le 1er juillet 2005 et le 1er Juillet 2006. Les signes cutanés caractéristiques de la FSN ont été recherchés dans les dossiers patients jusqu’à 4 mois suivant l’examen. Sur les 308 patients inclus, dont plus de la moitié présentaient une IRC stade 5, aucune anomalie cutanée n’a été observée. Il est a noté qu’une très grande majorité de ces 308 patients avait reçu des chélates macrocycliques, 76 p. 100 du gadotérate méglumine contre 20 p. 100 pour le gadopentétate diméglumine et seulement 3 p. 100 pour le gadodiamide [51]. Une étude prospective française sur un plus grand nombre de patients devrait débuter prochainement et nous apporter des informations plus précises quant à la prévalence de la FSN chez ces patients. Les données de la littérature suggèrent donc que le risque de FSN reste faible chez les patients en IRC. La fréquence de cette complication peut être estimée entre 1 et 5 p. 100 après injection de gadodiamide chez les patients dialysés, beaucoup plus faible chez les patients transplantés rénaux ou ayant un DFG inférieur à 30 ml/min (stades 4 et 5 de la MRC) et quasi nul lorsque le DFG est supérieur à 30 ml/min. Ce risque est difficile à évaluer chez les patients exposés aux autres chélates linéaires de Gd. Il semble nul pour l’instant lors de l’utilisation de dérivés macrocycliques. Même si le gadodiamide est l’agent le plus utilisé, il ne semble pas que ceci explique le risque associé à son utilisation [50, 52]. FACTEURS DE RISQUE Nous avons déjà mentionné que la seule constante de cette affection est sa survenue chez les patients insuffisants rénaux. Une grande majorité de patients étant dialysé, un lien épidémiologique avec la technique de dialyse a tout d’abord été suggéré [4]. Actuellement, aucune relation avec la technique de dialyse, le dialysat ou le type de membrane utilisé n’a pu être mis en évidence. Finalement, près de 15 p. 100 des patients souffrant d’une FSN n’ont jamais été dialysés. La dose moyenne de chélate de Gd administrée chez ces patients est habituellement élevée. Dans la série de Marckmann et coll. [6], la dose moyenne utilisée chez les 13 patients ayant présenté une FSN était de 18,5 mmol, soit plus du double de la dose habituellement recommandée. La répétition des examens, et donc des injections, est également associée à un risque accru de développer une FSN [29]. Finalement, le type de chélate utilisé est probablement un des facteurs les plus importants. Les agents linéaires, en particulier le gadodiamide, sont plus à FIBROSE SYSTÉMIQUE ET IRC 173 risque que les chélates macrocycliques qui ne semblent pas augmenter ce risque. Il n’y a cependant pas de lien entre la dose reçue, le produit administré et la gravité de la maladie. D’autres facteurs ont été identifiés dans certaines études, mais pas dans toutes. La présence d’une acidose métabolique, l’augmentation du produit phosphocalcique, voire l’utilisation de fortes doses d’érythropoïétine (tableau II) [3, 26]. Enfin, les données les plus consistantes sont celles associant la présence d’un syndrome inflammatoire avec le risque de FSN. Dans le travail de Sadowski et coll., les 13 patients ayant développé une FSN avaient un syndrome inflammatoire biologique. L’inflammation chronique pourrait favoriser la transmétalation du Gd avec le fer, très utilisé chez les patients dialysés, ou le calcium, chez ceux qui ont un produit phosphocalcique élevé. TRAITEMENT DE LA FSN Le pronostic de cette affection est sombre, fonctionnel par la limitation de la mobilité chez certains de ces patients confinés au fauteuil, mais aussi par une mortalité non négligeable estimée entre 15 et 40 p. 100 selon les études, principalement lorsque l’affection touche le cœur, le poumon, ou le diaphragme [7, 26, 46, 53]. Le pronostic de la FSN suit volontiers celui de la maladie rénale. De nombreuses observations d’amélioration de la symptomatologie cutanée et fonctionnelle ont été rapportées chez des patients dont la fonction rénale s’est améliorée, soit après guérison d’une insuffisance rénale aiguë, soit après transplantation rénale [7, 15]. Ceci n’est malheureusement pas toujours le cas. Les rémissions spontanées sont rares chez les patients qui restent hémodialysés [54]. Il n’y a à ce jour aucun traitement curatif réellement efficace de la FSN. La rareté de l’affection explique la petite taille des séries publiées. Aucune étude randomisée TABLEAU II. — FACTEURS DE RISQUE IDENTIFIÉS DE FNS. Âge Niveau de fonction rénale (eDGF < 30 ml/min) Insuffisance rénale terminale Syndrome inflammatoire Acidose métabolique Augmentation du produit phosphocalcique Utilisation de fortes doses d’ASE Diabète Quantité de gadolinium injectée (> 0,20 mmol/kg) Le chélate de gadolinium utilisé (linéaire vs cyclique) 174 S. MAILLIEZ ET COLL. n’a bien évidemment été réalisée, et il est difficile de tirer de la littérature actuelle des arguments solides pour une quelconque efficacité d’une stratégie thérapeutique. De nombreux traitements ont cependant été utilisés. La physiothérapie et la rééducation sont toujours utiles pour limiter la limitation articulaire et améliorer l’amplitude des mouvements et l’autonomie des patients. La corticothérapie, locale ou par voie systémique, a été employée sans grand succès. La ciclosporine A, le cyclophosphamide et la thalidomide ont permis quelques améliorations partielles [7]. Chez certains patients, l’administration locale dans les articulations d’interféron α ou le traitement par immunoglobulines intraveineuses ont été partiellement efficaces [55]. La photophérèse extracorporelle a été bénéfique chez certains patients [56, 57] et inefficace chez d’autres [58]. Enfin, plusieurs patients ont bénéficié d’un traitement par plasmaphérèse [59]. En définitive, c’est encore l’amélioration de la fonction rénale, soit par traitement médical lorsqu’il s’agit d’une insuffisance rénale aiguë, soit à la suite d’une transplantation rénale qui offre les meilleures chances d’améliorer le pronostic de la FSN. Il est donc essentiel d’essayer de prévenir l’apparition de cette complication. Le risque de FSN doit faire revoir la place de l’IRM avec injection de Gd dans la stratégie diagnostique chez les patients à risque. Si un recours au Gd est jugé essentiel dans le contexte d’une insuffisance rénale avancée, il apparaît raisonnable d’éviter les produits ayant été associés à une FSN, le gadodiamide et de gadopentétate de diméglumine notamment. Il paraît nécessaire d’employer la plus faible dose possible de ces produits chez les patients qui sont moins à risque. Lorsque l’examen est indispensable, l’intérêt de débuter une séance d’épuration extrarénale par hémodialyse après l’injection de Gd a été discuté. Il ne se semble pas, compte tenu des données de pharmacologie que nous avons développées précédement, que ce traitement puisse être utile chez un grand nombre de patients. En effet, seulement 70 p. 100 du Gd est épuré après une séance d’HD de 4 heures, il faudrait envisager la réalisation de séances d’hémofiltration continue sur au moins 12 heures, pour espérer une réelle efficacité. RECOMMANDATION SUR L’UTILISATION DU Gd EN CAS D’INSUFFISANCE RÉNALE La FSN est une entité rare mais potentiellement grave. La survenue constante chez les patients ayant une réduction du DFG suggère que l’accumulation des chélates de Gd chez ces patients joue un rôle notamment lorsqu’il existe une acidose métabolique et un syndrome inflammatoire. Il paraît indispensable aujourd’hui chez les patients en IRC de bien poser l’indication de l’IRM. Rappelons que dans un grand nombre de cas, les techniques actuelles apportent des informations très précises sans avoir recours à l’injection d’agents paramagnétiques. Lorsque cette injection est nécessaire, les recommandations suivantes peuvent être appliquées : – lorsque le DFG estimé est inférieur à 30 ml/min, y compris chez les patients dialysés ou transplantés rénaux, le gadodiamide (Omniscan®) et le gadopentétate de diméglumine (Magnevist®) sont contre-indiqués. Si l’examen est indispensable, il sera réalisé avec un chélate de Gd macrocyclique ; – lorsque l’insuffisance rénale est modérée, c’est-à-dire lorsque le DFG est inférieur à 60 ml/min et supérieur à 30 ml/min, il n’y a pas de contre-indication FIBROSE SYSTÉMIQUE ET IRC 175 à l’utilisation de ces produits, mais il paraît raisonnable de limiter le volume administré ; – lorsque la fonction rénale est normale, l’examen peut être réalisé avec tous les produits disponibles en essayant de limiter le plus possible le volume injecté. Une fois encore, le patient insuffisant rénal chronique se révèle à risque. L’innocuité de certains produits chez le patient dont la fonction rénale est normale est parfois toxique lorsque le DFG est diminué. L’intérêt est encore une fois de bien évaluer la fonction rénale de nos patients. Rappelons qu’une créatinine plasmatique supérieure à 150 µmol/l est souvent le reflet d’un DFG inférieur à 30 ml/min chez les patients âgés de plus de 70 ans. BIBLIOGRAPHIE 1. 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