Développement de radiopharmaceutiques et contraintes industrielles.

R. Zimmermann
Développement de radiopharmaceutiques et contraintes industrielles.
CIS bio international - Schering
- Saclay-
Richard Zimmermann
Résumé
Le développement d’un radiopharmaceutique, qu’il soit de diagnostic ou de thérapie,
diffère peu du développement d’un médicament classique. La facilité d’observer la distribution
de ces produits de médecine nucléaire dans le corps humain permet de faire gagner une ou deux
années sur la douzaine d’années nécessaires à l’obtention des autorisations pour sa mise sur le
marché. Ces mêmes propriétés permettent de réduire de façon non négligeable les coûts globaux
de développement. Mais pour un industriel la décision d’investir dans ce domaine est d’un tout
autre ordre, nécessitant une évaluation des environnements médical, sécuritaire et réglementaire qui seront obligatoirement applicables au moment de la commercialisation. La concurrence est un point primordial, mais d’autres éléments tels que l’analyse du paysage sanitaire, les
taux de remboursement, le degré d’évolution de la technologie, la hauteur des investissements,
le développement des autres modalités d’imagerie, entre autres, sont nécessaires à l’évaluation
du marché potentiel. En fait, tous ces paramètres convergent vers un critère commun, la rentabilité d’un projet. En passant de l’ère artisanale à l’ère industrielle, du vingtième au vingt et
unième siècle, la médecine nucléaire a plongé dans la réalité économique de l’industrie pharmaceutique, avec toutes ses contraintes et conséquences.
Développement / Radiopharmaceutiques / Industrie / Économie / Affaires réglementaires
INVESTIR DANS LE
RADIOPHARMACEUTIQUE ?
!Parmi les produits radiopharmaceutiques de diagnostic, ceux qui ont fait
une réelle percée se comptent sur les
doigts d’une main. Bien qu’en développement depuis plus d’une cinquantaine d’année, la radiothérapie
métabolique appliquée n’en est encore qu’à son début, et à l’exception
de l’iode 131, mis en œuvre dans la
thérapie du cancer de la thyroïde, il
est difficile d’affirmer que l’un des
nouveaux produits récemment commercialisé a la vocation de devenir
un traitement de référence pouvant
se substituer à la chimiothérapie. Il
semble que les deux dernières dé-
Correspondance : Richard Zimmermann
CIS bio international - Schering - BP 32 - 91192 Gif sur Yvette Cedex France
Tél: 01 69 85 70 50 - Fax: 01 69 85 74 75 - E--mail: [email protected]
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Développement de radiopharmaceutiques et contraintes industrielles
cennies soient restées infructueuses
sur le plan originalité. Le concept de
la molécule dite "magic bullet" n’a
toujours pas dépassé le stade du laboratoire. Toutes ces années de travail ne sont pourtant pas restées inefficaces. Elles ont permis de comprendre les mécanismes d’action des radionucléides, d’évaluer les isotopes
les mieux adaptés à la thérapie ou au
diagnostic, d’améliorer les techniques
d’imagerie, de développer la chimie
du marquage et surtout de trouver
des moyens appropriés pour produire des molécules complexes pouvant servir de vecteurs. Les outils et
la technologie associée sont maintenant à la disposition des chercheurs.
Il faut encore leur laisser le temps de
développer les molécules idéales. De
nombreux produits radiopharmaceutiques sont en cours d’évaluation et
de nouvelles idées naissent dans les
laboratoires de recherche de façon
régulière.
Néanmoins le développement d’un
médicament, quel qu’il soit, nécessite
un investissement financier important et beaucoup de patience. Il nous
a paru important de rappeler la complexité des étapes indispensables
dans le processus d’obtention d’une
autorisation de commercialisation.
L’explication du déroulement de ces
différentes phases permettra de
mieux comprendre pourquoi certaines molécules qui semblent idéales
aujourd’hui ne seront vraisemblablement pas disponibles avant 2010 voire
2015 pour les patients. L’aspect
radiopharmaceutique apporte une
contrainte supplémentaire que nous
tâcherons également d’évaluer. Mais
au-delà des prouesses techniques réalisées par les chercheurs, il nous a
semblé important de rappeler
d’autres contraintes économiques et
réglementaires qui priment dans le
choix des investissements à long
terme et d’une certaine façon, brident
le développement de nouvelles molécules. L’investissement dans un nouveau produit pharmaceutique est associé à une prise de risque qui nécessite une évaluation extrêmement
complexe.
LE MARCHÉ DU MÉDICAMENT
!Au moment de sa commercialisation, un nouveau médicament conventionnel aura conduit à investir en
coût de développement, suivant les
indications, entre 200 et 800 millions
d’Euros [1, 2]. Compte tenu des enjeux financiers, la sélection du domaine dans lequel les chercheurs
doivent s’engager n’admet aucune
erreur. La difficulté de se projeter
dans le futur pour en estimer les besoins médicaux réels est d’autant plus
élevée que la date de commercialisation est éloignée. Pas moins de 10 à
12 années sont aujourd’hui nécessaires pour rassembler toutes les preuves d’efficacité et de sécurité d’une
molécule qui sera administrée à
l’homme. Les équipes de marketing
stratégique disposent d’outils spécifiques tels que les analyses de marché et leurs évolutions potentielles,
mais les besoins dans le domaine
pharmaceutique sont aussi bien liés
à l’apparition subite de nouvelles
pathologies (sida, hépatite), à l’évolution des habitudes comportementales (tabac, alcool conduisant à un accroissement du nombre de cancers)
ou alimentaires (obésité), à l’accroissement de certains risques (augmentation du nombre de diabétiques) ou
au vieillissement de la population
(Alzheimer, Parkinson).
La valeur du marché a son importance, car le coût du développement
d’un produit sera pratiquement de
même niveau quelle que soit l’indication choisie. Les industries pharmaceutiques se battent donc sur les créneaux porteurs tels que la neurologie et la cardiologie, alors qu’elles
délaissent des maladies qui touchent
un grand nombre (paludisme, tuberculose) malheureusement dans des
pays non solvables. Cette situation
n’est qu’une conséquence pour l’industrie pharmaceutique de son obligation à montrer ses performances
financières vis à vis de ses actionnaires au même titre que n’importe quel
autre centre de profit.
Les analystes sont confrontés à un
problème plus délicat qui consiste à
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évaluer la part de marché potentiel
de ce nouveau produit, sans avoir
connaissance des progrès réalisés en
parallèle par la concurrence. L’industrie pharmaceutique est sans doute
le secteur travaillant dans le marché
le plus concurrentiel qui soit, sur des
projets à long terme, nécessitant des
investissements considérables, mais
sous la contrainte d’une projection
dans l’avenir particulièrement floue.
Le pari est toujours très risqué.
ÉVALUATION DU MARCHÉ
DU RADIOPHARMACEUTIQUE
!Ce pari est d’autant plus risqué que
l’industriel qui s’engage dans cette
aventure est confronté au choix entre plusieurs indications et plusieurs
technologies. Quitte à investir dans
un produit à haute valeur ajoutée,
autant parier sur celui qui s’adressera
à une population très large dans un
marché de préférence mondial et
dont la production sera basée sur une
technologie maîtrisée. Les radiopharmaceutiques, produits d’utilisation
délicate, d’application limitée et de
coût élevé, sont ainsi relégués dans
les dernières positions. Toutes les industries pharmaceutiques réalisent
les mêmes analyses de marché sur la
base des mêmes données statistiques
qui forcément conduisent aux mêmes
conclusions. Le créneau des indications nécessitant la mise au point de
produits à haute valeur ajoutée est
saturé par les grands acteurs au détriment des technologies nouvelles.
Seules des sociétés capables de prendre des risques plus élevés, ou alors
de plus petites structures, se permettent de relever le défi.
A côté des critères purement économiques, d’autres paramètres doivent
nécessairement être pris en compte,
certains liés à la politique locale de
santé (niveau d’équipement, taux de
remboursement), d’autres au patient
et à sa maladie (prévalence, incidence,
morbidité), d’autres enfin à la société
qui commercialisera le produit (impact sur l’image et sur la valeur de la
société, impact sur la politique long
terme). Les produits destinés aux
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diodiagnostics devront de plus tenir
compte de l’aspect très spécifique de
la concurrence générée par les autres
modalités d’imagerie.
NÉCESSITÉ DE L’EXISTENCE
D’UN RÉSEAU
!La commercialisation de radiopharmaceutiques nécessite une structure
de production et un soutien logistique très spécifique et très efficace. En
absence de ce support et du réseau
apparenté, la distribution en sera très
limitée. Le summum de la difficulté
est atteint par les produits pour Tomographie par Émission de Positons
(TEP). Avec une période réduite à
moins de deux heures, le Fluor 18
limite la disponibilité du produit à un
rayon de quelques heures autour du
site de production. La mise en place
de centres de production de
fluodésoxyglucose (FDG) amorce la
création de ce réseau de cyclotrons
capable de produire du f luor en
quantité suffisante pour couvrir l’ensemble du territoire. Tant que les industriels de la pharmacie n’auront pas
l’assurance de la mise en place de ce
réseau au moins à moyen terme, ils
hésiteront à se lancer dans le développement de nouvelles molécules
TEP. Le problème est analogue pour
toute nouvelle technologie qui nécessite une démultiplication des centres
de production. Les produits marqués
avec des radioéléments émetteurs
alpha démontrent une grande similarité. Ce n’est pas tant la peur du rayonnement alpha qui va limiter le développement de ces radionucléides
que l’absence de garantie de l’acceptation de ces produits par toutes les
administrations. Le risque de se voir
refuser la commercialisation de ce
type de produit sur certains grands
territoires freinent les velléités des
plus entreprenants.
ramercialisation une douzaine d’années plus tard, le projet doit réussir à
contourner différents obstacles très
similaires entre un médicament classique et un radiopharmaceutique. Certaines étapes peuvent bénéficier de
l’avantage apporté par le rayonnement et de ce fait réduire légèrement
la durée du développement.
Le vecteur est défini par l’indication
ciblée. Le choix du marqueur est
dicté par sa disponibilité industrielle,
elle même liée aux contraintes légales [3]. Parmi les quelques milliers de
radionucléides identifiés à ce jour,
une centaine seulement respectent
les limitations en terme de rayonnement, d’énergie et de période adaptés à l’utilisation humaine, mais aussi
de gestion des déchets, de transport
et de chimie. C’est à nouveau un critère économique qui va décider de
leur disponibilité. En tenant compte
de toutes ces contraintes, les futurs
nouveaux vecteurs ne seront vraisemblablement marqués qu’avec du
Technétium 99m et éventuellement
de l’Iode 123 ou de l’Indium 111 pour
les émetteurs gamma, de l’Yttrium 90
et éventuellement de l’Iode 131 pour
les émetteurs bêta moins, du Fluor
18 exclusivement pour les émetteurs
bêta plus. Tous les autres radionucléides vont rester disponibles, mais de
façon très confidentielle, voire pour
certains partiellement disparaître.
Parmi les nouveaux isotopes à la
mode tel le Lutétium 177, l’Holmium
166 ou l’Iode 124, une disponibilité à
grande échelle ne sera possible que
si les deux conditions suivantes sont
respectées : un industriel devra accepter d’investir dans l’outil de production et une molécule marquée
avec cet élément devra démontrer
une supériorité sur les produits
existants… ceci nécessitant un travail
qui n’aboutira probablement pas
avant 2015.
QUELQUES RADIOISOTOPES
INTÉRESSANTS
DISPONIBILITÉ
DES INFORMATIONS
SUR LES VECTEURS
!Entre l’idée d’une molécule originale potentiellement active et sa com
!Un vecteur idéal d’un point de vue
développement est un vecteur connu,
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décrit antérieurement dans le cadre
d’un développement pharmaceutique. Même si cette molécule n’a pas
abouti à la création d’un nouveau
médicament, suffisamment d’information sur sa toxicité aura été accumulé
pour définir ses limites d’utilisation
clinique. L’étape préclinique et la rédaction du dossier final bénéficieront
en conséquence d’un gain de temps
précieux. Compte tenu des très faibles doses administrées, dans la plupart des cas, l’effet toxique du rayonnement sera plus important que tout
autre effet néfaste lié au vecteur. Cet
élément contribuera également à une
réduction de la durée de la phase
préliminaire à toute administration
clinique.
Une économie de temps est également réalisable dans les premières
phases cliniques. L’administration de
substance radioactive à des volontaires sains n’est autorisée que sous des
conditions très strictes. Les premières utilisations de produits sont donc
plus spontanément réalisées sur des
patients, permettant de collecter des
informations complémentaires dès
cette première étape. L’aspect imagerie est l’élément le plus informatif de
cette série de produit. Contrairement
à tous les autres médicaments, la détermination des zones d’accumulation de la molécule marquée et la
confirmation de l’atteinte de la cible
dès les premiers patients, permet de
se faire une bonne opinion du produit en phase initiale clinique. Cette
information orientera très nettement
la suite des études cliniques et permettra également de faire gagner une
ou deux années d’études. Elle conduit par ailleurs à une réduction importante du taux d’échecs par rapport
aux pharmaceutiques conventionnels.
La partie réglementaire par contre
n’est pas allégée. Les radiopharmaceutiques sont soumis aux mêmes contraintes que tout autre médicament
et le processus d’autorisation de mise
sur le marché n’est pas facilité pour
autant.
Globalement il est possible d’envisager la commercialisation d’un
radiopharmaceutique dans les 8 à 10
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Développement de radiopharmaceutiques et contraintes industrielles
années suivant le début de son développement. L’utilisation dans les études cliniques de cohortes réduites de
patients réduit également le coût global du développement. Néanmoins,
et bien que le radiopharmaceutique
ne nécessite pas un investissement
aussi important, il faudra compter sur
un budget minimum de 40 millions
d’Euros pour son développement.
SANS BREVET
PAS DE PRODUIT COMMERCIAL
!Un investisseur ne trouvera un intérêt dans un nouveau médicament
que s’il peut bénéficier du monopole
sur le produit et l’exploiter le plus
longtemps possible. La seule protection efficace consiste à détenir un
brevet, de préférence doté d’une couverture mondiale. La protection
s’étend en principe sur vingt ans, mais
son utilité n’est réelle que pendant
la période de commercialisation qui
se calcule en déduisant de ces vingt
années la durée du développement.
Après une dizaine d’années d’exploitation, à laquelle peut, sous certaines
conditions, se rajouter un maximum
de cinq années de protection supplémentaire, le produit tombera donc
dans le domaine public. Tout concurrent suffisamment bien outillé, sera
autorisé à produire et commercialiser ce médicament sous forme de
générique, sans avoir à débourser les
investissements liés à son développement. Dans ces conditions, aucune
industrie cotée en bourse ne prendra le risque de s’investir dans un
produit non protégé.
Toute molécule dont la structure chimique (ou certains résultats) a déjà
été publiée, n’est plus brevetable. On
peut donc considérer que parmi toutes les molécules décrites dans la littérature qui ne soit, à ce jour, déjà
sous le contrôle d’un industriel, celles qui pourraient devenir un jour un
produit commercialisé sont exceptionnelles. Il est de la plus haute importance que les chercheurs comprennent que publier des résultats et
des structures de molécules non brevetées condamne définitivement ce
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produit au rang de substance de laboratoire, au mieux de molécule de
référence pharmacologique, quelle
que soit la valeur clinique du produit.
Cette affirmation est en contradiction
avec la politique de publication des
chercheurs financés par un état. Nous
ne pouvons qu’insister sur le fait que
tout chercheur doit s’assurer
qu’aucune société pharmaceutique
n’est intéressée par le produit avant
de publier des structures ou des résultats.
Parmi les centaines de molécules
marquées au Fluor 18 décrites à ce
jour, seul le FDG a suscité l’intérêt
de quelques investisseurs du fait de
son large potentiel, mais aussi du
nombre important de références cliniques. Toutes les autres resteront
malheureusement à l’état de produit
disponible localement et à un coût
élevé. L’une ou l’autre molécule TEP
telle la Fluorothymidine (FLT) ou la
F-Dopa pourrait suivre la voie du FDG,
mais de nombreuses études cliniques
sont encore indispensables.
UNE PRODUCTION SOUS
HAUTE SURVEILLANCE
!Un investissement important dans
l’outil de production est également
essentiel. Suivant la période du
radioisotope utilisé, un seul site de
fabrication ne sera plus suffisant. Pour
les produits fluorés ces sites devront
même être répartis de façon à pouvoir couvrir un rayon de 300 km.
Chaque site est soumis aux mêmes
contraintes quelle que soit la quantité de matière fabriquée et aux contrôles de plusieurs autorités de tutelle
couvrant aussi bien l’aspect pharmaceutique et réglementaire que
sécuritaire. L’obligation de respecter
les bonnes pratiques de fabrication
sous le contrôle permanent de pharmaciens responsables devient une
évidence. Aucun doute ne peut être
émis sur la qualité du produit pour
une sécurité absolue du patient. Les
faibles quantités de produit fabriquées quotidiennement nécessitant
un personnel qualifié justifient les
prix élevés qui en contrepartie limitent le marché.
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LES OUTILS D’IMAGERIE
ÉVOLUENT PLUS VITE
!La substitution des méthodes de
scintigraphies par d’autres modalités
d’imagerie représente un risque important. Néanmoins il est fort probable que l’imagerie métabolique basée
sur les radiopharmaceutiques de diagnostic reste l’outil de prédilection
pour les deux prochaines décennies.
Alors qu’il faudra une dizaine d’années pour développer un nouveau
radiodiagnostic, l’outil d’imagerie se
verra proposer une révolution en
terme de définition et de sensibilité
tous les trois ans. La combinaison
«nouvel outil d’imagerie et nouvelle
substance radioactive de diagnostic»
est difficile à prendre en compte. Il
est encore plus difficile de prédire
quelle technologie de détection sera
la plus efficace dans dix ans et quel
sera le taux d’implantation de cet
équipement dans le paysage hospitalier. Les outils de production de radionucléides ne seront pas en reste
et nul ne peut augurer de l’impact de
ces nouveaux outils, accélérateurs et
cyclotrons en particulier, sur les capacités de production et donc les
coûts des matières premières. Néanmoins les industriels de l’imagerie,
de la production d’isotopes et de la
radiopharmacie ont un intérêt commun à faire évoluer la médecine nucléaire. Cette science a tout l’avenir
devant elle, mais dans un environnement et un esprit totalement différent
de celui du 20ème siècle.
CONTRAINTES ÉCONOMIQUES
!En passant de l’ère artisanale à l’ère
industrielle, la médecine nucléaire a
plongé dans la réalité économique.
Les contraintes techniques ne sont
plus des facteurs limitant, la plupart
des problèmes ayant été contournée.
Si la médecine nucléaire ne veut pas
stagner au milieu des produits
existants, alors que la technologie
d’imagerie évolue et que les méthodes thérapeutiques ne demandent
qu’à être développées, il faut qu’elle
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R. Zimmermann
accepte les lois du marché ainsi que
les exigences réglementaires et
sécuritaires, tout en continuant à coopérer avec le monde industriel. Un
retour en arrière n’est plus possible.
Au tournant du siècle, la médecine
nucléaire a définitivement basculé
dans le monde complexe et coûteux
de la pharmacie. En conséquence, les
contraintes économiques et réglementaires se substituent définitivement aux contraintes industrielles.
Development of radiopharmaceuticals and industrial contraints
The development process of a diagnostic or therapeutic radiopharmaceutical does not
really differ from the development of a classical drug. Some specific properties of these nuclear
medicine tools mainly linked to the ease to follow their distribution in the human body allow to
save a couple of years out of the dozen of years required to bring a drug on the market. Overall
development costs can be significantly reduced for the same reason. An industrial who wants to
invest in such a business bases its analysis on other criteria that need to evaluate the medical,
safety and regulatory environment at the time of drug launching. Competition is obviously a
major decision criteria, but in order to evaluate the market potential, other data must be available
such as the analysis of the medical landscape, the reimbursement issues, the technology evolution,
the investment needs or the development of other imaging modalities, among others. In fact all
these parameters concentrate toward a common criteria, the profitability of the project. Nuclear
medicine moved from an art and crafts era towards the industrial era and hence plunged from the
twentieth to the twenty first century in the economic reality with all its constraints and consequences.
Development / Radiopharmaceuticals / Industry / Economy / Regulation
RÉFÉRENCES
1. Tufts CSDD. Tufts Center for the
Study of Drug Development Quantifies Savings from Boosting New
Drug R&D Efficiency. Article de
presse daté du 9 Septembre 2002,
disponible sur Internet à l’adresse
suivante : http://csdd.tufts.edu/
NewsEvents/RecentNews.asp?
newsid=20. Tufts CSDD a calculé
que le prix moyen de développement d’un pharmaceutique en
2002 s’élevait à 802 M$ (env. 620
M•)
2. Arlington S, Hughes S, Barnett S,
Palo J. IBM Business Consulting Services Report, Pharma 2010: The
Threshold of Innovation, 2002
3. Pasqualini R. TEP : Quel radionucléides utilisables ? Méd Nucl 2005;
4:179-89.
Le contenu de cet article décrit le point de vue personnel de l’auteur, mais en aucun cas ne traduit la stratégie ou la
politique de la société qu’il représente.
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