Articles LCA DFASM3 Février 2016

ARTICLE ORIGINAL
Étude randomisée contrôlée versus placebo pour
évaluer la rasagiline chez des patients atteints de
maladie de Parkinson et présentant des fluctuations
motrices sous traitement par lévodopa
Étude PRESTO
Parkinson Study Group
Introduction : Le mésilate de rasagiline (n-propargyl-1
[R]-amino-indane) est un nouvel inhibiteur sélectif
et irréversible de la monoamine oxydase de type B qui
a précédemment démontré sa capacité à améliorer
les symptômes de la maladie de Parkinson (MP) au
stade précoce.
Objectif : Évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et
l’efficacité de la rasagiline chez des patients atteints de
MP présentant des fluctuations motrices sous traitement
par lévodopa.
Méthodologie : Étude multicentrique, randomisée, en
double aveugle, contrôlée versus placebo sur des bras
parallèles.
Patients atteints de MP (N = 472), présentant
au moins 2 heures 1/2 de période « off » (mauvais
fonctionnement moteur) par jour, malgré un traitement
optimisé par d’autres antiparkinsoniens.
Patients :
Traitements :
Rasagiline (1 ou 0,5 mg/jour) ou placebo.
Principaux critères d’évaluation : Variation de la durée
journalière totale de la période « off » par rapport à l’état
initial, évaluée par des carnets journaliers remplis à domicile
par les patients, pendant 26 semaines de traitement,
pourcentage de patients ayant achevé les 26 semaines
de traitement et fréquence des événements indésirables.
Pendant la période de traitement, la durée
journalière totale moyenne ajustée de la période « off » a
diminué de 1,85 heures (29 %) par rapport à l’état initial
chez les patients traités par 1 mg/jour de rasagiline, de
1,41 heures (23 %) chez ceux traités par 0,5 mg/jour
de rasagiline et de 0,91 heure (15 %) sous placebo.
Comparativement au placebo, la durée journalière de
la période « off » a été réduite de 0,94 heure chez les
patients traités par 1 mg/jour de rasagiline et de 0,49
heure chez ceux traités par 0,5 mg/jour de rasagiline.
Les critères secondaires prédéfinis se sont également
améliorés sous traitement par rasagiline : il s’agissait des
scores de l’échelle d’impression clinique globale remplie
par l’investigateur et de l’échelle Unified Parkinson’s
Disease Rating Scale (activités de la vie quotidienne en
période « off » et fonctions motrices en période « on »).
La rasagiline a été bien tolérée.
Résultats :
La rasagiline améliore les fluctuations
motrices et les symptômes de MP chez les patients
parkinsoniens traités par lévodopa. Compte tenu des
bénéfices récemment décrits chez des patients présentant
une MP au stade précoce, la rasagiline est un nouveau
traitement prometteur de la maladie de Parkinson.
Conclusions :
Arch Neurol. 2005;62:241-248
L
es complications motrices , en
particulier les fluctuations
« on / off » et les dyskinésies,
sont fréquentes chez les patients atteints de maladie de Parkinson
(MP) après des mois ou des années de
traitement dopaminergique.1 Bien que
plusieurs nouveaux traitements soient
disponibles, la survenue et l’aggrava-
Cours FMC disponible sur
www.archneurol.com
Information sur le Groupe : une
liste des membres du Parkinson
Study Group ayant participé à cette
étude et également auteurs de cet
article est présentée en page 246.
tion de ces complications motrices
constituent un des besoins thérapeutiques majeurs non couverts chez de
nombreux patients parkinsoniens.2 De
précédentes études ont prouvé que
les inhibiteurs de la monoamine oxy-
(RÉIMPRESSION) ARCH NEUROL / VOL 62, FEV 2005
241
dase de type B (MAO-B), principale enzyme qui métabolise la dopamine dans
le cerveau, peuvent potentialiser l’effet
moteur bénéfique de la lévodopa3-5 et
atténuer les fluctuations motrices.6-9
Le mésilate de rasagiline (n-propargyl1[R]-amino-indane) est un nouvel
inhibiteur irréversible de la MAO-B,
qui agit de façon très sélective sur
l’isoforme B de l’enzyme. À la posologie
de 1 mg/jour, la rasagiline induit une
inhibition pratiquement totale de la
MAO-B plaquettaire chez l’Homme.10
Nous avons récemment publié les
résultats d’une étude clinique multi­
centrique randomisée en double
aveugle, contrôlée versus placebo
pour évaluer la rasagiline en mono­
thérapie chez 404 patients souffrant
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de MP au stade précoce, sans autre traitement.11,12
La rasagiline a été bien tolérée à des posologies de 1 et
2 mg/jour et, après 6 mois de traitement, les fonctions
étaient meilleures chez les patients traités par rasagiline
que chez ceux recevant le placebo. Dans la présente
étude, nous avons évalué la sécurité d’emploi, la
tolérance et l’efficacité de la rasagiline comparativement
à un placebo chez des patients traités par lévodopa et
présentant des fluctuations motrices.
MÉTHODES
ORGANISATION
L’étude a été conçue, menée et analysée par le Parkinson Study
Group, en collaboration avec Teva Pharmaceutical Industries,
Ltd, Netanya, Israël, et H. Lundbeck A/S, Copenhague,
Danemark. Elle avait été revue et approuvée par les comités
d’éthique de chaque centre participant.
PATIENTS
Des patients traités par lévodopa et présentant des fluctua­tions
motrices (N = 472) ont été inclus dans 57 centres du Parkinson
Study Group entre décembre 2000 et juin 2002. Pour être
éligibles, les patients devaient présenter une MP idiopathique
à un stade de Hoehn et Yahr13 modifié inférieur à 5 en période
« off » (mauvaise fonction motrice), être âgés de 30 ans ou
plus et présenter une période « off » d’au moins 2,5 heures/j
(confirmée par le carnet journalier rempli initialement à
domicile pendant trois jours). Les patients devaient en
outre avoir reçu une dose optimisée et stable de lévodopa
au moins trois fois par jour (sans compter la dose du
coucher) pendant au moins deux semaines avant la visite de
sélection. Un traitement concomitant par des doses stables
d’agonistes dopaminergiques, de chlorhydrate d’amantadine,
d’anticholinergiques et d’entacapone était autorisé. Les
patients présentant un syndrome parkinsonien atypique ou
secondaire, des troubles cognitifs marqués (score Mini-Mental
State Examination14 < 24), des symptômes dépressifs (score
Beck Depression Inventory15 > 15) et des troubles neurologiques
et médicaux instables étaient exclus de l’étude.
PROCÉDURES
Il s’agit d’une étude multicentrique, randomisée, en double
aveugle, contrôlée versus placebo, sur des bras parallèles
de patients parkinsoniens et présentant des fluctuations
motrices sous traitement optimisé par lévodopa. Après
une visite de sélection destinée à vérifier que les patients
remplissaient tous les critères d’inclusion, y compris la
capacité à remplir correctement les carnets journaliers de
surveillance à domicile, les patients ont été randomisés
soit sous 0,5 mg/jour de rasagiline, soit sous 1 mg/jour de
rasagiline, soit sous placebo. Le plan de randomi­sation,
généré par ordinateur, prévoyait une stratification par centre
et par blocs de traitements afin de garantir un équilibre
approximatif entre les bras de traitement dans chaque centre. La
posologie de lévodopa pouvait être diminuée à la discrétion de
l’investigateur au cours des 6 premières semaines de l’étude mais
elle devait rester constante au cours des 20 dernières semaines.
Les patients se sont présentés à des visites à 3, 6, 10, 14, 20 et
26 semaines après l’examen initial, pour l’évaluation de la sécu­
rité d’emploi et de l’efficacité. Un carnet journalier de surveillance
à domicile, dans lequel les patients con­sig­­naient eux-mêmes,
toutes les 30 minutes, s’ils étaient en période « on sans dyskiné­
(RÉIMPRESSION) ARCH NEUROL / VOL 62, FEV 2005
242
sies ou on sans dyskinésies gênantes » , en période « on avec
dyskiné­sies gênantes », en période « off » ou « endormis », était
rempli pendant les 3 jours précédant immédiatement l’inclusion
et avant les visites des semaines 6, 14 et 26. Les définitions de
la période « on » (« fonctionnement global et mobilité relative­
ment satisfaisants, avec l’impression que le médicament
est efficace »), de la période « off » (« fonctionnement global
relativement mauvais, avec l’impression que le médicament
est inefficace »), des dyskinésies (« mouvements involontaires
autres qu’un tremblement ») et des dyskinésies gênantes
(c’est-à-dire « douloureuses, perturbant l’équilibre ou intenses
au point de perturber la coordination ou le fonctionnement
général ») leur étaient expliquées et démontrées à l’aide d’un
film vidéo standardisé et de carnets journaliers d’apprenti­s­
sage. Les patients ont mesuré leur pression artérielle avant
et après le principal repas de la journée pendant 7 jours avant
l’examen initial et les visites des semaines 3 et 26, à l’aide d’un
appareil automatique (Welch Allyn, Skaneateles, NY). Une
analyse d’urines, un hémogramme complet et un bilan
biochimique sérique ont été effectués lors de la sélection
et après 10 et 26 semaines de traitement par un labo­
ratoire central (ACM Laboratories, Rochester, NY). Des
électrocardiogrammes (ECG) ont été enregistrés au moment
de la sélection et après 26 semaines de traitement. Des
examens dermatologiques ont été réalisés lors de la sélection
et après 14 et 26 semaines de traitement, en raison de
l’augmentation de la fréquence des cancers de la peau dans la
MP en général16,17 et de la survenue de quelques cas dans
les précédentes études sur la rasagiline.12 À aucun moment, les
patients n’ont été tenus de restreindre leur consommation
de tyramine.
CRITÈRES D’ÉVALUATION
Le critère principal d’évaluation prédéfini, était la variation
moyenne observée pendant la période de traitement (semaines
6, 14 et 26), par rapport à l’état initial, de la durée journa­
lière totale moyenne de la période « off », évaluée à l’aide
des carnets journaliers. Les critères secondaires d’efficacité,
dans un ordre fixé d’avance pour répondre aux objectifs de
l’analyse statistique, étaient l’impression clinique globale
de l’investigateur sur l’amélioration clinique du patient
pendant l’étude, évaluée sur une échelle à sept points (allant de
« significativement améliorée » à « significativement aggravée »,
en passant par « pas de changement ») ainsi que les variations
par rapport à l’état initial du sous-score Activités de la
vie quotidienne (ADL : Activities of Daily Living) de l’Unified
Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)18 durant les périodes
« off », du sous-score UPDRS moteur durant les périodes « on »
et du sous-score de qualité de vie évalué par les patients à l’aide
de l’échelle Parkinson Disease Quality-of-Life (PD-QUALIF).19
Les critères d’évaluation supplémentaires prédéfinis étaient les
variations, par rapport à l’état initial, de la durée journalière
totale moyenne de la période « on », du score de Schwab et
England ADL20 durant les périodes « on » et « off » et du
sous-score UPDRS ADL en période « on ». La sécurité d’emploi
a été évaluée par la fréquence et la sévérité des événements
indésirables rapportés, par les modifications des signes
vitaux, des examens biologiques, des ECGs et des examens
dermatologiques. Les modifications des paramètres biologiques
et électrocardiographiques étaient considérées comme anor­
males quand elles s’écartaient des fourchettes de référence
définies par le laboratoire central. La pression artérielle
systolique était considérée comme anormale quand elle
dépassait 180 mm Hg, était inférieure à 90 mm Hg ou variait
de plus de 30 mm Hg par rapport à la valeur initiale. La
pression artérielle diastolique était considérée comme anormale
quand elle dépassait 100 mm Hg, était inférieure à 50 mm Hg
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ou variait de plus de 20 mm Hg par rapport à la valeur initiale.
La fréquence cardiaque était considérée comme anormale
quand elle dépassait 120 battements / minute, était inférieure à
45 battements / minute ou variait de plus de 20 battements / minute
par rapport à l’état initial. La tolérance a été évaluée par le nombre
de patients qui ont arrêté l’étude dans chaque bras.
ANALYSE STATISTIQUE
Il était prévu d’inclure un effectif de 150 patients par
bras (effectif global : 450) pour obtenir une puissance d’au
moins 80 % dans la détection d’une amélioration d’au moins
45 minutes de la durée journalière totale moyenne de la période
« off » dans l’un ou l’autre bras rasagiline, comparativement
au bras placebo. L’analyse principale d’efficacité a été effectuée
par une analyse de covariance, le modèle incluant la variation
de la durée journalière totale moyenne de la période « off »
par rapport à l’état initial comme variable dépendante,
le bras de traitement comme variable indépendante intére­ssante,
l’investigateur (centre) comme facteur de strati­fication et la durée
initiale de la période « off » comme covariable. L’interaction
traitement / centre était incluse dans le modèle si elle était
significative à P < 0,10. L’analyse statistique principale a porté
sur les données de tous les patients qui avaient rempli leur carnet
journalier après la randomisation (n = 451). Pour déterminer
l’effet des arrêts prématurés, les analyses ont été répétées en
retenant uniquement les patients qui avaient terminé l’étude
(n = 414) et les patients qui avaient terminé l’étude en respectant
toutes les procédures conformément au protocole (n = 359). Les
résultats de ces dernières analyses ne différaient pas notablement
de ceux des analyses principales et ne sont donc pas décrits ici. Les
critères d’efficacité secondaires et exploratoires ont été analysés
de la même façon que le critère d’efficacité principal. S’il
manquait une donnée chez un patient à une visite, la dernière
observation disponible était reportée et imputée à cette visite.
La fréquence des événements indésirables et des anomalies des
examens biologiques, des signes vitaux et des ECGs ont été
analysés par tests du χ2, en repérant les différences entre les bras
de traitement au seuil nominal de 5 % (P < 0,05).
Toutes les méthodes d’analyses avaient été définies avant
la levée de l’aveugle. Les analyses ont été réalisées selon le
principe de l’intention de traiter et le seuil de 5 % (P < 0,05) a
été retenu pour les tests de significativité statistique formelle
et l’estimation des intervalles.
Nous avons utilisé une méthode d’analyse hiérarchique,
combinée avec la méthode par paliers de Bonferroni et
Hochberg,21 pour contrôler l’erreur de type I. Les analyses du
critère d’évaluation principal (variation de la durée journalière
totale moyenne de la période « off ») et des 4 critères secondaires
prédéfinis et hiérarchisés (impression clinique globale, variation
du sous-score UPDRS ADL en période « off », variation du sousscore UPDRS moteur en période « on » et variation du score
PD-QUALIF) étaient conçues pour 2 types de comparaisons
(1 mg/jour versus placebo et 0,5 mg/jour versus placebo, avec
un maximum de 5 comparaisons pour chaque posologie de
rasagiline). La méthode d’approche hiérarchique pour chaque
posologie étudiée a permis d’évaluer les 5 critères dans un ordre
pré-défini (comme indiqué dans la liste), l’analyse pour la dose
en question étant arrêtée au premier résultat non significatif.22
RÉSULTATS
CARACTÉRISTIQUES ET DEVENIR DES PATIENTS,
OBSERVANCE AU TRAITEMENT
Il n’y avait pas de différence significative entre les bras
(RÉIMPRESSION) ARCH NEUROL / VOL 62, FEV 2005
243
Tableau 1. Caractéristiques des patients à l’état initial*
Rasagiline
Caractéristique
Âge (années)
Sexe masculin†
Ancienneté de la maladie (années)
Durée du traitement antérieur par
lévodopa (ans)
Posologie journalière de
lévodopa (mg)
Traitements concomitants†
Agonistes dopaminergiques
Entacapone
Amantadine
Durée journalière de la
période « off » (heures)
Durée journalière de la
période « on » (heures)
Sans dyskinésies
Avec dyskinésies
Stade de Hoehn et Yahr
en période « on »
Score de Schwab et England
ADL évalué par l’investigateur
En période « on »
En période « off »
Score UPDRS
Total en période « on »
Moteur en période « on »
ADL en période « on »
ADL en période « off »
Score MMSE
Placebo
(n = 159)
0,5 mg/jour
(n = 164)
1 mg/jour
(n = 149)
64,5 (9,9)
104 (65,4)
9,7 (4,9)
8,5 (4,7)
62,6 (9,5)
102 (62,2)
9,3 (5,6)
8,3 (5,5)
62,9 (8,9)
99 (66,4)
8,8 (5,4)
7,9 (5,4)
821 (485)
750 (379)
815 (471)
111 (69,8)
65 (40,9)
38 (23,9)
6,0 (2,2)
116 (70,7)
55 (33,5)
33 (20,1)
6,0 (2,0)
107 (71,8)
54 (36,2)
27 (18,1)
6,3 (2,6)
9,8 (2,6)
1,0 (1,7)
2,1 (0,7)
9,5 (2,6)
1,1 (2,2)
2,0 (0,6)
9,4 (3,0)
1,0 (2,0)
2,0 (0,6)
88,1 (8,6)
70,7 (15,1)
88,8 (8,1)
72,1 (15,1)
88,3 (11,1)
71,0 (17,2)
28,5 (14,5)
20,7 (10,3)
6,1 (5,1)
15,5 (5,7)
29,0 (1,3)
28,9 (16,0)
21,4 (12,0)
5,6 (4,8)
15,7 (6,6)
28,9 (1,3)
28,2 (15,3)
20,8 (11,0)
5,8 (5,0)
15,6 (6,8)
29,0 (1,3)
Abréviations : ADL = activités de la vie quotidienne (activities of daily living) ; MMSE =
Mini-Mental State Examination ; UPDRS = Unified Parkinson’s Disease Rating Scale.
*Sauf mention contraire, les données sont exprimées en termes de moyennes (ET).
Les fourchettes possibles sont les suivantes : entre 0 et 5 pour le stade de Hoehn et
Yahr, entre 0 et 100 pour le score de Schwab et England ADL, entre 0 et 176 pour le
score UPDRS total, entre 0 et 108 pour le sous-score UPDRS moteur, entre 0 et 52
pour le sous-score UPDRS ADL et entre 0 et 30 pour le score MMSE.
†Les données sont exprimées en nombres (pourcentage).
Sélectionnés
(n = 605)
Randomisés
(n = 472)
Placebo
(n = 159)
Rasagiline 0,5 mg/j
(n = 164)
Arrêts
prématurés
(n = 19)
Arrêts
prématurés
(n = 22)
Rasagiine 1 mg/j
(n = 149)
Arrêts
prématurés
(n = 17)
140 ont
terminé l'étude
142 ont
terminé l'étude
132 ont
terminé l'étude
115 ont achevé l'étude
conformément au protocole
125 ont achevé l'étude
conformément au protocole
119 ont achevé l'étude
conformément au protocole
Figure 1. Devenir des patients pendant la sélection, la randomisation
et les 26 semaines de traitement en double aveugle.
de traitement pour les données démographiques et les
caractéristiques cliniques à l’état initial (Tableau 1). La
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Tableau 2. Critères d’évaluation de l’efficacité*
Comparaison rasagiline 1 mg/j
versus placebo
Comparaison rasagiline 0,5 mg/j
versus placebo
Variation par rapport à l’état initial
Moyenne (IC à 95 %)
Valeur de P
Moyenne (IC à 95 %)
Valeur de P
Critère principal : durée de la période « off »
Critères secondaires
Impression clinique globale
Scores UPDRS
ADL en période « off »
Moteur en période « on »
Score PD–QUALIF global
Critères exploratoires
Durée journalière de la période « on »
Sans dyskinésies
Avec dyskinésies*
Score de Schwab et England ADL évalué par l’investigateur
En période « off »
En période « on »
Score UPDRS†
ADL en période « on »
Dyskinésies*
Instabilité posturale et troubles de la marche
Rigidité*
Bradykinésie
Tremblement*
–0,49 (–0,91 ; –0,08)
0,02
–0,94 (–1,36 ; –0,51)
� 0,001
–0,39 (–0,64 ; –0,13)
0,003
–0,68 (–0,94 ; –0,42)
� 0,001
–1,20 (–2,08 ; –0,32)
–2,91 (–4,59 ; –1,23)
–2,18 (–4,49 ; 0,14)
0,008
� 0,001
0,07
–1,34 (–2,24 ; –0,43)
–2,87 (–4,58 ; –1,16)
–1,48 (–3,86 ; 0,90)
0,004
0,001
0,22
0,51 (0,00 ; 1,03)
–0,05 (–0,41 ; 0,31)
0,050
0,79
0,78 (0,26 ; 1,31)
0,37 (0,00 ; 0,74)
0,004
0,048
0,92 (–1,51 ; 3,35)
0,96 (–0,69 ; 2,61)
0,46
0,25
3,00 (0,49 ; 5,51)
0,63 (–1,06 ; 2,33)
0,02
0,46
–0,62 (–1,38 ; 0,14)
0,24 (–0,08 ; 0,57)
–0,41 (–0,79 ; –0,03)
–0,51 (–1,07 ; 0,06)
–0,58 (–1,43 ; 0,27)
–0,79 (–1,25 ; –0,33)
0,11
0,14
0,04
0,08
0,18
< 0,001
0,06 (–0,73 ; 0,84)
0,37 (0,04 ; 0,70)
–0,07 (–0,46 ; 0,32)
–0,66 (–1,24 ; –0,09)
–0,89 (–1,77 ; –0,00)
–0,73 (–1,20 ; –0,27)
0,89
0,03
0,73
0,02
0,049
0,002
Durée journalière totale moyenne de la période OFF, h
Abréviations : ADL = activités de la vie quotidienne (activities of daily living) ; IC = intervalle de confiance ; UPDRS = Unified Parkinson’s Disease Rating Scale.
*L’analyse inclut l’interaction traitement / centre.
†Fourchettes possibles : entre 0 et 12 pour les dyskinésies, entre 0 et 20 pour l’instabilité posturale et les troubles de la marche, entre 0 et 20 pour la rigidité, entre 0 et 36 pour la
bradykinésie et entre 0 et 32 pour le tremblement.
6
4
2
1 mg/j de rasagiline
0,5 mg/j de rasagiline
Placebo
0
0
6
14
26
Semaine
Figure 2. Durée journalière totale moyenne de la période « off » chez les
patients traités pendant 26 semaines. La réduction de la durée journalière
totale moyenne de la période « off » a été plus importante chez les patients
traités par 0,5 ou 1 mg/jour de rasagiline que sous placebo.
La Figure 1 illustre le devenir de tous les patients évalués,
par bras de traitement, au cours de l’étude. Globalement
414 patients (87,7 % des patients inclus) ont achevé
26 semaines de traitement. Un sous-groupe de 359 patients
(76,1 % des patients inclus) a terminé l’étude sans violation
du protocole. Les violations les plus fréquentes ont été les
arrêts prématurés (12 %), un nombre de carnets journaliers
exploitables inférieurs à 6 (10 %, essentiellement chez
des patients qui ont arrêté prématurément) et une
variation de la dose journalière de lévodopa ou d’autres
antiparkinsoniens de plus de 20 % par rapport à la dose
initiale au cours des 20 dernières semaines de l’étude (4 %).
L’observance au traitement a été élevée comme l’indiquait
le décompte des comprimés : 95 % des patients ont pris
(RÉIMPRESSION) ARCH NEUROL / VOL 62, FEV 2005
244
au moins 90 % des doses prévues. Entre l’examen initial
et la visite de la semaine 26, la dose journalière moyenne
(± ET) de lévodopa a été diminuée de 12 ± 142 mg dans
le bras placebo, de 32 ± 122 mg dans le bras 0,5 mg/jour
de rasagiline et de 36 ± 133 mg dans le bras 1 mg/jour de
rasagiline. Dans chacun des bras, la variation médiane
de la posologie de lévodopa était de 0 mg. La plupart des
patients prenaient d’autres antiparkinsoniens, à savoir
des agonistes dopaminergiques, de l’entacapone et de
l’amantadine (Tableau 1).
EFFICACITÉ
Pendant la période de traitement, la durée journalière
totale moyenne ajustée de la période « off » a diminué,
par rapport à l’état initial, de 1,85 heures (29 %) chez les
patients traités par 1 mg/jour de rasagiline, de 1,41 heures
(23 %) sous traitement par 0,5 mg/jour de rasagiline
et de 0,91 heure (15 %) sous placebo (Tableau 2).
Chez les patients traités par 1 mg/jour de rasagiline, la
durée journalière de la période « off » a été réduite de
0,94 heure (intervalle de confiance à 95 % : [0,51 ; 1,36] ;
P < 0,001) comparativement au placebo. Chez les patients
traités par 0,5 mg/jour de rasagiline, la durée de la
période « off » a été réduite de 0,49 heure (intervalle de
confiance à 95 % : [0,08 ; 0,91] ; P = 0,02) compara­
tivement au placebo. Les variations par rapport à
l’état initial et les différences entre les bras ont persisté
pendant toute la période de traitement (Figure 2).
Rien n’indiquait l’existence d’une différence d’effets
du traitement en fonction des centres (P = 0,58 pour
l’interaction traitement / centre).
Les critères secondaires d’efficacité ont été évalués à
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Tableau 3. Patients ayant présenté des événements indésirables sous traitement
Rasagiline
Événement
Perte de poids
Vomissements
Anorexie
Troubles de l’équilibre
0,5 mg/j (n = 164)
1 mg/j (n = 149)
Placebo Nombre (%)
(n = 159)
Nombre (%)
Valeur de P *
Nombre (%)
Valeur de P *
4 (2,5)
2 (1,3)
1 (0,6)
1 (0,6)
4 (2,4)
6 (3,7)
3 (1,8)
9 (5,5)
0,76
0,31
0,64
0,03
14 (9,4)
10 (6,7)
8 (5,4)
5 (3,4)
0,02
0,03
0,04
0,19
*Comparativement au placebo.
l’aide d’une analyse hiérarchique prédéfinie. Compara­
tivement au bras placebo, l’impression clinique glo­
bale, le sous-score UPDRS ADL en période « off » et
le sous-score UPDRS moteur en période « on » se sont
significativement améliorés sous traitement par l’une ou
l’autre posologie de rasagiline (Tableau 2). La qualité de
vie, évaluée par le score PD-QUALIF global, a montré une
tendance en faveur d’une amélioration chez les patients
traités par 0,5 mg/jour de rasagiline (P = 0,07), mais pas
sous traitement par 1 mg/jour de rasagiline. Le sous-score
PD-QUALIF « social » a montré un bénéfice des deux
posologies de rasagiline par rapport au placebo, le sousscore « perspectives » n’a montré de bénéfice que pour la
posologie de 0,5 mg/jour et les sous-scores « fonction »,
« image de soi », « indépendance », « sommeil » et
« troubles urinaires » n’ont pas montré de différence
avec le placebo.
Les analyses exploratoires prédéfinies (Tableau 2)
ont démontré des allongements significatifs de
la durée journalière de la période « on » sous traitement
par les deux posologies de rasagiline, ce qui correspon­
dait au raccourcissement de la période « off ». Dans le
bras traité par 0,5 mg/jour de rasagiline, la totalité
de l’allongement de la période « on » était dénuée de
dyskiné­sies gênantes. Dans le bras traité par 1 mg/jour
de rasagiline, 32 % de l’allongement de la période
« on » s’accompagnait de dyskinésies gênantes. À la posologie
de 1 mg/jour, la rasagiline a induit une amélioration
significative du score de Schwab et England ADL20
en périodes « off » (P = 0,02), mais cet effet n’a pas
été observé sous 0,5 mg/jour. Une analyse post hoc des
sous-scores UPDRS en périodes « on » a révélé des amélio­
rations significatives de la rigidité, de la bradykinésie
et du tremblement chez les patients traités par 1 mg/jour
de rasagiline et de l’instabilité posturale, des troubles de
la marche et du tremblement chez les patients traités par
0,5 mg/jour (ces symptômes considérés tels qu’évalués
par l’UPDRS).
SÉCURITÉ D’EMPLOI ET TOLÉRANCE
Le nombre de patients arrêtant prématurément l’étude
quelle qu’en soit la raison, ou en raison de la survenue
d’événements indésirables n’était pas significativement
différent entre les bras de traitement (P = 0,85, test
du χ²) (Figure 1). Des événements indésirables ont
été rapportés chez 87 % des patients du bras placebo,
91 % des patients du bras rasagiline 0,5 mg/jour et
(RÉIMPRESSION) ARCH NEUROL / VOL 62, FEV 2005
245
95 % des patients du bras rasagiline 1 mg/jour. Le
Tableau 3 énumère les événements indésirables qui
ont été significativement plus fréquents chez les patients
traités par l’une ou l’autre posologie de rasagiline
que sous placebo. Il s’agissait le plus souvent d’effets
d’ordre gastro-intestinal et ils ont semblé être dosedépendants. Des dyskinésies ont été rapportées comme
événements indésirables chez 10 % des patients sous
placebo et 18 % des patients sous l’une ou l’autre
posologie de rasagiline (P = 0,03, test du χ2 pour la
comparaison entre les deux bras rasagiline combinés
et le placebo). Les troubles de l’équilibre ont été plus
fréquents chez les patients traités par rasagiline,
mais ce phénomène ne semblait pas dose-dépendant.
La dépression a été significativement moins fréquente
chez les patients recevant 0,5 mg/jour de rasagiline
que sous placebo (P = 0,04). Il y a eu 22 événements
indésirables graves chez 14 patients sous placebo,
42 chez 21 patients traités par 0,5 mg/jour de rasagiline et
27 chez 18 patients traités par 1 mg/jour de rasagiline. Les
événements indésirables graves les plus fréquents (dans
les trois bras combinés) ont été : blessures accidentelles
(n = 6), arthrite, aggravation de la MP, mélanome,
accident vasculaire cérébral (n = 3) et infection du
tractus urinaire (n = 3) ; aucun d’entre eux n’a été
significativement plus fréquent sous rasagiline que
sous placebo.
La rasagiline n’a pas eu d’effet indésirable sur la
pression artérielle ou sur la fréquence cardiaque.
L’analyse des différences entre les bras du point de vue
de l’incidence des anomalies au seuil de 5 % (P < 0,05)
a montré que plus de patients avaient présenté une
pression artérielle systolique basse (20 patients contre 8)
ou une pression artérielle diastolique basse (9 patients
contre 1) en orthostatisme, mais non en décubitus, sous
traitement par 0,5 mg/jour de rasagiline comparativement
au placebo. Des comparaisons ana­logues entre 1 mg/jour
de rasagiline et le placebo n’ont pas montré de différence
significative. Une aug­mentation de la pression artérielle
systolique par rapport à sa valeur à l’état initial a été
plus fréquente dans le bras placebo (en orthostatisme :
28 patients du bras placebo, 12 patients du bras
rasagiline 0,5 mg/jour et 13 du bras rasagiline 1 mg/jour ;
en décubitus : 27 patients du bras placebo, 17 du bras
rasagiline 0,5 mg/jour et 10 du bras rasagiline 1 mg/jour).
Il n’y avait pas de différence significative entre les
bras pour l’incidence de la diminution de la pression
artérielle par rapport à l’état initial. Il n’y avait pas de
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Parkinson Study Group
Les membres suivants du Parkinson Study Group ont participé à cette étude et ont contribué à la rédaction de cet article en
tant qu’auteurs :
COMITÉ DE PILOTAGE
University of Rochester, Rochester : Steven R. Schwid, MD (medical director), Ira Shoulson, MD (principal investigator) ; University
of Pennsylvania, Philadelphia : Matthew Stern, MD (co-principal investigator) ; University of Rochester : David Oakes, PhD (chief
biostatistician), Karl Kieburtz, MD (director, Clinical Trials Coordination Center) ; Columbia-Presbyterian Medical Center, New York,
NY : Stanley Fahn, MD ; Medical College of Wisconsin, Milwaukee : Karen Blindauer, MD ; University of Connecticut, Farmington :
Antoinelle deMarcaida, MD.
INVESTIGATEURS ET COORDONNATEURS PARTICIPANTS
Medical College of Ohio, Toledo : Lawrence Elmer, MD, PhD, Kathy Davis ; New York University Medical Center, New York : Enrico
Fazzini, MD, Linda Chin, RN ; Duke University Medical Center, Durham, NC : Burton Scott, MD, Carroll Wilcox, RN ; University
of Pennsylvania : Amy Colcher, MD, Sue Reichwein, CCRC ; University of South Florida, Tampa : Robert Hauser, MD, Lisa Gauger,
BA ; University of Colorado Health Sciences Center, Denver : Maureen Leehey, MD ; Baylor College of Medicine, Houston, Tex :
William Ondo, MD ; Clinical Neuroscience Center, Southfield, Mich : Peter Lewitt, MD, Patricia Kaminski, RN ; University of Virginia,
Charlottesville : Madaline Harrison, MD, Elke Rost-Ruffner, RN, BSN ; Washington University, St Louis, Mo : Brad Racette, MD, Patti
Cooper ; The Parkinson’s & Movement Disorder Institute, Fountain Valley, Calif : Karen Frei, MD, Nancy Luong, BS ; University of
Kansas Medical Center, Kansas City : Rajesh Pahwa, MD, Jovianna Dicarlo, CMA ; University of Southern California, Los Angeles :
Mark F. Lew, MD, Connie Kawai, RN, BSN, CCRC ; Institute for Neurodegenerative Disorders, New Haven, Conn : Danna Jennings,
MD, Karen Caplan, MSW ; Boston University, Boston, Mass : J. Stephen Fink, MD, PhD, Peter Novak, MD, Cathi-Ann Thomas, RN ;
Hotel-Dieu Hospital, Centre Hospitalier de l’Université de Montreal, Montreal, Quebec : Sylvain Chouinard, MD, Chantale Beauvais,
RN ; University of Arkansas for Medical Sciences, Little Rock : Samer Tabbal, MD, Ergun Uc, MD, Jana Patterson, RN ; Brown
University, Pawtucket, RI : Hubert Fernandez, MD ; Creighton University, Omaha, Neb : John M. Bertoni, MD, Larisa Skrypnik,
BS ; McGill Centre for Studies in Aging, Verdun, Quebec : Michel Panisset, MD, Marie Josee Fortin ; Albany Medical College, Albany,
NY : Eric Molho, MD, Jacqueline Nash ; University of Cincinnati/Cincinnati Children’s Hospital, Cincinnati, Ohio : Arif Dalvi, MD,
Donna Schwieterman, MA, CCRC ; Rush-Presbyterian/St Luke’s Medical Center, Chicago, Ill : Christopher Goetz, MD, Kimberly
Janko, RN, BSN ; Ottawa Hospital Civic Site, Ottawa, Ontario : Tilak Mendis, MD, Davoud Mahtat, Peggy Gray, BSCN ; University
of Alberta, Edmonton : Richard Camicioli, MD, Pamela King, RN, BSN ; Indiana University School of Medicine, Indianapolis : Joanne
Wojcieszek, MD ; Colorado Neurological Institute, Englewood : Rajeev Kumar, MD, Deborah Judd, RN ; Margolin Brain Institute,
Fresno, Calif : David Margolin, MD, PhD, J. J. Margolin, RN, FNP, Karen Clem, RN ; University of New Mexico, Albuquerque : Paul
Gordon, MD ; University of Rochester : Frederick Marshall, MD, Debra Berry, MSN, NP ; University of Minnesota/Minneapolis VA
Medical Center, Minneapolis : David Rottenberg, MD, Joy Hansen, RN ; Long Island Jewish Medical Center, New Hyde Park, NY : Mark
Forrest Gordon, MD ; University of Connecticut, Hartford : Mohamed Hassan, MD, Patricia Keltonic, RN ; University of California,
Irvine : Neal Hermanowicz, MD, Shari Niswonger, RN ; London Health Sciences Centre, London, Ontario : Mandar Jog, MD, PhD,
Cheryl Horn, RN ; University of Maryland School of Medicine, Baltimore : Lisa Shulman, MD, Michelle Cines, RN ; University of
Calgary, Calgary, Alberta : Oksana Suchowersky, MD, Sarah Furtado, MD, PhD, Lorelei Derwent, RN ; Barrow Neurological Institute,
Phoenix, Ariz : Johan Samanta, MD, Kelli Williamson, RN ; University of Puerto Rico School of Medicine, San Juan : Carmen Serrano
Ramos, MD, Laritza Berrios, RN, Sandra Roque, RN ; California Medical Center for Movement Disorders, Oxnard : James Sutton,
MD, Juanita Young, CCRC ; Columbia-Presbyterian Medical Center : Cheryl Waters, MD, Reina Benabou, MD, PhD ; University of
Miami, Miami, Fla : Carlos Singer, MD, William Koller, MD, Doris Martin ; Medical College of Georgia, Augusta : Kapil Sethi, MD,
Joan Carpenter, RN ; Louisiana State University Medical Center, New Orleans : Jayaraman Rao, MD, Maureen Cook, RN, BSN ; North
Shore University Hospital, Manhassett, NY : Andrew Feigin, MD, Margaret Cox, RN ; University Hospitals of Cleveland, Cleveland,
Ohio : David Riley, MD ; Hunter Homes McGuire Veterans Medical Center, Richmond, Va : Vincent Calabrese, MD ; Massachusetts
General Hospital, Boston : David Standaert, MD, PhD, Marsha Tennis, RN ; Scott & White Hospital/Texas A&M University, Temple :
Bala Manyam, MD, Jacqueline Whetteckey, Brian Wulbrecht, BA, CCRP ; Saskatoon District Health Board Royal University Hospital,
Saskatoon, Saskatchewan : Alexander Rajput, MD ; University of Medicine and Dentistry, New Brunswick, NJ : Lawrence Golbe, MD,
Debbie Caputo, RN, MSN ; Emory University School of Medicine, Atlanta, Ga : Alan Freeman, MD, Linda McGinn ; Cleveland Clinic,
Cleveland : Thyagarajan Subramanian, MD ; McFarland Neurosciences, Ames, Iowa : Todd Ajax, MD ; University of California, San
Francisco : Michael Aminoff, MD, FRCP, Julie Hevezi, RN ; Toronto Western Hospital, Toronto, Ontario : Julie So, RN.
PERSONNEL DES CENTRES DE BIOSTATISTIQUES ET DE COORDINATION
University of Rochester : Janice Bausch, BS, Alicia Brocht, BA, Chris Chadwick, MPH, Susan Daigneault, Shirley Eberly, MS, Michele
Goldstein, BS, Karen Hodgeman, Carrie Irvine, BS, Debbie Johnsen, BS (project coordinator), Cornelia Kamp, MBA, CCRC (director
of research operations, Clinical Trials Coordination Center), Dee Kamp, Margot Lutz, RN (senior project coordinator), Sandra Plumb,
BS (senior project coordinator), Aileen Shinaman, JD (executive director, Parkinson Study Group), Chris Weaver.
COMITÉ DE SURVEILLANCE DÉDIÉ À LA SÉCURITÉ D’EMPLOI
University of Rochester : Pierre Tariot, MD (chair), Christopher Cox, PhD ; Medical College of Georgia : L. Michael Prisant, MD ;
University of Iowa, Iowa City : Robert Rodnitzky, MD.
PROMOTEURS
Teva Pharmaceutical Industries, Ltd : Sheila Oren, MD, Ruth Levy, PhD, Eli Eyal, MSc, Tamar Goren, PhD, Shoshi Friedman ; Teva
Neuroscience LLC, North Wales, Pa : Phyllis Salzman, PhD, Bruce Schwartz, PhD ; H. Lundbeck A/S : Misser Forrest, MD.
(RÉIMPRESSION) ARCH NEUROL / VOL 62, FEV 2005
246
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différence significative entre les bras pour l’incidence
des modifications tensionnelles observées lors du
passage du décubitus en orthostatisme ou dans les
cas d’hypotension orthostatique rapportés comme des
événements indésirables. Pendant le traitement, il n’y
a pas eu de différence significative entre les bras pour
les examens biologiques ou les données de l’ECG. La
surveillance de la pression artérielle à domicile avant et
après le repas principal de la journée (4 809 observations
lors de l’examen initial, 4 645 à la semaine 3 et 4 069 à
la semaine 26) n’a pas montré de différence significative
entre les bras. Les examens dermatologiques effectués
sous traitement ont révélé un mélanome chez 3 patients
(1 patient traité par 0,5 mg/jour de rasagiline et 2 par
1 mg/jour de rasagiline). En outre, chez 1 patient, un
mélanome a été diagnostiqué avant l’instauration du
traitement étudié.
DISCUSSION
Le traitement par la rasagiline a été bien toléré et a induit
un bénéfice thérapeutique chez les patients présentant
une MP avec fluctuations motrices, malgré un traitement
par lévodopa optimisé : le bénéfice a consisté en une
diminution de la durée des périodes « off », telles que
renseignées dans les carnets journaliers remplis par les
patients et en une amélioration de l’impression clinique
globale évaluée en aveugle par les examinateurs. Le
fonctionnement neurologique s’est amélioré au cours des
périodes « off » (scores ADL fondés sur les déclarations
des patients) et au cours des périodes « on » (scores
moteur global, d’instabilité posturale / troubles de la
marche, de rigidité, de bradykinésie et de tremblement,
fondés sur les déclarations des patients et l’examen
direct). Ces effets bénéfiques étaient décelables dès la
première évaluation de l’efficacité 6 semaines après
l’instauration du traitement et ont persisté pendant
toute la période de traitement. Ils avaient tendance à
être plus importants chez les patients traités par 1 mg/
jour de rasagiline que dans le bras traité par 0,5 mg/
jour de rasagiline, mais, pour la plupart des critères
d’évaluation, les différences entre les deux dosages de
rasagiline n’étaient pas significatives. Ces résultats
démontrent l’effet bénéfique de l’ajout de rasagiline au
traitement de patients déjà traités de façon optimale
par lévodopa, agonistes dopaminergiques, amantadine,
anticholinergiques et entacapone avant leur inclusion
dans l’étude.
L’absence d’effet bénéfique sur l’échelle PD-QUALIF
ne supplante pas les bénéfices observés sur les critères
d’évaluation fondés sur les déclarations des patients et
les données des examens. Bien que l’échelle PD-QUALIF
s’efforce d’évaluer les effets de la MP sur la qualité de vie
du point de vue des patients, les recherches actuelles ne
permettent pas d’établir formellement que cette échelle,
ou toute autre échelle de qualité de vie actuellement
utilisée n’offre les propriétés psychométriques adéquates
pour pouvoir être considérée comme révélatrice de
bienfaits significatifs.19 À ce jour, la plupart des études
de phase III menées dans la MP, ont comme critères
(RÉIMPRESSION) ARCH NEUROL / VOL 62, FEV 2005
247
principaux d’évaluation les données des carnets de
surveillance des patients ou les examens neurologiques.
Le raccourcissement observé de la durée journalière
de la période « off » s’accompagnait d’un allongement
pratiquement identique de la période « on ». Les patients
traités par 0,5 mg/jour de rasagiline ont présenté ce
bénéfice sans allongement de la durée des périodes
avec dyskinésies gênantes. Chez les patients traités par
1 mg/jour de rasagiline, l’allongement de la période « on »
a été plus important, la majeure partie de cet allongement
ne s’accompagnant pas de dyskinésies gênantes ;
32 % de l’augmentation s’accompagnaient cependant de
dyskinésies gênantes. L’évaluation des dyskinésies par
l’UPDRS suggérait également que les patients traités
par 1 mg/jour de rasagiline présentaient plus de dyskinésies
que ceux traités par 0,5 mg/jour, mais les deux bras
ont rapporté une augmentation de la fréquence des
dyskinésies à titre d’événement indésirable chez
18 % des patients contre 10 % dans le bras placebo.
Associés à l’impression d’une réponse dose-dépendante
en faveur de la plus forte dose de rasagiline, ces résultats
suggèrent que la plus forte dose utilisée dans cette
étude pourrait apporter des bénéfices partiellement
masqués par l’accentuation des dyskinésies. En pratique
clinique, une partie de ces dyskinésies aurait pu être
évitée par un ajustement de la dose de lévodopa et des
autres traitements antiparkinsoniens, mais de telles
modifications étaient interdites dans cet essai car elles
auraient pu perturber l’interprétation des effets de
la rasagiline. Malgré ces restrictions, les dyskinésies
n’ont pas occasionné d’arrêts prématurés. D’autres
événements indésirables, notamment d’ordre gastrointestinal, pourraient être également dose-dépendants.
La rasagiline n’a pas augmenté la fréquence des
événements indésirables psychiatriques tels que les
hallucinations, la somnolence et la confusion, observés
avec les traitements dopaminergiques.23-26
Sur la base d’études épidémiologiques, il apparaît
que l’incidence des mélanomes est augmentée chez
les patients parkinsoniens.16,17 Après la découverte de
quelques cas de mélanome au cours du programme
de développement de la rasagiline,12 des examens
derma­tologiques systématiques ont été ajoutés dans le
suivi de l’étude afin d’améliorer la surveillance. Cela
pourrait avoir engendré une augmentation apparente
de l’incidence du mélanome dans la mesure où la
surveillance était plus stricte que dans d’autres études.
Même si les mélanomes décelés après le début du
traitement de l’étude sont survenus chez des patients
traités par rasagiline, ce phénomène n’est pas parti­
culièrement révélateur car un tiers seulement recevait
du placebo. En outre, le fait que, chez un patient, un
mélanome ait été décelé avant l’instauration du traitement
de l’étude plaide en faveur de l’interprétation selon
laquelle ces résultats étaient affectés par le renforce­
ment de la surveillance d’une affection fréquente
chez ce type de patients, plutôt que d’une relation avec
le traitement par la rasagiline.
D’autres médicaments antiparkinsoniens ont été
étudiés en association à la lévodopa dans des essais
similaires et ont donné des résultats comparables.
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L’analyse des variations des périodes « on » et « off »,
mesurées à l’aide des carnets journaliers des patients,
est une méthode standard d’évaluation de l’efficacité
des médicaments chez ces patients.27 Par exemple,
l’entacapone, un inhibiteur de la catéchol-O-méthyltransférase, pris avec chaque dose de lévodopa, a allongé
d’environ une heure la durée de la période « on » chez
des patients présentant une MP avec des fluctuations
motrices.23 Les agonistes dopaminer­giques, à savoir
mésilate de pergolide,24 pramipexole25 et chlorhydrate
de ropinirole,26 allongent de 1 à 2 heures la durée de la
période « on », mais leurs effets indésirables sont plus
gênants que ceux de la rasagiline. Les effets indésirables
fréquents de ces molécules sont l’intolérance gastrointestinale, les hallucinations, les œdèmes, la somnolence
et l’hypotension orthostatique ; ils conduisent souvent à
l’arrêt du traitement. Les effets du chlorhydrate de sélégiline,
un inhibiteur de la MAO, sur les fluctuations « on / off »
de la MP n’ont pas été étudiés de façon détaillée.
Étant donné les améliorations des signes et symptômes
de la MP observés sous rasagiline en monothérapie chez
des patients atteints de la maladie11,12 au stade précoce et
en association à la lévodopa chez les patients présentant
des fluctuations motrices, la rasagiline semble être un
nouveau traitement prometteur pour la MP. La simplicité
d’administration (une prise par jour, sans période de
titration) et l’excellente tolérance de la rasagiline consti­
tuent des avantages supplémentaires. En plus de ces
effets à court terme, la rasagiline semble avoir des effets
bénéfiques plus durables, suggérant qu’elle pourrait
modifier la progression de la MP. Des études pré­­
cliniques28,29 ont montré que, sur de multiples modèles
expérimentaux, les inhibiteurs de la MAO-B peuvent
protéger les neurones contre le stress oxydatif, l’apoptose
et d’autres formes d’atteintes. En outre, dans une étude
menée en aveugle sur un effectif de 404 patients souffrant
de MP au stade précoce, les scores UPDRS ont été meilleurs
chez les patients randomisés sous traitement par rasagiline
pendant un an que chez ceux randomisés sous traitement
par la rasagiline différé de 6 mois.12 Les deux bras
ont été étudiés alors qu’ils prenaient la même posologie
de rasagiline, si bien que les effets symptomatiques
auraient dû être les mêmes ; la différence persistante
constatée pourrait être liée à des effets protecteurs associés
au traitement prolongé. Il convient de mener d’autres
études pour explorer cette hypothèse.
Accepté pour publication le 8 juin 2004.
Correspondance : Steven R. Schwid, MD, Department
of Neurology, University of Rochester Medical Center,
601 Elmwood Ave., Box 605, Rochester, NY 14642
([email protected]).
Contributions des auteurs : Conception et
méthodologie de l’étude : Schwid, Shoulson, Stern,
Oakes, Kieburtz, Fahn, Blindauer, deMarcaida,
Fazzini, Chin, Hauser, Gauger, Ondo, Lewitt,
Racette, Frei, Luong, Pahwa, Jennings, Fink,
Tabbal, Uc, Panisset, Molho, Schwieterman, Mahtat,
Camiciolo, King, Wojcieszek, Judd, Berry, F. Gordon,
Hermanowicz, Shulman, Cines, Suchowersky,
Williamson, Serrano Ramos, Roque, Benabou, Carpenter,
(RÉIMPRESSION) ARCH NEUROL / VOL 62, FEV 2005
248
Feigin, Riley, Calabrese, Standaert, Tennis, Manyam,
Whetteckey, Wulbrecht, McGinn, Aminoff, Hevezi,
Bausch, Chadwick, Irvine, Johnsen, C. Kamp, Plumb,
Shinaman, Weaver, Oren, Levy, Eyal, et Salzman.
Acquisition des données : Schwid, Shoulson, Kieburtz,
deMarcaida, Fazzini, Chin, Scott, Wilcox, Colcher,
Reichwein, Hauser, Gauger, Leehey, Lewitt, Kaminski,
Harrison, Rost-Ruffner, Racette, Cooper, Frei, Luong,
Pahwa, DiCarlo, Lew, Kawai, Jennings, Caplan, Novak,
Thomas, Chouinard, Beauvais, Tabbal, Uc, Patterson,
Fernandez, Bertoni, Skrypnik, Panisset, Fortin, Molho,
Nash, Dalvi, Schwieterman, Goetz, Janko, Mendis,
Mahtat, Gray, Camiciolo, King, Wojcieszek, Kumar,
Judd, D. Margolin, J. J. Margolin, Clem, P. Gordon,
Marshall, Berry, Rottenberg, Hansen, F. Gordon,
Hassan, Keltonic, Hermanowicz, Niswonger, Jog, Horn,
Shulman, Cines, Suchowersky, Furtado, Durwent,
Samanta, Williamson, Serrano Ramos, Berrios,
Roque, Sutton, Young, Waters, Benabou, Singer,
Koller, Martin, Sethi, Carpenter, Rao, Cook, Feigin,
M. Cox, Riley, Calabrese, Standaert, Tennis, Manyam,
Whetteckey, Wulbrecht, Rajput, Golbe, Caputo,
Freeman, McGinn, Subramanian, Ajax, Aminoff,
Hevezi, So, Brocht, Chadwick, Daigneault, Goldstein,
Hodgeman, Irvine, Johnsen, C. Kamp, Lutz, Plumb,
Weaver, Oren, Levy, Eyal, Salzman, Schwartz, et
Forrest. Analyse et interprétation des données : Schwid,
Oakes, Fahn, Blindauer, deMarcaida, Elmer, Davis,
Hauser, Bertoni, Panisset, Goetz, Kumar, Marshall,
Suchowersky, Singer, Koller, Calabrese, Subramanian,
Bausch, Brocht, Eberly, Tariot, C. Cox, Prisant,
Rodnitzky, Eyal, Goren, Friedman, et Salzman.
Élaboration du manuscrit : Schwid, Shoulson, Oakes,
Fahn, DiCarlo, Fink, Fernandez, Bertoni, Camiciolo,
Rottenberg, Jog, Singer, Calabrese, McGinn, C. Kamp,
et Schwartz. Révision critique des aspects intellec­tue­lle­­ment
importants du manuscrit : Shoulson, Stern, Oakes, Kieburtz,
Fahn, Blindauer, deMarcaida, Elmer, Davis, Fazzini,
Chin, Scott, Wilcox, Colcher, Reichwein, Hauser,
Gauger, Leehey, Ondo, Lewitt, Kaminski, Harrison,
Rost-Ruffner, Racette, Cooper, Frei, Luong, Pahwa, Lew,
Kawai, Jennings, Caplan, Novak, Thomas, Chouinard,
Beauvais, Tabbal, Uc, Patterson, Fernandez, Bertoni,
Skrypnik, Panisset, Fortin, Molho, Nash, Dalvi,
Schwieterman, Goetz, Janko, Mendis, Mahtat, Gray,
Camiciolo, King, Wojcieszek, Kumar, Judd, D. Margolin,
J. J. Margolin, Clem, P. Gordon, Marshall, Berry, Hansen,
F. Gordon, Hassan, Keltonic, Hermanowicz, Niswonger,
Horn, Shulman, Cines, Suchowersky, Furtado, Durwent,
Samanta, Williamson, Serrano Ramos, Berrios, Roque,
Sutton, Young, Waters, Benabou, Koller, Martin, Sethi,
Carpenter, Rao, Cook, Feigin, M. Cox, Riley, Calabrese,
Standaert, Tennis, Manyam, Whetteckey, Wulbrecht,
Rajput, Golbe, Caputo, Freeman, Subramanian, Ajax,
Aminoff, Hevezi, So, Bausch, Brocht, Chadwick,
Daigneault, Eberly, Goldstein, Hodgeman, Irvine,
Johnsen, D. Kamp, Lutz, Plumb, Shinaman, Weaver,
Tariot, C. Cox, Prisant, Rodnitzky, Oren, Levy,
Eyal, Goren, Friedman, Salzman et Forrest. Analyse
statistique : Oakes, Eberly, Irvine, C. Cox, et Eyal.
Obtention de financement : Shoulson, Kieburtz, Rajput,
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©2005 American Medical Association. Tous droits réservés.
Shinaman et Levy. Support administratif, technique et
matériel : Schwid, Stern, Blindauer, Fazzini, Chin,
Wilcox, Colcher, Gauger, Ondo, Lewitt, Harrison,
Rost Ruffner, Racette, Frei, Luong, Pahwa, DiCarlo,
Chouinard, Tabbal, Uc, Patterson, Fernandez, Bertoni,
Skrypnik, Panisset, Fortin, Nash, Dalvi, Schwieterman,
Mahtat, Gray, Wojcieszek, Judd, D. Margolin, J. J.
Margolin, Clem, P. Gordon, Marshall, Rottenberg,
Hansen, F. Gordon, Keltonic, Horn, Shulman, Durwent,
Serrano Ramos, Roque, Sutton, Young, Singer, Martin,
Rao, Cook, Feigin, M. Cox, Calabrese, Tennis, Manyam,
Whetteckey, Wulbrecht, Golbe, Caputo, Subramanian,
Ajax, Hevezi, So, Brocht, Chadwick, Daigneault,
Goldstein, Hodgeman, Irvine, C. Kamp, D. Kamp,
Plumb, Shinaman, Weaver, Tariot, Prisant, Goren et
Salzman. Supervision de l’étude : Schwid, Shoulson,
Oakes, Fahn, Blindauer, Fink, Dalvi, Kumar, Berrios,
Sutton, Koller, Golbe, C. Kamp, Plumb, Tariot, Levy,
Salzman et Forrest.
Financement / Support : Cette étude a été financée
par Teva Pharmaceutical Industries, Ltd, et par H.
Lundbeck A/S.
RÉFÉRENCES
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