Pharmacovigilance des médicaments génériques et

P
H A R M A C O V I G I L A N C E
Pharmacovigilance des médicaments génériques et apparentés
Pharmacovigilance of generic drugs
● M.L. Laroche*, S. Crepin*, L. Merle*
RÉSUMÉ. Les médicaments génériques, à grand renfort de mesures incitatives, prennent progressivement leur place sur le marché du médicament en France. Toutefois, la définition officielle du médicament générique suscite quelques points de réflexion, étayés par l’analyse de la
bibliographie et deux exemples d’études de pharmacovigilance française. En effet, certains paramètres du médicament générique et de la substitution ne sont pas contrôlés ou le sont mal. Ils peuvent alors conduire, avec une fréquence mal connue, à une inefficacité du traitement ou
à la survenue d’effets indésirables. Quelques recommandations sur l’utilisation des médicaments génériques sont proposées : améliorer la
qualité des études de bioéquivalence ainsi que la qualité et l’accès aux informations relatives aux médicaments génériques et apparentés, éviter
la substitution dans les traitements chroniques et dans certaines catégories de la population (personnes âgées, personnes allergiques). Ces
recommandations doivent aussi s’accompagner d’études pharmaco-épidémiologiques bien menées pour mieux préciser les risques réels des
médicaments génériques.
Mots-clés : Générique - Pharmacovigilance - Bioéquivalence - Médicament essentiellement similaire - Substitution.
ABSTRACT. Generic drugs play a more and more important part in the French pharmaceutical market thanks to government incentives.
However, the official definition of generic drugs needs careful consideration supported by literature analysis and two French pharmacovigilance studies. Some generics and substitution parameters are poorly or even not controlled. They can thus induce an inefficient treatment or
adverse effects, with an unknown frequency. Some recommendations on generics use are suggested: to improve the quality of bioequivalence
studies, to improve the quality and the access to generic drugs information, to avoid substitution in chronic treatment and in some population
categories (the elderly, allergic subjects). They should be completed by pharmaco-epidemiological studies in order to evaluate the precise risks
of these drugs.
Keywords: Generics - Pharmacovigilance - Bioequivalence - Essentially similar drug - Substitution.
e but affiché de l’utilisation des médicaments génériques est purement économique. Les génériques
étant moins onéreux que les médicaments de référence, ils doivent contribuer à la maîtrise des dépenses pharmaceutiques. Cela n’est associé à aucun intérêt pharmacologique ou thérapeutique. En France, diverses mesures pour
inciter à l’utilisation des médicaments génériques ont été
mises en place : droit de substitution accordé aux pharmaciens, prescription en dénomination commune internationale
(DCI), tarif forfaitaire de responsabilité (TFR) pour les
patients. Les génériques sont présentés comme ayant la même
efficacité et la même tolérance que les médicaments de référence qu’ils copient. Cependant, la lecture de quelques
articles et l’activité quotidienne de pharmacovigilance montrent que les médicaments génériques sont à l’origine de
divers problèmes : effets indésirables particuliers, efficacité
différente, cela avec une fréquence probablement sous-estimée
et pour un coût économique inconnu.
L
* Centre régional de pharmacovigilance, CHU Dupuytren, 87042 Limoges.
La Lettre du Pharmacologue - Volume 19 - n° 3 - juillet-août-septembre 2005
MÉDICAMENTS “GÉNÉRIQUES”
ET “ESSENTIELLEMENT SIMILAIRES”
Il est nécessaire d’envisager deux types de médicaments, les
génériques proprement dits et les médicaments essentiellement similaires.
Médicaments génériques
Un médicament générique d’une spécialité de référence (ou
médicament princeps) est un médicament qui a, selon la
directive européenne 2004/27 (1) :
✓ la même composition qualitative et quantitative en principes actifs,
✓ la même forme pharmaceutique,
✓ et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence a
été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité.
● Sur le critère d’identité de composition. L’identité de
composition ne concerne que le principe actif. En pratique, la
qualité de ce principe actif n’est pas évaluée ; or elle varie
87
P
H A R M A C O V I G I L A N C E
selon la provenance. Quant à sa quantité, des méthodes de
dosage spécifiques existent. À défaut, on se réfère à l’indication portée sur l’emballage. C’est le cas dans les pays en
développement, où il n’est pas rare de trouver des médicaments génériques qui, sans être des contrefaçons, sont sousdosés en principe actif, celui-ci pouvant même être absent ou
bien remplacé par une substance inerte ou dangereuse (2-4).
D’après cette définition, la composition en excipients d’un
générique peut alors varier par rapport à celle du médicament
princeps. Ainsi, il n’est pas rare de constater la présence d’un
ou de plusieurs excipients dits à effet notoire, qui vont intervenir sur la tolérance du médicament générique. Ces excipients
sont colligés dans le répertoire des groupes génériques établi
par l’AFFSAPS, et des recommandations sont émises pour
effectuer la substitution. Enfin, certains excipients peuvent
intervenir sur la biodisponibilité du principe actif. C’est le
cas, par exemple, lors de l’utilisation de sels constituant des
excipients à effet notoire (5). La salification est utilisée pour
modifier la vitesse de dissolution du principe actif.
L’utilisation de sels dans un médicament générique peut être
à l’origine d’effets indésirables ou de modifications de la
pharmacocinétique du principe actif.
La directive européenne 2004/27 ajoute ce point supplémentaire à la définition du médicament générique : “les différents
sels, esters, éthers, isomères, mélanges d’isomères, complexes
ou dérivés d’une substance active sont considérés comme une
même substance active, à moins qu’ils ne présentent des propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité et/ou
de l’efficacité. Dans ce cas, des informations supplémentaires
fournissant la preuve de la sécurité et/ou de l’efficacité des différents sels, esters ou dérivés d’une substance active autorisée
doivent être données par le demandeur”. Le cas suivant, observé aux Pays-Bas, incite à rester vigilant sur l’utilisation d’un
sel du principe actif : deux patients, traités par du chlorhydrate de paroxétine, ont été substitués par le mésilate de
paroxétine, un nouveau sel de paroxétine (6). Le premier
patient a présenté un prurit généralisé et une récidive de
l’humeur dépressive, le deuxième une diarrhée et des nausées.
Dans les deux cas, les troubles ont régressé dans les 48 heures
après reprise du traitement initial. L’étude a posteriori sur les
données publiées selon la méthode d’imputabilité française a
permis de conclure à une imputabilité plausible pour les deux
médicaments.
● Sur le critère de la forme pharmaceutique. La définition
est complétée par cette précision : “les différentes formes
orales à libération immédiate sont considérées comme de même
forme pharmaceutique”. Ainsi, un comprimé dragéifié peut
être “génériqué” sous forme de gélule, de capsule, de granulés ou de suspension buvable s’il satisfait au critère de bio-
88
équivalence. Dans un cas rapporté de décompensation surrénalienne subaiguë avec un générique de carbamazépine donné
pendant trois mois, on peut douter d’une telle équivalence
entre des formes pharmaceutiques orales (7) : un patient,
traité par hydrocortisone pour une maladie d’Addison et par
Tégrétol® LP pour une épilepsie, voit son traitement antiépileptique substitué par un générique de carbamazépine. Ce
générique avait la même quantité de principe actif, la même
biodisponibilité, mais des excipients différents entraînant une
formulation différente : le générique n’était pas pelliculé. Il y
aurait eu, selon les auteurs, une élévation plus importante du
taux sérique de la carbamazépine métabolisant de façon plus
rapide l’hydrocortisone par induction enzymatique ; il s’en
est alors suivi une décompensation surrénalienne. L’effet
inducteur enzymatique est cependant un phénomène progressif qui dépend plus de la biodisponibilité du médicament que
de la valeur de la concentration maximale atteinte. Dans ce
cas rapporté, les biodisponibilités du princeps et du générique
étaient réputées identiques. Le problème de non-bioéquivalence dans cet exemple révèle plutôt la difficulté de détecter
les sujets qui sortent de l’intervalle de confiance lors de la
réalisation des études de biodisponibilité.
● Sur le critère de bioéquivalence. La bioéquivalence correspond à l’équivalence des biodisponibilités des produits
comparés. La biodisponibilité est la mesure de la vitesse et de
l’intensité de l’absorption par l’organisme, à partir d’une
forme pharmaceutique, du principe actif ou de sa fraction thérapeutique destinée à devenir disponible au niveau des sites
d’action. Elle ne préjuge pas de l’action pharmacologique du
principe actif. La notion de bioéquivalence tolère une certaine
différence entre les temps maximaux du pic sérique (Tmax),
les concentrations maximales (Cmax) et les aires sous la courbe
(ASC) des médicaments comparés, dans la limite d’un intervalle défini par les autorités de santé.
Les problèmes de bioéquivalence avec les génériques sont
très souvent rapportés et discutés.
✓ Les études de bioéquivalence sont réalisées dans des
groupes homogènes de sujets en bonne santé, volontaires,
jeunes (18 à 55 ans), ne prenant aucun médicament, de taille et
de poids normaux et non fumeurs. L’utilisation de tels sujets
sélectionnés minimise la variabilité intersujet, et le faible
effectif réduit la probabilité d’observer une bio-inéquivalence ;
ainsi, les sujets qui sortent de l’intervalle de confiance défini
ne sont pas détectés. De telles études, menées avec des sujets
trop parfaits, ne peuvent pas être représentatives de la population cible à traiter et de la population rejointe finalement traitée.
Carter et al. ont réalisé une étude de biodisponibilité, randomisée en double aveugle, avec le médicament de référence et
deux génériques du vérapamil chez des sujets jeunes en bonne
La Lettre du Pharmacologue - Volume 19 - n° 3 - juillet-août-septembre 2005
P
H A R M A C O V I G I L A N C E
santé et des patients âgés hypertendus (8). Pour les sujets
jeunes, la bioéquivalence était mise en évidence, tandis que,
pour les sujets âgés, un des génériques avait une concentration
sérique maximale (Cmax) et une ASC qui étaient respectivement de 77 et 43 % plus élevées que celles du médicament
princeps. Ce générique entraînait un plus grand allongement
de l’espace PR. Cet exemple confirme que les études de bioéquivalence effectuées chez des sujets sains sont difficilement
extrapolables à d’autres catégories de population.
✓ Les études de bioéquivalence sont généralement randomisées et menées selon un plan croisé à deux séquences avec
une période de wash-out. Ces études de crossover étudient la
variabilité intrasujet et permettent de définir le risque que
prend le sujet quand il passe du princeps au générique et vice
versa. Toutefois, les études “dose unique” sont préférées aux
études “doses multiples”, alors que la plupart des médicaments nécessitent la prise de plusieurs doses avant qu’un état
d’équilibre soit atteint et avant l’apparition d’une efficacité
thérapeutique. L’utilisation d’une dose unique ne peut pas
donner d’indication sur l’accumulation des métabolites pharmacologiquement actifs lors d’un traitement prolongé.
✓ Les études de bioéquivalence sont parfois réalisées avec le
dosage le plus faible d’un médicament, les résultats étant
ensuite extrapolés aux dosages supérieurs. C’est, par exemple,
le cas de la clozapine, dans le traitement de la schizophrénie.
Les études de bioéquivalence ont été effectuées chez des
sujets sains à la dose de 25 mg, considérant qu’elle était similaire à une dose de 100 mg chez les schizophrènes.
Cependant, des cas de reprise des symptômes psychotiques
sont signalés avec un générique de la clozapine (9).
✓ Un malade peut recevoir différents génériques lors des
renouvellements de son ordonnance pendant la durée de la
prescription, le médecin ne contrôlant pas la délivrance du
médicament générique. Les études de bioéquivalence comparent chaque générique avec le princeps, mais jamais un générique à un autre. Si un générique est plus biodisponible que le
princeps et un autre moins biodisponible, la différence de
biodisponibilité entre ces deux génériques est la somme des
différences entre chacun et le princeps. Statistiquement, la
chance d’avoir une différence importante de biodisponibilité
est faible, mais elle n’est pas nulle (10).
✓ Un certain nombre d’études pharmacologiques et cliniques
suggèrent que la substitution par un générique s’accompagne
d’un risque d’échec thérapeutique ou d’une augmentation de
l’incidence des effets indésirables, surtout pour certaines catégories de médicaments et de populations de malades (11).
Ainsi, il est rapporté des problèmes de bioéquivalence avec les
médicaments cardiovasculaires (digoxine, propranolol, anti-
La Lettre du Pharmacologue - Volume 19 - n° 3 - juillet-août-septembre 2005
arythmiques [12], vérapamil), les psychotropes (chlorpromazine,
amitriptyline, thioridazine), les anticonvulsivants, les contraceptifs oraux faiblement dosés (13), les inhibiteurs de la pompe
à protons (14), les anticoagulants oraux (11). Une variation de
biodisponibilité avec les médicaments à marge thérapeutique
étroite est plus inquiétante, car elle peut entraîner des problèmes graves. Les catégories de population à risque lors de la
substitution sont notamment les personnes âgées (15, 16), les
sujets avec des troubles mentaux, ceux ayant des troubles gastro-intestinaux, une insuffisance rénale ou hépatique (17).
La spécialité de référence est protégée par un brevet, d’une
durée de 20 ans en général. Elle bénéficie d’une autorisation
de mise sur le marché (AMM) après le dépôt d’un dossier
pharmaceutique, toxicologique et clinique. Lorsque le brevet
tombe dans le domaine public, le médicament princeps peut
être copié. Le médicament générique bénéficie alors d’un
dossier allégé de demande d’AMM. Ce dossier comporte une
partie pharmaceutique (à l’exception des parties pharmacologiques et toxicologiques et des résultats des essais
cliniques), une partie bibliographique et une étude de bioéquivalence. Le décret du 13 mars 1999 concernant l’article
L. 601-6 établit des critères d’exonération des études de biodisponibilité pour les génériques. La décision finale d’exonération est prise par le directeur de l’AFSSAPS au cas par cas.
On peut ainsi dégager trois situations d’exonération des
études de biodisponibilité :
✓ Le princeps et le générique sont fabriqués par le même
laboratoire. Le site de fabrication, les procédés et l’origine du
principe actif et des autres matières premières sont identiques
pour le générique et la spécialité de référence.
✓ La biodisponibilité du générique, compte tenu de sa forme
pharmaceutique et de son mode d’administration, n’est pas
susceptible de différer de celle du princeps, ou le principe
actif ne risque pas d’entraîner des différences significatives en
termes d’efficacité thérapeutique ou d’effets indésirables.
✓ Les études de bioéquivalence ne peuvent être justifiées
compte tenu de la toxicité et des indications du principe actif,
dans le cas d’une pathologie grave par exemple.
Identité de principe actif, identité de forme pharmaceutique,
bioéquivalence, trois critères définissant le médicament générique, sont donc déjà source d’inéquivalences entre produits.
Il y a ainsi mise sur le marché de médicaments proposés
comme équivalents, alors même qu’il n’y a pas toujours bioéquivalence dans la population traitée et que l’équivalence
thérapeutique n’est jamais testée. On conçoit donc que cela
puisse conduire facilement à des effets différents, thérapeutiques ou indésirables. La tolérance et l’efficacité d’un médicament générique ne sont pas strictement évaluées ; la bioéquivalence est réputée suffire pour prédire une équivalence
thérapeutique, ce qui n’est pas toujours vrai.
89
P
H A R M A C O V I G I L A N C E
Médicaments “essentiellement similaires”
On utilise parfois le terme d’“essentiellement similaire” pour
définir le médicament générique. Ce terme est issu du droit
communautaire (directive 65-65/CEE), qui ajoute aux trois
critères qualifiant le médicament générique un critère de
sécurité sanitaire : “une spécialité est essentiellement similaire
à une spécialité originale lorsqu’elle satisfait aux critères de
l’identité de la composition qualitative et quantitative en principe actif, de l’identité de la forme pharmaceutique et de la
bioéquivalence, à condition qu’il n’apparaisse pas au regard
des connaissances scientifiques des différences significatives
par rapport à la spécialité originale en ce qui concerne la sécurité et l’efficacité”.
Les médicaments “essentiellement similaires” regroupent les
génériques et les médicaments bioéquivalents non “génériqués”. Les problèmes d’intolérance ou d’efficacité avec ces
médicaments proviennent le plus souvent des excipients.
D’après la définition et dans ces conditions, on ne peut donc
considérer le générique ayant une composition en excipients
différente de celle du princeps comme “essentiellement similaire”. De même, l’utilisation d’un sel du principe actif permet de déposer un dossier allégé de demande d’AMM selon
la législation en vigueur encore en cours en France, mais la
directive européenne 2004/27 remet en cause ce principe.
Enfin, il est à noter que ne sont publiés que des cas isolés
d’inefficacité ou d’intolérance avec les médicaments génériques et apparentés. Cela ne permet pas de conclure à l’existence de différences significatives (au sens statistique du
terme) entre génériques et princeps. Seules des études pharmaco-épidémiologiques bien menées sur les médicaments
génériques et apparentés pourraient apporter des réponses
claires en termes d’efficacité et de sécurité.
DEUX ÉTUDES SUR LES MÉDICAMENTS GÉNÉRIQUES
ET APPARENTÉS
Une étude de pharmacovigilance
En 2003, une étude a été réalisée par le Centre régional de
pharmacovigilance de Limoges, à la demande de
l’AFSSAPS, sur les données de pharmacovigilance française
concernant les médicaments génériques et apparentés.
Quarante observations, issues de la base de données française
de pharmacovigilance pour l’année 2002 et spontanément
communiquées par les Centres régionaux de pharmacovigilance pour 2003, ont été analysées. L’imputabilité était peu
contestable sur un plan chronologique lorsque la succession
suivante était observée :
✓ le princeps était bien toléré,
✓ la substitution du princeps par un générique a posé problème,
90
✓ le retour au princeps a entraîné une disparition de l’effet
observé.
Parfois, les observations étaient moins démonstratives, avec
une imputabilité moindre.
La composition en excipients des spécialités princeps et génériques a été déterminée à partir de plusieurs sources : résumés
des caractéristiques du produit (RCP) fournis par le laboratoire ou versions Vidal®, Thériaque, Vidal Pro, Click@doc
premier de l’OCP. Ces diverses sources ne fournissaient pas
toujours les mêmes données.
Quatorze observations concernaient des médicaments de
composition identique en excipients. Les effets indésirables
observés étaient bénins : “plaques rouges”, “petits boutons”,
sialorrhée, nausées, vomissements, vertiges, sédation, tachycardie.
La majorité des observations (23 sur 40) concernaient des
médicaments ayant une composition en excipients différente
sur le plan quantitatif ou qualitatif. Neuf observations à l’origine de manifestations d’allure allergique ou digestive mettaient en cause les excipients suivants : amidon, povidone,
macrogol, indigotine, carmin indigo. Pour neuf autres, on
observait une modification de l’action du médicament.
● Quelques exemples.
✓ Une biodisponibilité inférieure (sous réserve d’une observance correcte) :
■ Une patiente prenait du Diamicron® 80 mg (gliclazide,
excipients : bénéhate de glycéryle, povidone, silice colloïdale
anhydre, stéarate de magnésium) depuis plusieurs mois ; son
diabète était bien équilibré. Son traitement a été substitué par
du gliclazide 80 mg Merck (même composition qualitative
que celle du princeps, mais proportions différentes des excipients). Elle s’aperçut quelque temps plus tard que le comprimé ressortait intact dans les selles. La mesure de la glycémie
montrait un déséquilibre du diabète avec une glycémie à 3 g/l.
L’administration du générique a été interrompue au profit du
Diamicron® 80 mg. Il s’en est suivi un retour à la normale de
la glycémie.
■ Une femme de 77 ans hypertendue, traitée au long cours
avec Isoptine® LP 240 mg (vérapamil, excipients et
enrobage : alginate de sodium, povidone, stéarate de magnésium, eau purifiée, hypromellose, macrogol 400, macrogol 6000, jaune de quinoléine, indigotine, cire Hoechst E) à
raison de deux comprimés par jour, avait une pression artérielle équilibrée. Il y a eu substitution par du vérapamil® LP
240 mg Biogaran (vérapamil, excipients : polysorbate 80,
eudragit E 30D, saccharose stéarate, diméticone, gélatine,
oxyde de fer jaune [E172], oxyde de fer noir [E172], érythro-
La Lettre du Pharmacologue - Volume 19 - n° 3 - juillet-août-septembre 2005
P
H A R M A C O V I G I L A N C E
sine [E127]). Après 15 jours de traitement, la patiente présentait une maxima à 18 cmHg. L’arrêt du générique suivi de la
reprise du princeps a permis le retour à la normale de la pression artérielle à 13/7 cmHg.
■ Un homme de 76 ans était traité pour une hypertension
artérielle par Hytacand® 16 mg/12,5 mg et Mono-Tildiem® LP
300 mg (diltiazem, excipients : cellulose microcristalline,
éthylcellulose, carmellose sodique, copolymères d’esters
acryliques et méthacryliques, monoglycérides diacétylés,
stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge [E172]). Sa pression artérielle était équilibrée à 15/9 cmHg. Le diltiazem LP
300 mg Bayer (diltiazem, excipients : talc, huile de ricin,
povidone K30, amidon de maïs, saccharose) a été substitué au
Mono-Tildiem®. La pression artérielle, mesurée à plusieurs
reprises, s’élève à 17/10 cm Hg. Après un mois de traitement,
le patient a repris le médicament princeps ; la pression artérielle est alors revenue aux valeurs antérieures.
✓ Une libération brutale du principe actif.
■ Un homme de 65 ans ayant une colopathie fonctionnelle
prenait de temps en temps et simultanément deux gélules de
Duspatalin® 200 mg (mébévérine, excipients : eudragit E 30D
et L 30D, stéarate de magnésium, talc, hypromellose, triacétate de glycéryle, gélatine, dioxyde de titane [E171]). Il prenait par ailleurs de manière chronique Corvasal® (molsidomine), Unicordium® (bépridil), Amlor® (amlodipine), Plavix®
(clopidogrel) et Tahor® (atorvastatine). La prise conjointe de
Duspatalin® et Corvasal® était bien tolérée. La prise ultérieure
de mébévérine 200 mg Biogaran (mébévirine, excipients :
cire d’abeille jaune, huile de soja hydrogénée, huile d’arachide,
lécithine de soja, gélatine, oxyde de fer jaune [E172], oxyde
de fer rouge [E172]), deux gélules simultanément en association au comprimé de Corvasal®, a conduit à une hypotension
orthostatique majeure durant plusieurs heures. Le lendemain,
un effet similaire, mais moindre, était constaté avec l’association d’une seule gélule de mébévérine 200 mg Biogaran au
Corvasal®.
Les galéniques du princeps et du générique sont différentes. Le
Duspatalin® est libéré pour partie dans l’estomac et pour partie
dans l’intestin grêle, alors que le générique ne comporte aucun
modificateur de libération. La libération d’une quantité importante de mébévérine associée à la molsidomine sur ce terrain
vasculaire avec de nombreux vasodilatateurs a conduit à une
hypotension marquée. Toutefois, il est à remarquer que la prise
simultanée de deux gélules de mébévérine est excessive.
Le pharmacien doit faire attention à ne substituer qu’avec des
médicaments ayant les mêmes modalités de libération au
cours du temps : un produit retard ne doit certainement pas
être remplacé par un produit à libération immédiate.
La Lettre du Pharmacologue - Volume 19 - n° 3 - juillet-août-septembre 2005
On observe également des problèmes d’incompréhension du
principe de substitution.
■ Un homme de 75 ans était traité pour une insuffisance cardiorespiratoire par du furosémide 20 mg Gé (deux comprimés/j), Kardegic® 160 mg (aspirine), Fonzylane® 150 mg à
raison de deux comprimés/j (buflomédil), Combivent® (ipratropium bromure, salbutamol) et Serevent® (salmétérol). Le
Fonzylane® a été substitué par du buflomédil 300 mg Gé®. Le
patient a alors confondu le buflomédil Gé et le furosémide
Gé, et a pris deux comprimés de buflomédil Gé et deux comprimés de Fonzylane® à la place de deux comprimés de furosémide Gé et un comprimé de buflomédil Gé. Il s’en est suivi
une hypotension orthostatique.
■ Un homme de 74 ans a pris pendant 4 jours de l’allopurinol
200 mg Biogaran (deux comprimés/j) au lieu d’acébutolol
400 mg Biogaran (deux comprimés/j). Il a été victime d’un
malaise dû à un sevrage brutal au bêtabloquant. Le conditionnement de ces deux médicaments est semblable, avec la
même présentation et le même graphisme ; les comprimés
sont ronds, blancs et sécables. Les deux médicaments se terminent par “ol”. Le pharmacien avait fait une erreur de délivrance ; le patient ne s’était pas aperçu de l’erreur.
La substitution effectuée par le pharmacien conduit à donner
au malade un médicament dont le nom ne ressemble en rien
au nom du médicament prescrit ou au nom du médicament
antérieur, sauf dans le cas où le médecin prescrit en DCI.
Souvent, le pharmacien ne mentionne pas de façon suffisamment explicite le fait que le nouveau médicament se substitue au précédent ou à celui qui est prescrit. Mentionner
l’équivalence sur la boîte ne suffit pas, faire la même mention sur le double de l’ordonnance, déjà souvent peu lisible,
n’est pas toujours assez clair. Le problème est encore plus
compliqué lorsqu’il n’y a pas identité de présentation lors de
la substitution : si l’identité dans les formes pharmaceutiques se rencontre, l’identité de présentation entre les
conditionnements substituant-substitué est exceptionnelle.
Une difficulté supplémentaire pourrait être liée au problème
de sécabilité des comprimés, source fréquente de mésusage
chez la personne âgée ; le problème n’est cependant pas
spécifique des génériques, mais la substitution peut le faire
apparaître. De plus, les conditionnements d’un fabricant de
générique donné ont souvent un aspect voisin pour des
médicaments très différents (18). Cela facilite les confusions
aussi bien de la part du pharmacien que du malade, d’autant
plus que les dénominations communes internationales
sont de compréhension difficile pour les patients. Enfin,
certaines pharmacies peuvent changer fréquemment de fournisseurs de génériques, augmentant ainsi le risque de confusion
et d’inobservance.
91
P
H A R M A C O V I G I L A N C E
Bien que l’on ne dispose que de peu d’observations en raison
du manque d’exhaustivité et de la sous-notification, plusieurs
conclusions peuvent être dégagées :
✓ La substitution d’un princeps par un générique a priori
identique dans sa composition n’entraîne pas de problèmes
majeurs.
✓ L’adjonction d’un excipient, colorant ou autre, peut entraîner des manifestations qui sont le plus souvent d’allure allergique.
✓ L’adjonction d’un excipient ou le changement d’une composition complexe en excipients (formes à libération prolongée) peuvent entraîner une moindre biodisponibilité ou une
modification de la cinétique d’absorption. Ces effets sont particulièrement gênants dans le cas de maladies chroniques bien
équilibrées avec le princeps.
✓ La substitution est à l’origine de confusions (superposition
des traitements, arrêt du traitement), essentiellement chez les
personnes âgées.
Lors de cette étude, la composition en excipients d’un générique donné pouvait différer selon les sources bibliographiques consultées. Parfois, l’information relative aux excipients à effet notoire n’était pas retrouvée ou était erronée
dans le répertoire des groupes génériques et dans le Vidal®. Et
même si l’information figure dans les deux documents, il y a
souvent des discordances (19). De plus, les données inscrites
dans le RCP présentées dans le Vidal® 2003 pouvaient parfois
différer entre le princeps et les génériques : le furosémide du
Lasilix® est présenté comme tératogène chez l’animal, alors
que le furosémide des laboratoires Lavoisier et Renaudin ne
le serait pas. De même, la liste exacte des génériques a été difficile à établir, du fait que certains médicaments sont sur la
liste ayant l’agrément de l’AFSSAPS, alors que d’autres,
considérés pourtant comme des génériques, n’y apparaissent
pas. De nombreux génériques n’ont pas de monographie dans
le Vidal®, et sont donc mal connus des prescripteurs.
Exemple de l’allopurinol : des problèmes de substitution
L’allopurinol, vieux médicament indiqué dans le traitement
de la goutte, est commercialisé en France sous le nom
de Zyloric® pour sa forme princeps. Durant les années 1998
à 2000, huit médicaments génériques du Zyloric® se partageaient le marché. Dans une étude ayant pour objectif
de comparer les effets indésirables imputables au Zyloric®
et à ses génériques, les observations de la base de pharmacovigilance française des années 1998 à 2000 ont été
recueillies (20).
génériques que sous Zyloric® (24 % versus 6 % ; p < 0,002).
Les génériques les plus souvent impliqués dans la survenue
d’un effet indésirable contenaient des excipients à effet notoire
(huile d’arachide, huile de soja, lécithines de soja, sorbitol).
Cependant, aucun effet grave et irréversible n’avait été
constaté. L’arrêt de l’administration du générique a toujours
été suivi d’une évolution favorable.
Tableau I. Observations concernant des effets indésirables imputables au Zyloric® ou à ses génériques, 1998-2000, France.
Zyloric®
(n = 174)
Génériques
(n = 33)
p
Effet indésirable cutané
83 (48 %)
23 (70 %)
< 0,03
Effet indésirable hépatique
31 (18 %)
2 (6 %)
NS
Effet indésirable hématologique
30 (17 %)
5 (15 %)
NS
Autres effets indésirables
29 (17 %)
3 (9 %)
NS
L’analyse des données de l’Union régionale des caisses d’assurance maladie (URCAM) du Limousin pendant la période
de mars 1999 à décembre 2000 a montré que la fréquence du
retour au Zyloric® après traitement par générique ne semblait
pas liée à la composition en excipients à effet notoire.
Lorsque le patient souhaitait revenir au médicament princeps,
il n’avait pas forcément été constaté d’effet indésirable avec
le générique. D’autres facteurs semblent intervenir : psychologique, rupture de stock à la pharmacie, baisse de motivation
pour la substitution ou la prescription de génériques. En
revanche, le non-retour au princeps après la délivrance d’un
générique était plus fréquent pour les génériques de composition identique à (ou voisine de) celle du princeps, ce qui
indique que ces médicaments étaient mieux tolérés. Ces génériques sont aussi peut-être plus souvent prescrits ou substitués
par le médecin ou le pharmacien.
Ces résultats doivent donc inciter à veiller, lors de toute substitution, à la composition en excipients à effet notoire du
médicament générique qui est proposé. Pour les spécialités de
référence ne contenant pas d’excipients à effet notoire, il faut
privilégier la substitution par un générique n’en contenant pas
non plus. Si la spécialité de référence contient un ou plusieurs
excipients à effet notoire, il est recommandé de choisir une
spécialité générique contenant le (ou les) même(s) excipient(s)
à effet notoire, ou une spécialité générique partiellement ou
totalement dépourvue de ces excipients à effet notoire.
AUTRES PROBLÈMES SOULEVÉS PAR LES GÉNÉRIQUES
Cette étude a montré une proportion significativement plus
importante d’effets indésirables cutanés sous génériques
(tableau I). Les personnes ayant des antécédents allergiques
semblaient présenter davantage d’effets indésirables sous
92
Si un effet indésirable survient, il est particulièrement
fâcheux de ne pas pouvoir l’attribuer au médicament réellement administré. Ce problème se pose par exemple avec
La Lettre du Pharmacologue - Volume 19 - n° 3 - juillet-août-septembre 2005
P
H A R M A C O V I G I L A N C E
l’isotrétinoïne. Ce médicament est tératogène ; c’est pourquoi son utilisation doit s’accompagner de précautions
strictes qui ont été élaborées au fil des années par
l’AFSSAPS au vu des données de pharmacovigilance avec
l’emploi du princeps. On observe cependant des grossesses
sous isotrétinoïne. Depuis peu, des génériques sont apparus
sur le marché. Même si leurs conditions de prescription, de
délivrance et d’emploi sont les mêmes que pour le princeps,
il est à craindre que du fait des habitudes prises, les femmes
qui se voient prescrire le princeps et obtiennent un générique
en officine fassent mal la relation entre ces deux produits et
ne réalisent pas qu’elles ont reçu un médicament au potentiel
tératogène si le pharmacien n’accompagne pas la substitution
d’un message clair. Le nombre de grossesses sous isotrétinoïne risque d’augmenter.
On sait que la visite médicale est moins opérante dans le
domaine des génériques, alors même qu’elle est active dans le
domaine des princeps. Elle apporte au prescripteur une information, même si celle-ci peut parfois être contestée. Nous
avons pu observer que lorsqu’un médicament est “génériqué”, le fabricant du princeps a tendance à moins s’intéresser
à son médicament, qui devient ipso facto un “vieux médicament”. Par ailleurs, on constate que la visite médicale concernant les génériques a tendance à délaisser les médecins et à
s’orienter davantage vers les pharmaciens.
La substitution est effectuée par le pharmacien ; le plus souvent, le médecin n’est donc pas au courant de la nature réelle
du médicament donné. Si un effet indésirable survient, il est
signalé au médecin, qui l’attribue au médicament qu’il a prescrit et non à celui qui a été délivré, et dont il ignore le nom.
Le pharmacien n’est a priori pas consulté devant ce problème
de pharmacovigilance. Les deux personnes qui sont directement au courant de la nature de la substitution – le pharmacien et le malade – sont ainsi les moins susceptibles d’entrer
en contact avec le Centre de pharmacovigilance. Cela fait
que, globalement, comme la substitution s’effectue en général des princeps vers les génériques, on tend à sous-évaluer la
fréquence des effets indésirables liés aux génériques.
Cette sous-notification en pharmacovigilance est facilitée
aussi par le fait que le principe actif d’un médicament générique correspond à un produit déjà un peu ancien, comme
mentionné préalablement. Or, l’expérience montre que l’on a
plus tendance à signaler un effet indésirable avec un médicament récent qu’avec un médicament ancien et a priori mieux
connu.
La substitution fait que le pharmacien devient un prescripteur.
C’est pourquoi nous nous interrogeons sur les problèmes de
responsabilité qui en découlent, en dehors de tout acte médical.
La Lettre du Pharmacologue - Volume 19 - n° 3 - juillet-août-septembre 2005
Comme le médicament générique n’apporte, par définition,
aucune amélioration du service médical rendu, il peut être
considéré comme un produit commercial, ayant perdu une
partie de son statut de médicament, tendant à ne plus avoir
qu’un intérêt économique. Dans cette logique, il est nécessaire
que le surcoût des effets indésirables liés spécifiquement à la
substitution par des génériques non équivalents aux princeps
soit inférieur à l’économie liée à l’emploi de ces génériques
en remplacement des princeps.
La définition du médicament générique par la directive européenne 2004/27 déjà citée, reprise partiellement dans la loi
française du 13 août 2004, est élargie puisqu’elle englobe
maintenant les différents sels et autres dérivés d’une même
substance. Toutefois, elle ne précise pas qui décide (et comment) que ces nouvelles substances ont des propriétés sensiblement identiques au regard de la sécurité et/ou de l’efficacité. Cette nouvelle définition n’aborde toujours pas les questions de la bioéquivalence en général ni celles des excipients.
Il est à craindre que les problèmes soulignés précédemment
persistent.
PROPOSITIONS
Quelques recommandations peuvent être proposées pour la
substitution par les génériques :
✓ améliorer les informations relatives aux médicaments
génériques et apparentés en termes de qualité et d’accessibilité,
✓ améliorer les critères de réalisation des études de bioéquivalence,
✓ privilégier la substitution par des médicaments génériques
de composition et de présentation identiques à celles du médicament princeps, ainsi que les génériques dépourvus d’excipients à effet notoire,
✓ éviter la substitution lors des traitements chroniques, au
risque de les déséquilibrer,
✓ éviter la substitution dans certaines catégories de population, notamment chez les personnes âgées ou les personnes
allergiques,
✓ éviter la substitution avec les médicaments à marge thérapeutique étroite,
✓ éviter la substitution entre génériques,
✓ notifier au centre de pharmacovigilance tout problème lié
aux médicaments génériques et apparentés, en spécifiant bien
qu’il s’agit d’un générique.
Force est de constater qu’il est rapporté assez peu de cas
d’effets indésirables graves, d’inefficacité ou de bio-inéquivalence, mais n’est-ce pas l’arbre qui cache la forêt ? De très
rares études se sont intéressées à l’efficacité réelle ou à la
93
P
H A R M A C O V I G I L A N C E
tolérance d’un médicament générique versus le princeps au
travers d’essais randomisés. Dans une étude anglaise,
1 182 patients recevaient le princeps du propranolol et 586
un générique. Le taux d’incidence des effets indésirables
était significativement plus élevé (de 40 %) dans le groupe
générique que dans le groupe princeps (34,6 % versus
24,8 % ; p < 0,0001). La comparaison de fréquence des
effets indésirables dans ces deux groupes n’était pas l’objectif de l’étude ; des biais existaient (21). Cependant, ces
résultats obtenus dans la pratique générale doivent inciter à
rester vigilant. Des études pharmaco-épidémiologiques
deviennent nécessaires pour évaluer – en pratique réelle et à
l’échelle de la population – l’utilisation, l’efficacité et la
tolérance des médicaments génériques. Le principe de précaution doit être appliqué dans ce domaine.
■
6. Vergouwen AC, Bakker A. Adverse effects after switching to a different generic
form of paroxetine: paroxetine mesilate instead of paroxetine HCl hemihydrate.
Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:811-2.
7. Vergely N, Mounier C, Guy C, Millot L, Estour B. Generic carbamazepineinduced subacute adrenal insufficiency? Ann Med Interne 2002;153:481-2.
8. Carter BL, Noyes MA, Demmler RW. Differences in serum concentrations of and
responses to generic verapamil in the elderly. Pharmacotherapy 1993;13:359-68.
9. Mofsen R, Balter J. Case reports of the reemergence of psychotic symptoms
after conversion from brand-name clozapine to a generic formulation. Clin Ther
2001;23:1720-31.
10. Rheinstein PH. Therapeutic inequivalence. Drug Saf 1990;5:114-9.
11. Colaizzi JL, Lowenthal DT. Critical therapeutic categories: a contraindication to generic substitution? Clin Ther 1986;8:370-9.
12. Reiffel JA. Formulation substitution and other pharmacokinetic variability:
underappreciated variables affecting antiarrhythmic efficacy and safety in clinical practice. Am J Cardiol 2000;85:46D-52D.
13. Keith LG, Oleszczuk JJ, Stika CS, Stine S. Generics: what’s in a name? Int J
Fertil Womens Med 1998;43:139-49.
14. Farinha A, Bica A, Pais JP et al. Bioequivalence evaluation of two omeprazole enteric-coated formulations in humans. Eur J Pharm Sci 1999;7:311-5.
R
É F É R E N C E S
B I B L I O G R A P H I Q U E S
1. Directive 2004/27/CE du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004
modifiant la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux
médicaments à usage humain – Journal officiel de l’Union européenne n° L136
du 30/04/2004, p 34-57. europa.eu.int/comm/secretariat_general/sgb/droit_com/
pdf/directive/fr200510.pdf
2.
Petralanda I. Quality of antimalarial drugs and resistance to Plasmodium
vivax in Amazonian region. Lancet 1995;345:1433.
3. Ten Ham M. Counterfeit drugs: implication for health. Adverse Drug React
Toxicol Rev 1992;11:59-65.
4. Roy J. The menace of substandard drugs. World Health Forum 1994;15:406-7.
5. Lancelot S, Miccalef J, Blin O. Conséquences cliniques de la salification des
principes actifs et des excipients. La Lettre du Pharmacologue 2003;17:130-2.
15. Gerbino PP, Joseph AS. Multisource drugs: implications and concerns in the
geriatric population. Hosp Pharm 1993;28:96-8,101-2.
16. Lamy PP. Generic drugs and the elderly. Another view. J Am Geriatr Soc
1984;32:92-4.
17. Meredith PA. Generic drugs. Therapeutic equivalence. Drug Saf 1996;15: 233-42.
18. Pathak A, Senard JM, Bujaud T et al. Medication error caused by confusing
drug blisters. Lancet 2004;363:2142.
19.
Taboulet F, Haramburu F, Latry Ph. Analyse de l’offre des médicaments
génériques. Rev Epidemiol Sante Publique 2003;51:415-25.
20. Chauquet S. Les médicaments génériques : équivalence avec le princeps,
application à la pharmacovigilance de l’allopurinol. [Thèse] Limoges (France) :
université Limoges;2002.
21. Sanderson JH, Lewis JA. Differences in side-effect incidence in patients on
proprietary and generic propranolol. Lancet 1986;1:967-8.
Les articles publiés dans La Lettre du Pharmacologue le sont sous la seule responsabilité de leurs auteurs.
Tous droits de reproduction, d’adaptation et de traduction par tous procédés réservés pour tous pays.
Edimark SAS © février 1987 - Imprimé en France - Differdange S.A. - 95110 Sannois - Dépôt légal à parution
Un supplément (Index 2003-2004) est encarté en central p. I-IV.
94
La Lettre du Pharmacologue - Volume 19 - n° 3 - juillet-août-septembre 2005