Marqueurs de l`alcoolisme

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Marqueurs de l`alcoolisme
Alcool – épid
pidé
émiologie
 5 millions de buveurs excessifs en France
 1,5 à 2 millions d’alcoolo-dépendants
 Consommation à risque

7-20 % en consultation

10-25 % dans les services aigus

30-40 % aux urgences

15-33 % en hôpital psychiatrique

50 % dans les centres de traumatologie
Fiellin DA, 2000
1
Décès attibuables à l’alcool, France,
2000
2.500.000.000 €
15.000.000.000 €
Recette fiscale procurée à l'état (droits de circulation, de consommation)
con sommation) :
2,5 millions d' € en 2000
2
Interêt des marqueurs biologiques d’alcoolisme
Dépistage d’une alcoolisation masquée
dangereuse pour l’individu et/ou la société
Outil de prise en charge motivationnelle
et d’évaluation du soin
Dépistage de l’alcoolo-dépendance
Dépistage d’une alcoolopat hie potentielle
ou constituée
TEST de DEPENDANCE à l'ALCOOL (questi onnai re CAGE/DETA)
1-Avez-vous déjà ressenti le besoi n de di mi nuer votre consommati on
de boi ssons alcoolisées ?............................................ Oui /Non
2-Votre entourage vous a-t-i l fai t des remarques au sujet de votre
consommati on ? ............................................................ Oui /Non
3-Avez-vous déjà eu l'i mpressi on que vous buvi ez trop ? Oui /Non
4-Avez-vous déjà éprouv é le besoi n de boi re de l'alcool dès le mati n
pour vous senti r en forme ? .......................................... Oui /Non
Interprétati on:
1 oui = 50% de valeur pr édi cti ve de dépendance à l'alcool.
2 oui = 90%
4 oui = 99%
3
AUDIT = Alcohol Use Disorder IdentificationTest
Score > 8 (hommes) ou 7 (femmes) = mésusage
> 12 (hommes) ou 11 (femmes) = alcoolo-dépendance
Questionnaire sMAST (short Michigan Alcoholism Screening
Screening))
1. Pensez-vous que vous consomme z de l’ alcool en qté > normale ? Oui = 2 Non = 0
2. Vous proches vous ont-ils déjà fait des reproches ? Oui = 1 Non = 0
3. Vous êtes-vous déjà senti coupable ? Oui = 2 Non = 0
4. Vos amis/proches pensent-ils que vous êtes un buveur normal ? Oui = 2 Non = 0
5. Arrivez-vous toujours à stopper l’ alcool quand vous le voulez ? Oui = 2 Non = 0
6. Avez-vous assisté à une réunion d’ anciens buveurs (AA, etc.) ? Oui = 2 Non = 0
7. L’ alcool a-t-il déjà créé des problèmes avec votre conjoint(e) ? Oui = 2 Non = 0
8. Avez-vous déjà eu des problèmes pro fessionnels/l’ alcool ? Oui = 2 Non = 0
9. Avez-vous déjà négligé vos obligations/famille/travail >2 jours ? Oui = 2 Non = 0
1 0. Avez-vous demandé de l’ aide/conseils sur votre consommation ? Oui = 2 Non = 0
11. Avez-vous déjà été hospitalisé pour votre consomm. d’ alcool ? Oui = 2 Non = 0
1 2. Avez-vous déjà été arrêté, mê me qq h, en raison d’une ivresse ? Oui = 2 Non = 0
1 3. Avez-vous déjà été inculpé d’ ivresse au volant ? Oui = 2 Non = 0
Interprétation
Un total ≥ à 3 suggère fortement une alcoolodépendance.
Validation
Le questionnaire anglais a été validé. La traduction française ne l’ a pas été.
Références
1. Barry KL (1993). Alcohol 28: 33-43
2. Rueff B (1 995). Les malades de l’ alcool. John Libbey Eurotext, Paris
4
Interêt des marqueurs biologiques d’alcoolisme
Dépistage d’une alcoolisation masquée
dangereuse pour l’individu et/ou la société
Outil de prise en charge motivationnelle
et d’évaluation du soin
Dépistage de l’alcoolo-dépendance
Dépistage d’une alcoolopat hie potentielle
ou constituée
Dépistage d’une alcoolopathie
Biologie conventionnelle
Acide hyaluronique, Coll IV, PIIIP, Transglutaminases,
TGF-ß, MP/TIMP
Histologie
Actitest/Fibrostest/ASHt est
Fibromètre
Fibroscan
µg/l
Inflammation
Fibrose
1000
60
800
600
40
400
20
200
0
1
2
3
Acide hyaluronique
0
1
2
P III P
3
5
Interêt des marqueurs biologiques d’alcoolisme
Dépistage d’une alcoolisation masquée
dangereuse pour l’individu et/ou la société
Outil de prise en charge motivationnelle
et d’évaluation du soin
Dépistage de l’alcoolo-dépendance
Dépistage d’une alcoolopat hie potentielle
ou constituée
La GAMMA GLUTAMYL TRANSFERASE
 Chez l'alcoolique à foie sain, la GGT sérique est élevée dans
seulement 50 % des cas
 L'élévation de l'enzyme est habituellement modérée
 Lorsqu'il existe une hépatopathie associée, la sensibilité de
la GGT est de l'ordre de 80 %
 L'activité sérique peut dépasser 10 N au cours des
hépatites alcooliques sévères
6
Effet de la consommation alcoolique sur les GGT
Hietala J, Alcohol & Alcoholism, 2005
Causes d’augmentation des GGT
 Alcooli sme chroni que
 Médi caments : anti épi lepti ques, hypnoti ques, anti dépress eurs,
anti angoreux, anti hypertenseurs, anti goutteux,
anti di abéti ques,anti bi oti ques…
 Toxi ques
 Obési té, surpoi ds
 Hypertri glycéri démi e
 Stéatos e
 Malnutri ti on
 Di abète
 Pathologi e thyroï di enne
 Pancréati te ai guë ou chroni que
 Tumeur pri mai re ou métastas e hépati que
 Nombreux cancers (pros tate, pancréas, poumons, cerveau, sei n…)
 Maladi e de Hodgki n et lymphomes non hodgki ni ens
 Choles tase débutante
 Syndrôm e de Reye
 Plus de 5 % des augmentati ons restent i nexpli quées
7
Facteurs de va riation de la GGT
Variations observées
Variations préanalytiques et analytiques :
Garrot
+ 20 % après 10 min de pose
Anticoagulants
Citrate oxalate : - 10 à -15 %
Variations analytiques
2 à5 %
Variations biologiques :
Age :
Nouveau-nés
Homme > 45 ans, Femme > 55 ans
Grossesse
6 à 10 fois valeurs adultes
+ 20 à 1 00% par rapport 1 8-25 ans
- 25 %
Sexe :
Homme par rapport à femme
+ 1 0 à 60 % selon âge
Surcharge pondérale :
De 40 kg hommes
De 40 kg femmes
+ 1 40 %
+ 40 %
Xénobiotiques
Alcool
Médicaments
Café
1 à 20 fois les valeurs physiologiques
jusqu’à 400 %
- 15 à –25 % ( grands consommateurs)
Facteurs éthniques :
Maghreb, Proche Orient
- 20 à – 30 % par rapport à la France
La macrocytose
 Volume globulaire moyen > 98 µ3
 Sensibilité = 50 à 60 %
 VPP = 60 %
 L'alcoolisation aiguë n'augmente pas le
VGM
8
Causes d’augmentation du VGM
- Alcoolisme chr onique
- Déficit en Vitamine B12, folates
- Pathologies digestives (malabsorptions, résections…)
- Myélodysplasie, LMC
- Hypothyroïdie
- Antivitamines K
Transferrine désialylée (CDT, carbodeficient transferrine )
 Transferrine = gP de 80KD avec une chaine polypeptique de 679 acides
aminés portant deux sites de liaison pour le fer et deux chaines de
polysaccharides, avec des résidus terminaux d'acide sialique
 différentes isoformes sé riques en fonction des taux de sialylation :
Isoforme tétrasialylée
< 80 %
Isoforme pentasialylée
< 15 %
Isoforme hexasialylée
<1 %
CDT = isoformes peu sialylées (asialo, monosialo, < 2 %
disialo, trisialotransferrine )
 La consommation d'alcool modifie la répartition des isoformes, à
concentration globale inchangée
 Mécanisme = défaut de sialylation avant son excrétion par les
hépatocytes par inhibition des sialyltransférases me mbranaires
9
Transferrine désialylée (CDT, carbodeficient transferrine )
Faux positifs
- i nsuffi sances hépati ques sév ères, CBP, hépati tes ai gues, CHC
- vari ante généti que D de la trans ferri ne = élévati on du taux de CDT
(vari ante très rare en Europe)
-pathologi e congéni tale rare : CDG syndrome (Car bohydrate Defi ci ent
Glycoprotei n syndrome) = valeurs très élevées de CDT.
Facteurs n'influençant pas le taux de CDT
- Autr es hépatopathi es, cancer du pancréas, i nfarctus …
- médi caments, notamment ceux uti li sés dans le sevrage
- Surcharge pondérale
- Di abète
- Tabac
- Alcooli sati on ai gue
- Consommati on modérée d'alcool ( < 40 g/j)
Transferrine désialylée (CDT, carbodeficient transferrine )
Deux principales méthodes de mesure :
 Isoélectrofocali sati on en gel de polyacrylami de sui vi e d'une
i mmunofi xati on
 Eluti on des trans ferri nes à l'ai de de mi crocolonnes de
chromatographi e échangeus e d'i ons, sui vi e d'un dosage par
radi oimmunologi e, enzymologi e, tur bi di mètri e.
 La chromatographi e li qui de d'échange d'i ons haute performance
(CHPLC) : méthode de confi rmati on
La mesure du CDT s'effectue sur sérum uni quement
Interprétation :
 N < 2,6 % à 3 %
 Les consommati ons d'alcool > 60 g/j d'éthanol pendant > 2 à 4
semai nes peuvent entraî ner des valeurs de CDT > 6 % de la
trans ferri ne total e
Schwan R, Alcoholism Clin Exp Res 2004
10
Répartition de la CDT
Anttila P, Alcohol & Alcoholism, 2003
Evolution de la CDT et de la GGT
<0,001
<0,001
300
<0,01
<0,001
100
<0,01
<0,01
200
100
Sevrage < 1 mois
et > 1 mois
Avant
sevrage
Rechute
Sevrage < 1 mois
et > 1 mois
Avant
sevrage
Rechute
Godart B, GCB 2005
11
CDT (%) en cas d’
d’ alcoolisme
Et au cours des hépatopat hies
Hock B, Addi cti on 2005
CDT
GGT
VGM
Sensibilité
39-94%
34-84%
1 5-69%
Spécificité
82-100%
11 -85%
26-91 %
½ vie
1 5 jours
3 semaines
3 mois
Normalisation
4-6 semaines
2 mois
3 mois
Qté d'alcool
néc. pour
augmentation
40-60g/j
40-120g/j
Durée néc.
pour augm.
1 semaine
Plus. semaines
Influences
Grossesse
Hépatite aigue
Hépatop. sévére
CBP
Hép.chronique
Variant génét.
Pathologies :
Cirrhose
Pancréatite
Cholestase
Infarctus
Obésité,diabète
Médicaments
Déf.
folates/B12
Hypothyroidie
Tabagisme
Hépatop. sévères
12
Corrélations entre les 3 marqueurs
GGT
GGT
1
VGM
VGM
CDT
0,29**
-0,11
1
0,15*
CDT
1
Mundle G, Alcohol Alcoholism 1 999
Marqueurs biologiques chez les alcooloalcoolo-dépendants
Test
Cut-off
CDT desialo%
GGT (U/l)
VGM (fl)
CDT + GGT
CDT + VGM
VGM + GGT
PEth (mmol/l)
> 1,7
> 50
> 98
> 0,22
Sensibilité (%)
77
74
40
94
78
76
99
Aradottir S, Alcohol & Alcoholism, 2006
13
Combinaison CDT/GGT
Chen J, Alcohol & Alcoholism 2003
Scores composites : EDAC et GG-CDT
EDAC : Early detection of alcohol consumption score (Bean
et coll., 2001)
détecte 98 % des sujets à forte consommation et 95 %
des sujets à consommation plus faible
G-CDT (Sillanaukee, 2001) = 0,8 Ln (GGT) + 1,3 Ln (CDT)
Se
Sp
Se
Sp
G-CDT
75 %
93 %
68 %
96 %
CDT
58 %
94 %
40 %
94 %
GGT
55 %
90 %
52 %
96 %
hommes
femmes
14
CDT, GGT, proposition d’arbre décisionnel
Schwan R, 2004
Autres tests biologiques
AST mitochondriale
Phosphatidylethanol
NGF
Adduits de l’acetaldéhyde
Méthanol sanguin
Ethylglucuronide urinaire
5 hydroxyTryptophol
15
Aspartate Amino
Amino-- Transférase Mitochondriale (ASTm
(ASTm))
L'aspartate amino-transférase (AST, ASAT, SGOT) =
2 isoenzymes, AST mitochondriale (ASTm), 80 % de
l’activité AST hépatique, 20 % AST cytosolique (ASTc)
 Dans le sérum ASTm : < 6 à 7 % de l'activité AST
 La fraction ASTm augment e (80%) chez les
alcooliques; le rapport ASTm/ASTt per met de
distinguer une population d'alcooliques (avec ou sans
hépatopathie), d'une population sobre (à foie sain ou
non)
 Des études de masse per mettront de juger de son
intérêt dans le dépistage à l'aveugle
Phosphatidylethanol
56 alcoolo-dépendants : GGT 81 U/l, VGM 96,4,
CDT 4,2%, 1400 g alcool/ 7 derniers jours
vs 35 non alcooliques : GGT 16 U/l, VGM 91, CDT 0,5 %
AUC PEth (HPLC) = 0,974 (P < 0,0001, IC: 0,932-1,016)
cut-off de 0,36 mmol/l, Se = 94.5% et Sp = 100%
AUC – CDT = 0,931
AUC – GGT = 0,894
AUC – VGM = 0,883
Corrélation de Spear man's de PEth et
GGT : r = 0,739
CDT : r = 0,643
VGM : r = 0,639
Consomm. alcool (7jours) : r = 0,802
Hartmann S , Addict Biol. 2007
16
Marqueurs biologiques chez les alcooloalcoolo-dépendants
Aradottir S, Alcohol & Alcoholism, 2006
NGF (Nerve growth factor),marqueur de maladie alcoolique
moyenne (ET)
Témoins
42 pg/ml (68)
Alcoolo-dépendants
401 pg/ml (933)
sans antécédent de delirium
Alcoolo-dépendants
3292 pg/ml (4880)
avec antécédent de delirium
Jockers-Scherübl MC, Neurosci Lett. 2007
17
Adduits acétaldehyde-prot éines
Liaison de l’acétaldéhyde avec les protéines intra- et
extracellulaires :
 toxicité de l’éthanol via le métabolite, ou via une
autoimmunité
 nouvelles mét hodes de détection de la consommation
Liaison avec l’hémoglobine :
 dosage de l’Hb acétaldéhydée (HbAch) (Sillanaukee,
1991), par analogie avec l’Hb glyquée.
 détection des adduits
 détection des auto-anticorps anti-adduits :
témoins d’alcoolopathie pot entielle ou actuelle (Viitala,
2000, Bean, 2001).
IGg anti
anti--Adduits acétaldehyde
acétaldehyde--sérumalbumine
Niemela O, Hepatology 1 987
18
La sécurité routière
Contrôles d'alcoolémie possibles, mê me en l'absence d'infraction ou d'accident,
à l'initiative du procureur de la République ou d'un officier de police judiciaire
(article L. 3 du code de la route et loi du 31 octobre 1990).
Taux légal d'alcoolémie maximale = 0,5 g/L (analyse de sang) et 0,25 mg/L d'air
expiré (éthylomètre - article L.1 er et R. 233-5 du code de la route).
Entre 0,5 et 0,8 g/L - ou entre 0,25 et 0,4 mg/L d'air expiré, contravention
passible d'une amende forfaitaire de 150E et d'un retrait de trois points du
permis de conduire.
Au-delà de 0,8 g/L, délit entraînant un retrait de six points, et passible de deux
ans de prison et d'une amende de 5000E. La condamnation peut être assortie
d'une suspension ou d'une annulation du permis de conduire (obligatoire en cas de
récidive), de mesure s de soins ou d'un travail d'intérêt général.
Alcoolémie-alcoolurie
19
Effet de l’alcool sur le risque d’accident
Zador PL, 2000
Diagnostic de l’alcoolisme
chez des patients hospitalisés pour trauma
Test
Se
Alcoolé mie > 0 g/L
Alcoolé mie > 1 g/L
GGT
VGM
CDTc
ASAT
68%
57%
11 %
1 8%
33%
1 7%
a
c
Sp
94%
94%
97%
94%
88%
94%
VPP
96%
96%
90%
88%
86%
87%
VPN
57%
50%
33%
34%
38%
34%
coût ($)
0,56 a/11 ,7b
2,3
3,0
11 ,5
2,3
détection respiratoire, b dosage sanguin
CDTect
Savola O, Alcohol & Alcoholism, 2004
20
Alcool Test 2.5
Alcoolemie.1
Calcul du taux d'alcoolémie (for mule de Wi dmar k)
k)
Alcoolé mie =
Alcool pur ingéré (en gramme)
Poids corporel x K = coefficient de diffusion
(0,7 pour les hommes, 0,6 pour les femmes)
21
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22
23