Traitement de la maladie de Wilson - Wilson`s disease

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Traitement de la maladie de Wilson
Wilson’s disease treatment
#S. Peysson*, E. Broussolle*
POINTS FORTS
Maladie génétique métabolique de l’enfant ou de l’adulte
jeune, potentiellement curable grâce aux traitements médicamenteux.
Diagnostic biologique avec typiquement cuprurie augmentée et céruléoplasmine diminuée.
Atteinte neurologique polymorphe associant des manifestations dystoniques, ataxiques et extrapyramidales.
Traitement chélateur efficace mais pouvant aggraver initialement le tableau neurologique.
Traitement d’entretien par le zinc.
Surveillance clinique et biologique rigoureuse, indispensable en début de traitement.
Nécessité de traitement à vie du fait du risque de rechute
clinique, avec surveillance biannuelle de tolérance et d’efficacité du traitement.
Mots-clés : Maladie de Wilson – Traitement – D-pénicillamine – Cuivre.
SUMMARY
Wilson’s disease is an autosomal recessive inherited disorder of
hepatic copper metabolism resulting in liver and neuropsychiatric disease. Patients first presenting with neurological signs
have symptoms of movement disorders, often with dysarthria,
dysphagia, incoordination, tremor and dystonia occuring
in any combinaison. A combinaison of various laboratory
parameters and abnormal brain MRI are necessary to firmly
establish the diagnosis. Treatment requires life-long administration of copper chelators for initial treatment and zinc is used
for maintenance therapy. Because of serious adverse events,
including immunologic and hematologic manifestations and
neurological worsening occuring in about a third of patients
on D-penicillamine, initial treatment preferences are changing
from D-penicillamine to alternative agents such as trientine
and tetrathiomolybdate with zinc therapy. Efficacy and safety
of treatment should be monitored regularly.
Keywords: Wilson’s disease – Therapy – Penicillamine –
Copper.
* Service de neurologie C, hôpital neurologique, centre “maladie rare Wilson”, Bron.
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L
a maladie de Wilson, ou dégénérescence hépato-lenticulaire,
décrite pour la première fois en 1912, est une maladie héréditaire autosomique récessive rare liée à la mutation du gène
de l’ATP7B situé en 13q14.3-q21.1, avec plus de 300 mutations
décrites à ce jour (1). La perte de fonction de l’ATP7B, dont le
rôle est d’assurer l’incorporation du cuivre dans l’apocéruléoplasmine, puis le transport du cuivre dans la bile lorsque le taux
cuprique intracellulaire augmente, entraîne son accumulation
tissulaire au-delà du seuil de toxicité, notamment dans le foie et le
cerveau. Il s’agit d’une maladie systémique atteignant l’enfant ou
l’adulte jeune, même si des formes neurologiques ont été décrites
chez des adultes de plus de 65 ans, avec un pattern associant
des manifestations hépatiques, neurologiques, hématologiques,
rénales, psychiatriques, oculaires (anneau péricornéen de KayserFleischer, cataracte en tournesol) [2]. Le pronostic dépend de
l’extension des lésions hépatiques et cérébrales. Le diagnostic peut
être difficile à établir du fait de la grande hétérogénéité des manifestations cliniques et des difficultés possibles d’interprétation des
dosages biologiques, notamment dans les formes à présentation
hépatique. Dans les cas typiques, la cuprémie totale et le taux de
céruléoplasmine sont diminués, et la cuprurie des 24 heures ainsi
que le cuivre libre plasmatique sont augmentés (tableau I). Le
cuivre libre plasmatique est calculé en soustrayant le cuivre lié
à la céruléoplasmine de la cuprémie totale, sachant que chaque
milligramme de céruléoplasmine contient 3 microgrammes de
Tableau I. Critères de diagnostic de la maladie de Wilson.
Céruléoplasmine
plasmatique
< 200 mg/l
Augmentée en cas d’hépatite active
(95 % des patients) Diminuée en cas d’insuffisance hépatocellulaire, d’acéruléoplasminémie,
de patient hétérozygote, de malabsorption
Cuprurie
des 24 heures
> 100 μg/j
Augmentée en cas de nécrose
hépatocellulaire
Cuprémie
totale
< 1 mg/l
Diminuée sauf si hémolyse ou en cas
d’hépatite fulminante
Cuivre libre
plasmatique
> 250 μg/l
Attention au calcul* ; plus utile pour
le suivi biologique que pour le diagnostic
Cuivre intrahépatique
> 250 μg/g
de poids sec
Augmenté si cholestase
Anneau
péricornéen
de KayserFleischer
Le plus souvent
présent dans
les formes
neurologiques
Peut être absent en début d’évolution
Peut être présent si cirrhose biliaire
primitive
* Cu libre = Cu total – (céruléoplasmine x 0,003)
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cuivre. Ce calcul, approximatif en théorie et en pratique, possède un intérêt très discuté pour le diagnostic mais semble plus
approprié pour le suivi de l’efficacité du traitement. En cas de
doute, la détermination du cuivre intrahépatique par biopsie
hépatique et l’aide de la biologie moléculaire peuvent être utiles
(3-5), mais elles ne sont pas nécessaires si les données cliniques,
biologiques, radiologiques et ophtalmologiques (anneau péricornéen de Kayser-Fleischer) sont concordantes.
Les manifestations neurologiques suivent invariablement l’atteinte
hépatique, qui peut être silencieuse (2). Elles sont d’apparition
progressive et associent des manifestations dystoniques (attitudes
dystoniques posturales et segmentaires, intriquées avec des mouvements choréo-athétosiques), ataxiques (tremblement d’attitude
associé à une nette composante intentionnelle) et extrapyramidales
(syndrome akinétohypertonique à prédominance axiale associé à
un tremblement de repos). La dysarthrie est fréquente et mixte,
associant à différents degrés une composante extrapyramidale,
cérébelleuse et hypophonique. Les troubles psychiatriques sont
fréquemment associés, avec désintérêt dans les activités scolaires ou
professionnelles, troubles de l’humeur, troubles du comportement,
voire plus rarement véritables états psychotiques.
L’IRM encéphalique est constamment pathologique en cas de
manifestations neurologiques, montrant des anomalies de signal
des noyaux gris centraux – notamment le putamen et le thalamus –
ainsi que des noyaux dentelés, souvent associées à une atrophie
cortico-sous-corticale et à des anomalies de signal de la substance
blanche. L’aspect de “face de panda géant” est lié à des anomalies
de signal du mésencéphale épargnant le noyau rouge. L’examen à
la lampe à fente révèle quasi constamment un anneau péricornéen
de Kayser-Fleischer en cas de symptômes neurologiques.
TRAITEMENT
Le pronostic de la maladie de Wilson est d’autant meilleur que
l’atteinte neurologique et hépatique est peu prononcée et que le
traitement est introduit précocement. En l’absence de traitement,
l’évolution est fatale, marquée par des poussées d’hémolyse
et d’insuffisance hépatique ou un état grabataire irréversible
secondaire à l’atteinte neurologique.
L’objectif du traitement est de mobiliser et d’éliminer le cuivre
des organes cibles. Même s’il existe des formes de révélation
tardive, le traitement doit être commencé le plus tôt possible et
pris à vie, tout arrêt de celui-ci pouvant conduire à une rechute
rapide des signes cliniques. Les principaux traitements sont
résumés dans le tableau II.
Tableau II. Traitements de la maladie de Wilson.
D-pénicillamine (Trolovol®)
Comprimé
300 mg
Trientine
(Trientine dihydrochloride® [ATU])
Gélule
300 mg
Acétate de zinc (Wilzin®)
Gélule
25 mg-50 mg
Tétrathiomolybdate
Non disponible en France
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Règles hygiéno-diététiques
Les aliments riches en cuivre doivent être évités : fruits de mer,
chocolat noir, fruits secs, abats (notamment le foie de veau).
Néanmoins, le régime seul n’est jamais suffisant et un traitement
médicamenteux complémentaire reste indispensable.
D-pénicillamine
La D-pénicillamine (Trolovol®) est un chélateur du cuivre ; elle
reste le traitement de première intention de la maladie de Wilson
depuis plus de 30 ans. Elle permet de mobiliser les réserves de
cuivre tissulaire en formant un complexe qui est éliminé par
voie rénale.
La dose quotidienne habituelle est de 1 à 1,5 g en trois ou
quatre prises, une demi-heure ou deux heures après la prise
alimentaire. L’adjonction de pyridoxine, à la dose de 25 mg/j,
est conseillée du fait du risque carentiel induit par la D-pénicillamine. L’instauration du traitement s’effectue progressivement, par paliers de 150 mg, afin d’éviter les effets secondaires
fréquents, notamment d’hypersensibilité (rashs cutanés, fièvre,
lymphadénopathies), qui peuvent concerner jusqu’à 25 % des
patients et nécessiter un arrêt transitoire et la reprise du
traitement associé à une corticothérapie orale courte. Les
effets secondaires immunologiques ne sont pas exceptionnels :
glomérulonéphrite extramembraneuse à complexes immuns se
traduisant par une protéinurie pouvant aller jusqu’au syndrome
néphrotique, anomalie des lignées sanguines (thrombopénie,
agranulocytose), lupus érythémateux systémique induit,
syndrome de Goodpasture, myasthénie, etc. Ces manifestations sont le plus souvent réversibles à l’arrêt du traitement.
Enfin, des complications cutanées peuvent se produire en
cas de traitement prolongé, se manifestant par une fragilité
cutanée ou muqueuse excessive, voire une élastose cutanée
perforante serpigineuse, en relation avec l’effet toxique sur le
collagène et les fibres élastiques (6).
La surveillance biologique fait appel à la mesure de la cuprurie
des 24 heures, laquelle se fera de façon rapprochée en début de
traitement. On peut observer une augmentation majeure de la
cuprurie, celle-ci pouvant atteindre des taux allant jusqu’à 5 à
10 mg/j alors que la cuprurie n’excède pas 1 mg/j avant traitement. À la phase d’entretien, la cuprurie diminue, passant à des
taux de 750 à 1 000 μg/j. La surveillance de la tolérance se fait
par monitoring de l’hémogramme, des tests hépatiques, de la
créatinine, de la protéinurie, initialement à un rythme hebdomadaire, puis de façon rapprochée pendant au moins 6 mois.
Néanmoins, le principal problème de la D-pénicillamine est le
risque d’apparition de manifestations neurologiques chez un
patient asymptomatique ou de leur aggravation à l’instauration du traitement (dysarthrie, dystonie, tremblements). Cette
aggravation survient dans 20 à 30 % des cas ; le plus souvent
transitoire, elle est parfois irréversible, le patient ne récupérant
pas son état d’avant traitement par D-pénicillamine. Le mécanisme, imparfaitement élucidé, ferait intervenir une mobilisation du stock hépatique en cuivre, avec augmentation du taux
de cuivre cérébral. L’introduction prudente et progressive de
D-pénicillamine réduirait ce risque (3-5).
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Trientine
Transplantation hépatique
La trientine, ou triéthylène-tétramine dihydrochlorate, disponible en ATU, a une efficacité discrètement moindre que la
D-pénicillamine et est généralement réservée aux patients chez
qui cette dernière est contre-indiquée. Néanmoins, sa tolérance est meilleure et certains auteurs la considèrent comme
un traitement de première intention de la maladie de Wilson. Il
s’agit également d’un chélateur du cuivre qui mobilise le cuivre
tissulaire, augmente l’excrétion urinaire de cuivre et diminue son
absorption intestinale. Les doses sont équivalentes à celles de la
D-pénicillamine, de l’ordre de 1 g/j en trois ou quatre prises en
dehors des repas (1 heure avant et 2 heures après). Elle nécessite
une conservation au réfrigérateur à 4° C.
L’efficacité du traitement se traduit par une augmentation rapide
de la cuprurie, mais de façon moindre qu’avec la D-pénicillamine (1 à 3 mg/j).
Les effets indésirables sont moindres que ceux de la D-pénicillamine mais nécessitent le même monitoring. Des cas de néphrite
à complexes immuns (2 à 5 %), d’anémies sidéroblastiques et de
syndrome lupoïde ont été décrits, de même que de rares aggravations neurologiques lors de l’initiation du traitement (2-5).
La transplantation hépatique est un traitement d’exception,
employé souvent comme thérapeutique de sauvetage en cas de
défaillance hépatique fulminante ou de cirrhose hépatique évoluée.
Le taux de survie est excellent, d’environ 85 % à 5 ans. Elle a été
proposée dans des formes neurologiques rapidement évolutives
résistant au traitement médical, en l’absence d’atteinte hépatique
évoluée, avec dans certains cas une nette amélioration neurologique. Néanmoins, l’indication de la transplantation hépatique
chez les patients présentant une atteinte neurologique sévère mais
sans atteinte hépatique prononcée reste très discutée, les patients
avec une atteinte mixte hépatique et neuropsychologique ayant
une survie moindre qu’en cas d’atteinte hépatique isolée (9).
Sels de zinc
Plusieurs préparations de sels de zinc sont disponibles : sulfate,
gluconate et surtout acétate de zinc (Wilzin®). Le mécanisme
d’action des sels de zinc est différent de ceux de la D-pénicillamine
et de la trientine. Ils bloquent l’absorption intestinale du cuivre,
en induisant des métallothionéines qui se lient au cuivre et restent
dans les entérocytes, secondairement éliminés par desquamation dans les selles. De plus, ils induisent également la synthèse
de métallothionéines dans les hépatocytes fixant également le
cuivre de façon non toxique. La dose habituelle varie entre 75 et
250 mg/j (dose standard : 150 mg/j) en trois prises à distance des
repas (1 heure avant ou après). Les effets indésirables sont rares, à
type de gastrite dans 5 à 10 % des cas. Le suivi biologique n’est pas
codifié. L’efficacité biologique est contrôlée par la cuprurie ou la
normalisation du cuivre libre plasmatique calculé. L’observance
est vérifiée par la zincurie (2-5, 7).
Tétrathiomolybdate
Le tétrathiomolybdate n’est pas commercialisé en France. Son mécanisme d’action fait intervenir la formation d’un complexe ternaire
avec le cuivre et les protéines (8). Administré pendant les repas, il
fixe le cuivre et “négative” la balance cuprique. En dehors des repas,
il forme le complexe ternaire avec le cuivre libre et l’albumine et
empêche la pénétration intracellulaire du cuivre. Son délai d’action
est plus rapide que celui du zinc. Les effets indésirables sont représentés par des anomalies des lignées sanguines (anémie, leucopénie)
ou une augmentation modérée des transaminases, d’évolution
favorable avec la réduction de la dose. Surtout, il semble permettre
d’éviter l’aggravation neurologique initiale qui se produit avec les
autres traitements chélateurs, notamment la D-pénicillamine.
Néanmoins, il expose au risque de déplétion cuprique importante
en cas de traitement prolongé. Enfin, l’efficacité et la tolérance à
long terme n’ont pas été étudiées (2-5).
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Traitements associés
Les taux plasmatiques et intrahépatiques de vitamine E sont
diminués dans la maladie de Wilson. Des améliorations symptomatiques sous vitamine E ont été rapportées en association
avec les traitements habituels. Néanmoins, aucune étude n’a
démontré l’efficacité de la vitamine E seule.
Les traitements neuroleptiques, qui peuvent être utilisés lors
des manifestations neuropsychiatriques, sont à éviter car ils
aggravent le tableau neurologique, avec, dans certains cas, un
risque de syndrome malin des neuroleptiques (10). Cependant,
il arrive que l’on soit contraint d’y recourir en cas de troubles
du comportement incontrôlés.
La réponse des signes extrapyramidaux à la L-dopa est variable.
Les tremblements sont traités par les bêtabloquants, avec une
efficacité variable. Pour la dystonie, les anticholinergiques
peuvent apporter une amélioration, tandis que l’utilisation de la
toxine botulique peut être nécessaire dans les formes sévères.
Choix du traitement
Le zinc reste le traitement de première intention chez les patients
présymptomatiques, révélés à l’occasion d’un dépistage dans la
fratrie d’un cas index (11).
Dans les formes neurologiques de la maladie, le choix initial du
traitement n’est pas totalement défini. Pour certains auteurs, la
D-pénicillamine reste le traitement de première intention de la
maladie de Wilson. Un monitoring clinique et une surveillance
rapprochée des paramètres biologiques permettent de dépister
précocement les effets indésirables du traitement (12). Néanmoins, pour d’autres, le risque d’aggravation sous D-pénicillamine contre-indique ce traitement et justifie en première
intention une association tétrathiomolybdate et zinc ou zinc et
trientine, ou encore du zinc seul (5, 13). Néanmoins, des cas d’aggravation ont également été rapportés avec ces traitements.
Lors de la grossesse, malgré le risque tératogène des différents
traitements médicamenteux, il est indispensable de poursuivre
le traitement du fait du risque d’aggravation ou de rechute des
signes cliniques, notamment hépatiques ou neurologiques. Il
faut également souligner que la carence en cuivre, tout comme
l’excès de cuivre, est tératogène, et que le traitement doit être le
plus souvent diminué, avec un suivi de la cuprurie ou du cuivre
libre plasmatique. Les traitements les plus prescrits dans cette
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Traitement
D-pénicillamine,
trientine
Zinc
Efficacité
Tolérance
Cuprurie des 24 heures
Cuivre libre plasmatique
M1, M3, M6, M12, M18,
M24 puis annuellement
Hémogramme, bilan hépatique,
créatinine, protéinurie
Hebdomadaire pendant 1 mois,
puis bimensuelle pendant 2 mois,
puis mensuelle pendant 3 mois,
puis biannuelle pendant 2 ans,
puis annuellement.
Bilan immunologique/6 mois
pour la D-pénicillamine
Cuprémie des 24 heures
ou cuivre libre
plasmatique
Zincurie des 24 heures
M1, M3, M6, M12, M18,
M24 puis annuellement
Tétrathiomolybdate Surveillance
(8-16 premières
neurologique
semaines)
hebdomadaire
Amylasémie
NFS et bilan hépatique
Bimensuelle
Surveillance biannuelle indépendante du traitement : hémogramme, créatinine, bilan
hépatique, TP (voire facteur V), alpha-fœtoprotéine (voire échographie abdominale)
situation sont le zinc et la trientine, la D-pénicillamine, traitement le plus tératogène, étant souvent relayé par l’un de ces deux
traitements précédents, même si des grossesses ont été menées
à terme sans problème notable sous D-pénicillamine (5).
Les modalités de surveillance du traitement sont détaillées dans
le tableau III (5). Cette surveillance doit être très rigoureuse et
rapprochée, en particulier en début de traitement par un chélateur, avec contrôle de l’efficacité du traitement et dépistage des
éventuels effets indésirables. Une fois que le cuivre a été éliminé
dans une proportion suffisante, le traitement initial est relayé
en entretien par le zinc, voire la trientine. Il est indispensable
d’insister auprès du patient sur la nécessité de poursuivre le
traitement à vie. La surveillance en phase d’entretien devrait
être biannuelle, en s’assurant de l’efficacité du traitement, de
l’observance et de la tolérance.
O
Centre de référence Bernard-Pépin pour la maladie de Wilson
Un centre de référence Bernard-Pépin pour la maladie de Wilson a été labellisé
en octobre 2005 pour le diagnostic et la prise en charge des patients atteints
de cette maladie. Coordonné par le Dr France Woimant, il comprend quatre
centres référents (service de neurologie, hôpital Lariboisière, Paris ; service
d’hépatologie pédiatrique, hôpital Kremlin-Bicêtre ; département des maladies
du foie et centre hépato-biliaire, hôpital Brousse, Villejuif ; unité d’hépatogastroentérologie pédiatrique, hôpital Herriot, Lyon), associés à plusieurs
centres de compétence.
La Lettre du Neurologue - Vol. X - n° 9 - novembre 2006
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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disease. Mov Disord 1999;14:551-4.
AUTO - ÉVALUATION
I. Dans la maladie de Wilson, les aliments déconseillés sont :
a. le chocolat noir
b. les fruits de mer
c. le chou
d. les fruits secs
e. les viandes rouges
II. La D-pénicillamine :
a. entraîne une augmentation de la cuprurie
b. est associée à une toxicité hépatique
c. est associée à une toxicité rénale
d. peut aggraver le tableau neurologique
e. peut se compliquer de manifestations immunologiques
Résultats : I : a, b, d ; II : a, b, c, d, e.
Tableau III. Surveillance de l’efficacité et de la tolérance.
Mise au point
M ise au point
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