Syndrome de Cushing

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Syndrome de Cushing

GUIDE - AFFECTION DE LONGUE DURÉE
Syndrome de Cushing
Protocole national de diagnostic et de soins
Septembre 2008
Ce guide médecin est téléchargeable sur
www.has-sante.fr
Haute Autorité de Santé
2, avenue du Stade-de-France – F 93218 Saint-Denis-la-Plaine Cedex
Tél. : +33 (0)1 55 93 70 00 – Fax : +33 (0)1 55 93 74 00
Ce document a été validé par le Collège de la Haute Autorité de Santé en Septembre 2008.
© Haute Autorité de Santé – 2008
Protocole National de Diagnostic et de Soins – Syndrome de Cushing
Sommaire
Liste des abréviations .................................................................................... 5
Définition du syndrome de Cushing ............................................................. 7
Synthèse médecin généraliste....................................................................... 8
1.
1.1.
1.2.
Introduction ........................................................................................... 11
Objectifs .................................................................................................. 11
Méthode .................................................................................................. 13
2.
2.1.
2.2
2.3
Bilan initial............................................................................................. 14
Objectifs principaux................................................................................. 14
Professionnels impliqués ........................................................................ 14
Démarche diagnostique et évaluation de la gravité ................................ 15
3.
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
Prise en charge thérapeutique ............................................................ 27
Objectifs .................................................................................................. 27
Information et éducation thérapeutique des patients .............................. 28
Traitement spécifique du syndrome de Cushing .................................... 28
Traitement substitutif de l’hypocortisolisme/de l’insuffisance surrénale . 29
Prévention et traitements des complications du syndrome de Cushing . 30
4.
4.1
4.2
4.3
Cas particuliers ..................................................................................... 35
Syndrome de Cushing chez l’enfant ....................................................... 35
Syndrome de Cushing chez la femme enceinte ..................................... 37
Causes génétiques ................................................................................. 40
5.
5.1
5.2
5.3
5.4
Suivi ....................................................................................................... 42
Objectifs .................................................................................................. 42
Rythme et contenu du suivi..................................................................... 43
Renouvellement de l’ALD........................................................................ 45
RÉFÉRENCES.................................................................................................. 46
Annexe 1. Groupes d’experts du PNDS ........................................................ 49
Annexe 2. Figures et tableaux : diagnostic positif et étiologique du
syndrome de Cushing .................................................................................... 51
HAS/Service Maladies chroniques et dispositifs d’accompagnement des malades/
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-3-
Annexe 3. Retentissement psychologique et social....................................55
Annexe 4. Traitements médicaux ..................................................................56
Substances agissant au niveau de la sécrétion d’ACTH...................................56
Substances à action périphérique .....................................................................58
Substances à action surrénalienne ...................................................................58
Dans le cadre de sa mission relative aux affections de longue durée, la
Haute Autorité de Santé édite le Protocole National de Diagnostic et de Soins
(PNDS) pour le syndrome de Cushing. Ce PNDS a été élaboré en
partenariat avec le(s) centre(s) de référence labellisé(s), en application des
dispositions du Plan national maladies rares 2005 – 2008. Ce PNDS et la
liste des actes et prestations (LAP) qui en découle, sont actualisés tous les 3
ans. Dans l’intervalle, la LAP est actualisée au minimum une fois par an et
rendue disponible sous format électronique uniquement (www.has-sante.fr).
Septembre 2008
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Liste des abréviations
ACTH
AFSSAPS
ALD
AIMAH
ALAT
AMM
ANAES
ASAT
BNP
CBG
CNAMTS
CPAMTS
CRH
CRP
CSPI
CCS
DHEA
DMO
DOC
DS
ECBU
ECG
ED3D
FDG
FSH
Gamma GT
GH
GHRH
GnRH
HAS
hCG
HDL
HGPO
5 HIAA
Corticostimuline ou Corticotrophine
Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
Affection de longue durée
ACTH-Independent Macronodular Adrenal Hyperplasia
Alanine aminotransférase
Autorisation de Mise sur le Marché
Agence Nationale d’Accréditation et d’Évaluation en Santé
Aspartate aminotransférase
Brain derived natriuretic peptide
Corticosteroid-binding globulin ou transcortine
Caisse Nationale d’assurance-maladie des Travailleurs
Salariés
Caisse Primaire d’assurance-maladie des Travailleurs
Salariés
Corticolibérine
C Reactive Protein (protéine C-réactive)
Cathétérisme des sinus pétreux inférieurs
Cancer corticosurrénalien
Déhydroépiandrostérone
Densité minérale osseuse
11-désoxycorticostérone
Déviation standard
Examen cytobactériologique des urines
Électrocardiogramme
Écho de gradient 3D
Fluorodéoxyglucose
Hormone folliculostimulante
Gammaglutamyl transpeptidase
Growth hormone ou Hormone de croissance
Growth hormone-releasing hormone ou somatolibérine
Gonadotropin-releasing hormone ou gonadolibérine
Haute Autorité de Santé
Human chorionic gonadotropin ou hormone chorionique
gonadotrope humaine
High density lipoprotein
Hyperglycémie provoquée par voie orale
5-hydroxyindoleacetic acid ou acide 5-hydroxyindolacétique
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-5-
HTA
IGF-I
IM
IMC
IRM
IV
LDL
LH
Lpa
MAPA
PA
PAL
PNDS
POMC
PPNAD
SC
SDHA
TCA
TeBG
TEP
TP
TSH
VIP
VS
Hypertension artérielle
Insulin-like Growth Factor 1
Intramusculaire
2
Indice de masse corporelle (P/T )
Imagerie par résonance magnétique
Intraveineux
Low density lipoprotein
Hormone lutéotrope
Lipoprotéine a
Holter tensionnel
Pression artérielle
Phosphatase alcaline
Protocole National de Diagnostic et de Soins
Pro-opiomélanocortine
Primary Pigmented Nodular Adrenal Disease
Syndrome de Cushing
(ou DHEAS) sulfate de DHEA
Temps de Céphaline Activée
Testosterone-Estrogen Binding Globulin
Tomographie par émission de positons
Temps de prothrombine
Thyréostimuline ou hormone thyréotrope
Vasoactive Intestinal Peptide ou Peptide Intestinal Vasoactif
Vitesse de sédimentation
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Définition du syndrome de Cushing
Le syndrome de Cushing regroupe l’ensemble des manifestations cliniques
induites par une exposition chronique à un excès endogène de
glucocorticoïdes.
Le syndrome de
physiopathologiques :
Cushing
répond
à
deux
grands
cadres
•
Le syndrome de Cushing-ACTH dépendant dans environ 85 % des cas :
les surrénales sont stimulées par une sécrétion excessive et
inappropriée d’ACTH. Dans environ 80 à 85 % des cas, l’ACTH est
d’origine eutopique et sécrétée par une tumeur bénigne développée à
partir de cellules corticotropes hypophysaires, c’est la maladie de
Cushing. Dans 10 à 15 % des cas, l’ACTH est d’origine ectopique,
produite par une tumeur endocrine non hypophysaire (syndrome de
Cushing paranéoplasique). Une sécrétion ectopique de corticolibérine
(CRH) est très rarement associée.
•
Le syndrome de Cushing-ACTH indépendant dans environ 15 % des
cas : la sécrétion surrénalienne est autonome, indépendante de l’ACTH.
Il s’agit d’une tumeur surrénalienne unilatérale, bénigne (adénome
corticosurrénalien) dans environ 60 % des cas, maligne (cancer
corticosurrénalien) dans environ 40 % des cas et d’une atteinte bilatérale
primitive des surrénales dans environ 1 % des cas. Cette dernière peut
être en rapport avec une hyperplasie macronodulaire (AIMAH, ACTHIndependent Macronodular Adrenal Hyperplasia) ou bien une dysplasie
micronodulaire pigmentée des surrénales (PPNAD, Primary Pigmented
Nodular Adrenal Disease).
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Synthèse médecin généraliste
Cette synthèse a été élaborée à partir du Protocole National de Diagnostic et
de Soins (PNDS) – syndrome de Cushing disponible sur le site de la Haute
Autorité de Santé www.has-sante.fr.
Le syndrome de Cushing regroupe l’ensemble des manifestations induites
par une exposition chronique à un excès endogène de glucocorticoïdes. Non
traité, il induit une surmortalité et une morbidité significative, notamment
cardiovasculaire. Son diagnostic et son traitement restent délicats.
ÉVOCATION DU SYNDROME DE CUSHING
Le syndrome de Cushing comporte de nombreux symptômes non
spécifiques comme l’obésité, l’hypertension artérielle, les troubles de la
glycorégulation, les troubles de l’humeur etc. (tableau 1, Annexe 2). La
recherche d’un syndrome de Cushing est conseillée devant :
• Des symptômes plus spécifiques tels que les symptômes
d’hypercatabolisme :
cutané (fragilité cutanée, ecchymoses, vergetures) ;
musculaire (amyotrophie proximale) ;
osseux (ostéoporose).
• Un ralentissement de la croissance staturale, en particulier s’il est
associé à une prise pondérale paradoxale, chez l’enfant.
• Un diabète de type 2 entrant dans le cadre d’un syndrome
plurimétabolique ou déséquilibré sans cause évidente.
• Une hypertension artérielle du sujet jeune ou résistant.
• Un tableau psychiatrique atypique ou résistant aux antidépresseurs
usuels.
• Une ostéoporose sans cause évidente.
• Toute tumeur surrénalienne d’origine corticale découverte fortuitement
(« incidentalome surrénalien »).
• La précocité du diagnostic d’un syndrome de Cushing est déterminante,
l’évolution spontanée étant marquée par une surmortalité et une
morbidité importante (notamment complications cardiovasculaires,
infectieuses, psychiatriques, petite taille chez l’enfant, déformations
osseuses, etc.).
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CONFIRMATION DU SYNDROME DE CUSHING
(cf. figure 1 Annexe 2)
Les examens conseillés en première intention, en ambulatoire si le patient
est compliant, sont l’un et/ou l’autre des examens suivants :
• 2 à 3 mesures de la cortisolurie des 24 heures avec créatininurie.
• Un freinage minute (dexaméthasone 1 mg per os à minuit et dosage du
cortisol plasmatique à 8 heures le lendemain matin) (et/ou salivaire avec
envoi dans un laboratoire spécialisé).
• 2 à 3 mesures du cortisol salivaire nocturne (classiquement à 24 heures)
(envoi dans un laboratoire spécialisé).
Si l’un de ces examens est anormal :
cortisolurie des 24 heures augmentée ;
et/ou cortisol plasmatique supérieur à 50 nmol/l (18 ng/ml) (et/ou
cortisol salivaire augmenté) après freinage minute ;
et/ou cortisol salivaire nocturne augmenté ;
Le patient doit être adressé à un endocrinologue, au sein ou en lien avec
un centre de référence/centre de compétence pour (cf. PNDS).
• La confirmation du diagnostic de syndrome de Cushing.
• La recherche étiologique pour distinguer syndrome de Cushing-ACTH
dépendant versus ACTH indépendant et identifier, devant un syndrome
de Cushing-ACTH dépendant, une maladie de Cushing d’une tumeur
endocrine avec sécrétion ectopique d’ACTH ou bien l’étiologie d’un
syndrome de Cushing-ACTH indépendant parmi les causes potentielles.
• L’évaluation de la sévérité du syndrome de Cushing et la recherche de
complications.
• L’étape thérapeutique, en particulier le traitement adapté à l’étiologie du
syndrome de Cushing.
GROSSESSE ET ENFANTS
La prise en charge d’une suspicion de syndrome de Cushing chez une
femme enceinte ou un enfant doit être effectuée directement dans un centre
de référence/centre de compétence.
SUIVI
Un suivi au long cours, au sein ou en lien avec un centre de référence/centre
de compétence, est indispensable afin de :
• Surveiller et adapter le traitement substitutif.
• Prendre en charge les complications du syndrome de Cushing, qui ne
disparaissent pas immédiatement ou dont le risque ne se corrige pas
obligatoirement après traitement efficace de l’hypercortisolisme (en
particulier le risque cardiovasculaire).
• Dépister des récidives éventuelles pour certaines causes (en particulier
les tumeurs malignes et la maladie de Cushing où la récidive d’un
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-9-
•
adénome corticotrope peut parfois s’observer, même plusieurs années
après une chirurgie efficace).
Dans l’intervalle des visites, le médecin généraliste (ou le pédiatre) traite
les maladies intercurrentes, en relation si besoin avec l’endocrinologue.
La possibilité d’une récidive ou d’une nouvelle complication doit être
évoquée devant la réapparition de signes cliniques et/ou d’anomalies
biologiques présentes lors du diagnostic ou devant l’apparition d’autres
signes pouvant témoigner d’une nouvelle complication. Une consultation
anticipée auprès du centre de référence/centre compétence est alors
conseillée.
Informations utiles
• Informations générales – source internet : http://www.orphanet.net
(rubrique surrénales).
• Centre de Référence Maladies Rares de la Surrénales – source internet :
http://surrenales.aphp.fr
• Association Surrénales – source internet : http://www.surrenales.com
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1.
Introduction
1.1.
Objectifs
L’objectif de ce Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) est
d’expliciter pour les professionnels de santé, la prise en charge optimale et le
parcours de soins d’un patient atteint d’un syndrome de Cushing. C’est un
outil pragmatique auquel le médecin traitant en concertation avec le médecin
spécialiste, peut se référer pour la prise en charge de la maladie considérée
notamment au moment d’établir le protocole de soins conjointement avec le
médecin-conseil et le patient.
Le PNDS ne peut cependant pas envisager tous les cas spécifiques, toutes
les comorbidités, toutes les particularités thérapeutiques, protocoles de soins
hospitaliers, etc. Il ne peut pas revendiquer l’exhaustivité des conduites de
prise en charge possibles ni se substituer à la responsabilité individuelle du
médecin vis-à-vis de son patient. Ce protocole reflète cependant la structure
essentielle de prise en charge d’un patient souffrant de syndrome de
Cushing, dont le dépistage est fait par les médecins généralistes et/ou les
spécialistes confrontés à un symptôme/une complication et dont la prise en
charge se fait au sein du centre de référence et/ou de centres de
compétence ou en lien avec ces derniers. Ce PNDS n’aborde pas la
surveillance et l’adaptation du traitement substitutif qui fera l’objet d’un PNDS
« insuffisance surrénale » et ne détaille pas la prise en charge du cancer
corticosurrénalien qui fera également l’objet d’un PNDS spécifique.
Le syndrome de Cushing regroupe l’ensemble des manifestations cliniques
induites par une exposition chronique à un excès endogène de
glucocorticoïdes.
Le syndrome de Cushing est considéré comme rare avec une incidence
annuelle de l’ordre d’un à six cas par million d’habitants et par an. Des
données récentes suggèrent que la prévalence de formes atténuées,
paucisymptomatiques serait plus importante dans certains groupes de
patients tels que des patients diabétiques, hypertendus ou psychiatriques
« atypiques » et les sujets présentant une masse surrénalienne de
découverte fortuite.
Le syndrome de Cushing répond à deux grands cadres
physiopathologiques :
• Le syndrome de Cushing-ACTH dépendant dans environ 85 % des cas :
les surrénales sont stimulées par une sécrétion excessive et
inappropriée d’ACTH. Dans environ 80 à 85 % des cas, l’ACTH est
d’origine eutopique et sécrétée par une tumeur développée à partir de
cellules corticotropes hypophysaires, c’est la maladie de Cushing. Dans
10 à 15 % des cas, l’ACTH est d’origine ectopique, produite par une
tumeur endocrine non hypophysaire (syndrome de Cushing
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-11-
•
paranéoplasique). Une sécrétion ectopique de CRH est très rarement
associée.
Le syndrome de Cushing-ACTH indépendant dans environ 15 % des
cas : la sécrétion surrénalienne est autonome et l’hypercortisolisme
inhibe la sécrétion d’ACTH. Il s’agit d’une tumeur surrénalienne,
unilatérale bénigne (adénome corticosurrénalien) dans environ 60 % des
cas, maligne (cancer corticosurrénalien) dans environ 40 % des cas et
d’une atteinte bilatérale primitive des surrénales dans environ 1 % des
cas. Cette dernière peut être en rapport avec une hyperplasie
macronodulaire (AIMAH, ACTH-Independent Macronodular Adrenal
Hyperplasia) ou bien une dysplasie micronodulaire pigmentée des
surrénales (PPNAD, Primary Pigmented Nodular Adrenal Disease). Une
AIMAH peut être secondaire à l’expression « illégitime » de récepteurs
membranaires, rarement familiale, ou survenir dans le cadre d’un
syndrome de McCune-Albright (mutation activatrice de Gsα à l’état de
mosaïque) ou, exceptionnellement, être liée à des mutations de Gsα
(mutations somatiques au niveau surrénalien), du récepteur de l’ACTH
(mutations germinales activatrices) ou de la phosphodiestérase 11A4
(mutations germinales inactivatrices) ou associée à une maladie à
transmission autosomique dominante par mutation du gène de la
fumarate hydratase responsable d’une léiomyomatose et de cancer
rénal. La dysplasie micronodulaire pigmentée évolue le plus souvent
dans le cadre d’un complexe de Carney.
La prise en charge du syndrome de Cushing comporte plusieurs étapes
successives :
• L’évocation du syndrome de Cushing.
• Sa confirmation [diagnostic positif du syndrome de Cushing et diagnostic
différentiel éliminant les syndromes de Cushing iatrogènes et les
situations simulant un syndrome de Cushing (pseudo-syndrome de
Cushing ou hypercortisolisme fonctionnel)].
• La recherche étiologique pour distinguer syndrome de Cushing-ACTH
dépendant versus ACTH indépendant et identifier, devant un syndrome
de Cushing-ACTH dépendant, une maladie de Cushing d’une tumeur
endocrine avec sécrétion ectopique d’ACTH ou bien l’étiologie d’un
syndrome de Cushing-ACTH indépendant parmi les causes potentielles.
• L’évaluation de la sévérité du syndrome de Cushing et la recherche de
complications.
• L’étape thérapeutique, en particulier le traitement adapté à l’étiologie du
syndrome de Cushing.
• Le suivi au long cours.
Le diagnostic de syndrome de Cushing étant posé, le droit à l’ALD devra être
accordé.
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Un document plus détaillé ayant servi de base à la rédaction de ce PNDS est
accessible dans la rubrique « espace médecin » du site internet du Centre
de Référence des Maladies Rares de la Surrénale (http://surrenales.aphp.fr).
Pour toutes informations sur le Syndrome de Cushing, des documents
peuvent être consultés sur les sites suivants :
• Informations générales – source internet : http://www.orphanet.net
(rubrique surrénales)
• Centre de Référence Maladies Rares de la Surrénales – source internet :
http://surrenales.aphp.fr
• Association Surrénales – source internet : http://www.surrenales.com
1.2.
Méthode
1
Après analyse critique de la littérature internationale , le PNDS a été élaboré
conformément à la méthode publiée par la HAS et discuté par un groupe
d’experts multidisciplinaire. Les propositions de ce groupe ont été soumises
à un groupe de relecture qui a coté chacune des propositions énoncées
(Annexe 1). Le document corrigé a été discuté et validé par le groupe
d’experts multidisciplinaire. Par ailleurs, les propositions thérapeutiques ont
fait l’objet d’une relecture par l’Agence française de sécurité sanitaire des
produits de santé (AFSSAPS).
1
Méthode d’élaboration du Protocole national de diagnostic et de soins et de la Liste
des actes et prestations par le centre de référence d’une maladie rare, 2006.
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2.
Bilan initial
2.1.
Objectifs principaux
•
•
•
•
•
Évoquer le syndrome de Cushing.
Confirmer le syndrome de Cushing : diagnostic positif du syndrome de
Cushing et diagnostic différentiel éliminant les syndromes de Cushing
iatrogènes et les situations simulant un syndrome de Cushing (pseudosyndrome de Cushing ou hypercortisolisme fonctionnel).
Rechercher l’étiologie du syndrome de Cushing :
déterminer le mécanisme du syndrome de Cushing : ACTH
dépendant versus ACTH indépendant ;
puis distinguer devant un syndrome de Cushing-ACTH dépendant,
une maladie de Cushing d’une tumeur endocrine avec sécrétion
ectopique d’ACTH ;
ou bien déterminer l’étiologie d’un syndrome de Cushing-ACTH
indépendant parmi les causes potentielles ;
Évaluer la sévérité du syndrome de Cushing et rechercher les
complications.
Proposer une prise de contact avec l’association de patients
(www.surrenales.com).
2.2
Professionnels impliqués
Le dépistage est fait par les médecins généralistes et/ou les spécialistes
confrontés à un symptôme/une complication. La prise en charge ultérieure
est multidisciplinaire, coordonnée par l’endocrinologue (ou le pédiatre
endocrinologue ou le pédiatre expérimenté dans le syndrome de Cushing) du
centre de référence et/ou de centres de compétence ou en lien avec ces
derniers.
Pour le dépistage :
• Médecins généralistes, pédiatres.
• Endocrinologues, pédiatres endocrinologues.
• Médecins spécialistes confrontés à une complication révélatrice ou un
signe révélateur du syndrome de Cushing (psychiatres, rhumatologues,
orthopédistes, cardiologues, internistes, dermatologues, pneumologues,
chirurgiens etc.).
• Biologistes.
Pour la confirmation du syndrome de Cushing et la recherche de l’étiologie :
• Biologistes.
• Radiologues, neuroradiologues.
• Médecins nucléaires.
• Paramédicaux : infirmiers(ères).
Septembre 2008
-14-
Pour l’évaluation de la sévérité du syndrome de Cushing et la recherche des
complications :
• Gynécologues.
• Biologistes.
• Radiologues.
• Médecins nucléaires.
• Psychiatres ou pédopsychiatres.
• Autres
médecins
spécialistes :
cardiologues,
rhumatologues,
orthopédistes, infectiologues, dermatologues, pneumologues, etc., si
besoin.
• Médecin scolaire si nécessaire.
• Médecin du travail si nécessaire.
• Paramédicaux :
psychologue,
diététicien(ne),
kinésithérapeute,
infirmier(ère).
• Assistante sociale.
2.3
Démarche diagnostique et évaluation de la
gravité
Évocation du syndrome de Cushing
Le syndrome de Cushing comporte de nombreux symptômes non
spécifiques tels que l’obésité, l’hypertension artérielle, les troubles de la
glycorégulation, les symptômes de dépression etc. et des symptômes plus
spécifiques qui sont :
• Les symptômes d’hypercatabolisme :
cutané (fragilité cutanée, ecchymoses, vergetures) ;
musculaire (amyotrophie proximale) ;
osseux (ostéoporose).
• La répartition faciotronculaire des graisses.
• Chez l’enfant, un ralentissement de la croissance staturale, en particulier
s’il est associé à une prise pondérale paradoxale.
Compte tenu de la prévalence relativement élevée (2 à 9,4 %) de syndromes
de Cushing paucisymptomatiques, il faudra rechercher un syndrome de
Cushing devant :
• Un diabète sucré de type 2 entrant dans le cadre d’un syndrome
plurimétabolique (syndrome X) ou se déséquilibrant sans cause
évidente ;
• Une hypertension artérielle du sujet jeune ou résistant ;
• Un tableau psychiatrique atypique ou résistant aux antidépresseurs
usuels ;
• Une ostéoporose sans cause évidente.
Septembre 2008
-15-
Il convient également de rechercher un syndrome de Cushing
tumeur surrénalienne d’origine corticale découverte
(« incidentalome surrénalien »), un syndrome de Cushing
retrouvé dans 5 à 47 % des cas selon les études et
diagnostiques retenus.
devant toute
fortuitement
étant alors
les critères
Confirmation du diagnostic de syndrome de Cushing
Il conviendra d’éliminer
•
•
Un syndrome de Cushing iatrogène, en recherchant la prise :
de médicaments et préparations pouvant contenir des corticoïdes
(quelle que soit la voie d’administration), éventuellement associés à
la prise d’un inhibiteur enzymatique du cytochrome P450 comme
l’itraconazole, le ritonavir qui peuvent majorer la biodisponilibité des
corticoïdes ;
de progestatifs à fortes doses (acétate de mégestrol ou de
médroxyprogestérone) ;
de tétracosactide.
Un pseudo-syndrome de Cushing, terme qui regroupe les situations
cliniques dans lesquelles les patients présentent d’une part des
symptômes cliniques compatibles avec un syndrome de Cushing et
d’autre part des anomalies biologiques d’hypercortisolisme, en dehors de
tout syndrome de Cushing « organique ». Les causes de pseudosyndrome de Cushing incluent essentiellement l’alcoolisme, des
maladies psychiatriques, le stress.
Aucun test n’offre des performances diagnostiques absolues et il est le plus
souvent nécessaire de réaliser plusieurs investigations pour porter le
diagnostic. De multiples algorithmes combinant plusieurs investigations ont
été proposés. En pratique, il est légitime d’envisager en première intention
des investigations possédant une forte sensibilité, simples à réaliser
(éventuellement en ambulatoire), peu onéreuses. Les performances
attendues de ces tests sont une valeur prédictive négative élevée de
manière à pouvoir exclure avec une forte probabilité le syndrome de Cushing
en cas de résultat normal.
Les examens conseillés en première intention, éventuellement en
ambulatoire si le patient est compliant, sont l’un et/ou l’autre des examens
suivants :
• 2 à 3 mesures de la cortisolurie des 24 heures avec créatininurie.
• Un freinage minute (dexaméthasone 1 mg per os à minuit et dosage du
cortisol plasmatique à 8 heures le lendemain matin) (et/ou salivaire avec
envoi dans un laboratoire spécialisé).
• 2 à 3 mesures du cortisol salivaire nocturne (classiquement à 24 heures)
(envoi dans un laboratoire spécialisé).
Septembre 2008
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La mesure du cortisol salivaire n’est pas inscrite à la nomenclature.
Si l’un de ces examens est anormal :
cortisolurie des 24 heures augmentée ;
et/ou cortisol plasmatique supérieur à 50 nmol/l (18 ng/ml) (et/ou
cortisol salivaire augmenté) après freinage minute ;
et/ou cortisol salivaire nocturne augmenté ;
Le patient doit être adressé à un endocrinologue, au sein ou en lien
avec un centre de référence/centre de compétence.
Les examens conseillés en seconde intention, sont :
• La répétition d’un ou de plusieurs examens de première ligne ;
• et, si nécessaire, l’un et/ou l’autre des tests suivants :
un freinage faible (dexaméthasone 0,5 mg/6hx48h) sur la cortisolurie
des 24 heures et/ou le cortisol plasmatique en fin de test ;
une étude du rythme nycthéméral du cortisol plasmatique et/ou
salivaire ;
un test à la desmopressine et un test couplé dexaméthasone-CRH
peuvent se discuter en cas de doute persistant.
En cas de doute, ou devant des signes cliniques nouveaux ou bien en cas de
suspicion de syndrome de Cushing intermittent, il faut savoir répéter les
explorations quelques semaines, mois ou années plus tard. En effet, parfois
les
périodes
d’hypercortisolisme
alternent
avec
des
périodes
d’eucortisolisme voire d’insuffisance corticotrope pouvant durer plusieurs
semaines ou mois. La reproductibilité de l’alternance de ces deux phases
définit le syndrome de Cushing « cyclique » ou « intermittent ». Il faut
évoquer cette possibilité lorsque l’impression clinique contraste avec des
examens biologiques normaux voire une insuffisance corticotrope transitoire,
ou lorsque des symptômes s’amendent spontanément puis réapparaissent.
Le recueil du cortisol salivaire au coucher pendant plusieurs semaines peut
être très utile.
Recherche de l’étiologie du syndrome de Cushing
Il convient de :
• Déterminer le mécanisme du syndrome de Cushing : syndrome de
Cushing secondaire à une production exagérée d’ACTH (syndrome de
Cushing-ACTH dépendant) ou bien d’origine primitivement surrénalienne
(syndrome de Cushing-ACTH indépendant).
• Puis :
de distinguer devant un syndrome de Cushing-ACTH dépendant,
une maladie de Cushing d’une tumeur endocrine avec sécrétion
ectopique d’ACTH ;
ou bien de déterminer l’étiologie d’un syndrome de Cushing-ACTH
indépendant parmi les causes potentielles.
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Déterminer le mécanisme du syndrome de Cushing
La première étape du diagnostic étiologique du syndrome de Cushing repose
sur le dosage de l’ACTH plasmatique. Le taux plasmatique d’ACTH est
théoriquement effondré en cas d’hypercortisolisme d’origine primitivement
surrénalienne, l’hypersécrétion surrénalienne autonome de cortisol venant
alors rétro-inhiber la production hypophysaire d’ACTH. Il est en revanche audessus de la limite inférieure des valeurs normales en cas de sécrétion
inappropriée d’ACTH qu’elle soit d’origine hypophysaire ou ectopique. Le
dosage de l’ACTH plasmatique doit obéir à quelques règles strictes
permettant d’éviter la dégradation du peptide dans le tube de prélèvement et
les artefacts qui en résultent. Un taux d’ACTH inférieur à deux reprises à 510 pg/ml (1,1-2,2 pmol/l) permet d’affirmer le caractère ACTH-indépendant
du syndrome de Cushing. Si au moins l’une des 2 valeurs d’ACTH est
supérieure à 15-20 pg/ml (3,3-4,4 pmol/l) en phase d’hypercortisolisme, la
nature ACTH-dépendante du syndrome de Cushing est très vraisemblable.
En cas de doute, il est recommandé de pratiquer un test à la CRH, voire un
test de freinage fort par la dexaméthasone et un scanner surrénalien.
Distinguer, devant un syndrome de Cushing-ACTH dépendant, une
maladie de Cushing d’une tumeur endocrine avec sécrétion
ectopique d’ACTH
Compte tenu des limites de chaque type d’exploration, (biologie, radiologie
conventionnelle, imagerie nucléaire et cathétérisme veineux), il est souvent
nécessaire de combiner les explorations et, pour certaines, de les répéter
dans le temps. Il n’existe pas à ce jour d’algorithme diagnostique faisant
l’unanimité ni d’étude du rapport « coût/efficacité ».
•
Tests dynamiques
Le principe des tests dynamiques est la recherche d’une réponse
corticotrope discriminant les maladies de Cushing – qui restent souvent
soumis à une régulation partielle (tests dits « positifs »)- des tumeurs
endocrines avec sécrétion ectopique d’ACTH qui échappent en général
à la régulation (tests dits « négatifs »).
Test de freinage fort ou renforcé : administration de 2 mg per os
toutes les 6 heures pendant deux jours, ou de 8 mg per os en une
seule prise à minuit ou encore de 4 à 7 mg en intraveineux de
dexaméthasone ; réponse évaluée sur la cortisolurie le deuxième
jour du test ou sur le cortisol plasmatique et éventuellement salivaire
en fin de test. La sensibilité du test dans cette indication varie de
60 % à 80 % selon les études avec un seuil de 50 % pour la baisse
de la cortisolémie.
Test de stimulation par la CRH : administration en intraveineux de
1 µg/kg chez l’enfant ou 100 µg chez l’adulte de CRH ovine
synthétique dans de nombreux pays dont les USA, ou de CRH
humaine synthétique en Europe ; réponse évaluée sur l’ACTH, le
Septembre 2008
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cortisol plasmatique et éventuellement le cortisol salivaire aux temps
– 5, 0, 15, 30, 45 et 60 min avant et après l’injection de la CRH. La
sensibilité du test pour le diagnostic de la maladie de Cushing est de
70 à 95 % et sa spécificité de 90 à 100 %, selon les études. Une
réponse positive est très en faveur d’une maladie de Cushing et l’est
d’autant plus que la réponse est franche.
Test de stimulation par la desmopressine : administration en
intraveineux de 10 µg de desmopressine seule ou couplée à un
bolus de CRH (cf. supra) ; réponse évaluée sur l’ACTH, le cortisol
plasmatique et éventuellement le cortisol salivaire aux temps
– 5, 0, 15, 30, 45 et 60 min avant et après l’injection de la
desmopressine. L’intérêt du test de stimulation par la desmopressine
reste limité par le fort pourcentage de tumeurs ectopiques répondant
à la desmopressine (20-50 %). Le test couplé desmopressine – CRH
pourrait être plus discriminant que le test à la CRH seule, avec une
spécificité de 80 à 100 %.
• Marqueurs tumoraux
Certaines tumeurs responsables d’une sécrétion ectopique d’ACTH ont
un marqueur tumoral performant, qui doit être dosé au moindre doute,
comme :
Les phéochromocytomes (dérivés méthoxylés urinaires) ;
les cancers médullaires de la thyroïde (calcitonine) ;
les gastrinomes (gastrinémie).
D’autres marqueurs tumoraux peuvent être dosés dans des situations
particulières : chromogranine A, 5-HIAA urinaires, sous-unité alpha des
glycoprotéines,
sous
unité
β libre
de
l’hCG,
antigène
carcinoembryonnaire, énolase neurone spécifique, VIP, glucagon, taux
plasmatiques de pro-opiomélanocortine (POMC) et de ses dérivés.
• IRM hypophysaire
L’IRM (imagerie par résonance magnétique) hypophysaire est
systématique devant un syndrome de Cushing-ACTH dépendant.
Elle comporte la réalisation de coupes fines coronales et sagittales, en
pondération T1 sans et avec injection de gadolinium et T2, des clichés
dynamiques et éventuellement une séquence écho de gradient 3D
pondérée en T1 (ED3D). L’adénome hypophysaire apparaît comme une
image focalisée intrasellaire en hypo-, iso- ou hypersignal en pondération
T1 et T2 ; il est souvent mieux détecté et parfois uniquement visible après
injection de gadolinium en séquences dynamiques ou en séquence
ED3D. Bien que très rare, la localisation parasellaire (sinus caverneux,
sinus sphénoïdal, nasopharynx) de l’adénome corticotrope doit être
recherchée lorsque l’hypophyse ne présente pas d’anomalie de signal
focalisée évocatrice d’un adénome. L’adénome est détecté dans environ
50 à 70 % de cas, et est souvent de petite taille. Les faux positifs sont
constitués par les incidentalomes hypophysaires et les artefacts.
Septembre 2008
-19-
De plus, l’IRM détermine la taille de l’adénome, ses rapports avec les
sinus caverneux et son caractère éventuellement invasif. Elle guide le
chirurgien durant l’exploration évitant une chirurgie agressive et ses
complications. Elle apprécie la pneumatisation du sinus sphénoïdal,
recherche une sinusite sphénoïdale, une arachnoïdocèle, une ectasie
carotidienne, etc. qui peuvent conditionner la stratégie opératoire.
• Scanner cervico-thoraco-abdomino-pelvien multibarrette
Il est utile pour détecter une tumeur endocrine bronchique, pancréatique
ou autre, effectuer le bilan d’extension et pour le suivi postthérapeutique.
Lorsqu’un cathétérisme des sinus pétreux inférieurs est discuté, il est
conseillé de faire le scanner au préalable, afin d’éliminer une tumeur
endocrine évidente. En cas de négativité du scanner, une IRM thoracoabdomino-pelvienne peut être utile.
• Scintigraphie aux analogues de la somatostatine
Elle permet rarement d’identifier une tumeur non vue par une imagerie
conventionnelle de qualité et comporte des faux positifs. Cependant un
examen minutieux (temps d’acquisition long, tomographie voire
acquisition en mode tomographique couplée avec un scanner X, voire à
doses plus fortes) peut aider à identifier et localiser une tumeur endocrine
avec sécrétion ectopique d’ACTH lors du diagnostic de syndrome de
Cushing ou dans le suivi en répétant l’examen. Une confrontation
multidisciplinaire est indispensable pour optimiser la recherche d’une
tumeur endocrine.
• Cathétérisme veineux central (sinus pétreux inférieurs (CSPI) ou sinus
caverneux voire veines jugulaires internes, en cas de difficultés
techniques).
L’expertise nécessaire, l’invasivité et le risque de complications du
cathétérisme justifient de ne poser l’indication et de ne réaliser cet
examen que dans des centres qui en ont une grande pratique. La
réalisation d’un CSPI est recommandée chez les patients porteurs d’un
syndrome de Cushing-ACTH dépendant, après avoir éliminé un pseudosyndrome de Cushing, lorsque les explorations du patient par tests
dynamiques, l’IRM hypophysaire et le scanner cervico-thoraco-abdominopelvien laissent une incertitude sur son origine hypophysaire ou
ectopique. Avant réalisation du CSPI, il est impératif de vérifier que le
patient est toujours en phase d’hypercortisolisme. Il n’existe pas de
consensus établi sur les indications :
absence d’image typique d’adénome corticotrope à l’IRM
hypophysaire et absence de réponse typique d’une maladie de
Cushing sur deux tests dynamiques, généralement le test à la CRH
et un test de freinage par la dexaméthasone ;
absence d’image typique d’adénome corticotrope à l’IRM
hypophysaire, même si les tests dynamiques, généralement le test à
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-20-
la CRH et un test de freinage par la dexaméthasone, sont typiques
d’une maladie de Cushing ;
Image typique d’adénome corticotrope à IRM hypophysaire, mais
absence de réponse typique d’une maladie de Cushing sur deux
tests dynamiques, généralement le test à la CRH et un test de
freinage par la dexaméthasone.
La mise en évidence d’un gradient centropériphérique supérieur à 2 à l’état
basal et/ou supérieur à 3 après stimulation par la CRH est fortement en
faveur d’une origine hypophysaire de la sécrétion d’ACTH.
Les causes essentielles de faux négatifs sont :
une cathétérisation insuffisamment sélective des sinus pétreux
inférieurs ;
une vascularisation plexiforme d’au moins l’un des sinus ;
un drainage veineux anormal d’un adénome intrasphénoïdal mais
non strictement intrasellaire ;
une sécrétion intermittente d’ACTH par une maladie de Cushing non
sensible à la CRH.
une grande partie de ces causes peut être évitée par :
l’expérience du neuroradiologue qui diminue le taux d’échec de
cathétérisation sélective ;
la réalisation systématique d’un angiogramme veineux avec
vérification de la position des cathéters en fin de procédure ;
la mesure systématique, avec l’ACTH, de la prolactine, comme
témoin de bonne cathétérisation.
Les causes essentielles de faux positifs sont : une exploration en période
d’eucortisolisme d’une tumeur responsable d’une sécrétion ectopique mais
intermittente d’ACTH, une sécrétion tumorale ectopique de CRH. Une partie
de ces faux positifs peut être évitée :
en vérifiant systématiquement la permanence de l’hypercortisolisme
dans les jours précédents la procédure ;
et en réalisant avant le CSPI un scanner thoraco-abdomino-pelvien à
la recherche d’une tumeur endocrine.
Dans le cadre d’une maladie de Cushing, la mise en évidence d’un gradient
latéral (entre les deux sinus) d’ACTH > 1,4 donne une indication sur la
latéralisation du microadénome hypophysaire corticotrope, de fiabilité
imparfaite.
Le cathétérisme permet d’affirmer le diagnostic de maladie de Cushing chez
des patients n’ayant pas de lésion hypophysaire formellement identifiée à
l’IRM : son intérêt principal est de pouvoir ensuite proposer un traitement
neurochirurgical à ces patients. Ceci suppose que ces patients puissent être
confiés à une équipe neurochirurgicale experte, capable de prendre en
charge des patients atteints d’une maladie de Cushing avec une IRM
hypophysaire normale ou simplement douteuse.
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-21-
• Autres
Certaines tumeurs endocrines avec sécrétion ectopique d’ACTH
requièrent une imagerie spécifique (échographie thyroïdienne pour les
cancers médullaires de la thyroïde, échoendoscopie pancréatique pour
les tumeurs pancréatiques, scanner cardiaque pour une tumeur
paracardiaque, etc.). D’autres examens peuvent être indiqués selon la
situation clinique et les résultats des examens morphologiques, comme la
18
TEP (tomodensitométrie par émission de positons) au
F-FDG
18
(fluorodéoxyglucose) et au F-DOPA.
Déterminer l’étiologie d’un syndrome de Cushing-ACTH indépendant
parmi les causes potentielles
• Scanner des surrénales
Le scanner des surrénales est la technique de choix de l’exploration des
surrénales et il est indispensable dans les syndromes de Cushing-ACTH
indépendant. Les coupes fines (1 à 5 mm) jointives ou chevauchées
acquises en une apnée permettent des reconstructions multiplanaires.
L’injection intraveineuse de produit de contraste iodé permet d’étudier la
prise de contraste, la cinétique de lavage afin de mieux caractériser les
lésions surrénaliennes et d’en analyser les limites et les rapports aux
organes adjacents.
Une densité spontanée basse, inférieure ou égale à 10 UH a une
sensibilité de 71 à 80 %, et une spécificité de 98 % pour le diagnostic
d’adénome corticosurrénalien. Un pourcentage de lavage (wash-out)
absolu (densité précoce [1 mn]-densité tardive [10 mn]/densité précoce [1
mn]-densité spontanée) supérieur à 60 % ou relatif (densité précoce [1
mn]-densité tardive [10 mn]/densité précoce [1 mn]) supérieur à 50 % est
en faveur d’un adénome.
Les cancers corticosurrénaliens (CCS) ont en général un contenu
lipidique faible, un signal hétérogène, une prise de contraste intense et un
lavage tardif.
Dans l’hyperplasie macronodulaire, les surrénales sont volumineuses et
comportent de multiples macronodules. Dans les hyperplasies
micronodulaires pigmentées, les surrénales peuvent être de taille
normale, comporter de micronodules multiples voire des macronodules.
• IRM des surrénales
L’IRM surrénalienne est un examen de deuxième intention, mais peut être
indispensable en cas de contre-indication au scanner (grossesse) ou
complémentaire (difficultés diagnostiques, bilan d’extension, évaluation
des rapports anatomiques). Une chute du signal sur les séquences en
déplacement chimique (en comparant le signal de la lésion sur les
séquences in phase et out phase en pondération T1) a une sensibilité de
80 % et une spécificité voisine de 100 % pour le diagnostic d’adénome
corticosurrénalien.
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• Scanner thoraco-abdomino-pelvien
Si suspicion de cancer corticosurrénalien afin de pratiquer un bilan
d’extension avant une décision thérapeutique.
• Scintigraphie à l’iodocholestérol
Un adénome corticosurrénalien est associé en général à une hyperfixation
unilatérale voire bilatérale mais asymétrique, tandis que les hyperplasies
surrénales entraînent une hyperfixation bilatérale. Par ailleurs, dans le cadre
d’une tumeur surrénalienne unilatérale, une fixation du traceur
« concordante » du côté de la lésion radiologique est en faveur de la
bénignité.
• TEP (tomodensitométrie par émission de positons) au
F-FDG
(fluorodéoxyglucose).
Une absence de fixation est en faveur de la bénignité, tandis qu’une fixation
intense est en faveur de la malignité. Il existe des faux positifs, c’est-à-dire
les lésions surrénaliennes bénignes (sécrétantes ou non) fixant modérément
le FDG. Dans le cadre d’une tumeur corticosurrénalienne suspecte d’être un
18
cancer corticosurrénalien, la TEP au F-FDG participe au bilan d’extension
de cette lésion avant une décision thérapeutique.
18
• Détection de récepteurs illégitimes
Dans le cadre d’une hyperplasie macronodulaire des surrénales qui peut être
liée à des récepteurs illégitimes comme le récepteur pour le gastric inhibitory
polypeptide (GIP), le récepteur β-adrénergique, le récepteur de la LH/hCG,
les récepteurs sérotoninergiques (5-HT4 et 5-HT7), les récepteurs
vasopressinergiques (V1, V2, V3), le récepteur de l’angiotensine II (AT1),
etc., la détection de récepteurs illégitimes in vivo fait appel à des stimuli
physiologiques (repas, orthostatisme) ou à des tests utilisant des agonistes
ou des antagonistes synthétiques (terlipressine, métoclopramide, GnRH,
GH-RH, TRH, bêtabloquants, etc.) ou encore modulant le ligand (octréotide,
hypoglycémie insulinique, etc.). Les variations des taux d’ACTH et de cortisol
plasmatiques sont étudiées au cours de chaque test. Ces tests complexes
relèvent de services très spécialisés.
• Cathétérisme des veines surrénales avec dosage du cortisol et/ou de
l’adrénaline et de l’aldostérone
Il peut aider à latéraliser la surrénale responsable du syndrome de Cushing
ou de l’essentiel de la sécrétion de cortisol, guidant ainsi la chirurgie.
Évaluer la sévérité du syndrome de Cushing et rechercher
les complications
Toutes les complications potentielles doivent être recherchées, au minimum
cliniquement, souvent par des examens paracliniques.
L’appréciation de l’ensemble des caractéristiques du patient (âge,
antécédents, terrain, désir de grossesse, aptitude à une bonne compliance,
etc.) est également importante pour les choix thérapeutiques.
Septembre 2008
-23-
Examen clinique
• Âge, poids, taille (rechercher une perte de taille), indice masse corporelle
(IMC), répartition des graisses, analyse de la courbe de croissance et
stade pubertaire si enfant.
• Pression artérielle, fréquence cardiaque.
• Examen cutanéomuqueux : rechercher une fragilité cutanée et capillaire
(atrophie cutanée, ecchymoses, plaies et lenteur de cicatrisation, rougeur
du visage, télangiectasies, vergetures), des signes d’hyperandrogénie
chez la femme (hirsutisme, hyperséborrhée, acné, alopécie) voire de
virilisation (raucité de la voix, hypertrophie clitoridienne) ; une
mélanodermie ; des infections cutanéomuqueuses.
• Rechercher une amyotrophie, en particulier proximale.
• Rechercher de fractures (interrogatoire, déformations osseuses,
impotence fonctionnelle, douleurs, etc.).
• Rechercher une neuropathie, une atteinte cardiovasculaire, une phlébite,
un syndrome d’apnée du sommeil.
• Évaluer le retentissement endocrinien :
Axe gonadotrope : un hypogonadisme hypogonadotrope est fréquent,
secondaire à l’effet inhibiteur du cortisol. En cas de sécrétion
importante d’ACTH ou dans les cancers corticosurrénaliens, la
sécrétion excessive de DHEA peut entraîner des signes
d’hyperandrogénie chez la femme (cf. plus haut) Les cancers
corticosurrénaliens peuvent également sécréter des œstrogènes
responsables de gynécomastie et d’insuffisance gonadotrope chez
l’homme, de métrorragies chez la femme. Des hyperprolactinémies
modérées ont été rapportées ;
Axe somatotrope : une diminution de la concentration de l’hormone de
croissance (growth hormone, GH) plasmatique en réponse aux simuli
classiques de l’axe somatotrope est souvent observée ;
Minéralocorticoïdes : la sécrétion de précurseurs des hormones
minéralocorticoïdes (DOC) peut entraîner une hypokaliémie
responsable de fatigabilité musculaire et une hypertension artérielle.
• Rechercher des complications infectieuses : si la recherche systématique
de maladies infectieuses n’est pas validée, elle doit être approfondie
devant une aggravation de l’état général, une fièvre, ou des signes
d’appel spécifiques d’organes. Il est utile de vérifier, chez les patients
ayant un hypercortisolisme majeur, l’absence de tuberculose latente ou
active et le statut sérologique (décrit ci dessous) comme cela est
conseillé chez les patients immunodéprimés.
• Proposer une évaluation psychologique et psychiatrique (cf. Annexe 3).
Examens paracliniques
Ils sont adaptés à l’âge du patient, aux circonstances diagnostiques et aux
signes cliniques :
Septembre 2008
-24-
• Répétition des dosages de cortisolurie, de cortisol plasmatique et/ou
salivaire nocturne(s).
• Hémogramme, VS, CRP, TP-TCA, ionogramme sanguin, créatininémie,
urémie, ASAT, ALAT, gamma GT, PAL, bilirubine totale.
• Groupe sanguin, rhésus si hémorragie ou chirurgie prévue.
• Complications cardio-vasculaires :
ECG, écho-Doppler cardiaque transthoracique ;
En cas de suspicion d’atteinte cardiovasculaire, d’autres explorations
peuvent être nécessaires (troponine Ic, BNP, automesure de la
pression artérielle, MAPA, écho-Doppler artériel des troncs supraaortiques avec mesure de l’intima média, écho-Doppler artériel des
membres inférieurs, épreuve d’effort, scanner coronaire, IRM
cardiaque, coronarographie, etc.) ;
Protéinurie et fond d’œil (si HTA) ;
• Complications cutanéomuqueuses : bilan dermatologique, prélèvements
locaux cutanéomuqueux si signes cliniques ;
• Complications
osseuses :
calcémie,
phosphorémie,
calciurie,
phosphaturie, natriurèse et créatininurie, 25OHD sérique, PTH ;
Densitométrie osseuse et éventuellement marqueurs du remodelage
osseux ;
• Complications métaboliques :
Diabète : Glycémie à jeun, HbA1C et éventuellement hyperglycémie
provoquée orale. Bilan des complications du diabète (cf. guide d’ALD
diabète, HAS 2006) ;
Recherche d’une anomalie lipidique : cholestérol total, triglycérides,
HDL cholestérol, LDL cholestérol +/- Lpa ;
• Complications thromboemboliques et hémorragiques :
Écho-Doppler veineux des membres inférieurs ;
gaz du sang, angioscanner et/ou scintigraphie pulmonaire de
ventilation et perfusion si suspicion clinique d’embolie pulmonaire ;
temps de saignement, facteurs de coagulation, homocystéine,
endothéline-1, folates, si complication thromboembolique ou
hémorragique ;
• Complications infectieuses :
Hémocultures, prélèvements locaux, sérologies (HBV, HCV,
toxoplasmose, CMV, VZV, etc.) ;
test à la tuberculine, test de détection de la production d’interféron
gamma, radiographie thoracique, scanner thoracique si suspicion de
tuberculose.
Par ailleurs, il faut noter qu’une hyperleucocytose à polynucléaires
neutrophiles modérée associée à une lympho- et éosinopénie est fréquente.
Septembre 2008
-25-
• Complications respiratoires
Oxymétrie nocturne, Examen polysomnographique du sommeil si
suspicion clinique de syndrome d’apnée du sommeil ;
Épreuves fonctionnelles respiratoires complètes si déformation
thoracique.
• Retentissement endocrinien :
Axe gonadotrope : œstradiol, testostérone, FSH, LH ; Prolactine,
TeBG ;
Androgènes : SDHA, delta4androstènedione ;
Axe thyréotrope : TSH, FT4, FT3 (le cortisol entraîne une baisse de la
concentration de T3 par inhibition de la 5’ désiodase périphérique
voire, en cas d’hypercortisolisme important, une baisse de
concentration de T3, T4 et thyroid stimulating hormone (TSH) par
inhibition centrale de l’axe thyréotrope (euthyroid sick syndrome) ;
Minéralocorticoïdes : kaliémie, DOC, aldostérone, rénine ;
Axe somatotrope : Une diminution de la concentration de l’hormone de
croissance (GH) plasmatique en réponse aux stimuli classiques de
l’axe somatotrope est souvent observée. La concentration plasmatique
d’insuline-like growth factor 1 (IGF-1) est généralement normale, mais
sa bioactivité est diminuée.
Septembre 2008
-26-
3.
Prise en charge thérapeutique
3.1
Objectifs
Les objectifs du traitement du syndrome de Cushing sont :
•
L’exérèse de la lésion tumorale responsable.
•
La correction de l’hypercortisolisme.
•
Le rétablissement d’une fonction corticotrope normale, car un traitement
efficace imposera souvent, voire systématiquement avec certaines
thérapeutiques, de recourir à une substitution glucocorticoïde et parfois
minéralocorticoïde.
• La prise en charge des complications du syndrome de Cushing.
Le ou les traitements doivent être discutés dans le cadre d’une prise en
charge multidisciplinaire en fonction du diagnostic, du retentissement du
syndrome de Cushing, des comorbidités, etc. Le choix d’un traitement
chirurgical (hypophysaire ou surrénalien), médical ou par radiothérapie est
une décision basée sur l’analyse de chaque cas.
Pour des raisons de simplicité, les PNDS citent généralement les classes
thérapeutiques sans détailler l’ensemble des médicaments indiqués dans la
maladie concernée.
Cependant, chaque médicament n’est concerné que dans le cadre précis de
son autorisation de mise sur le marché (AMM). Si pour des raisons explicites
tel n’est pas le cas, et plus généralement pour toute prescription d’un produit
hors AMM, qui s’effectue sous la seule responsabilité du prescripteur, celuici doit en informer spécifiquement le patient.
3.2
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Endocrinologue, pédiatre endocrinologue.
Biologiste.
Radiologue.
Neurochirurgien entraîné à la chirurgie transsphénoïdale.
Chirurgien entraîné à la surrénalectomie.
Radiothérapeute.
Anatomopathologiste.
Médecin généraliste.
Autres médecins spécialistes : cardiologue, rhumatologue, orthopédiste,
infectiologue,
dermatologue,
pneumologue,
psychiatre
ou
pédopsychiatre, chirurgien plasticien/esthétique, etc., si besoin ;
Paramédicaux :
psychologue,
diététicien(ne),
kinésithérapeute,
infirmier(ère).
Pharmacien d’hôpital et de ville.
Septembre 2008
-27-
3.3
Information
patients
et
éducation
thérapeutique
des
L’information doit porter sur les points suivants :
• Le syndrome de Cushing : notions physiopathologiques, information sur
les complications éventuelles, les symptômes et les signes d’alarme qui
doivent conduire à une consultation ou une hospitalisation, information
sur les options thérapeutiques, les risques/effets secondaires des
traitements.
• L’importance de la bonne observance thérapeutique.
• Les précautions à prendre pour les femmes en âge de procréer
(nécessité de contraception fiable en phase d’hypercortisolisme et sous
certains traitements, risques et contre-indications transitoires à conduire
une grossesse et à allaiter).
• Mode de vie : éducation diététique, adaptation de l’activité
sportive/physique, adaptation éventuelle de l’activité scolaire ou
professionnelle.
• L’existence d’une association de patients (Association Surrénales,
source internet : www.surrenales.com).
3.4
Traitement spécifique du syndrome de Cushing
Les traitements sont décrits ci dessous de façon très schématique, selon
l’étiologie du syndrome de Cushing. La liste des médicaments utilisés est
détaillée en annexe 4.
Maladie de Cushing
La chirurgie hypophysaire par voie transsphénoïdale est le traitement de
première intention en cas de microadénome hypophysaire accessible et non
invasif et, pour certains, en cas d’IRM négative lorsque le CSPI confirme la
maladie de Cushing. En cas de succès, un traitement substitutif par
hydrocortisone est nécessaire. Certaines équipes ne débutent pas
immédiatement la substitution par hydrocortisone en postopératoire, pour
suivre la sécrétion de cortisol et proposer une réintervention immédiate en
cas de non-guérison et de cible thérapeutique plausible. En cas d’échec,
sont discutés au cas par cas, une reprise de la chirurgie hypophysaire, un
traitement médical, une surrénalectomie bilatérale ou une radiothérapie
hypophysaire.
Un macroadénome hypophysaire invasif peut nécessiter une chirurgie
hypophysaire de décompression, suivie d’une radiothérapie.
Un désir de grossesse à court terme contre-indique un traitement médical,
notamment par o,p’-DDD et mifépristone (hors AMM), faisant discuter une
surrénalectomie bilatérale en cas d’échec de la chirurgie hypophysaire.
Septembre 2008
-28-
Un syndrome de Cushing très sévère avec une complication grave
engageant le pronostic vital doit faire discuter un traitement médical
rapidement efficace (métyrapone ou étomidate ou kétoconazole, hors AMM),
éventuellement associé à de l’o,p’-DDD et/ou une surrénalectomie bilatérale
de sauvetage.
Tumeurs endocrines avec sécrétion ectopique d’ACTH
Le traitement de choix est le traitement de la tumeur responsable (chirurgie,
chimiothérapie, radiothérapie, etc.). À défaut, le contrôle du syndrome de
Cushing nécessite un traitement médical ou une surrénalectomie bilatérale.
Adénome corticosurrénalien
Le traitement d’un adénome corticosurrénalien responsable d’un syndrome
de Cushing est une surrénalectomie unilatérale, en règle par laparoscopie,
éventuellement après une préparation médicale par anticortisolique. Une
substitution par hydrocortisone est nécessaire en per- et postopératoire
(transitoirement pendant quelques mois ou années, ou bien à vie).
Cancer corticosurrénalien (CCS)
La chirurgie d’une forme localisée est le seul traitement curatif. Elle consiste
en une exérèse monobloc de la tumeur surrénalienne. Les autres options
thérapeutiques comportent le traitement médical (o,p’DDD et autres
chimiothérapies), la radiothérapie externe, la chimioembolisation hépatique,
et la radiofréquence de localisations hépatiques ou pulmonaires (voir PNDS
« corticosurrénalome »).
Dysplasie micronodulaire pigmentée
Le traitement est
laparoscopique.
la
surrénalectomie
bilatérale,
le
plus
souvent
Hyperplasie macronodulaire bilatérale
La chirurgie est indiquée en cas d’échecs des traitements spécifiques et
consiste en une surrénalectomie bilatérale, le plus souvent laparoscopique.
En cas de maladie asymétrique, une surrénalectomie unilatérale peut être
intéressante.
3.5
Traitement substitutif de l’hypocortisolisme/de
l’insuffisance surrénale
Le traitement substitutif fera l’objet d’un PNDS « insuffisance surrénale ». Il
repose en particulier sur l’hydrocortisone (voie orale ou parentérale), la 9
alpha-fludrocortisone (obtention d’AMM en cours), le désoxycortone
(insuffisance surrénale aiguë avec déficit en minéralocorticoïdes).
Septembre 2008
-29-
3.6
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Complications musculaires
Kinésithérapie d’entretien en phase d’hypercortisolisme sévère.
Renforcement musculaire de la sangle abdominale et des racines,
secondairement.
•
•
Complications cutanées et muqueuses
Éviter les traumatismes cutanés.
Traiter rapidement les lésions cutanées, le cas échéant, en faisant appel
à un dermatologue ou encore à un spécialiste des brûlures
Se protéger du soleil (crèmes indice de protection + 50), éviter les
irritations/plaies, en cas de mélanodermie.
Traitement de l’hirsutisme.
Prévention et traitement des ulcérations gastroduodénales : inhibiteurs
de la pompe à protons, pansements gastriques (hors AMM en prévention
primaire).
•
•
Prévention et traitements des complications du
syndrome de Cushing
Complications osseuses
Prévenir le risque de chute (type troubles visuels, accidents de
l’environnement, etc.).
Éviter le tabac, l’alcool, l’excès de sel.
Antalgiques, anti-inflammatoires si douleur (associés à un inhibiteur de la
pompe à protons) compte tenu du risque hémorragique majoré : seuls
esoméprazole, lansoprazole, pantoprazole et oméprazole 20 ont l’AMM
chez les patients à risque.
Prévenir ou traiter la carence vitaminocalcique. Par analogie avec
l’ostéoporose cortisonique, la carence calcique peut être traitée par
l’ajustement de l’alimentation et/ou par complément médicamenteux
pour atteindre un apport calcique de 1 500 mg/jour, en surveillant la
calciurie/24 heures (hors AMM)(HAS 2006). L’apport de vitamine D doit
être de 800 UI/jour.
Un traitement œstroprogestatif ou androgénique substitutif est
susceptible d’avoir un bénéfice, mais n’est pas recommandé en phase
d’hypercortisolisme en raison du risque thromboembolique.
La discussion d’un traitement spécifique de l’ostéoporose requiert un
avis spécialisé auprès d’un rhumatologue, dans le cadre de confrontation
multidisciplinaire. Par analogie aux recommandations concernant la
prévention de l’ostéoporose cortisonique2, les patients suivants seraient
2
Biphosphonates [risédronate 5 mg, alendronate 5 mg ont l’AMM dans la prévention
de l’ostéoporose cortisonique, les autres formes galéniques des biphosphonates
Septembre 2008
-30-
les plus susceptibles de bénéficier d’un traitement spécifique (hors
AMM) :
Fracture ostéoporotique ;
Un T score ≤ -1,5 au rachis ou au fémur (zone totale).
Les contre-indications communes aux biphosphonates sont l’insuffisance
rénale sévère, la grossesse et l’allaitement. Les biphosphonates sont
déconseillés chez les femmes en âge de procréer. Un examen dentaire et
des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant
l’instauration d’un traitement par biphosphonate à cause du risque
d’ostéonécrose de la mâchoire chez ces sujets car l’hypercorticisme
constitue un facteur de risque.
Le tériparatide ne doit pas être utilisé chez le sujet jeune en raison de sa
propriété d’anabolisant osseux. L’expérience clinique de l’usage des
biphosphonates dans l’ostéoporose cortisonique est de 2 ans, celle du
tériparatide de 18 mois. La poursuite du traitement au-delà de cette
période ou après guérison de l’hypercortisolisme doit être réévaluée au
cas par cas. En l’absence de traitement et en cas de persistance de
l’hypercortisolisme, un contrôle de la DMO à 1 an est conseillé.
•
•
Complications métaboliques
Mesures hygiénodiététiques.
Traitement médicamenteux adapté en cas de diabète (insulinothérapie,
antidiabétique oral) (recommandations générales définies par l’ANAES
et la HAS ; cf. recommandations de l’Afediam, publications de l’HAS, en
particulier « traitement diabète de type 2, HAS novembre 2006 » et
Guide d’ALD, prise en charge diabète de type 2, mai 2006).
Traitements hypolipémiants (recommandations de l’HAS 2005). Une
surveillance attentive du bilan hépatique est préconisée lors de
l’association des traitements hypolipémiants et du kétoconazole ou de
l’o,p’-DDD, du fait du risque de cytolyse et cholestase, majoré par
l’association.
•
HTA
•
•
•
Conseils diététiques pour une alimentation pauvre en sel.
Supplémenter et surveiller l’hypokaliémie éventuellement associée.
Le traitement antihypertenseur nécessite le plus souvent des
associations thérapeutiques.
L’aldactone (ou l’éplérénone en cas d’intolérance à la spironolactone)
peuve(nt) être utilisé(s) préférentiellement en cas d’hypokaliémie.
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les antagonistes de
l’angiotensine II ont également une justification physiopathologique et
sont hors AMM], strontium [hors AMM] ou tériparatide [hors AMM]) (accord
professionnel, AFSSAPS 2002, HAS 2006).
Septembre 2008
-31-
permettent de contrôler les chiffres tensionnels dans environ 50 % de
cas.
Les bêtabloquants peuvent être tout particulièrement indiqués dans
l’optique d’un geste chirurgical, compte tenu de leur effet démontré
chez les patients à haut risque cardiovasculaire sur la prévention
périopératoire des accidents ischémiques myocardiques lors de la
chirurgie extracardiaque.
Les inhibiteurs calciques et les autres diurétiques (thiazidiques,
diurétiques de l’anse, et épargneurs potassiques) font partie de
l’arsenal thérapeutique et leur utilisation relève des précautions
d’emploi habituelles. Notamment pour le furosémide, il convient de
surveiller l’hypokaliémie et l’hypercalciurie qui risquent d’être
majorées.
Complications thromboemboliques
Le risque thromboembolique semble majoré chez les patients présentant un
hypercortisolisme, en particulier en postopératoire. Les complications
observées sont essentiellement des phlébites des membres inférieurs et des
embolies pulmonaires, mais également des thromboses de la veine cave
inférieure, des sinus cérébraux, etc.
Une prévention thromboembolique simple par des bas de contention ou
pressothérapie intermittente et une mobilisation précoce et active est
conseillée. Un traitement anticoagulant peut se discuter au cas par cas,
notamment en péri opératoire (surrénalectomie, chirurgie hypophysaire,
cathétérisme des sinus pétreux). Il n’existe pas de recommandations
spécifiques au syndrome de Cushing mais des recommandations françaises
et américaines pour la prévention thromboembolique et le traitement des
complications thromboemboliques.
Risque cardio-vasculaire global
Une augmentation de la morbimortalité cardiovasculaire est observée chez
les patients présentant un syndrome de Cushing sévère mais également
modéré. Il existe une augmentation de l’incidence des différents facteurs de
risque cardiovasculaire : obésité abdominale, diabète et intolérance au
glucose, dyslipidémie, hypertension artérielle, et probablement une
hypercoagulabilité. Une action spécifique du cortisol sur la paroi vasculaire
est également suspectée. Le syndrome de Cushing semble favoriser une
fragilité vasculaire pouvant conduire à des dissections des gros vaisseaux.
Un traitement par aspirine à dose antiagrégante peut être instauré à la
discrétion de l’endocrinologue ou du cardiologue en fonction de l’évaluation
du risque cardiovasculaire global.
Complications infectieuses
Les infections bactériennes, virales, mycosiques et parasitaires seront
traitées par les antibiotiques, antiviraux, antifongiques ou antiparasitaires
Septembre 2008
-32-
adaptés. Par analogie avec la prévention de la tuberculose chez les patients
sous corticoïdes, chez les patients ayant des antécédents de tuberculose
non traitée et spontanément guérie, ou ayant eu un contact récent avec un
tuberculeux, une prophylaxie de la tuberculose pourra être proposée en
fonction de l’enquête infectieuse qui sera effectuée. Celle-ci sera une
bithérapie (rifampicine 10 mg/kg/j + isoniazide 4 mg/kg/j, en une prise
quotidienne pendant 3 mois ; ou rifampicine 300 mg + isoniazide 150 mg, 2
cp/j en une seule prise quotidienne, pendant 3 mois). L’izionazide seul à la
dose de 4 mg/kg/j, pendant 9 mois, est une alternative en cas de contreindication ou de toxicité de la rifampicine, ou chez les patients cirrhotiques.
L’intérêt d’une prophylaxie systématique, contre Pneumocystis carinii par
exemple, ou de la vaccination antipneumococcique ou antigrippale n’est pas
validé.
•
•
•
Complications respiratoires
Appareillage de l’apnée du sommeil.
Kinésithérapie respiratoire.
Prise en charge des infections éventuelles.
Retentissement endocrinien
•
Axe gonadotrope
Un traitement substitutif du déficit gonadotrope n’est pas conseillé en
phase aiguë en raison du risque thromboembolique. En cas de sécrétion
importante d’ACTH ou dans les CCS, un traitement spécifique de
l’hirsutisme peut être nécessaire. En cas de sécrétion importante
d’œstrogènes par un CCS, un traitement spécifique de la gynécomastie
peut être nécessaire.
En cas de déficit gonadotrope, le rétablissement d’une fertilité impose un
traitement par gonadotrophines.
• Axe somatotrope
En cas de déficit en hormone de croissance, les indications du traitement
relèvent des indications de l’AMM chez l’adulte et chez l’enfant.
• Axe thyréotrope, posthypophyse : un traitement substitutif sera effectué
en cas de déficit.
Retentissement psychologique et social
Il est décrit en annexe 3.
Le psychiatre pourra orienter le choix des psychotropes si besoin. Les
inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine pourraient n’avoir
qu’un effet transitoire. Le suivi spécialisé psychiatrique, sa fréquence et ses
modalités (psychothérapie cognitivocomportementale, psychothérapie de
soutien, suivi ambulatoire, hospitalisations, intervention d’un psychologue)
sont à l’initiative du psychiatre. Le plus souvent, les troubles psychiatriques
Septembre 2008
-33-
régressent avec la disparition du syndrome de Cushing, parfois lentement
sur quelques mois mais ils peuvent aussi perdurer ou s’aggraver,
notamment si les troubles préexistaient à l’hypercortisolisme.
Les troubles maniaques, hypomaniaques, l’anxiété, les troubles du sommeil
peuvent nécessiter un traitement par anxiolytique (benzodiazépines
notamment), hypnotique ou neuroleptique. Comme pour la dépression, ces
symptômes peuvent perdurer après résolution de l’hypercortisolisme.
Les troubles cognitifs peuvent persister à distance.
Tous ces symptômes psychiatriques participent à la moindre qualité de vie.
L’hypercortisolisme, même en rémission, peut avoir des répercussions sur la
vie sociale et professionnelle des patients atteints. Un arrêt de travail est
souvent nécessaire lors de la prise en charge initiale. Un reclassement
professionnel ou une mise en invalidité peuvent être indispensables.
L’intervention de l’assistance sociale hospitalière, de l’assistance sociale du
domicile du patient, du médecin du travail ou du médecin scolaire peut être
nécessaire. Au besoin, le patient pourra être dirigé vers les Maisons
Départementales pour les Personnes Handicapées (MDPH), créées par la loi
du 11 février 2005, remplaçant la Commission départementale d’éducation
spéciale (CDES) et la Commission Technique d’Orientation et de
Reclassement Professionnel (Cotorep) : guichet unique ayant mission
d’information, d’accueil, de conseil, évaluant les besoins et proposant un
plan personnalisé de compensation, accompagnement et suivi par le biais
d’une commission des droits et de l’autonomie.
•
•
•
Chirurgie plastique/réparatrice/esthétique
Informer des possibilités thérapeutiques chirurgicales (chirurgie de la
paroi abdominale, ptose mammaire, plastie mammaire, gynécomastie,
cicatrices chéloïdes, etc.), à distance du syndrome de Cushing.
Informer du risque accru de cicatrices pigmentées en cas de
mélanodermie.
Prévenir l’anesthésiste et le chirurgien des spécificités de l’étiologie du
syndrome de Cushing et le statut corticosurrénalien (insuffisance
corticotrope, insuffisance surrénale périphérique, eucortisolisme).
Septembre 2008
-34-
4.
Cas particuliers
4.1
Syndrome de Cushing chez l’enfant
•
La prise en charge du syndrome de Cushing chez l’enfant doit être
réalisée par un centre de référence/de compétence.
Les professionnels concernés sont les :
Pédiatres, pédiatres endocrinologues.
Radiologues pédiatres.
Infirmières puéricultrices.
•
Étiologies
La maladie de Cushing est très rare chez l’enfant (0,55/100 000 enfants de
0-19 ans) et représente 85 % des syndromes de Cushing. L’âge moyen est
de 14,1 ans et 90 % sont des microadénomes. Les tumeurs surrénaliennes
unilatérales sont, par définition, malignes chez l’enfant et ont un mode de
présentation clinique différent, avec une sécrétion pure de cortisol très rare
(3-5 %). Le syndrome de Cushing dans le cadre de syndrome de McCune
Albright survient chez de très jeunes enfants (0-5 ans, âge moyen 1,2 an),
surtout des filles, qui présentent d’autres signes de la maladie (puberté
précoce, tâches cutanées, dysplasie fibreuse des os, hyperthyroïdie).
L’aspect histologique est celui d’une hyperplasie nodulaire corticale. Une
dysplasie micronodulaire pigmentée des surrénales peut survenir dès la
petite enfance, avec parfois un syndrome de Cushing cyclique, sans cassure
de la courbe de croissance. Les sécrétions ectopiques d’ACTH et les
hyperplasies macronodulaires bilatérales (en dehors du syndrome de
McCune Albright) sont exceptionnelles chez l’enfant.
Présentation clinique
Le retard moyen au diagnostic de syndrome de Cushing est de 2-3 ans. Un
ralentissement de la vitesse de croissance accompagnant une prise de poids
est le point d’appel clinique le plus spécifique. Environ la moitié des enfants
présente aussi des signes de virilisation et des androgènes élevés,
accompagnés d’un retard pubertaire ou d’une aménorrhée. Dans les
tumeurs surrénaliennes, c’est la virilisation aiguë du patient qui fait évoquer
le diagnostic (70-85 % des cas), plus que le syndrome de Cushing (5-36 %).
Une déminéralisation osseuse est notée lors du diagnostic chez 75 % des
patients.
Septembre 2008
-35-
•
Examens complémentaires
3 cortisoluries des 24 heures élevées et un dosage du cortisol à minuit
supérieur à 110 nmol/l (>44 ng/ml ou 4,4 µg/dl) confirment le syndrome
de Cushing.
Le dosage de l’ACTH permet de différencier maladie de Cushing et
syndrome de Cushing-ACTH indépendant.
La présentation clinique des tumeurs surrénaliennes unilatérales de
l’enfant, toujours malignes et la rareté des sécrétions ectopiques d’ACTH
et des incidentalomes rendent la question du diagnostic différentiel
souvent caduque et limitent l’intérêt des explorations complémentaires
utilisées chez l’adulte. L’IRM hypophysaire localise l’adénome dans 2060 % des cas. Il n’y a pas d’indication à faire un cathétérisme veineux si
l’IRM hypophysaire retrouve une image typique d’adénome. En cas
d’IRM normale, le cathétérisme se justifie pour certaines équipes en
raison d’une valeur localisatrice de 75-90 %, alors qu’il ne permet de
déterminer le côté de l’adénome que dans 60 % des cas pour d’autres,
de façon non supérieure significativement à l’IRM.
•
•
Traitements
Dans la maladie de Cushing, la chirurgie transsphénoïdale est le traitement
de première intention. Le taux de guérison est de 45-85 %, globalement
moins bon que chez l’adulte, avec une médiane de récidive plus courte.
L’insuffisance antéhypophysaire postopératoire est plus fréquente que chez
l’adulte.
En cas de rechute, une radiothérapie peut être proposée. Elle entraîne un
déficit en hormone de croissance dans 90 % des cas, plus rarement un
déficit thyréotrope ou gonadotrope, à substituer. Aucune étude sur le
développement cognitif à long terme n’est disponible. Il n’existe pas de
données à long terme sur la radiochirurgie stéréotaxique en pédiatrie.
Les maladies surrénaliennes requièrent un traitement chirurgical.
Aucune évaluation des thérapeutiques médicamenteuses (o,p’DDD,
kétoconazole) en pédiatrie, ni dans le traitement postopératoire des cancers
corticosurrénaliens ni dans la maladie de Cushing n’est disponible. Ces
traitements sont considérés comme utilisables ponctuellement, mais ne sont
pas recommandés au long cours.
Séquelles
Un déficit en hormone de croissance peut être la conséquence de la
chirurgie élargie ou de l’irradiation. Chez l’enfant, la sécrétion d’hormone de
croissance doit être évaluée (IGF1 et test de stimulation de l’hormone de
croissance) 3 mois après une chirurgie transsphénoïdale ou une
radiothérapie puis en fonction des éléments cliniques et biologiques du suivi.
Lorsqu’il y a un déficit en hormone de croissance, le traitement substitutif est
justifié. La croissance doit être particulièrement surveillée même après
Septembre 2008
-36-
correction du syndrome de Cushing, du fait d’un rattrapage statural incomplet
et d’un pronostic de taille adulte souvent abaissée
Dans ce contexte, certains auteurs recommandent un traitement par
hormone de croissance, même sans déficit en hormone de croissance.
Le surpoids qui persiste fréquemment, avec une masse grasse et un ratio
graisse viscérale/sous-cutanée élevé, doit être pris en charge par des
mesures diététiques.
Les données concernant la densitométrie osseuse (DMO) sont discordantes.
Des études rétrospectives ont montré des DMO normales au diagnostic et
en postopératoire. Une seule étude prospective sur 14 enfants traités pour
maladie de Cushing confirme la perte osseuse notée lors du diagnostic, qui
n’est rattrapée que partiellement dans les années qui suivent la rémission.
4.2
Syndrome de Cushing chez la femme enceinte
La morbidité voire la mortalité maternelle et fœtale sont élevées au cours du
syndrome de Cushing, justifiant une contraception efficace chez une femme
en période d’activité génitale présentant une maladie non contrôlée
Professionnels spécifiques impliqués
•
•
•
Obstétriciens.
Gynécologues.
Sages-femmes.
Étiologies
Les tumeurs de la surrénale représentent la cause la plus fréquente (> 55%
des cas), devant les maladies de Cushing.
Présentation clinique
L’âge gestationnel moyen au diagnostic est de 18 semaines. Le diagnostic
du syndrome de Cushing est parfois difficile. Certains signes sont attribués à
tort à la grossesse (prise de poids, vergetures) ou à une toxémie gravidique
(hypertension). Il faut rechercher des signes plus spécifiques mais
inconstants (hyperandrogénie et/ou signes d’hypercatabolisme). Les
complications maternelles d’un syndrome de Cushing non contrôlé sont
fréquentes, survenant dans plus de deux tiers des cas. Ces complications
sont représentées avant tout par l’hypertension artérielle et le diabète,
survenant dans respectivement 60 % et 26 % des cas. Une prééclampsie ou
éclampsie est observée chez une patiente sur dix. Les complications
cardiovasculaires et psychiatriques surviennent dans 5 à 7 % des cas. Sur
105 cas rapportés dans la littérature depuis 1953, 3 décès maternels ont été
signalés. Les complications fœtales sont fréquentes, en particulier la
prématurité (65 % des cas). Le retard de croissance intra-utérin est observé
Septembre 2008
-37-
dans un quart des cas et la mortalité périnatale est élevée (12 %). Les
risques de malformations ne semblent pas augmentés. Insuffisance
surrénale et virilisation fœtales sont rares. Seuls 3 cas d’insuffisance
surrénalienne néonatale ont été publiés.
Examens complémentaires
Diagnostic positif
•
•
•
Le diagnostic positif se fait essentiellement sur le dosage du cortisol libre
urinaire et du cortisol salivaire à 24 heures. Même si la production de
cortisol augmente au cours de la grossesse normale, la cortisolurie
augmente modérément et le rythme nycthéméral du cortisol est
préservé. Les normes précises au cours de la grossesse pour le
diagnostic positif d’hypercortisolisme n’ont cependant pas été établies.
Ces dosages sont préférables à celui du cortisol plasmatique qui est
augmenté du fait du doublement du taux de CBG, alors que seule la
fraction libre du cortisol passe dans l’urine et la salive.
Dans certains cas, le test de freinage par la dexaméthasone à dose
faible peut être utile, mais la suppression de la sécrétion endogène de
cortisol par la dexaméthasone n’est pas toujours normale au cours de la
grossesse.
Diagnostic étiologique
Le diagnostic étiologique repose principalement sur :
• Le dosage d’ACTH plasmatique.
• Les données de l’échographie surrénalienne.
• Et surtout de l’IRM surrénalienne et/ou hypophysaire sans injection de
Gadolinium.
Il faut être prudent dans l’interprétation des dosages d’ACTH, certaines
patientes enceintes présentant un syndrome de Cushing primitivement
surrénalien ayant un ACTH non effondré. Le test de freinage fort à la
dexaméthasone est probablement moins discriminant qu’en dehors de la
grossesse pour différencier la maladie de Cushing de la sécrétion ectopique
d’ACTH.
Le test à la CRH a été utilisé au cours de la grossesse dans de rares
observations mais son innocuité et sa valeur diagnostique n’ont pas été
établies.
L’absence d’injection de produit de contraste limite nettement la sensibilité
de l’IRM hypophysaire. Le bénéfice d’une IRM hypophysaire au cours du
premier trimestre doit être bien pesé compte tenu de l’incertitude sur sa
totale innocuité.
Quelques rares cathétérismes des sinus pétreux ont été effectués. La place
de cette exploration invasive chez la femme enceinte est cependant très
Septembre 2008
-38-
difficile à préciser aujourd’hui. Le cathétérisme ne doit être envisagé qu’en
dernier recours chez une patiente dont l’IRM hypophysaire n’est pas
suffisamment contributive et pour laquelle une chirurgie hypophysaire est
jugée nécessaire au cours de la grossesse si le diagnostic de maladie de
Cushing est confirmé.
Traitement
L’hypercortisolisme pose des problèmes thérapeutiques délicats. Le taux de
naissances vivantes serait plus élevé chez les femmes dont
l’hypercortisolisme était traité durant la grossesse que chez les patientes non
traitées (89 % versus 76 %). En revanche, la prématurité et les retards de
croissance ne semblent pas réduits chez les femmes traitées. Il est
cependant important de souligner que la rareté du syndrome de Cushing et
l’hétérogénéité de la prise en charge des cas publiés ne permettent pas à ce
jour de conclure.
La prise en charge d’un syndrome de Cushing chez une femme enceinte doit
s’effectuer dans un centre spécialisé et nécessite une équipe
multidisciplinaire associant endocrinologues, obstétriciens, chirurgiens
spécialisés dans la chirurgie endocrine ou hypophysaire.
Les indications sont fonction du terme, de l’étiologie, de l’évolutivité de
l’hypercortisolisme, de la réponse au traitement symptomatique. Ce dernier
est souvent un élément majeur de la prise en charge et a été, dans certaines
formes peu évolutives de maladie de Cushing, le seul traitement réalisé
durant la grossesse.
• Dans la maladie de Cushing avec adénome hypophysaire visualisé,
l’adénomectomie par voie transsphénoïdale se discute surtout en milieu
de grossesse.
• La gravité du cancer corticosurrénalien (CCS) rend souhaitable un geste
chirurgical rapide.
• En cas d’adénome corticosurrénalien, la chirurgie peut être différée si le
traitement symptomatique est efficace. L’incertitude sur la nature
histologique de la tumeur surrénalienne et la sévérité du syndrome de
Cushing peuvent conduire à intervenir en cours de grossesse.
Traitements médicaux
• L’o,p’DDD est formellement contre-indiqué en raison de sa
tératogénicité. Rappelons qu’une durée de 6 à 12 mois est nécessaire
après l’interruption du traitement pour éliminer l’o,p’DDD stocké dans les
tissus.
• Les autres inhibiteurs de la synthèse du cortisol (kétoconazole,
métyrapone) sont en théorie contre-indiqués. Onze patientes traitées par
métyrapone ont cependant été rapportées dans la littérature : Une
amélioration de l’hypercortisolisme sous métyrapone est signalée, mais
la stimulation des précurseurs ayant une activité minéralocorticoïde peut
induire une hypertension voire une prééclampsie. 3 cas de grossesse
Septembre 2008
-39-
sous kétoconazole ont été rapportés, mais le kétoconazole est
susceptible de bloquer la stéroïdogenèse gonadique du fœtus. Ce
traitement pourrait être une alternative chez des patientes intolérantes au
métyrapone et pour lesquelles un traitement médical est jugé
nécessaire. À la naissance, une réanimation doit être prévue pour le
nouveau-né, en raison de la prématurité, des risques d’hypoglycémie, et
d’insuffisance surrénale.
Suivi
Une grossesse après traitement d’un syndrome de Cushing est possible
mais demande, au préalable, une évaluation soigneuse et spécialisée de la
situation. Après un CCS, une grossesse est déconseillée en raison du risque
théorique de reprise évolutive, sauf cas particulier et sous réserve d’un recul
suffisant.
Une grossesse chez une patiente présentant une insuffisance surrénale
séquellaire nécessite la même adaptation du traitement substitutif que pour
les autres causes de ce déficit hormonal, en particulier l’apport de
glucocorticoïde par voie parentérale lors de l’accouchement. Sous réserve
d’une surveillance spécialisée et des adaptations thérapeutiques habituelles,
cette situation ne pose que rarement problème.
4.3
Causes génétiques
Dans certains cas le syndrome de Cushing peut être lié à une prédisposition
génétique monogénique. Ces formes génétiques, bien que rares, sont
maintenant mieux identifiées et les progrès dans l’identification des gènes
impliqués sont encore évolutifs. La fréquence d’une origine génétique et le
type de maladie génétique dépendent avant tout de l’étiologie du syndrome
de Cushing. L’analyse des données cliniques et histologiques, des
associations syndromiques, l’histoire familiale peuvent orienter vers une
maladie génétique. La suspicion d’une origine génétique chez un patient
justifie une consultation spécialisée multidisciplinaire d’oncogénétique. La
mise en évidence d’un facteur génétique de susceptibilité chez un patient
justifie le plus souvent un dépistage chez les apparentés.
Ont été identifiées les maladies génétiques suivantes (liste non exhaustive) :
•
La maladie de Cushing peut s’observer dans la Néoplasie Endocrinienne
Multiple de type 1 (NEM-1) et les adénomes hypophysaires familiaux par
mutation du gène AIP (aryl hydrocarbon receptor interacting protein).
•
Certaines tumeurs responsables d’un syndrome de Cushing par
sécrétion ectopique d’ACTH peuvent s’observer dans une susceptibilité
génétique, en particulier les phéochromocytomes et les cancers
médullaires de la thyroïde. Les anomalies génétiques connues sont pour
les phéochromocytomes : la Néoplasie Endocrinienne Multiple de type 2
Septembre 2008
-40-
(NEM-2), la maladie de von Hippel-Lindau, la neurofibromatose de type 1
(maladie de Recklinghausen), les paragangliomes héréditaires par
mutation de SDHB, SDHD et SDHC. Des gastrinomes peuvent
s’observer dans une NEM-1.
•
Les cancers corticosurrénaliens de l’enfant et l’adulte jeune peuvent
s’observer dans le cadre d’un syndrome de Li-Fraumeni ou de BeckwithWiedemann. De rares cancers corticosurrénaliens ont été observés chez
les patients ayant une NEM-1.
•
Le syndrome de McCune Albright est lié à une mutation activatrice de la
sous-unité alpha de la protéine Gs en mosaïque, donc non héréditaire.
•
La dysplasie micronodulaire pigmentée des surrénales peut être en
rapport avec une mutation germinale inactivatrice de la sous-unité de
type 1A de la protéine kinase A (PPKAR1A), soit de façon isolée (il s’agit
alors très souvent d’une mutation de novo), soit dans le cadre d’un
complexe de Carney (avec transmission autosomique dominante, de
pénétrance variable).
•
De rares cas d’hyperplasie macronodulaire des surrénales isolées de
l’adulte ont été rapportés à des mutations germinales activatrices du
gène codant pour le récepteur de l’ACTH ou des mutations germinales
inactivatrices du gène codant pour la phosphodiestérase 11A4. Des cas
familiaux d’hyperplasie macronodulaire des surrénales isolées avec
expression illégitime de récepteur à la vasopressine, à la sérotonine, aux
catécholamines ont été décrits. Une hyperplasie macronodulaire des
surrénales peut être associée à une maladie à transmission
autosomique dominante par mutation du gène de la fumarate hydratase
responsable d’une léiomyomatose et de cancer rénal.
Septembre 2008
-41-
5.
Suivi
5.1
Objectifs
Il est indispensable que les patients soient suivis au long cours afin :
•
•
•
•
•
•
•
De surveiller l’efficacité, la tolérance (dépister les effets indésirables) et
l’observance du/des traitement(s) prescrit(s).
De surveiller et d’adapter le traitement substitutif.
De prendre en charge les complications du syndrome de Cushing,
d’autant que le risque ne se corrige pas obligatoirement après traitement
efficace de l’hypercortisolisme, en particulier le syndrome métabolique,
le risque cardiovasculaire, le retentissement osseux et statural, les
troubles cognitifs et le retentissement sur la qualité de vie.
De dépister des récidives éventuelles pour certaines causes (la maladie
de Cushing où la récidive d’un adénome corticotrope peut parfois
s’observer, même plusieurs années après une chirurgie efficace, les
tumeurs endocrines avec sécrétion ectopique d’ACTH, les cancers
corticosurrénaliens, les hyperplasies macronodulaires bilatérales après
une surrénalectomie unilatérale).
D’informer les patients sur l’état des connaissances scientifiques et
avancées récentes.
De poursuivre l’éducation thérapeutique du patient et/ou de sa famille.
D’accompagner un éventuel projet de grossesse : conseil génétique,
diagnostic prénatal dans certaines causes.
Les points concernant la prise en charge des complications du syndrome de
Cushing, l’accompagnement d’un éventuel projet de grossesse et le conseil
génétique sont abordés dans les chapitres correspondants. La surveillance
et l’adaptation du traitement substitutif feront l’objet d’un PNDS « insuffisance
surrénale » et ne seront pas abordées dans le PNDS « syndrome de
Cushing ».
Critères de guérison
La surveillance de l’efficacité du traitement et le dépistage des récidives
requièrent au préalable de définir des critères de guérison. La guérison est
définie pour certains de façon très stricte par un cortisol plasmatique le matin
bas (inférieur à 50 nmol/l ou 1,8 µg/dl ou 18 ng/ml), mais par d’autres de
façon moins sévère par la normalité du cycle de cortisol plasmatique ou
encore la normalité de la cortisolurie, parallèlement avec la disparition des
signes cliniques.
Septembre 2008
-42-
5.2
Le suivi s’effectue par un endocrinologue, au sein ou en lien avec le centre
de référence/centre de compétence en coordination avec le médecin traitant
et les éventuels autres spécialistes :
• Endocrinologue, pédiatre endocrinologue.
• Médecin généraliste, pédiatre.
• Autres médecins spécialistes si besoin.
• Chirurgien endocrinien et neurochirurgien.
• Biologiste.
• Radiologue.
• Diététicienne.
• Psychologue/psychiatre.
• Kinésithérapeute.
• Médecin scolaire/médecin du travail.
• Assistance sociale.
5.3
Rythme et contenu du suivi
Le rythme et le contenu du suivi sont fonction de l’étiologie du syndrome de
Cushing, de la sévérité de la pathologie, et de la thérapeutique suivie.
Rythme des consultations
Une surveillance clinique et paraclinique systématique est nécessaire dans
le suivi des patients.
Sa fréquence, tous les mois à 12 mois, sera adaptée :
• En fonction du contrôle ou non du syndrome de Cushing (persistance
d’un hypercortisolisme, eucortisolisme, insuffisance corticotrope ou
surrénalienne).
• À l’évolution des complications.
• Aux traitements utilisés (surveillance, tolérance, effets indésirables).
• En cas de récidive de la maladie, de complications, d’effets indésirables
du traitement, des consultations et/ou des examens supplémentaires
peuvent être nécessaires.
Modalités
Le suivi a lieu :
• au sein ou en lien avec un centre de référence/centre de compétence.
• en consultation, en hospitalisation de jour ou hospitalisation.
Certains examens complémentaires peuvent être réalisés en ville.
Le médecin généraliste traite les maladies intercurrentes en relation avec
l’endocrinologue.
Le cas échéant, transition de l’âge pédiatrique à l’âge adulte :
Septembre 2008
-43-
•
Préparation progressive de la transition à la fin de l’adolescence, afin
d’organiser le transfert des soins en service adulte, proposant une prise
en charge multidisciplinaire adaptée. L’âge optimal n’est pas déterminé
mais cette période pourra être envisagée vers l’âge de 18 ans. Le
pédiatre s’assurera si possible de la poursuite de la prise en charge de
son patient en service adulte.
Identifier les structures d’endocrinologie adultes proposant une prise en
charge multidisciplinaire qui s’attachera à assurer la continuité du suivi
des complications durant l’enfance et à dépister les complications
potentielles à l’âge adulte.
Transmission du dossier médical pédiatrique.
•
•
Contenu
À chaque visite :
• Examen clinique, poids, taille, stade pubertaire, IMC, pression artérielle
• Surveiller la croissance à l’âge pédiatrique.
• Rechercher à l’interrogatoire d’éventuels signes fonctionnels.
• Vérifier l’observance des traitements et rechercher des possibles effets
indésirables.
• Insister sur l’importance d’un suivi prolongé multidisciplinaire.
• Évaluer le retentissement sur le mode de vie, la scolarité ou l’activité
professionnelle, les relations sociales.
• Évaluer et mettre à jour régulièrement les connaissances sur le
syndrome de Cushing adaptées à l’âge du patient (réponse aux
questions, reprise de l’annonce diagnostique).
Si nécessaire :
• Consultation spécialisée (gynécologique, cardiologique, rhumatologique,
ORL, orthopédique, etc.).
• Consultation diététique (surpoids, intolérance glucidique, diabète,
dyslipidémie, HTA).
• Consultation psychologue/psychiatre.
• Entretien avec l’assistante sociale.
Examens paracliniques
Ils sont adaptés à l’âge du patient, à l’étiologie, à la sévérité du
retentissement, aux manifestations cliniques, aux complications éventuelles,
à l’évolution de la maladie (guérison, persistance, récidive, etc.).
Septembre 2008
-44-
• Évaluation de la fonction surrénalienne :
cortisolurie, cortisol plasmatique et/ou salivaire nocturne(s) ou cycle, freinage
minute et/ou faible pour évaluer la persistance ou non d’un
hypercortisolisme :
si insuffisance surrénale : test au Synacthène® immédiat et
éventuellement test à la Métopirone® courte pour rechercher une
insuffisance surrénale ; aldostérone et rénine plasmatique ;
pour rechercher une récidive de maladie de Cushing : test à la CRH,
test à la desmopressine, IRM hypophysaire ;
pour rechercher un syndrome de Nelson : ACTH basal et réponse à
la CRH, à la desmopressine et/ou au freinage fort, IRM
hypophysaire, et éventuellement examen ophtalmologique avec fond
d’œil et champ visuel ;
dans les tumeurs endocrines avec sécrétion ectopique d’ACTH :
marqueurs tumoraux (en fonction de la tumeur), scanner,
scintigraphie aux analogues de la somatostatine et éventuellement
TEP au FDG ;
dans les CCS : SDHA, delta4androstènedione, œstradiol, œstrone,
testostérone, 17 hydroxyprogestérone, DOC et autres précurseurs,
scanner thoracoabdominopelvien, TEP au FDG.
• Génotypage en fonction de l’évolution des connaissances médicales.
• Dosage sérique de l’o,p’DDD si traitement par o,p’DDD en cours ou
datant de moins d’un an.
• Hémogramme, VS, CRP, TP-TCA, ionogramme sanguin, créatininémie,
urémie, ASAT, ALAT, gamma GT, PAL, bilirubine totale.
• Les examens complémentaires nécessaires au diagnostic, au suivi et à la
prise en charge des complications sont décrits dans le chapitre
correspondant (cardiovasculaires, HTA, cutanées et muqueuses,
osseuses, métaboliques (diabète, bilan lipidique), hémorragiques ou
thromboemboliques, infectieuses, respiratoires.
• Dosages hormonaux pour étudier le retentissement endocrinien :
Œstradiol, testostérone, FSH, LH ; Prolactine ; TeBG ; IGF1 ; TSH, FT4,
FT3 +/- tests de stimulation de la GH si enfant (la sécrétion d’hormone de
croissance doit être testée 3 mois après une chirurgie transsphénoïdale
ou une radiothérapie chez l’enfant).
5.4
Renouvellement de l’ALD
La prise en charge au titre de l’ALD hors liste devra être poursuivie en
fonction de la nécessité de la surveillance au long cours.
Septembre 2008
-45-
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McMurchie M, Cooper DA.
Septembre 2008
-48-
Annexe 1. Groupes d’experts du PNDS
r
Ce travail a été coordonné par le D Laurence Guignat, Centre de référence
des maladies rares de la surrénale, service d’endocrinologie, CHU Cochin,
r
r
Paris, sous la direction du P Jérôme Bertherat, en liaison avec le D Caroline
Latapy, chef de projet au service des maladies chroniques et
accompagnement des malades, et réalisé avec les participants suivants :
Groupe multidisciplinaire de rédaction
Pr Bertagna, hôpital Cochin, Paris
Pr Bertherat, hôpital Cochin, Paris
Dr Bouvattier, hôpital Saint-Vincent-de-Paul, Paris
r
P Brue, CHU de la Timone, Marseille
r
P Chabre, CHU de Grenoble, Grenoble
r
P Chanson, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre
r
P Dousset, hôpital Cochin, Paris
r
D Drui, CHU Hôtel-Dieu, Nantes
r
D Dupas, CHU Hôtel-Dieu, Nantes
r
D Gaillard, hôpital Foch, Suresnes
r
D Guignat, hôpital Cochin, Paris
r
P Lefebvre, hôpital de Boisguillaume, Rouen
r
P Oliver, CHU de la Timone, Marseille
r
D Gérald Raverot, Fédération d’endocrinologie du Pôle Est, CHU de Lyon,
Bron
r
P Tabarin, USN Haut-Lévêque, CHU de Bordeaux, Pessac
r
P Tauveron, hôpital Gabriel-Montpied, CHU de Clermont-Ferrand, ClermontFerrand
r
D Tenenbaum, hôpital Cochin, Paris
r
P Young, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre
Groupe de lecture
r
P Bouchard, hôpital Saint-Antoine, Paris
r
P Brue, CHU de la Timone, Marseille
r
P Caron, Hôpital Rangueil CHU, Toulouse
r
P Chabre, CHU de Grenoble, Grenoble
r
D Chaillous, CHR Hôtel-Dieu, Nantes
r
P Conte-Delvox, CHU de la Timone, Marseille
r
P Delemer, CHU de Reims, Reims
r
D Drui, CHU Hôtel-Dieu, Nantes
r
P Fenichel, CHU de Nice, Nice
r
D Guibourdenche, hôpital Cochin, Paris
r
P Kerlan, CHU de Brest, Brest
r
P Leheup, Hôpital d’enfants de Bradois, Vandœuvre-lès-Nancy, CHU de
Nancy
Septembre 2008
-49-
r
P Reznik, CHU de Caen, Caen
r
P Rodien, CHU d’Angers, Angers
r
P Tabarin, USN Haut-Lévêque, CHU de Bordeaux, Pessac
r
P Tielbot, hôpital Gabriel Montpied, CHU de Clermont-Ferrand, ClermontFerrand
r
P Touraine, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
r
P Wemeau, CHRU de Lille, Lille
Groupe de travail
r
D Amar, réseau Comète, Hôpital européen Georges-Pompidou, Paris
r
P Bertherat, centre de référence des maladies rares de la surrénale, hôpital
Cochin, Paris
r
P Bonneville, Société française de neuroradiologie, hôpital Jean-Minjoz,
Besançon
r
P Carel, Société française de pédiatrie, hôpital Robert-Debré, Paris
r
P Carnaille, Association francophone de chirurgie endocrinienne, hôpital
Claude-Huriez, Lille
r
P Chabre, Club français de l’hypophyse, Grenoble
me
M Colin, associations surrénales, Gravenchon
r
D Ducourant, médecin-conseil RSI
r
D Guignat, centre de référence des maladies rares de la surrénale, hôpital
Cochin, Paris
r
D Lahlou, Société française de biologie clinique, hôpital Saint-Vincent-dePaul, Paris
r
D Risse, médecin-conseil CNAMTS, Paris
r
P Rodien, Société française d’endocrinologie, CHU d’Angers, Angers
Septembre 2008
-50-
Annexe 2. Figures et tableaux : diagnostic
positif et étiologique du syndrome de
Cushing
Figure 1 : Diagnostic positif du syndrome de Cushing.
Suspicion clinique/d épistage groupes à risque
cortisolurie / 24h
et/ou
F plasma
>50 nmol/l (18 ng/ml) et/ouF
salive apr ès freinage minute
et/ou
F salive coucher*
Éliminer prise de cortico
ïdes de synthèse, de
progestatifsà fortes doses,…
Syndrome de Cushing ou pseudo
-Cushing ?
Freinage faible,
rythme nycthéméral F plasma et/ou salive
test desmopressine,
+/- test dexaméthasone-CRH
Pas de Cushing ou Cushing intermittent ?
Répéter examens 3à 6 mois après
Syndrome de Cushing
Abréviations :F : cortisol, CRH : Corticolibérine
* hors nomenclature
Septembre 2008
-51-
Figure 2 : Diagnostic étiologique du syndrome de Cushing.
Syndrome de Cushing
ACTH 2 valeurs
+/- test CRH
test freinage fort à la dexaméthasone
scanner surrénalien
ACTH dépendant
ACTH indépendant
MC
SEA
Test freinage fort
+
-
Test CRH
+
-
Test desmopressine
+
-
Marqueurs tumoraux
-
Parfois +
+50- 70%
incidentalomes
-
Parfois +
Gradient CP
-
IRM hypophysaire
TDM CTAP
CBSPI
Adénome corticosurrénalien:
hypercortisolisme pur,
image typique (TDM+/-IRM)
Corticosurrénalome: hyperandrogénie
associée,
Image atypique (TDM+/-IRM),
pouvant fixer au PET-scan
AIMAH :
Récepteurs illégitimes,
Syndrome de McCune-Albright
Dysplasie micronodulaire :
Surrénales normales au TDM
Signes associés complexe Carney
Étude génétique
Abréviations : MC : maladie de Cushing, SEA : sécrétion ectopique d’ACTH,
AIMAH : ACTH-Independent Macronodular Adrenal Hyperplasia, CRH :
Corticolibérine, CSPI : cathétérisme des sinus pétreux inférieurs, gradient
CP : gradient centropériphérique d’ACTH.
Septembre 2008
-52-
Tableau 1 : Signes cliniques du syndrome de Cushing (adapté de NewellPrice J, Lancet, 2006 et Bertagna X, In : The Pituitary. Blackwell Science,
1995)
Signes cliniques
%
Obésité ou prise pondérale
95
(100 chez enfant)
Surcharge facio-tronculaire
90
Bouffissure du visage
90
Diminution de la libido
90
Peau fine, fragile
85
Ralentissement de la croissance staturale
70-80
Règles irrégulières
80
Hypertension artérielle
75
Hypokaliémie
20-60
Hirsutisme
75
Dépression / labilité émotionnelle
70
Ecchymoses
65
Intolérance au glucose
60
Faiblesse musculaire
60
Ostéopénie ou fracture
50
Lithiase urinaire
50
Septembre 2008
-53-
Tableau 2 : Étiologies du syndrome de Cushing (adapté de Newell-Price J,
Lancet, 2006 et Bertagna X, In : The Pituitary. Blackwell Science, 1995)
Etiologies
%
Ratio femme:homme
Maladie de Cushing
68-70
2,8-3,5 : 1,0
Sécrétion ectopique d’ACTH
7-10
1 : 1-4
5
5:1
Adénome corticosurrénalien
10-14
4-5 : 1
corticosurrénalome
5-11
1-3,6 : 1
Hyperplasie macronodulaire
<2
1:1
Syndrome de McCune-Albright
<2
1:1
Dysplasie micronodulaire
<2
1:1
ACTH-dépendant
Source d’ACTH inconnue
ACTH-indépendant
Septembre 2008
-54-
Annexe 3. Retentissement psychologique
et social
Description des troubles
La dépression est la maladie psychiatrique la plus fréquente, touchant
environ 60 % à 70 % des patients en hypercortisolisme. Elle peut être
typique ou atypique (augmentation de l’appétit, asthénie, sommeil excessif
sans les signes mélancoliques). Elle peut se manifester sous la forme de
labilité émotionnelle, d’accès de violence, de crise de larmes. Le plus
souvent, les troubles psychiatriques régressent avec la disparition du
syndrome de Cushing, parfois lentement sur quelques mois mais ils peuvent
aussi perdurer ou s’aggraver, notamment si les troubles préexistaient à
l’hypercortisolisme.
Des épisodes maniaques ou hypomaniaques peuvent être observés.
Les autres symptômes psychiatriques qui peuvent être rencontrés sont
l’anxiété, qui peut être la conséquence d’un syndrome dépressif ou bien être
autonome, des troubles du sommeil et des symptômes psychotiques
(persécutions, hallucinations) qui sont surtout des complications d’accès
maniaques et dépressifs sévères. Comme pour la dépression, ces
symptômes peuvent perdurer après résolution de l’hypercortisolisme.
Des troubles cognitifs ont été décrits, tels que des troubles de la mémoire,
de la concentration, du raisonnement. La baisse des performances scolaires
peut être un des signes de l’hypercortisolisme chez l’enfant et l’adolescent.
Ces troubles paraissent corrélés à l’intensité de l’hypercortisolisme et
peuvent persister à distance.
Retentissement sur la qualité de vie et la vie sociale
Tous ces symptômes psychiatriques participent à la moindre qualité de vie
de ces patients et au risque suicidaire rencontré chez certains d’entre eux.
La qualité de vie peut être diminuée en lien avec les symptômes anxieux,
dépressifs ou psychotiques mais elle peut aussi être diminuée par diminution
des capacités physiques, intellectuelles et psychiques.
L’altération de la qualité de vie peut perdurer après rémission de
l’hypercortisolisme. Un des symptômes rapporté le plus souvent est
l’asthénie. L’atteinte de la qualité de vie peut perdurer après rémission de
l’hypercortisolisme.
L’hypercortisolisme, même en rémission, peut avoir des répercussions sur la
vie sociale et professionnelle des patients atteints.
Septembre 2008
-55-
Annexe 4. Traitements médicaux
Substances agissant au niveau de la sécrétion d’ACTH
L’efficacité de diverses substances (cyproheptadine, ritansérine, valproate de
sodium) n’a pas été démontrée.
Certaines maladies de Cushing et tumeurs endocrines avec sécrétion
ectopique d’ACTH répondraient aux analogues dopaminergiques, en
particulier la cabergoline : aucune étude contrôlée n’a été réalisée, les
effectifs sont toujours faibles et les études sont évaluées à court terme
uniquement.
Les analogues du sous-type 2 des récepteurs de la somatostatine
(octréotide, lanréotide) sont peu actifs dans la maladie de Cushing du fait
d’une faible expression des récepteurs dans les adénomes corticotropes
sous l’influence de l’hypercortisolisme. Le sous-type 5 de ces récepteurs est
en revanche fortement exprimé et le SOM230 (pasireotide), un analogue de
la somatostatine qui possède une plus forte affinité pour les récepteurs SST5
inhibe significativement la sécrétion d’ACTH in vitro. Les premières études
humaines sont en cours.
Les tumeurs ectopiques ACTH-secrétantes peuvent être riches en
analogues du sous-type 2 des récepteurs de la somatostatine et leur
sécrétion peut être inhibée par l’octréotide et le lanréotide, mais les études
rapportent uniquement des cas cliniques isolés, sur de brefs délais et
associant divers traitements.
Récemment, l’utilisation des glitazones, agonistes des récepteurs PPARgamma jusqu’ici indiqués dans le traitement du diabète sucré, a été
proposée. En effet, ces récepteurs sont exprimés dans les cellules
corticotropes normales et sont surexprimés dans les cellules corticotropes
tumorales humaines et murines, les glitazones inhibent la sécrétion d’ACTH
et la croissance tumorale dans un modèle cellulaire corticotrope murin
(AtT20) et dans un modèle de souris nudes injectées avec cellules
corticotropes AtT20.
Peu de données sont actuellement disponibles chez l’homme : la
rosiglitazone (8 mg/j) a permis une diminution de l’ACTH et du cortisol (non
significative) et une normalisation de la cortisolurie (diminution significative)
chez 6 des 14 patients atteints d’une maladie de Cushing, 30 à 60 jours
après le début du traitement. Deux de ces patients ont eu une amélioration
clinique modérée pendant les 7 mois de suivi. Quelques cas isolés de
traitement court par la rosiglitazone ont été rapportés. Dans une étude
contrôlée, contre placebo chez 30 patients diabétiques de type 2
nouvellement diagnostiqués, la rosiglitazone (8 mg/j pendant 26 semaines)
n’a pas eu d’effet significatif sur le cortisol plasmatique basal. Chez 10
Septembre 2008
-56-
patients atteints d’une maladie de Cushing l’administration d’une dose
unique de rosiglitazone (8 mg) ne modifiait pas les taux d’ACTH, de cortisol
plasmatique et la réponse à la CRH. Chez 14 patients atteints d’une maladie
de Cushing, traités pendant 4 à 12 mois (moyenne 6.8 mois) avec la
rosiglitazone, jusqu’à une dose maximum de 24 mg/j, les taux d’ACTH et de
cortisol ont diminué de façon significative après entre 12 et 28 semaines,
mais ont réaugmenté ensuite, parallèlement à la recrudescence des
symptômes. Chez 10 patients atteints d’une maladie de Cushing traités par
rosiglitazone avec une dose de charge de 8 mg/j pendant 2 jours puis 4 à
16 mg/j pendant 1 à 8 mois (médiane 3 mois), la dose de charge n’a pas eu
d’effet mais la cortisolurie a diminué chez 4 patients et s’est normalisée chez
3 d’entre eux. Des effets secondaires (prise de poids, œdèmes, aggravation
des ecchymoses) ont été notés. Par ailleurs, la pioglitazone (45 mg/j pendant
30 jours) n’a eu aucun effet chez cinq patients atteints d’une maladie de
Cushing. Dans une étude en ouvert, prospective et non randomisée, les taux
plasmatiques d’ACTH n’ont pas été modifiés chez 6 patients avec un
syndrome de Nelson traités par rosiglitazone (12 mg/j jusqu’à 8 semaines)
alors que le récepteur PPAR-gamma était exprimé dans le tissu tumoral.
D’autres travaux sont donc nécessaires pour préciser l’impact réel et la place
des glitazones dans l’arsenal thérapeutique de la maladie de Cushing
(accord professionnel).
In vitro sur le modèle cellulaire corticotrope (cellules AtT20) ou bien sur des
modèles murins (souris nude), l’acide rétinoïque diminue l’activité
transcriptionnelle des récepteurs orphelins AP1, Nur77 et Nurr1 dans des
cellules tumorales sécrétant de l’ACTH et réduit la transcription du gène de
la POMC et la sécrétion d’ACTH. Il diminue la sécrétion d’ACTH, in vitro,
dans des adénomes corticotropes humains et dans une lignée cellulaire de
cancer à petites cellules du poumon. Son activité antitumorale passe par une
activité antiproliférative et pro-apoptotique. Les rétinoïdes bloquent
également la synthèse surrénalienne de corticostérone et la prolifération
cellulaire
Une étude randomisée comparant l’effet de l’acide rétinoïque et du
kétoconazole pendant 6 mois chez des chiens ayant une maladie de
Cushing (respectivement 22 et 20 chiens) a montré une amélioration
clinique, une réduction des taux d’ACTH plasmatique, du rapport
cortisol/créatinine dans les urines et de la taille de l’adénome hypophysaire,
sans effet secondaire hépatique. Chez 11 patients atteints de psoriasis traité
par acitretin (acide rétinoïque all-trans, 35 mg/j pendant 3 mois), les taux de
cortisol plasmatique n’étaient pas modifiés, tandis que les taux de TSH, de
T3 libre et de prolactine étaient diminués. Il n’y a pas d’étude chez les
patients atteints de syndrome de Cushing. Par ailleurs, il existe une toxicité
potentielle et une tératogénicité. D’autres travaux sont donc nécessaires
pour préciser l’impact réel et la place des rétinoïdes dans l’arsenal
thérapeutique de la maladie de Cushing (accord professionnel).
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-57-
Substances à action périphérique
®
La mifépristone (Mifégyne ) ou RU 486 (hors AMM) est un antiprogestérone
possédant également, à fortes doses, une activité antagoniste du récepteur
des glucocorticoïdes et une faible activité antiandrogène. Par son mode
d’action, elle ne permet pas une évaluation de la sécrétion de cortisol,
antagonise le traitement substitutif et entraîne, dans la maladie de Cushing,
une forte élévation de l’ACTH avec stimulation de la sécrétion de cortisol, de
la DOC et des androgènes. Les effets secondaires rapportés sont des
douleurs abdominales, des nausées/vomissements, des céphalées, une
aménorrhée et une hyperplasie endométriale, une gynécomastie, une
hypokaliémie. Elle n’a été utilisée que dans de très rares cas. Une étude
multicentrique est en cours et permettra de définir sa place par rapport aux
autres thérapeutiques.
Substances à action surrénalienne
o,p’DDD (Mitotane)
L’o,p’DDD est un dérivé de l’insecticide DTT. Il inhibe les cytochromes
P450scc (side chain clevage) porteur de l’activité 20-22 lyase et du
CYP11B1 porteur de l’activité 11-hydroxylase et a une action cytotoxique
retardée vis-à-vis des cellules corticosurrénaliennes réticulofasciculées puis
glomérulées. Ces effets sont bien démontrés chez le chien et également
constatés chez les patients atteints de syndrome de Cushing et de cancers
corticosurrénaliens. À côté de ces effets directs, l’o,p’DDD possède un
puissant effet inducteur enzymatique au niveau du foie qui aboutit à
l’accélération du métabolisme hépatique des stéroïdes et tout
particulièrement du cortisol en dérivés 6ß-hydroxylés.
L’o,p’DDD agit lentement, l’effet thérapeutique n’apparaissant en général
qu’après plusieurs semaines, et s’accumule dans le tissu adipeux, ce qui
explique sa demi-vie très longue.
®
Seul le Lysodren sous forme de comprimé à 500 mg est disponible, alors
qu’auparavant l’o,p’DDD était utilisé en France sous la forme de gélule à
500 mg où le principe actif était enrobé dans l’acétyl phtalate de cellulose
®
(Mitotane ) qui en diminuait l’absorption digestive.
L’accélération du métabolisme hépatique des corticoïdes exogènes oblige,
en cas d’insuffisance surrénale, à utiliser des doses substitutives
d’hydrocortisone plus importantes que celles classiquement utilisées dans
d’autres causes d’insuffisance surrénale. L’o,p’DDD augmente également la
synthèse hépatique de CBG et la surveillance des patients traités repose
donc sur la mesure du cortisol urinaire ou du cortisol salivaire.
Les effets secondaires sont nombreux, en général dose-dépendants, et
limitent l’utilisation de l’o,p’DDD. Les plus invalidants et fréquents sont
digestifs (nausées, vomissements, diarrhée, inflammation muqueuse,
inconfort épigastrique) ou neurologiques (somnolence, confusion asthénie,
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paresthésies, ataxie, vertiges). Une cholestase biologique est fréquente. Une
hypercholestérolémie aux dépens du low density lipoprotein (LDL)cholestérol et une hypertriglycéridémie sont très fréquents. Une hypouricémie est un effet secondaire rare. Une gynécomastie est rencontrée chez
environ un tiers des hommes traités. L’effet inducteur modifie le métabolisme
hépatique des antivitaminiques K et des contraceptifs oraux. Des
allongements du temps de saignement sont très fréquemment rapportés,
ainsi qu’une leucopénie. Une anémie et une thrombocytopénie sont des
effets secondaires fréquents. Des éruptions cutanées ont été rapportées
dans 5 à 25 % des cas et ne semblent pas liées à la dose. Des troubles
oculaires et des cystites hémorragiques ont été rapportés de façon rare. Ses
effets tératogènes contre-indiquent son utilisation chez la femme enceinte et
justifient une contraception fiable pendant les 2 ans qui suivent l’arrêt du
traitement.
Un seuil de toxicité a été défini pour une mitotanémie supérieure à 20 mg/l
dans une étude rétrospective chez des patients atteints d’un cancer
corticosurrénalien et les effets secondaires semblent apparaître pour des
mitotanémies supérieures à 10 mg/l dans une étude rétrospective chez 2
patients ayant une maladie de Cushing. La fourchette d’efficacité
thérapeutique pourrait se situer entre des mitotanémies de 5 à 10 mg/l dans
le syndrome de Cushing mais au-delà de 14 mg/l dans le cancer
corticosurrénalien métastatique.
®
Le Lysodren a obtenu en 2002 le statut de médicament orphelin dans
l’indication du CCS. Ce médicament n’a pas actuellement d’AMM en dehors
du CCS avancé.
L’o,p’DDD peut être utilisé en cas de syndrome de Cushing en préparation à
un traitement chirurgical (chirurgie hypophysaire, chirurgie d’une tumeur
avec sécrétion ectopique ou surrénalectomie), en cas de contre-indication
chirurgicale, de tumeur non opérable ou non localisée, d’échec de la
chirurgie, en complément de la radiothérapie, ou bien comme traitement
adjuvant d’un corticosurrénalome.
Kétoconazole
Le kétoconazole est un antifongique imidazolé qui inhibe rapidement la
stéroïdogenèse surrénalienne au niveau des cytochromes P450scc (side
chain clevage) porteur de l’activité 20-22 lyase, P450c17 porteur de l’activité
17α-hydroxylase et du CYP11B1 porteur de l’activité 11β-hydroxylase. Il
permet, à la dose de 400 à 1 200 mg/j, de contrôler à court terme, dans plus
de 80 % des cas, l’hypercortisolisme des syndromes de Cushing d’origine
hypophysaire, ectopique ou surrénalienne. Il possède une action
antiandrogénique, intéressante chez la femme et l’enfant, et il ne compromet
pas la stéroïdogenèse ovarienne. À cause de son activité inhibitrice sur
plusieurs cytochromes, son association à plusieurs médicaments est contreindiquée, notamment avec la simvastatine, l’atorvastatine. L’effet indésirable
le plus redouté est l’hépatite fulminante dont la probabilité est estimée à un
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cas sur 15 000. L’élévation des enzymes hépatiques a une incidence de 5 à
10 %, justifiant la surveillance régulière du bilan hépatique. Les autres effets
indésirables fréquents sont les troubles digestifs. Plus rarement ont été
rapportés des céphalées, des vertiges, une augmentation isolée des
enzymes hépatiques, des troubles menstruels, un prurit, un rash cutané, une
urticaire, des réactions allergiques de type anaphylactique. Une
gynécomastie et une oligospermie peuvent s’observer surtout lors des
traitements à dose élevée. Peu de données sont disponibles concernant son
utilisation à long terme ; sa prescription est souvent associée à d’autres
traitements anticorticosurrénaliens ou associée à la radiothérapie. Quelques
cas d’utilisation du kétoconazole au cours de la grossesse ont été décrits
dans le syndrome de Cushing, mais aussi dans le cadre de protocole
d’induction de l’ovulation mais il est potentiellement tératogène. L’indication
comme anticorticosurrénalien du kétoconazole est hors AMM.
Le kétoconazole peut être utilisé :
• En cas de syndrome de Cushing sévère en préparation à un traitement
chirurgical (chirurgie hypophysaire, chirurgie d’une tumeur avec
sécrétion ectopique ou surrénalectomie).
• En cas de contre-indication chirurgicale, de tumeur non opérable ou non
localisée, d’échec de la chirurgie.
• En complément de la radiothérapie.
Métyrapone
Le métyrapone inhibe la 11β-hydroxylase rapidement et permet, à la dose de
750 à 6 000 mg/j, de contrôler efficacement à court terme l’hypercortisolisme
des syndromes de Cushing d’origine hypophysaire, ectopique ou
surrénalienne. Toutefois, peu de données sont disponibles concernant son
utilisation à long terme ; ses effets indésirables sont nombreux : nausées,
vomissements, douleurs abdominales, rash, sensations vertigineuses,
sédation, céphalées, aggravation de l’hyperandrogénie, HTA, hypokaliémie.
Sa prescription est souvent associée à d’autres traitements
anticorticosurrénaliens ou associée à la radiothérapie. Quelques cas
d’utilisation du métyrapone au cours de la grossesse ont été décrits. L’AMM
du métyrapone concerne uniquement le traitement des hypercortisolismes
ACTH-indépendants ;
Le métyrapone peut être utilisé :
• en cas de syndrome de Cushing sévère en préparation à un traitement
chirurgical (chirurgie hypophysaire, chirurgie d’une tumeur avec
sécrétion ectopique ou surrénalectomie).
• en cas de contre-indication chirurgicale, de tumeur non opérable ou non
localisée, d’échec de la chirurgie.
• en complément de la radiothérapie.
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Étomidate
L’étomidate est un anesthésique utilisable uniquement par voie
intraveineuse. Il inhibe le cytochrome CYP11B1 porteur de l’activité 11βhydroxylase et à plus forte concentration le cytochrome P450scc (side chain
clevage) porteur de l’activité 20-22 lyase. Utilisé à des doses sédatives mais
non hypnotiques dans une structure de soins intensifs, l’étomidate diminue
rapidement la cortisolémie et l’aldostéronémie (plus de 10 publications
originales depuis 1967 rapportant des cas isolés ou pour deux d’entre elle 6
patients avec un syndrome de Cushing). L’effet persiste de quelques heures
à quelques jours après l’arrêt du traitement. L’étomidate peut être utilisé en
cas de syndrome de Cushing, en particulier chez les patients ayant un
hypercortisolisme sévère avec une complication aiguë menaçante (sepsis,
états psychiatriques aigus, etc.) ou chez qui l’administration d’un autre
inhibiteur de la stéroïdogenèse est impossible par voie orale, en préparation
à un traitement chirurgical (chirurgie hypophysaire, chirurgie d’une tumeur
avec sécrétion ectopique ou surrénalectomie).
Traitements spécifiques des récepteurs illégitimes
La mise en évidence de l’expression illégitime de récepteurs dans
l’hyperplasie macronodulaire des surrénales par des explorations
hormonales complexes réalisées en milieu spécialisé permet de proposer
des thérapeutiques spécifiques. Un tel traitement pourrait représenter une
alternative thérapeutique à la surrénalectomie, en freinant la sécrétion du
ligand endogène d’un récepteur illégitime ou en antagonisant le récepteur
illégitime. Ainsi ont été tentés des analogues de la somatostatine afin
d’inhiber la sécrétion de gastric inhibitory polypeptide (GIP) lors des repas
dans les traitements des syndromes de Cushing liés à l’alimentation, des
agonistes de la gonadotropin-releasing hormone (GnRH) pour les
syndromes de Cushing-LH dépendant, le propranolol pour les syndromes de
Cushing dépendant des catécholamines. En général, ces traitements n’ont
qu’un effet partiel ou transitoire sur le syndrome de Cushing et ils ne
permettent pas de régression significative de l’hyperplasie surrénalienne.
Septembre 2008
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