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Imagine,
pour guérir les maladies
génétiques
RAPPORT D’ACTIVITÉ 2014
Sommaire
2
ÉDITOS
Le mot du Président............................................................................................................................................................... 2
Le mot du Directeur............................................................................................................................................................... 3
IMAGINE EN QUELQUES LIGNES .................................................................................................................. 4
Chiffres-clés ........................................................................................................................................................................................6
Temps forts de l’année ....................................................................................................................................................8
10
NOS AVANCÉES 2014
Synthèse des faits marquants par mission ............................................................................ 14
RECHERCHE ET SOINS INNOVANTS ................................................................................................. 15
Tableau de synthèse des publications ........................................................................................... 15
Exemples de publications ...................................................................................................................................... 16
Création de synergies .................................................................................................................................................... 18
Prix et récompenses ......................................................................................................................................................... 19
Avancées en recherche clinique ............................................................................................................. 20
ENSEIGNEMENT ......................................................................................................................................................................... 24
Les programmes de soutien aux jeunes talents ........................................................ 25
Séminaires scientifiques 2014 ...................................................................................................................... 26
VALORISATION ..............................................................................................................................................................................27
30
"Nos enfants
c’est notre
éternité"
ROBERT DEBRÉ
LE SOUTIEN À NOS MISSIONS
DÉVELOPPEMENT DES PLATEFORMES
TECHNOLOGIQUES ............................................................................................................................................................ 33
RENFORCEMENT DU PERSONNEL ...................................................................................................... 45
46
NOTRE GOUVERNANCE
INSTANCES : FAITS MARQUANTS 2014 ......................................................................................49
NOS FINANCES .............................................................................................................................................................................. 51
BILAN SOCIAL ................................................................................................................................................................................. 54
COMMUNICATION ET LEVÉE DE FONDS ................................................................................ 59
68
NOS PUBLICATIONS SCIENTIFIQUES
Imagine • RAPPORT D’ACTIVITÉ 2014
1
ÉDITO
Le mot
du Président
Le mot
du Directeur
« CET ESPRIT D’INSTITUT
FAIT NOTRE FORCE. »
Un an après l’inauguration de notre institut, les promesses
de notre organisation inédite sont devenues réalité.
Nous pouvons tous être fiers de l’avoir conçu pas seulement
comme un outil à la hauteur de nos ambitions mais aussi
comme un lieu d’échange et d’émulation.
En nous rassemblant, nous avons fait le pari du partage et
de l’entraide dans un contexte international toujours plus
exigeant. Nous avons fait le choix de l’audace et notre
production de découvertes, ainsi que leurs applications,
s’en sont trouvées accélérées au bénéfice des patients.
Être le témoin de cette cohésion que nous avons rêvée
et encouragée, au détour d’un laboratoire ou d’un box de
consultation, ne manque jamais de m’émouvoir.
C’est bien cet esprit d’institut qui fait notre force. Il
nous permettra, dans un temps toujours plus court, de
comprendre et guérir de nouvelles maladies génétiques.
L’année 2014 a aussi été l’année de la structuration de notre
campagne de levée de fonds. Pour gagner du temps sur
les maladies, nous avons besoin de continuer à attirer les
meilleurs talents et mettre à leur disposition les technologies
les plus pointues. C’est pourquoi il nous faudra collecter
auprès de mécènes et partenaires d’importants et nouveaux
soutiens. Nous sommes confiants car nous percevons
combien nos qualités sont reconnues. Beaucoup sont et
seront désireux d’inventer avec nous, avec Imagine,
la médecine de demain.
Pr. Claude Griscelli
Président
2
« NOUS POUVONS NOUS RÉJOUIR
DES SYNERGIES FÉCONDES
DE NOTRE RASSEMBLEMENT. »
En 2014, nous avons démontré notre capacité à travailler
ensemble, à mutualiser les espaces et les équipements mais
aussi les savoirs ; au profit des patients désormais accueillis
là-même où se fait la recherche sur leurs maladies. Nous
pouvons nous réjouir des synergies fécondes de notre
rassemblement.
Nous avons aussi renforcé nos moyens humains et
techniques afin d’accélérer les découvertes et leurs
applications. À cet égard, l’intégration de nouvelles équipes
est une marque de confiance en notre organisation et une
reconnaissance pour nos travaux.
Cette année encore, nous avons mis en évidence les
mécanismes de nombreuses maladies. Il faut saluer le travail
des équipes qui ont publié 454 publications scientifiques
de très haute qualité, et ce malgré le temps consacré à leur
emménagement.
En 2014 enfin, nous avons échangé avec notre Conseil
scientifique international, réuni pour la première fois les 27 et
28 octobre dans notre bâtiment à l’occasion du symposium
inaugural et des auditions, suite à l’appel à candidature
international.
Au regard de ce bilan, quelles sont nos perspectives pour
2015 ? Nous allons développer nos expertises en accueillant
de nouvelles équipes, acquérir des équipements de dernière
génération et recevoir notre Conseil scientifique international
pour un nouveau séminaire, dont le contenu et les
évaluations profiteront à tous.
Pr. Alain Fischer
Directeur
3
Imagine en
quelques lignes
PREMIER PÔLE EUROPÉEN DE RECHERCHE, DE SOINS ET
D’ENSEIGNEMENT SUR LES MALADIES GÉNÉTIQUES, L’INSTITUT
IMAGINE A POUR MISSION DE LES COMPRENDRE ET LES GUÉRIR.
35 millions de personnes en Europe sont atteintes de maladies
génétiques, dont 3 millions en France où l’on recense chaque année
30 000 nouveaux cas. Au-delà de ces chiffres, ce sont des familles
entières qui sont touchées : les maladies génétiques sont souvent
handicapantes, elles engagent parfois le pronostic vital. On ne sait pas
toujours les nommer, ni soigner 90 % d’entre elles.
60% des enfants qui sortent de consultation
en génétique repartent sans diagnostic génétique.
Il y a là une urgence majeure de santé publique.
C’est la raison d’être de l’Institut des
maladies génétiques Imagine, qui réunit
850 médecins, chercheurs, ingénieurs,
techniciens et professionnels de santé
autour de cette cause commune, et
accueille chaque année 20 000 enfants
en consultation au rez-de-chaussée du
nouveau bâtiment. En 2014, 32 000 des
consultations de l’Hôpital Necker-Enfants
malades ont eu lieu au sein d’Imagine.
4
QUATRE MISSIONS
1
Soutenir et développer
la recherche, au service des patients
Pour pouvoir prétendre guérir une maladie
génétique, il faut d’abord pouvoir identifier les
gènes responsables, caractériser leurs mutations
et comprendre les perturbations qu’elles génèrent
dans les systèmes biologiques essentiels. Ces
trois étapes sont primordiales dans l’approche de
la maladie. Aussi, l’Institut accueille des équipes
mixtes Inserm / Université Paris Descartes.
L’interdisciplinarité et le décloisonnement qui
caractérisent Imagine sont indispensables pour
arriver plus rapidement à des avancées majeures.
2
3
Développer la formation
À travers la formation de jeunes talents et la
formation continue des médecins et des personnels
de santé, l’Institut partage ses découvertes et
favorise au sein des équipes la double compétence
médecine/recherche. Cette mission est
partagée de manière forte avec l’Université Paris
Descartes, membre fondateur d’Imagine. Imagine
initie également des projets d’enseignement
pluridisciplinaires, en partenariat avec de grandes
écoles, dont un projet de master en création de
valeur développé en 2014.
4
Diagnostiquer et soigner les malades
Valoriser les découvertes
De nombreux médecins et chercheurs travaillent
au sein de l’Institut Imagine sur des thérapies
innovantes comme la thérapie cellulaire, les « bio
médicaments » ou encore la thérapie génique dont
on doit le premier succès aux professeurs Marina
Cavazzana et Alain Fischer. Les équipes travaillent
également à la mise au point des diagnostics
prénatals et préimplantatoires. Imagine associe aux
équipes de recherche plus de 400 professionnels
de santé rattachés à 7 services et deux centres
d’investigation clinique de l’Hôpital Necker-Enfants
malades.
Les résultats des recherches effectuées par les
chercheurs de l’Institut Imagine sont valorisés
à travers des partenariats avec des entreprises
industrielles existantes ou créées à cet effet.
Imagine a créé un département « valorisation
et transfert de technologies » et développe des
moyens en recherche clinique pour aider ses
chercheurs et médecins à valoriser le fruit de
leur découvertes et accélérer la mise en place
de nouveaux essais cliniques.
5
Le budget
12,8
millions d’euros : apports financiers pour la
constitution de la dotation de la Fondation
par les membres fondateurs
CHIFFRES CLÉS
38
Les hommes, les outils,
les avancées
Les maladies génétiques en chiffres
850
6,5
6
25
8
454
45
12
7
32 000
2
1,5
chercheurs, médecins, techniciens
et professionnels de santé
Parmi les maladies rares
membres fondateurs
Maladies
génétiques
80
Autres
maladies rares
20
millions d’euros : budget annuel de
fonctionnement et d’investissement
laboratoires de recherche
millions d’euros : subvention annuelle
de l’État reçue dans le cadre des
Investissements d’Avenir au titre du label IHU.
million d’euros :
besoin en fonds privés par an
13,7
millions d’euros investis sur les plateaux
techniques depuis 2007
plateformes technologiques de pointe
35 000 000
3 000 000
30 000
5 000
personnes touchées par des maladies génétiques en Europe
personnes touchées par des maladies génétiques en France
nouveaux cas par an diagnostiqués en France
maladies sévères, chroniques et complexes
publications en 2014
brevets et licences en vigueur
centres de référence maladies rares
services cliniques associés
consultations en 2014
centres d’investigation clinique
6
Le bâtiment
19 000 m2
dédiés à la recherche et aux soins
innovants
60
millions d’euros : budget de construction
du bâtiment
26
mois : durée des travaux,
d’octobre 2011 à décembre 2013
7
TEMPS FORTS
REDÉCOUVREZ UNE ANNÉE RICHE EN ÉVÉNEMENTS POUR IMAGINE,
À TRAVERS 5 DATES CLÉS.
4 octobre
20 janvier-15 mars
23 équipes de recherche soit 350 personnes
emménagent dans les nouveaux laboratoires, étage par
étage. L’opération dure 6 semaines. Près de 500 tonnes
d’équipements sont déménagés, soit l’équivalent de 75 à
100 poids lourds.
Imagine ouvre ses portes au public lors de la Nuit
Blanche pour présenter l’œuvre lumineuse créée par
François Morellet en soutien à l’Institut.
4500 personnes ont ainsi découvert Imagine et l’œuvre
pérenne « 3 arcs de néon inclinés à 0°, 90°, 45° ».
27-28 octobre
Le Conseil scientifique international, présidé par la
lauréate du Prix Nobel de médecine 2009 Elisabeth
Blackburn, se réunit à Imagine pour le symposium
inaugural de l’Institut.
3 février
Les premiers patients sont accueillis au rez-dechaussée du bâtiment, dans un nouvel espace
« hospitalier » au sens premier du terme. 32 000
consultations y ont été données en 2014.
18 juin
Après 26 mois de travaux de construction, le nouveau
bâtiment d’Imagine conçu par Jean Nouvel et Bernard
Valéro est officiellement inauguré.
Imagine en 2014, c’est aussi :
454
29
3
publications scientifiques
séminaires scientifiques
nouvelles équipes de recherche
dirigées par des chercheurs étrangers
8
700 000
investis en équipements
8
1
nouveaux dépôts de brevets
start-up
9
NOS
AVANCÉES
2014
11
NOS AVANCÉES 2014
Une inauguration porteuse d’espoir
Le 18 juin 2014, après 26 mois de travaux, le
bâtiment Imagine pensé par les architectes
Jean Nouvel et Bernard Valéro pour accueillir
et incarner notre projet a été officiellement
inauguré.
Devant les quelques 500 personnes qui avaient
fait le déplacement, les membres fondateurs ont
pu expliquer leur engagement dans ce projet.
L’événement s’est tenu dans un bâtiment déjà
en fonction puisque les premiers patients ont
été accueillis en février et que l’emménagement
des équipes de recherche s’est terminé le
15 mars 2014.
L’inauguration a largement été couverte par
différents médias dont nous reprenons ici
quelques extraits :
« Imagine n’est pas seulement le lieu
dédié aux maladies génétiques et à leurs
victimes, des enfants pour la plupart.
Il est aussi le plus grand pôle européen
de recherche et de soin pour
comprendre ces maladies rares. »
Elodie Soulié, 19/06/2015.
« Officiellement inauguré mercredi,
l’institut hospitalo-universitaire de
génétique Imagine a pour objectif de
comprendre et de guérir les maladies
génétiques. »
Anne Jean-Blanc, 19/06/2015.
JT de David Pujadas, 30/06/2014,
reportage de 4 min 33.
Un symposium inaugural placé sous le signe du partage
Les 27 et 28 octobre 2014, le Conseil
scientifique international ou Scientific
Advisory Board (SAB) d’Imagine a contribué à
faire du symposium inaugural une réussite.
Les membres du SAB ont également appuyé
la direction de l’Institut dans le processus de
sélection des candidats sélectionnés suite
à l’appel d’offres international « nouvelles
équipes » lancé plus tôt dans l’année.
Ont remporté cet appel d’offres : Le Dr
Sigolène Meilhac (morphogénèse cardiaque)
et le Pr Sabine Sarnacki (malformations
anorectales et pelviennes).
Le 27 octobre, les conférences scientifiques
se sont succédées dans l’auditorium
aménagé grâce au soutien de la Fondation
Bettencourt Schueller, mettant en lumière
tantôt les travaux des chercheurs du SAB,
tantôt les avancées de jeunes talents
d’Imagine, selon le programme suivant :
Dr Laurence Legeai-Mallet (Imagine),
Achondroplasia: from gene discovery to
evidence-based clinical trials
Dr Aravinda Chakravarti (Johns Hopkins
University, Baltimore), Hirschsprung disease:
a model complex disorder
Dr Metodi Metodiev (Imagine), Imagine a
power failure: that’s mitochondrial disease
Fiona Powrie (Oxford University), Gut
reactions: immune pathways in the intestine
in the health and disease
Dr Thiago Maciel (Imagine), An activin
receptor IIA ligand trap corrects ineffective
erythropoiesis in beta-thalasemia.
Pr Elizabeth Blackburn (UCSF San
Francisco), Telomeres as variables in human
life trajectories
Dr Matias Simons (Imagine), Lysosomal
signaling
Pr Max Cooper (Emory University, Atlanta),
Darwinian view of adaptive immunity
Dr Capucine Picard (Imagine), Primary
immunodeficiencies: from the many
identified genes to the diagnosis and more?
Pr Denis Duboule (Université de Genève, EPF
Lausanne), Long range gene regulation in
development and diseases
12
13
SYNTHÈSE DES FAITS MARQUANTS
PAR MISSION
2014 MARQUE LA PREMIÈRE ANNÉE DE TRAVAIL DANS LE NOUVEAU BÂTIMENT
DE L’INSTITUT. ANNÉE D’EXPÉRIENCES ET D’AJUSTEMENTS, ELLE A APPORTÉ LES
SYNERGIES QUE PROMETTAIT LE RASSEMBLEMENT DES ÉQUIPES DE RECHERCHE
ET DE SOINS DANS UNE ARCHITECTURE INNOVANTE. MALGRÉ LE TEMPS CONSACRÉ
PAR LES ÉQUIPES AU DÉMÉNAGEMENT - L’OPÉRATION A DURÉ 6 SEMAINES - DE
NOMBREUSES DÉCOUVERTES ET DE NOUVEAUX PARTENARIATS NOUS RENFORCENT
DANS L’IDÉE QUE LA MUTUALISATION DES ESPACES ET DES ÉQUIPEMENTS PROFITE
DÉJÀ AUX ÉQUIPES DE RECHERCHE, DE SOINS ET IN FINE AUX PATIENTS.
RECHERCHE
• 454 publications
• 2 lauréates du programme MD PhD
• 5 prix et récompenses
• 1 lauréate du programme
« Temps protégé pour la recherche »
• 28 personnes recrutées pour renforcer
les équipes de recherche
• 1er symposium inaugural en présence
des membres du Conseil scientifique
international
SOINS INNOVANTS
• Augmentation des inclusions des
patients dans les études cliniques (x10
en néphrologie pédiatrique, x2 en
gastroentérologie pédiatrique) et mise
en place de 10 nouvelles études, 5 dans
chacun de ces deux services
• 3 nouvelles études dont 2 nouvelles
recherches biomédicales sur le
microbiome de patients atteints de
maladies inflammatoires et de déficits
immunitaires
• 1 coordonnatrice de recherche clinique et
1 attachée de recherche clinique recrutées
14
ENSEIGNEMENT
LA MISSION PREMIÈRE DE L’INSTITUT IMAGINE EST D’OPTIMISER
LES CONDITIONS DE RECHERCHE POUR ACCÉLÉRER LES
DÉCOUVERTES ET LEURS APPLICATIONS, AU BÉNÉFICE DES
PATIENTS. NOUS PRÉSENTONS ICI LES PRINCIPALES AVANCÉES
DES 25 LABORATOIRES DE RECHERCHE, AINSI QUE LES
INVESTISSEMENTS RÉALISÉS PAR IMAGINE.
PUBLICATIONS SCIENTIFIQUES
MAJEURES
En 2014, les équipes Imagine ont signé 454 publications dont la liste exhaustive est disponible à la fin de
ce rapport d’activité. Nombre de leurs travaux, répertoriés ci-dessous, ont été publiés dans des revues
d’impact majeur.
2012
2013
2014
• 1 projet de master valorisation
Cell
-
-
1
• 29 séminaires scientifiques organisés
in situ
Nature
1
1
3
Science
2
2
-
New England Journal of Medicine
-
3
3
Lancet
1
3
1
Nature Communications
-
-
1
Nature Immunology
-
-
2
Nature Genetics
1
-
6
Nature Medicine
-
1
1
Nature Neurosciences
-
-
1
Nature Reviews Immunology
-
1
-
Immunity
3
-
2
Journal of Clinical Investigation
1
3
4
Journal of Experimental Medicine
-
5
3
American Journal of Human Genetics
10
9
10
Proceedings of the National Academy of Sciences
-
1
1
VALORISATION
• 8 nouveaux dépôts de brevets
• 34 familles de brevets en vigueur, dont 13
engagés dans des projets de maturation
ou des accords de licence ou de
collaboration
• 1 création de start-up avec un nouveau
modèle économique
• 8 nouveaux partenariats
NOS AVANCÉES 2014
Recherche
et soins innovants
15
Découverte d’un facteur clé de la réponse immunitaire : la molécule CTPS1 qui est
nécessaire à la prolifération des lymphocytes activés - « CTP synthase 1 deficiency in humans
reveals its central role in lymphocyte proliferation »
EXEMPLES DE PUBLICATIONS
LABORATOIRE DU PR OLIVIER HERMINE
Du nouveau dans la compréhension de l’anémie des thalassémies
La β-thalassémie est une
pathologie héréditaire du
globule rouge ou « hématie »
caractérisée par une déficience
de production de la chaîne β de
la globine, qui rend orpheline sa
chaîne partenaire alpha pour la
production de l’hémoglobine.
Celle-ci s’accumule alors dans le
cytoplasme et devient toxique pour les précurseurs des
globules rouges de la moelle osseuse. Cette anomalie
dans la production des globules rouges au niveau
médullaire (ou « érythropoïèse inefficace ») provoque une
anémie chronique, qui peut être sévère lorsque les deux
parents sont porteurs du gène de la maladie (on parle
alors de β-thalassémie majeure).
Deux équipes de recherche supervisées par le Pr Olivier
Hermine ont décrypté différents mécanismes de la
maladie, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles stratégies
thérapeutiques.
Travail supervisé
par le Dr Geneviève Courtois
“HSP70 sequestration by free a-globin promotes
ineffective erythropoiesis in β-thalassemia.”
Le mécanisme de la toxicité des chaînes alpha
d’hémoglobine a été mis en évidence par une étude
menée par le Dr Jean-Benoît Arlet. Celle-ci a apporté
l’explication à la mort prématurée des érythroblastes dans
la moelle osseuse des patients β-thalassémiques majeurs.
L’étude démontre, chez ces patients, que cette toxicité est
liée à la séquestration cytoplasmique de la protéine HSP70
par les chaînes d’alphaglobine libres, en excès.
HSP70 a comme fonction de « chaperonner » dans de
nombreuses cellules des protéines déformées par les
chocs thermiques ou anormales et en excès. Elle a aussi
un rôle anti-apoptotique. Les auteurs ont démontré que
la prise en charge des chaînes d’alpha-globine en excès
dans le cytoplasme des érythroblastes β-thalassémiques
humains empêche HSP70 de migrer dans le noyau des
cellules. Des travaux de la même équipe avaient démontré que cette localisation nucléaire d’HSP70 dans
ces mêmes cellules était nécessaire pour permettre leur
maturation en globules rouges et éviter qu’ils ne meurent
(Ribeil et al, Nature 2007), via la protection du facteur
de transcription majeur de l’érythropoïèse, GATA-1.
La restauration, in vitro, d’HSP70 dans le noyau permet
de rétablir la maturation érythroïde terminale dans les
cellules β-thalassémiques et diminue l’apoptose. Des
médicaments capables de dissocier les interactions
entre HSP70 et les chaînes libres d’alpha-globine, et ainsi
rétablir HSP70 dans le noyau, pourraient donc constituer
de nouvelles thérapies innovantes dans les thalassémies.
Nature. 2014 Oct 9;514(7521):242-6. doi: 10.1038/
nature13614. Epub 2014 Aug 24.
16
Travail supervisé par le Dr Ivan Moura
“An activin receptor IIA ligand trap corrects ineffective
erythropoiesis in β-thalassemia.”
Les patients β-thalassémiques majeurs doivent subir
des transfusions sanguines fréquentes pour compenser
leur manque de globules rouges. À long terme,
celles-ci sont à l’origine de dépôts de fer perturbant le
fonctionnement d’organes vitaux, altérant ainsi la qualité
de vie et la survie des patients. Le mécanisme provoquant
l’érythropoïèse inefficace est jusqu’à présent méconnu, sa
compréhension serait une avancée majeure permettant
le développement de traitements efficaces pour cette
maladie.
Des précédents travaux ont mis en évidence que certains
membres de la superfamille du TGF-β seraient impliqués
dans l’érythropoïèse inefficace de la thalassémie en
modulant la prolifération et la différenciation des
progéniteurs érythroïdes.
L’équipe d’Ivan Moura du laboratoire d’Olivier
Hermine a permis une avancée fondamentale dans la
compréhension du mécanisme physiopathologique de
cette maladie et son traitement. En effet, cette équipe
a montré dans un modèle murin de thalassémie, que
l’utilisation d’une molécule pharmacologique composé
d’une protéine de fusion entre le domaine extra-cellulaire
de l’ActRIIA (récepteur de l’activine de type IIA) et le
fragment Fc d’une IgG1 murine (protéine de fusion
nommée RAP-011) augmentait le nombre de globules
rouges et le taux d’hémoglobine. L’efficacité du RAP-011
est liée à l’inhibition d’une protéine dont l’implication
dans la pathogénèse de la thalassémie était jusqu’alors
inconnue, le GDF-11, un des ligands de l’ActRIIA.
En effet, l’expression du GDF-11 est très augmentée
dans la thalassémie (chez la souris et chez les patients)
et l’inhibition de cette protéine restaure l’érythropoïèse
et corrige ainsi l’anémie. L’inhibition de l’ActRIIA est ainsi
une approche thérapeutique novatrice et prometteuse
dans le traitement de la thalassémie. Un essai clinique
utilisant la molécule Sotater-cept (la version humanisée
du RAP-011 développée par Celgene) est actuellement
en cours et montre des résultats très significatifs
chez les patients thalassémiques qui voient leur taux
d’hémoglobine augmenter et n’ont plus besoin d’être
transfusés. Cet effet bénéfique pourrait également
profiter à de nombreux patients souffrant d’anémie avec
érythropoïèse inefficace : drépanocytose, syndromes
myélodysplasiques…
Nat Med. 2014 Apr;20(4):398-407. doi: 10.1038/nm.3468.
Epub 2014 Mar 23.
Les lymphocytes sont responsables
de la surveillance des cellules de
l’organisme par leur capacité à
reconnaître et à éliminer les cellules
anormales ou infectées par un
pathogène. Les fonctions effectrices
des lymphocytes sont étroitement
associées à des modifications de
leur métabolisme et à leur capacité
à rapidement proliférer, permettant
in fine la mise en place d’une réponse immunitaire efficace.
Récemment, l’équipe de S. Latour a identifié un nouveau déficit
immunitaire causé par une mutation autosomale récessive
délétère dans le gène d’une enzyme du métabolisme des
nucléotides pyrimidines, la CTP synthétase 1 (CTPS1). CTPS1 est
responsable de la synthèse du nucléotide CTP qui est nécessaire
au métabolisme des acides nucléiques dont l’ADN. La présence
de cette mutation dans le gène CTPS1 a été détectée chez de
jeunes enfants présentant des infections virales et bactériennes
sévères. L’absence de CTPS1 chez ces enfants est responsable
d’une diminution importante de la prolifération de leurs
lymphocytes expliquant leur immunodéficience. Ces travaux
révèlent le rôle clé de l’enzyme CTPS1 dans la prolifération
lymphocytaire, qui est une étape cruciale de la réponse
immunitaire adaptative. De plus, ces observations indiquent
que CTPS1 pourrait représenter une cible thérapeutique pour
le développement de nouveaux immunosuppresseurs.
Ces travaux ont été publiés et commentés dans la revue Nature
en juin 2014.
NOS AVANCÉES 2014
LABORATOIRE DU DR SYLVAIN LATOUR
LABORATOIRE DU PR MARINA CAVAZZANA ET DU DR ISABELLE ANDRÉ-SCHMUTZ
La thérapie génique tient ses promesses.
« A Modified γ-Retrovirus Vector for X-Linked Severe Combined Immunodeficiency »
Le premier essai de thérapie génique
pour le Déficit Immunitaire Combiné
Sévère lié au chromosome X
(SCID-X1), déficit aux signes cliniques
parmi les plus sévères entre les
différents déficits immunitaires
constitutionnels, a été réalisé et
publié en 2000.
Cette correction a été réalisée par des équipes de virologistes
avec qui nous avons collaboré activement (Christopher Baum,
Rick Bushman). Cette démarche a permis la reprise des essais
cliniques dès 2006. En effet, les résultats rapportés en 2009
et 2010 pour deux autres maladies héréditaires, en plus des
quelques encourageants résultats cliniques ont montré la
capacité de ces rétrovirus de deuxième génération à prévenir
la survenue des effets adverses constatés.
Il a démontré la puissance
thérapeutique de cette approche
à corriger, de manière durable, une maladie génétique.
Néanmoins le vecteur rétroviral utilisé dans cet essai a donné
lieu à des effets adverses graves : quatre patients ont développé
une leucémie aigüe, trois d’entre eux ont guéri et vont bien.
Le second essai clinique pour le SCID-X1 a reproduit les
résultats cliniques positifs de 2000 et permis la restauration
d’un système immunologique fonctionnel comme le témoigne
la guérison des infections opportunistes graves en cours au
moment du traitement. Ce second essai a fait l’objet d’une
publication dans The New England journal of Medecine:
« A Modified γ-Retrovirus Vector for X-Linked Severe
Combined Immunodeficiency »
Depuis, l’équipe de lymphohématopoïèse et le CIC de
biothérapie clinique, ont transitoirement arrêté les essais en
cours pour comprendre la physiopathologie de ces effets
adverses.
Ce travail expérimental a mis les bases pour permettre la
modification des vecteurs rétroviraux de première génération.
Auteurs principaux : S. Hacein-Bey-Abina, A. Fischer, D.B.
Kohn, A.H. Filipovich, L.D. Notarangelo, M. Cavazzana, D.A.
Williams, A.J. Thrasher.
LABORATOIRE DU PR CORINNE ANTIGNAC
« Mutation-dependent recessive inheritance of NPHS2-associated steroid-resistant
nephrotic syndrome »
Une maladie héréditaire est dite
monogénique lorsqu’elle résulte
de mutations d’un seul gène. Selon
les lois de Mendel, ces mutations
sont transmises selon un mode
dominant ou récessif. Dans les
maladies autosomiques récessives,
un individu n’est atteint que s’il porte
une mutation sur chacune des deux
copies du gène (ou allèle) héritées
de ses parents. Il était jusqu’alors admis que la pathogénicité
d’une mutation n’était pas déterminée par l’autre mutation.
Dans ce travail, notre groupe a montré dans une maladie
autosomique récessive appelée syndrome néphrotique
cortico-résistant de type 2 que le variant p.R229Q du gène
NPHS2 codant la podocine, n’est pathogène qu’en association
sur l’autre allèle avec certaines mutations spécifiques. Ces
mutations se trouvent dans la région C-terminale et altèrent
les capacités d’assemblage de deux molécules de podocine
entre elles et leur localisation intracellulaire. Ainsi, les
mutations du domaine C-terminal exercent un effet dominant
négatif sur la podocine p.R229Q mais pas sur la podocine
sauvage. Ces nouvelles données modifient considérablement
les risques de transmission de la maladie et le conseil
génétique à prodiguer aux familles. Ainsi, nous avons décrit
ici pour la première fois le cas d’une maladie autosomique
récessive dans laquelle la pathogénicité d’un allèle dépend
de l’autre, ce qui implique que même des variants fréquents
peuvent s’avérer causaux dans des maladies mendéliennes
rares. Ce premier exemple ouvre des perspectives nouvelles
quant à l’évaluation de la pathogénicité des mutations.
Nature Genetics, 9 February 2014.
17
NOS AVANCÉES 2014
PRIX ET RÉCOMPENSES
Liste des prix obtenus par les équipes
d’Imagine en 2014
CRÉATION DE SYNERGIES :
TÉMOIGNAGE
PR JEAN-LAURENT CASANOVA, PR ALAIN FISCHER
Prix Koch,
Fondation Robert Koch
DR NADINE CERF-BENSUSSAN, DIRECTRICE DU LABORATOIRE D’IMMUNITÉ INTESTINALE
Un écrin favorable aux interactions mutualistes
« L’étude du système
immunitaire intestinal
protégeant les 300m2
de notre interface des
1014 bactéries et 1015
virus qui forment notre
microbiome offre de
multiples exemples pour
valider les hypothèses
de Darwin et de ses disciples sur la sélection
naturelle mais aussi la notion de niche, de
construction de niche, et peut-être plus
intéressant encore d’interactions mutualistes
permettant à deux organismes de tirer des
bénéfices réciproques de leur association.
Darwin, confronté au détournement de sa
théorie sur la sélection naturelle pour rendre
compte des conflits au sein des sociétés
humaines, insistait d’ailleurs particulièrement
sur le fait que sociabilité et empathie ont été
sélectionnées au cours de l’évolution humaine…
Si l’on peut parfois douter de cette affirmation
optimiste de Darwin, Imagine est un lieu qui
permet d’y croire.
De fait, c’est en termes d’écologie que l’on peut
envisager l’insertion du laboratoire d’immunité
intestinale et de l’ICARP de gastroentérologie
dans l’Institut Imagine. L’institut nous offre
un environnement privilégié pour poursuivre
le développement d’une recherche sur des
pathologies digestives rares et sévères à la fois
chez l’adulte mais aussi désormais chez l’enfant.
Profitant de l’expérience passée à construire
18
avec les gastroentérologues adultes et plusieurs
acteurs du site, un réseau multidisciplinaire
pour diagnostiquer, comprendre et traiter
les entéropathies dysimmunitaires graves
de l’adulte, nous pouvons aujourd’hui nous
appuyer sur les compétences présentes
dans Imagine pour construire un réseau
comparable pour l’étude des entéropathies
graves à début précoce. Pour ces maladies très
vraisemblablement d’hérédité mendélienne,
nous avons trouvé auprès d’Elisabeth HullierAmar et de son équipe de recherche clinique
toutes les compétences nécessaires pour
mettre en place un protocole d’étude adapté.
Nicolas Garcelon, ingénieur en informatique
médicale, nous a aidés à concevoir et construire
un entrepôt et une base de données que nous
espérons pouvoir partager avec les pédiatres
gastroentérologues européens. La réalisation
d’analyses génétiques très éloignées de
nos compétences initiales ne pourrait se
faire sans les plateformes de génomique et
bioinformatique orchestrées par Christine Boyle
et Patrick Nitschké. Pour cerner des anomalies
immunologiques complexes, nous pouvons
interagir avec le CEDI (Centre d’Études des
Déficits Immunitaires), et les nombreux groupes
d’immunologistes d’Imagine.
DR NADINE CERF-BENSUSSAN
Prix Recherche
Inserm
PR OLIVIER HERMINE
Prix Etancelin,
Académie
des sciences
DR VALÉRIE CORMIER-DAIRE
Chevalier de
la Légion d’honneur
DR EMMANUELLE JOUANGUY
Prix Lucien Tartois,
Fondation pour la
Recherche Médicale
En retour, l’ICARP de gastroentérologie doit
permettre une prise en charge de plus en plus
efficace des maladies digestives rares depuis la
petite enfance jusqu’à l’âge adulte. »
19
MÉDECINS
CLINICIENS
MALADES
CHERCHEURS
COMPRÉHENSION DES MÉCANISMES DES MALADIES
(MÉCANISMES D’ACTION ET VOIES DE SIGNALISATION)
NOS AVANCÉES 2014
DESCRIPTION FINE DES SYMPTÔMES ET
CONSTITUTION DES BASES DE DONNÉES
BIOBANQUES
EVALUATION DE NOUVELLES MOLÉCULES, DE
NOUVELLES STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES
CRIBLAGE DE MOLÉCULES THÉRAPEUTIQUES
AVANCÉES EN
RECHERCHE CLINIQUE
LES MALADIES GÉNÉTIQUES SONT, LA PLUPART DU TEMPS, DES MALADIES
COMPLEXES POUR LESQUELLES IL EXISTE UN DOUBLE BESOIN : DÉVELOPPER
DE NOUVEAUX OUTILS DIAGNOSTICS ET INVENTER DE NOUVEAUX TRAITEMENTS.
C’EST POURQUOI IMAGINE APPORTE AUX STRUCTURES DE RECHERCHE ET
DE SOINS EXISTANTES DES MOYENS SUPPLÉMENTAIRES POUR ACCÉLÉRER
L’APPLICATION DES DÉCOUVERTES. DANS CETTE PERSPECTIVE, LE SERVICE
DE RECHERCHE CLINIQUE D’IMAGINE JOUE UN RÔLE ESSENTIEL AUX CÔTÉS
DES CENTRES D’INVESTIGATION CLINIQUE DU CAMPUS DE L’HÔPITAL NECKERENFANTS MALADES.
La recherche clinique représente l’ensemble des
recherches en santé menées sur l’être humain.
Elle est distincte de la recherche expérimentale,
plus en amont, mais lui est très liée dans la pratique.
C’est une évaluation scientifique prospective ou
non, interventionnelle ou non, dont l’objectif est
de répondre à une ou des questions pertinentes et
précises. Il y a, dans le cadre défini par la loi, 3 types
de recherche clinique :
La recherche biomédicale : recherche
interventionnelle ou essai clinique nécessitant une
intervention sur le patient en dehors des soins
20
classiques (nouveau médicament, nouveau dispositif
médical…)
La recherche de soins courants : recherche
interventionnelle à risques et contraintes négligeables
permettant d’évaluer des techniques ou des pratiques
déjà validées.
La recherche non-interventionnelle : recherche pour
laquelle le patient est suivi de manière classique, sans
aucune contrainte supplémentaire, avec un simple
recueil de données.
Toutes ces recherches peuvent nécessiter la collecte
et l’utilisation d’échantillons biologiques humains.
Les objectifs d’Imagine pour la recherche clinique
Doubler le nombre d’études innovantes à
l’horizon 2020, notamment en thérapies géniques
et cellulaires et accélérer leur mise en œuvre,
quelle que soit la stratégie : médicament,
biothérapie, thérapie cellulaire et génique.
Augmenter le nombre de patients inclus dans ces
études.
Imagine apporte un soutien aux services cliniques et développe des projets de recherche clinique en
collaboration avec le Centre de Recherche Clinique de l’Hôpital Necker, avec :
Une équipe d’Infirmiers Mobiles de Recherche Clinique, capable d’intervenir dans la prise en
charge des patients inclus dans des études cliniques au sein des services.
Une aide spécifique à la structuration de la recherche clinique de certains services et/ou centres
de référence avec le recrutement du premier Coordonnateur de Recherche Clinique mis à
disposition des services de néphrologie pédiatrique et de gastroentérologie pédiatrique.
En parallèle, Imagine a renforcé sa structure promotion en adjoignant une attachée de recherche
clinique en mars 2014 au chef de projet.
Candice Brunet et Jérôme Jeannette,
les infirmiers mobiles de recherche clinique
(fruits d’une collaboration étroite entre la
direction des soins de l’hôpital, le Pôle 9 et
Imagine), ont développé leurs activités au cours
de l’année 2014 puisqu’ils participent maintenant
à une douzaine d’études interventionnelles ou
non, aussi bien du service d’endocrinologie
pédiatrique que du service de dermatologie, du
service d’immunohématologie et rhumatologie
pédiatrique ou encore du service des maladies
métaboliques correspondant au périmètre de
compétences de l’IHU mais également aux
prélèvements « recherche » du service de
génétique médicale au sein du bâtiment Imagine.
21
x2 en gastroentérologie pédiatrique), ainsi que
la mise en place de 10 nouvelles études, 5 dans
chaque service.
Le développement de projets
Le renforcement de l’équipe « Promotion »
d’Imagine a permis la mise en place de 3
nouvelles études dont 2 nouvelles recherches
biomédicales :
• Etude sur le microbiome de patients atteints
de maladies inflammatoires : mise en place et
inclusion des 65 premiers patients,
• Etude du microbiome de patients atteints de
déficits immunitaires : mise en place de l’étude.
La Coordonnatrice de Recherche Clinique :
Après avoir constaté la nécessité d’intégrer
des personnels de recherche clinique au
plus près des services cliniques pour aider
les investigateurs au niveau administratif et
logistique, une Coordonnatrice de Recherche
Clinique (CRC), Pauline Touche, a été recrutée
en février 2014 pour aider à la structuration de la
recherche clinique des services de néphrologie
pédiatrique et de gastroentérologie pédiatrique.
La Coordonnatrice de Recherche Clinique est
détachée auprès de ces services, avec comme
fonctions :
• Assurer la gestion quotidienne de la recherche
clinique du service, c’est à dire compléter
les listings des études (interventionnelles et
observationnelles) avec mise à jour quotidienne
des inclusions, être le relais « recherche
clinique » au sein du service de l’ensemble
des intervenants internes (équipes médicales
et soignantes) et externes (CIC, Infirmiers
22
Les inclusions se sont poursuivies dans l’étude de
détection de pathogènes avec le recrutement de
85 nouveaux patients.
En parallèle, l’équipe a assuré le recensement
des collections d’Imagine et de l’UMR1163 et la
mise à jour de ces collections a débuté auprès
du Comité de Protection des Personnes et
du Ministère de la Recherche fin 2014. Nous
espérons que l’ensemble de ces autorisations
sera obtenu courant 2015.
NOS AVANCÉES 2014
Ce recrutement a été essentiel puisqu’il a
permis l’augmentation significative des
inclusions des patients dans les études de ces
deux services (x10 en néphrologie pédiatrique,
Mobiles de Recherche Clinique, Pharmacie,
Promoteurs, Equipes de recherche, etc),
assurer la sensibilisation de l’ensemble des
personnels médicaux et soignants à la recherche
clinique, aider à la signature des conventions
hospitalières, organiser la mise en place des
études avec le CIC ou au sein du service.
• Prendre en charge les études du service, soit
directement dans le service, soit avec le support
du CIC, éventuellement en préparant les
documents de déroulement des protocoles, en
aidant au screening et à l’inclusion des patients
en participant aux staffs, en coordonnant,
planifiant et suivant la prise en charge dans le
service des patients et sujets participant à une
étude (EIG, échantillons biologiques, pharmacie),
en assurant le recueil des données dans le
cahier d’observation en temps réel, en tenant à
jour les classeurs investigateurs des études et
en organisant et participant au monitoring des
études par les promoteurs.
23
LE PARTAGE DES SAVOIRS EST L’UNE DES QUATRES MISSIONS CLÉS
DE L’INSTITUT, PORTÉE DE MANIÈRE FORTE AVEC L’UNIVERSITÉ PARIS
DESCARTES. IMAGINE SOUTIENT D’AILLEURS CHAQUE ANNÉE LE CONGRÈS
DES JEUNES CHERCHEURS EN BIOLOGIE - PRIX RENÉ DESCARTES.
Cette ambition commune a guidé la création de deux programmes destinés,
pour l’un, à soutenir financièrement des étudiants en thèse de sciences,
pour l’autre, à encourager des praticiens à se former à la recherche en leur
dégageant un « temps protégé ». En 2014, ces programmes ont bénéficié à
de nouveaux lauréats présentés ci-dessous. La diffusion des connaissances
tout au long de l’année a été facilitée par l’organisation de nombreuses
conférences scientifiques dans notre centre de séminaires, aménagé grâce
au généreux soutien de la Fondation Bettencourt Schueller.
SOUTIEN AUX JEUNES TALENTS :
UNE PROMOTION AU FEMININ
Programme MD PhD
Lucie Heurtier
Isabelle Melki
Cette année, Lucie Heurtier et Isabelle Melki ont été
désignées lauréates du programme MD PhD qui soutient
de jeunes médecins en thèse de sciences. Lucie Heurtier
étudie les « immunodéficiences primaires associées à
une hyperactivation de la voie PI3K », Isabelle Melki,
l’« Identification clinique et génétique de nouvelles
interféronopathies de type I ».
NOS AVANCÉES 2014
Enseignement
Programme Temps protégé
Sandrine Marlin
24
Le programme « Temps protégé
pour la recherche » a été lancé
pour les médecins, odontologistes
et pharmaciens qui travaillent dans
les entités cliniques de l’hôpital,
associées à Imagine. Le programme,
d’une durée de deux ans, permet
de consacrer une partie hospitalière
du temps médical, odontologique
ou pharmacien à un projet de
recherche. L’IHU Imagine verse une
compensation financière à l’Hôpital
Necker pour assurer la continuité
des activités par le recrutement de
praticiens attachés. En 2014, le Dr
Sandrine Marlin a bénéficié de ce
programme et s’est penchée sur
l’étude des gènes impliqués dans les
surdités malformatives.
25
SÉMINAIRES SCIENTIFIQUES 2014
EN 2014, IMAGINE A PU ORGANISER IN SITU DE NOMBREUSES CONFÉRENCES ET
DISCUSSIONS SCIENTIFIQUES DANS DES CONDITIONS OPTIMALES. SÉMINAIRES
INTERNES OU OUVERTS À TOUS, ILS OFFRENT AUX ÉQUIPES LA POSSIBILITÉ DE SE TENIR
INFORMÉES DE LEURS AVANCÉES RESPECTIVES ET DE S’ENRICHIR MUTUELLEMENT POUR
ACCÉLÉRER LES DÉCOUVERTES ET LEURS APPLICATIONS, AU SERVICE DES MALADES.
27 mars : Metodi Metodiev, Imagine,
“Mutations in the tricarboxylic acid cycle
enzyme ACO2 cause isolated or syndromic
optic neuropathy”
31 mars : Pr Rolf Sijmons, Transational
Genetics, Groningen, “Next generation
sequencing in the clinic: from gene panels
to exome and beyond”
17 juillet : Chiara Guerrera, Hôpital
Necker, “Necker Proteomics Platform: what
issues can we answer ?”
23 juin : Pr Yanick Crow, Imagine, “Human
type I interferonopathies”
1er octobre : Pr Philippe Kourilsky, Collège
de France, “Self Non-Discrimination in
Today’s Immunology”
24 juin : Dr André Veillette, RCM,
Montréal, “NK cell regulation by the SLAM
and SAP families”
25 juin : Pr Georgia Sotiropoulou,
Associate Professor, University of Patras,
Greece, “Emerging roles of KLK proteasesInsights from new animal models”
28 avril : Dr Andrea Ditadi, Université de
Toronto, “Human hemogenic endothelium
represents a distinct lineage from arterial
vascular endothelium”
27 juin : Pr Iain Drummond, Harvard
Medical School, “Kidney organogenesis
and regeneration: new insights from the
zebrafish”
29 avril : Dr Eric Trinquet, Cisbio,
“Présentation de la technologie du HTRF”
30 juin : Pr Leonard Lipovich, Wayne State
University (USA), “Life, death, and being
human: primate-specific long non-coding
RNA at the nexus of evolution and disease”
3 novembre : Aziz Belkadi, Imagine,
“Whole-genome sequencing is more
powerful than whole-exome sequencing
for detecting exome variants”
1er juillet : Pr Mary Ellen Conley, University
of Rockefeller, “Very Early Defects in B Cell
Development”
24 novembre : Mario Gomes-Pereira,
Imagine, “Toxic RNA and brain dysfunction
in myotonic dystrophy”
5 juin : Pr Vivian Cheung, University of
Michigan (USA), “Human Genetic Variation
- Beyond the DNA?”
10 juin : Dr Ali Gharavi, Columbia
University, New York, “Prospects for
Personalized Genomics in Nephrology”
3 juillet : Pr Matias Simons, Imagine,
“From planar cell polarity to lysosomes:
the V-ATPase and its multiple roles in
morphogenetic and metabolic pathways”
16 juin : 2nd Seminar of Doc and PostDoc
representatives : François Taddei, CRI,
“evolutive and dynamic genetic”
7 juillet : Pr Annarita Miccio, Imagine,
“Genome wide definition of regulatory
elements in human somatic stem cell
differentiation”
20 juin : Pr Stephen Friend, Sage
Bionetworks, Seattle, “The Resilience
Project and Other Opportunities for Open
8 juillet : Pr Oliver Pabst, Aachen
University (Germany), “Dissemination of
intestinal microbiota from the intestine”
2014 a permis de poser les jalons d’une
stratégie basée sur :
1) l’établissement de relations de proximité
entre les chercheurs et médecins d’Imagine
et les acteurs de l’innovation (structures de
valorisation et partenaires privés),
2) la définition de nouveaux modèles
économiques adaptés aux problématiques
de l’Institut.
Cette stratégie s’est illustrée en 2014 par une
augmentation du nombre de dépôts de brevets
et la concrétisation de partenariats innovants à
fort potentiel.
6 octobre : Dr Luis Barreiro, Université
de Montréal, “Genetics and epigenetics of
human responses to infection”
10 avril : Pr David Ornitz, Washington
University School of Medicine, St Louis,
“Fibroblast Growth Factor Signaling in
Skeletal Growth and Development”
15 mai : 1st Seminar of Doc and PostDoc
representatives, Pr Arnold Munnich,
Imgine, “The goals, the creation of Institute
Imagine”
26
Research: Novel approaches to discover
preventive therapies for childhood
diseases”
UN DES OBJECTIFS DE L’INSTITUT IMAGINE EST D’AUGMENTER LE
NOMBRE DE PARTENARIATS PUBLICS-PRIVÉS. LA VALORISATION EST EN
EFFET L’UNE DES QUATRE MISSIONS PRINCIPALES DE L’INSTITUT. ELLE
LUI DONNE LES MOYENS D’AUTOFINANCER DE NOUVEAUX CHANTIERS,
D’ACCÉLÉRER LA MISE AU POINT DE TRAITEMENTS EN APPLICATION DES
DÉCOUVERTES. IMAGINE COORDONNE LE TRANSFERT DE TECHNOLOGIES
EN COLLABORATION AVEC LES STRUCTURES DE VALORISATION DE SES
INSTITUTIONS PARTENAIRES : INSERM TRANSFERT, OTTPI (AP-HP) ET
SATT IDF INNOV POUR L’UNIVERSITÉ PARIS DESCARTES.
NOS AVANCÉES 2014
Valorisation
9 octobre : Laura Simons, Imagine,
“In vivo reconstitution of thymopoietic
microenvironments”
24 octobre : Dr François Foulquier, CNRS,
“Congenital Disorders of Glycosylation and
Golgi homeostasis: an unexpected link”
1er décembre : Grégoire Michaux,
Université de Rennes 1, “Epithelial cell
polarity and membrane traffic : from C.
elegans to rare intestinal genetic disorders”
8 décembre : Jean-François Brunet, ENS
(Paris), “Development of parasympathetic
ganglia”
15 décembre : Pr Isabelle André-Schmutz,
Imagine, “Characterization of early human
lymphopoiesis and clinical applications”.
27
NOS AVANCÉES 2014
8 nouveaux dépôts de brevets
La mise en place d’une structure de
valorisation au sein de l’Institut, totalement
dédiée aux équipes, s’est accompagnée
d’une dynamique croissante de dépôts
de brevets - 4 en 2012, 7 en 2013, 8 en
2014. La liste des brevets déposés en 2014
figure ci-dessous. Ils ont été déposés par
les partenaires de valorisation - Inserm
Transfert et AP-HP/OTTPI selon les
dispositions de la convention relative à la
propriété intellectuelle de l’Institut mise en
place en novembre 2012.
Inventeur principal
Dépôt
Methods and pharmaceutical compositions for
the treatment of Netherton syndrome
Alain Hovnanian
February 3, 2014.
the treatment of diseases mediated by the nrp-1/
obr complex signaling pathway
Zakia Belaid Choucair
February 18, 2014.
the treatment of myelodysplastic syndromes
Olivier Hermine
June 10, 2014
Composition comprising a combination of DNA
methylation inhibitor and a vitamin D receptor
agonist for the treatment of drug resistant
cancer or for the prevention of tumor relapse
Ivan Cruz Moura
June 19, 2014
Effet du cacao sur voies de signalisation fgfr3
Laurence Legeai-Mallet
September 25, 2014
Méthode de génération de progéniteurs de
cellules T
Isabelle André-Schmutz
October 6, 2014
Novel tumor suppressor gene and uses thereof
for the treatment and diagnosis of cancer
Asma Smahi
November 26, 2014
Methods for predicting or diagnosing autism
spectrum disorders (ASD)
Laurence Colleaux
December 19, 2014
Ces nouveaux dépôts enrichissent un portefeuille au 31/12/2014 de 34 familles de brevets
en vigueur, dont 13 sont engagées dans des projets de maturation ou des accords de licence
ou de collaboration signés ou en cours de négociation.
Une création de start-up, un nouveau modèle économique et 8 nouveaux
partenariats (signés ou en négociation avancée à fin 2014)
En 2014, Imagine a fait la preuve de concept
d’un modèle économique innovant dont
la finalité est de découvrir et développer
de nouveaux médicaments à partir de
cibles thérapeutiques caractérisées au
sein de l’Institut. Ainsi, sur la base d’une
cible pertinente, Imagine s’est associé
à l’investisseur Kurma Partners et à la
société de chimie médicinale Sygnature
Discovery, au sein d’une nouvelle société
dont l’objectif est de porter un projet de
criblage de molécules et de développement
d’un nouveau médicament jusqu’en phase
de preuve de concept clinique. L’intérêt de
ce modèle économique est qu’il permet
de mobiliser, dès la genèse du projet et de
manière très réactive, tous les moyens et
l’expertise nécessaires pour passer du stade
très amont de la cible au stade plus avancé
de la molécule. Partenaires publics et privés
28
s’associent ainsi pour générer un actif à
grande valeur ajoutée. Il s’agit du premier
montage de ce type en Europe car les
investisseurs s’impliquent généralement à des
stades de développement plus avancés.
En tout, 8 nouveaux partenariats, dont
un construit sur le modèle innovant
précédemment décrit, ont été signés ou
étaient en cours de négociation fin 2014, avec
des partenaires de type pharma/biopharma
(Sanofi-Genzyme, Alexion, Celgene), biotech
(Calypso, Sarepta) ou VCs (Kurma, Cydan).
2014 a notamment permis d’élaborer le projet
d’installation de la société américaine Alexion
au sein du bâtiment Imagine. La proximité
ainsi établie entre les laboratoires d’Imagine
et cette société leader dans le domaine
des maladies génétiques pourrait faciliter
l’émergence de projets collaboratifs.
29
LE SOUTIEN
À NOS MISSIONS
31
A NOUVEAU EN 2014, L’ACHAT DE NOUVEAUX ÉQUIPEMENTS ET LE
RECRUTEMENT DE PERSONNELS DÉDIÉS ONT PERMIS L’OPTIMISATION
DE PROCESS ET L’ACCÉLÉRATION DE NOMBREUX TRAVAUX.
Développement
des plateformes
technologiques
IMAGINE INVESTIT, RECRUTE ET RASSEMBLE DANS UN NOUVEAU
BÂTIMENT AFIN D’OFFRIR AUX MÉDECINS ET CHERCHEURS LES
MEILLEURES CONDITIONS DE TRAVAIL.
NOTRE OBJECTIF : ENCOURAGER LA CRÉATIVITÉ SCIENTIFIQUE,
FAVORISER LES DÉCOUVERTES ET ACCÉLÉRER LA MISE AU POINT
DE SOLUTIONS DIAGNOSTIQUES ET THÉRAPEUTIQUES INNOVANTES.
NOUS PRÉSENTONS ICI LES INVESTISSEMENTS EN TALENTS ET EN
TECHNOLOGIES QUI ONT PERMIS EN 2014 DE NOUS APPROCHER DE
CET OBJECTIF POUR DIFFÉRENTES FAMILLES DE PATHOLOGIES.
32
PLATEFORME GÉNOMIQUE
La plateforme génomique d’Imagine a été
créée en 2008 avec pour mission d’offrir à la
communauté scientifique du site Necker-Enfants
malades des prestations de haut niveau dans
le domaine du génotypage, du séquençage à
haut-débit et de l’expression génique. Le design
expérimental, l’analyse et l’interprétation des
résultats sont menés en collaboration avec les
chercheurs de la plateforme bioinformatique
(Imagine/Université Paris Descartes).
La plateforme de génomique s’est dotée de
ses premiers équipements Next generation
sequencing en 2010. Le parc d’équipements
s’est étoffé et a évolué au fil du temps pour
répondre à nos besoins. Depuis la fin de l’année
2013, le parc d’équipements est composé de 2
systèmes de séquençage nouvelle génération à
haut débit HiSeq2500 (Illumina) et 2 systèmes
de séquençage nouvelle génération à débit
intermédiaire : 1MiSeq, (Illumina) et 1 Ion Torrent
PGM (Personal Genome Machine, de Life
Technologies). Nos 2 séquenceurs HiSeq2500
ont été upgradés fin 2014.
En comparaison avec la version précédente, cette
optimisation (V4) permet de produire 30% de
données supplémentaires. La plateforme dispose
aussi d’une station GeneChip de microarrays
(Affymetrix).
33
Équipements
PUCES À ADN
2008 :
Plateforme Affymetrix
SÉQUENÇAGE DE NOUVELLE GÉNÉRATION
2010 à 2014 : Séquençeurs de nouvelle génération (haut et moyen débit)
1 PGM
IonTorrent
(Life
Technologies)
2 HiSeq
2500
(Illumina)
1 MiSeq
(Illumina)
Au total en 2014, nous avons réalisé l’analyse de
près de 3000 échantillons avec les applications
suivantes :
• 454 échantillons séquencés sur la station Ion
Torrent PGM
• 1260 éxomes analysés
• 1065 échantillons reséquencés pour des
régions ciblées sur HiSeq2500 ou MiSeq
(gènes candidats impliqués dans les ciliopathies
congénitales, l’amaurose congénitale de Leber,
PLATEFORME BIOINFORMATIQUE
IMAGINE, EN TANT QUE PARTENAIRE DE L’UNIVERSITÉ PARIS DESCARTES ET
DE LA FACULTÉ DE MÉDECINE, BÉNÉFICIE DU SOUTIEN DE LA PLATEFORME DE
BIOINFORMATIQUE PARIS DESCARTES QUI ACCOMPAGNE LES SCIENTIFIQUES DANS
LEURS PROJETS (AIDE AU PLANNING DE DESIGN EXPÉRIMENTAL, TRAITEMENT ET
ANALYSE DES DONNÉES, ACCÈS AUX OUTILS BIOLOGIQUES POUR L’INTÉGRATION
DES DONNÉES ET LEUR INTERPRÉTATION). CETTE PLATEFORME EST INSTALLÉE
DANS LE NOUVEAU BÂTIMENT ET EST STRATÉGIQUE POUR TOUS LES PROJETS
GÉNÉRANT DES BIODATAS.
la maladie de Hirschsprung, les malformations
congénitales du corps calleux…).
• 150 échantillons analysés sur la station de
microarrays Affymetrix pour génotypage,
analyse de l’expression et du nombre de copies
Développements :
En 2014, notre plateforme a optimisé les
méthodes utilisées pour le reséquençage ciblé
de gènes candidats pour réduire de manière
signficative leur coût et temps de manipulation.
Progression de l’activité de la plateforme génomique
Nombre d’échantillons traités par an
2929
3000
2500
2290
2000
NGS
1500
1294
1000
500 343
0
2008
415
505
514
2009
2010
2011
2013
Autres projets NGS
1600
2014
Exomes
1400
1400
1200
1200
34
2012
1000
1000
800
800
600
600
400
400
200
200
0
0
2011
2012
2013
2014
2010
2011
2012
2013
2014
Depuis 2009, Imagine est entré dans l’ère
du « next generation sequencing » (NGS,
séquençage nouvelle génération) avec des
capacités exponentielles.
La quantité de données générées par ces
technologies a créé de nouvelles problématiques
de stockage, d’analyse, d’intégration et de
visualisation des informations pertinentes.
Dans cette perspective, nous avons développé
un nouveau pipeline original pour analyser les
projets de reséquençage.
Notre pipeline, Polypipeline, repose sur des outils
publics (alignement, recherche des variations)
ainsi que sur un concept original de base de
données, PolyDB (stockage de data mi-ning)
et enfin sur une nouvelle interface graphique,
Polyweb (interprétation et visualisation).
Nos outils sont complètement génériques
et sont indépendants de la technologie de
séquençage utilisée.
L’année dernière, afin de suivre l’évolution des
appareils de séquençage, Imagine et l’Université
Paris Descartes ont amélioré les capacités de
stockage de 100 à 500 TB et la performance
informatique de la plateforme
(14 à 22 nœuds multicœurs).
Nous avons également commencé à déployer
PolyDiag, une nouvelle interface pour aider
les scientifiques et les médecins à développer
l’utilisation de la technologie NGS dans le
diagnostic génétique. Cette interface est
entièrement intégrée dans Polyweb, de sorte que
tout type de projet (projet d’exome ou de gènes
ciblés) peut être analysé et visualisé avec l’un des
deux outils.
En 2014, la plateforme bioinformatique a analysé
près de 4000 échantillons génomiques (moitié
exomes, moitié de projets de gènes ciblés).
Notre équipe soutient également diverses études,
fournissant une expertise soit dans les méthodes
liées au séquençage telles que ChIP-Seq, ARNSeq, ou pour des projets basés sur des tableaux
plus larges comme les tableaux transcriptomiques
ou SNP et études fonctionnelles (enrichissement
et analyses de voies). En 2014, notre équipe a
réalisé 40 projets de transcriptomique et presque
autant d’analyses de voies.
Échantillons analysés par an
2000
1500
1000
500
0
2010
2011
Exomes
2012
2013
2014
Targeted Genes
35
PLATEFORME CYTOMÉTRIE DE FLUX
LA PLATEFORME DE CYTOMÉTRIE DE LA STRUCTURE FÉDÉRATIVE DE RECHERCHE
DE NECKER, PROPOSE L’EXPERTISE DE SON PERSONNEL ET UN SUPPORT TECHNIQUE
EN CYTOMÉTRIE EN FLUX (ANALYSE ET TRI) ET EN CYTOMÉTRIE EN IMAGE, POUR LES
CHERCHEURS DU CAMPUS NECKER.
Nous mettons à disposition des appareils,
assistons et formons les utilisateurs au
fonctionnement des cytomètres, effectuons
les expérimentations et les mises au point
expérimentales, et développons le parc
technologique en fonction des besoins ou en
apportant des techniques innovantes.
nécessiter la présence du personnel.
En 2014, la plateforme a acquis un cytomètre
trieur (SH 800 SONY, 2 lasers : 488 et 561 nm)
possédant un environnement intuitif le rendant
facile d’utilisation. Cet appareil permet aux
utilisateurs d’effectuer eux-mêmes leur tri sans
Le tableau suivant totalise le nombre d’heures
totales d’utilisation des cytomètres (2 trieurs et
1 analyseur) de la plateforme sur les 4 dernières
années et affiche un taux d’utilisation constant
depuis 2012.
En 2014, le Labex GR-EX a installé son cytomètre
imageur (Image Stream Amnis, 5 lasers : 488,
642, 375, 405 et 560 nm) sur la plateforme.
Les utilisateurs peuvent ainsi bénéficier de
l’expertise du personnel de la plateforme.
2500
2000
PLATEFORME D’IMAGERIE
CELLULAIRE ET MOLÉCULAIRE
1500
1000
500
0
2011
2012
2013
2014
L’ÉVOLUTION EN ÉQUIPEMENT DE LA PLATEFORME D’IMAGERIE
CELLULAIRE ET SON ACTIVITÉ N’ONT CESSÉ DE CROÎTRE DEPUIS
2005. CHAQUE ANNÉE, POUR RÉPONDRE AUX NOUVEAUX BESOINS
DES CHERCHEURS DU SITE, ELLE A FAIT L’ACQUISITION D’UN NOUVEL
APPAREIL APRÈS L’OBTENTION DE FINANCEMENTS AUPRÈS D’IMAGINE ET
DE FONDATIONS EXTERNES (LA FONDATION DE LA RECHERCHE MÉDICALE
(FRM), DE L’ASSOCIATION DE RECHERCHE CONTRE LE CANCER (ARC).
La microscopie à fluorescence est un
outil indispensable de la recherche
biomédicale. Les nouvelles techniques
d’imagerie, combinées à un puissant
logiciel d’analyse ont permis aux
scientifiques d’aller au-delà des limites
de la résolution optique.
La plateforme d’imagerie cellulaire
de la « Structure Fédérative de
Recherche Necker-Enfants Malades »
36
(regroupant Imagine et l’Inem) est
spécialisée dans la visualisation
et l’analyse de structures et
processus dynamiques au niveau
cellulaire et des tissus jusqu’au
niveau de l’organisme. Sa vocation
est d’apporter aux biologistes et
praticiens (internes ou extérieurs à
l’Institut) des instruments optiques
avancés et des outils d’analyses
accompagnés d’une expertise.
37
• Conseiller et orienter les utilisateurs vers les
microscopes adaptés à leur problématique
• Aider et former les utilisateurs sur tous les
systèmes d’acquisition et logiciels d’analyse
• Développement technologique : microscopie
multiphotonique, FLIM (Fluorescence Lifetime Imaging Microscopy), STED (Stimulated
Emission Depletion)
• Développement d’outils pour l’analyse
d’image : 2D, 3D, 4D protocoles d’analyse,
creations de macros
• Développement d’outils de métrologie : la
métrologie consiste à mesurer et analyser la
stabilité des différents microscopes au cours
du temps, en utilisant des échantillons stables
(perles calibrées, diapositives chroma, etc.)
selon un protocole standard.
Imagine a financé plusieurs microscopes depuis
sa création: un microscope confocal Leica TCS
SP5 en 2008 et un vidéomicroscope / FRBR en
2009.
Imagerie des pores nucléaires
(Anti Nup 153 - Alexa 532 sur Hela cells)
En 2014, grâce au financement d’Imagine,
la plateforme d’imagerie cellulaire a acquis
un nouveau microscope confocal équipé de
la technologie STED (Stimulated Emission
Depletion): un Leica TCS STED SP8 -3X avec
microscope confocal laser STED 660nm.
L’inventeur de cette technologie a reçu le prix
Nobel de chimie en 2014.
Le STED est une méthode de super-résolution
basée sur l’imagerie de fluorescence confocale,
dans laquelle les images sont acquises par la
numérisation d’un point lumineux dans une
région d’intérêt et la collecte de la fluorescence
de manière séquentielle, pixel par pixel.
Les principaux atouts de cette technologie sont :
1. une résolution latérale sans post-traitement
supplémentaire en dessous de 50 nm en raison
du vortex de la forme d’un « donut »,
2. un sectionnement optique confocal
intrinsèque, ce qui permet l’acquisition de
structures tridimensionnelles,
3. une acquisition rapide d’images de plusieurs
images par seconde,
4. d
e l’imagerie vivante, en utilisant soit des
protéines fluorescentes ou d’autres marqueurs
fluorescents.
Ci-contre, un exemple de la première acquisition
faite avec ce nouvel équipement.
Confocal
Rxy = 225 mm
Pourcentage d’utilisation de tous les microscopes
par les Instituts du campus Necker en 2014
36%
62%
gSTED
Rxy = 70 mm
Imagine
CENTRE DE RESSOURCES
BIOLOGIQUES
CRÉÉ À L’ORIGINE EN 1992 DANS LE DÉPARTEMENT DE GÉNÉTIQUE DE L’HÔPITAL
NECKER, LE CENTRE DE RESSOURCES BIOLOGIQUES (CRB-ADN) A POUR OBJECTIF
DE CONSERVER DES ÉCHANTILLONS BIOLOGIQUES SANGUINS ISSUS DE PATIENTS
(ET DE LEUR FAMILLE) ATTEINTS DE MALADIES GÉNÉTIQUES INCLUANT DES
PATHOLOGIES RARES, SOIT À VISÉE DE SAUVEGARDE, SOIT À VISÉE DE RECHERCHE,
DANS LE CADRE DE PROJETS DE RECHERCHE PRÉCIS ET ORIENTÉS.
Dans ce but, le CRB-ADN effectue le
traitement des échantillons de sang : réception,
transformation des échantillons en produits
dérivés sous différentes formes (ADN, culots de
leucocytes, lymphocytes du sang périphérique,
lignées cellulaires transformées par l’EBV),
stockage à long terme sécurisé et mise à
disposition des échantillons biologiques, dans
le respect des règlementations nationales et
internationales. L’équipe du CRB-ADN a obtenu
la certification en décembre 2012, selon la
norme française de Centre de Ressources
Biologiques (NF S 96-900), cette certification a
été maintenue depuis lors. Le CRB-ADN participe
aux projets nationaux « Infrastructure Nationale
en Biologie et Santé » (Biobanques, Cohortes
Maladies Rares, Institut Hospitalo-Universitaire)
et au programme européen « Biobanking
and Biomolecular Resources Research
Infrastructure » (BBMRI).
Inem
Extérieur
6000
10000
5000
8000
4000
6000
3000
4000
2000
2000
1000
2011
nb entrées
Extractions d’ADN
12000
0
38
En 2015, va être débutée l’activité de
culture et de conservation de fibroblastes.
Évolution de l’activité globale
2%
Les missions de la plateforme sont les suivantes :
2012
2013
production de tubes
2014
nb sorties
0
2011
2012
2013
SAU
RECH
2014
39
LES APPROCHES PROTÉOMIQUES SONT ESSENTIELLES TANT À LA
COMPRÉHENSION DES MÉCANISMES À L’ORIGINE DES MALADIES GÉNÉTIQUES,
TANT SUR LES ASPECTS FONDAMENTAUX (IDENTIFICATION, CARACTÉRISATION,
INTERACTIONS) INVESTIGUÉS SUR LA PLATEFORME PROTÉOMIQUE DE
NECKER, QUE SUR LES ASPECTS APPLIQUÉS À LA CLINIQUE (DOSAGE ET
NOUVEAUX DIAGNOSTICS) SUR LA PLATEFORME SPECTROMÉTRIE DE MASSE.
IMAGINE CONTRIBUE À FACILITER LA CONDUITE DE PROJETS EN FINANÇANT
DES ÉQUIPEMENTS ET DES RECRUTEMENTS POUR LA PLATEFORME DE
SPECTROMÉTRIE DE MASSE ET LA PLATEFORME PROTÉOMIQUE.
La plateforme spectrométrie de masse
PLATEFORME D’HISTOLOGIE
LA PLATEFORME D’HISTOLOGIE ET DE MORPHOLOGIE DU PETIT ANIMAL A ÉTÉ
CRÉÉE EN 2007 PAR FABIOLA TERZI. CETTE PLATEFORME EST SPÉCIALISÉE
DANS L’ÉTUDE DES TISSUS. ELLE PERMET DE CARACTÉRISER CERTAINES
PATHOLOGIES OU DE COMPRENDRE CERTAINS MÉCANISMES BIOLOGIQUES.
Jusqu’en juin 2011, cette plateforme n’était dédiée
qu’aux équipes du Centre de Recherche. Grâce au
financement d’Imagine, un poste d’assistant ingénieur
s’est ouvert sur la plateforme en mai 2011 avec achat
de matériel pour la microtomie (1 microtome, 1 plaque
froide, 1 bain-marie et 1 étuve). Depuis juillet 2011, la
plateforme s’est ouverte aux équipes Imagine.
• 11023 colorations dont 2125 pour Imagine (1446
HE, 216 PAS, 176 Trichrome, 160 Picro, 127 Bleu de
Toluidine)
• 23 formations dont 13 pour Imagine (4 pour
l’inclusion, 2 pour le cryostat, 2 pour le microtome,
3 pour la coloration et 2 pour l’IHC)
• 9193 scans de lames dont 4556 pour Imagine
Prestations de la plateforme d’histologie en 2014 :
• 627 prestations dont 241 pour Imagine
•6
275 inclusions en paraffine dont 2363 pour
Imagine
•3
5537 coupes en paraffine dont 6805 pour Imagine
•1
784 coupes OCT dont 314 pour Imagine
40
En 2014, les équipes utilisatrices sont les suivantes :
C. Antignac/ S. Saunier, M.Cavazzana et I. AndréSchmutz, N. Cerf-Bensussan, L. Colleaux, C. Colnot,
V. Cormier-Daire, G. De Saint-Basile, G. Gourdon,
A. Hovnanian, O. Hermine, J-M. Rozet, M. Simons et
A. Smahi.
Elle est commune au pôle de biologie de
l’Hôpital Necker-Enfants malades, à l’institut
de recherche Necker-Enfants malades
et Imagine. Elle comprend aujourd’hui 7
appareils, 2 GC-MS/MS dédiés au dosage
des acides organiques et 5 LC-MS/MS triple
quadripôle dont 4 de sensibilité moyenne
dédiés aux activités de soin et dont 1 de
très grande sensibilité (xevo-TQS), plus
particulièrement dédié au dosage ciblé
de molécules nécessitant une grande
sensibilité comme les protéines et les
activités enzymatiques. Les activités de la
plateforme s’articulent autour de deux axes,
soins et recherche. L’axe de soins comprend
l’extension des dosages de routine de
petites molécules à différents services de
l’Hôpital Necker-Enfants malades, et l’axe de
recherche, le développement de nouveaux
tests nécessitant une très grande sensibilité.
Certains de ces développements pourront
passer dans le champ des soins courants.
PLATEFORMES SPECTROMÉTRIE
DE MASSE ET PROTÉOMIQUE
dosages étant assurées par les responsables
de la plateforme.
L’appareil de haute sensibilité Xevo-TQS
est plus spécifiquement utilisé pour les
activités de développement. L’utilisation de
cet appareil a été répartie à 50% pour l’INEM
et Imagine et 50% pour l’AP-HP. En 2014,
l’activité du Xevo-TQS a concerné le dosage
d’activités enzymatiques, de protéines et
de petites molécules et elle s’est répartie
comme suit :
• Projet CTP : dosage du pool de nucléotides
et désoxynucléotides et de l’activité CTP
synthase dans des extraits cellulaires de
lymphocytes. Ce projet a généré 6000
dosages ciblés de petites molécules et a
donné lieu à une publication dans Nature
et une demande de brevet.
L’encadrement de la plateforme est assuré
par une biologiste du service de Biochimie
Métabolomique et Protéomique, une
ingénieure, recrutée en 2013 par Imagine,
chargée de renforcer les activités de
développement et un ingénieur AP-HP
qui a rejoint la plateforme en juin 2014 et
qui est en charge des activités de soins.
Aucun personnel technique n’est affecté
à la plateforme spectrométrie de masse
(ce personnel provient des services et des
unités en fonction des projets); les activités
de coordination générale de la plateforme
et d’aide au développement de nouveaux
41
• Le projet Immunosup Test (Université Paris
Descartes, financement SESAME) sur la
pharmacodynamie des immunosuppresseurs
(activité calcineurine, IMPDH et mTOR/
p70S6 kinase) a généré environ 2000
dosages ciblés. Le projet Immunosup Test a
permis d’obtenir un brevet européen, Calci
test, pour le développement du dosage de
l’activité calcineurine, et un PHRC national
pour évaluer l’intérêt du suivi de l’activité
calcineurine pour l’adaptation de la posologie
des immunosuppresseurs en transplantation
pulmonaire.
• Le projet TGF s’est poursuivi et devrait se
développer dans les mois à venir.
Un nouvel axe de recherche est en cours
de développement afin d’offrir des services
d’analyse métabolomique, d’une part ciblée avec
le dosage quantitatif simultané de 38 acides
aminés par LC-MS/MS et le dosage de 300
acides organiques par GC-MS/MS, et d’autre part
large spectre avec le spectromètre de masse
Q-Exactive plus.
La plateforme protéomique de Necker (PPN)
Fondée en 2004, la plateforme protéomique de
Necker (PPN) permet aux équipes de Necker de
mener à bien leurs projets portant sur les protéines.
Elle est ouverte aux instituts de recherche et aux
services cliniques. Cette plateforme fait partie de
la structure fédérative de recherche (SFR) Necker,
et l’un des deux laboratoires constitutifs de la
plateforme protéomique de l’Université Paris
Descartes (3P5).
Depuis 2011, la PPN a construit un fort
partenariat avec la plateforme de spectrométrie
de masse Necker-AP-HP pour développer des
approches protéomiques translationnelles
innovantes. Le parc d’équipements de la PPN
comprend deux spectromètres de masse
nouvelle génération dédiés à l’analyse à haut
débit et la quantification de protéines. À travers
ses activités de service, de collaboration et de
recherche et développement, la PPN offre une
expertise et une technologie des plus avancées
pour aider à comprendre les maladies (modifications post translationnelles, protéomique
différentielle et d’interaction) et développer des
tests cliniques de diagnostic et pronostic par MS
(protéomique translationnelle et ciblée).
La plateforme dispose des technologies et
équipements suivants :
• Un Nano-RSLC associé à un Q Exactive Plus
Orbitrap (Thermoscientifics) : installé en 2014
et co-financé par Imagine
• Un UPLC associé à un TQS Xevo (Waters)
(partagé avec la Plateforme Necker AP-HP-MS)
• Un MALDI TOF TOF Autoflex (Bruker)
• Un Nano-HPLC couplée à un Ion Trap HCTplus
(Bruker)
• Des équipements 1D and 2D PAGE (Biorad)
• Un OFFgel Fractionator (Agilent)
La plateforme a accès à :
• Un Nano-RSLC associé à un Q Exactive
Orbitrap (Thermoscientifics) (3P5, site Cochin)
• Un Nano-RSLC associé à un LTQ Orbitrap Velos
(Thermoscientifics) (3P5, site Cochin)
42
Elle réalise des prestations de :
•C
onseil aux chercheurs et conception de
stratégies sur mesure pour leurs projets
• Identification de protéines pour des mélanges
simples ou complexes
• Identification et quantification de protéines
(méthodes SILAC, ITRAQ, Labelfree)
•Q
uantification absolue de protéines (méthodes
MRM et PRM)
•L
’analyse statistique et bioinformatique de
données (en utilisant principalement Mascot,
Skyline, MaxQuant, et le logiciel Perseus)
•A
nalyse de systèmes biologiques grâce à des
graphiques de réseau de protéines (logiciels
Ingenuity, AmiGO)
PLATEFORME DE GÉNÉTIQUE
TRANSLATIONNELLE
LES MALADIES GÉNÉTIQUES RARES CONSTITUENT LA PREMIÈRE CAUSE DE
CONSULTATION ET D’HOSPITALISATION SUR LE SITE DE L’HÔPITAL NECKERENFANTS MALADES. LA PLUPART DE CES MALADIES GÉNÉTIQUES SONT
INVESTIGUÉES PAR LES ÉQUIPES DE RECHERCHE DE L’INSTITUT IMAGINE.
CEPENDANT, UN NOMBRE SIGNIFICATIF DE CES « CAS GÉNÉTIQUES » NE SONT
PAS PRIS EN COMPTE ET RESTENT DONC ORPHELINS. C’EST LE CAS POUR LES
PATIENTS DONT LE TABLEAU CLINIQUE, EN GÉNÉRAL COMPLEXE, NE PERMET
PAS D’IDENTIFIER UN AXE DE RECHERCHE ET DONC UNE ÉQUIPE CONCERNÉE
PAR LA PATHOLOGIE AINSI DÉCRITE. C’EST ÉGALEMENT LE CAS DE PATIENTS
PRÉSENTANT UN TABLEAU CLINIQUE POUR LEQUEL LES DÉFAUTS GÉNIQUES
HABITUELS OU PLAUSIBLES ONT DÉJÀ ÉTÉ RECHERCHÉS SANS SUCCÈS PAR
D’AUTRES ÉQUIPES DE RECHERCHE.
Le rôle de la plateforme de génétique
translationnelle est d’identifier la cause génique
de ces maladies génétiques qui restent non
étiquetées. La plupart des cas qui nous sont
adressés sont uniques et présentent le plus
souvent un assemblage complexe de symptômes
qui, pris dans leur globalité, ne peuvent pas être
associés à un défaut génétique ou une maladie
du développement déjà identifiés. Notre stratégie
est basée sur des approches à haut débit comme
l’éxome ou le séquençage du génome, qui sont
réalisés au sein de notre plateforme génomique
à l’Institut Imagine. L’analyse des données est
réalisée en collaboration avec la plateforme de
bioinformatique grâce à un algorithme créé en
interne.
43
44
neurologique ou métabolique, les gènes que
nous avons identifiés concernent la plupart
des fonctions et organites cellulaires tels
que la mitochondrie, le golgi, le réticulum
endoplasmique, le splicéosome, l’exosome,
la glycosylation ou encore le fonctionnement
de canaux ioniques potassium, sodium ou
calcium. Parmi les gènes identifiés, nous
pouvons citer : EXOSC3, ACO2, COG5, CDKL5,
SYNGAP1, GNAO1, EARS2, ATP1A3, PRPS1,
KCNA2, BRF1, ATRX, TRNT1. Parmi les cas
élucidés, 25% d’entre eux représentent de
nouvelles maladies pour lesquelles nous avons
donc pu associer un phénotype à un gène
jusque-là non relié à une affection génétique.
En conclusion, nous avons montré que les
études réalisées au sein de la plateforme de
Génétique Translationnelle permettent de
mieux caractériser la complexité génétique
de maladies rares, voire ultra-rares et ainsi
d’acquérir une meilleure compréhension
du développement humain précoce et de
fournir aux cliniciens la possibilité d’affiner le
diagnostic clinique des patients concernés et
d’assurer un service plus élargi à leur entourage.
RENFORCEMENT DU PERSONNEL
LES PERSONNES SUIVANTES ONT REJOINT IMAGINE EN 2014. ELLES
SONT PRÉSENTÉES PAR « WORK PACKAGES », QUI CORRESPONDENT
AUX GRANDS CHANTIERS DE L’INSTITUT : PHYSIOPATHOLOGIE,
COHORTES, NOUVELLES ÉQUIPES, FONCTIONS SUPPORT…
Nom
BENOIT
HELIK
HANAUER
FOURRAGE
POULIET
TOUCHE
LE ROUX
COULPIER
BARBATI
GIRARD LEGENDRE
SOTIROPOULOU
DRUMMOND
ANTONIANI
CROW
MICCIO
PALMIC
ROSE
MARELJA
RODERO
BERNARD
BOULAI
FELIX
MENEGHINI
SIMONS
RUJANO MALDONADO
SIMONS
ESCALLE
BOUAZIZ
HEURTIER
MELKI
MOLET
DURANT
ALLILOUCHE
RODRIGUE-MORICONI
TARABELLA
LEMAUR
EGO
GOMEZ
DOULET
BEAURAIN
ANDRZEJEWSKA
HUYNH CONG
ODYE
MINET
Prénom
Vincent
Clément
Antoine
Cécile
Aurore
Pauline
Pauline
Gabrielle
Elisa
Muriel
Georgia
Iain
Chiara
Yanick
Annarita
Noé
Yoann
Zvonimir
Mathieu
Frédéric
Anaïs
Tristan
Vasco
Laura
Maria
Matias
Simon
Matthieu
Lucie
Isabelle
Sabrina
Lauriane
Ramdane
Pauline
Jeanne
Eric
Laure
Romain
Nicolas
Béatrice
Zuzanna
Evelyne
Gweltas
Norbert
Département
WP1
WP1
WP2
WP2
WP2
WP4
WP4
WP4
WP5
WP5
WP5
WP5
WP5
WP5
WP5
WP5
WP5
WP5
WP5
WP5
WP5
WP5
WP5
WP5
WP5
WP5
WP5
WP5
WP6
WP6
WP8
WP8
WP8
WP8
WP8
WP8
WP8
WP8
WP8
WP9
WP9
WP9
WP9
WP9
Emploi occupé
Ingénieur Bases de données
Technicien de laboratoire
Assistant ingénieur
Ingénieure bioinformaticienne
Technicienne de laboratoire
Coordonnatrice Recherche Clinique
Attachée de recherche clinique
Technicienne d'études cliniques
Post-doctorante
Chercheuse
Chercheuse
Chercheur
Doctorante
Directeur de laboratoire
Directrice de laboratoire
Post-doctorant
Post-doctorant
Post-doctorant
Ingénieure d'études
Ingénieur d'études
Post-doctorant
Post-doctorante
Post-doctorante
Directeur de laboratoire
Technicien de laboratoire
Post-doctorant
Doctorante
Doctorante
Coordonnatrice Hygiène et Sécurité
Stagiaire chargée de communication
Agent d'Institut
Chargée de communication
Assistante de gestion administrative
Assistant informatique
Assistante de direction
Chargé de mécénat
Chargé affaires partenariats industriels
Attachée de recherche clinique
Post-doctorante
Doctorante
Doctorant
Ingénieur d'études
Les profils génomiques issus de l’analyse
éxomique sont stockés dans une base de
données dédiée et rendus accessibles aux
services cliniques ainsi qu’aux équipes de
recherche intéressées. La plateforme de
génétique translationnelle se situe à l’interface
entre les services cliniques de l’IHU Imagine,
les 32 centres de références maladies rares
de l’hôpital Necker-Enfants Malades, les
laboratoires cliniques, les équipes de recherche
INSERM du site, la Fondation Maladies Rares et
les services cliniques ou équipes de recherche
avec lesquels nous pourrions être amenés à
collaborer dans le cadre des cas que nous
étudions. La décision de référer des patients
vers l’équipe de Génétique Translationnelle se
fait lors de réunions pluridisciplinaires au sein
du Département de Génétique.
Le bilan des études effectuées jusqu’à présent
sur 130 familles indique que notre équipe
atteint un taux de résolution de 50% des
cas qui nous sont adressés, quel que soit
le génotype phénotypique ou le mode de
transmission. Alors que les familles étudiées
montrent, pour la plupart, un tableau clinique
45
NOTRE
GOUVE RNANCE
46
47
NOTRE GOUVERNANCE
Nos instances
en 2014
Les 6 membres fondateurs de l’Institut
NOTRE GOUVERNANCE
L’INSTITUT IMAGINE EST PORTÉ PAR UNE FONDATION DE COOPÉRATION
SCIENTIFIQUE (FCS) CRÉÉE EN 2007. CETTE STRUCTURE PRIVÉE PERMET À
DES ACTEURS PUBLICS DE S’ALLIER À DES ACTEURS PRIVÉS ET DE GÉRER DES
FONDS À LA FOIS PUBLICS ET PRIVÉS, CE QUI EST ABSOLUMENT NÉCESSAIRE
POUR ACCÉLÉRER LA RECHERCHE SUR LES MALADIES GÉNÉTIQUES.
CE STATUT APPORTE SOUPLESSE ET RÉACTIVITÉ, POUR ASSOCIER LE MEILLEUR
DU DOMAINE PUBLIC ET DU SECTEUR PRIVÉ. LA GOUVERNANCE DE L’INSTITUT
REPOSE SUR QUATRE INSTANCES AUX FONCTIONS BIEN DÉFINIES: LE CONSEIL
D‘ADMINISTRATION, LE COMITÉ DE DIRECTION, LE CONSEIL D’INSTITUT
HOSPITALO-UNIVERSITAIRE (IHU) ET LE CONSEIL SCIENTIFIQUE INTERNATIONAL
(OU SCIENTIFIC ADVISORY BOARD, SAB). NOUS VOUS PRÉSENTONS ICI LEURS
PRINCIPALES ORIENTATIONS.
FAITS MARQUANTS DE NOS INSTANCES
Conseil d’administration
Le conseil d’administration de la Fondation
est composé des représentants des
membres fondateurs, des représentants
élus des enseignants et des chercheurs et
de personnalités qualifiées choisies par les
fondateurs en raison de leur compétence
dans le domaine d’activité de la Fondation.
Le conseil d’administration d’Imagine s’est
réuni trois fois en 2014 : les 24 février, 30
juin et le 25 novembre. Il a, notamment,
mis à jour le règlement intérieur, autorisé
la signature d’un accord pluriannuel
entre l’Université Paris Descartes et
Imagine et modifié la composition du
conseil scientifique international. Le Dr
Bernard Jomier a été installé en qualité de
représentant du Département de Paris, dans
le collège des membres fondateurs.
Institut Imagine
LE CONSEIL
SCIENTIFIQUE
INTERNATIONAL (SAB)
LE COMITÉ DE DIRECTION
LE CONSEIL D’IHU
- Directeurs de laboratoires
-M
embres élus
48
LE CONSEIL
D’ADMINISTRATION
DE LA FONDATION
Comité de direction
Le comité de direction est composé de
neuf membres, médecins et chercheurs.
Il définit les grandes orientations du projet
et la mise en œuvre du plan opérationnel,
tant sur les évolutions à apporter aux
laboratoires que sur le développement des
outils nécessaires à la recherche, et les
moyens à déployer pour accélérer la mise
en œuvre des essais cliniques. Il conduit le
recrutement des nouvelles équipes, décide
de l’organisation et de la stratégie de
l’enseignement, la valorisation, la recherche
clinique, la communication et la levée de
fonds.
49
RAPPORT ANNUEL DU TRÉSORIER
SUR LES COMPTES
EXERCICE 2014
NOTRE GOUVERNANCE
Nos finances
Conseil scientifique international (SAB)
Le SAB est composé d’éminents scientifiques
mondialement reconnus. Il apporte des
éclairages au conseil d’administration et au
comité de direction sur l’ensemble du projet
de l’Institut.
Le conseil scientifique international d’Imagine
est désormais composé des Prs. Elizabeth
Blackburn (Présidente), Stylianos Antonarakis,
Aravinda Chakravarti, Pierre Chambon,
Max Cooper, Denis Duboule, Anthony Monaco,
Fiona Powrie et Karl Tryggvason. Ils se sont
réunis les 27 et 28 octobre à l’occasion du
symposium inaugural d’Imagine au cours duquel
certains d’entre eux ont donné une conférence.
Ils ont auditionné 11 candidats présélectionnés
parmi 48, suite au 3e appel international à
candidature pour la direction de laboratoire.
Il rassemble les directeurs des laboratoires de
recherche et les représentants des enseignants,
chercheurs, ingénieurs, doctorants et postdoctorants afin d’échanger sur les grandes
orientations scientifiques et les outils de la
recherche.
En 2014, le conseil d’IHU s’est réuni pour
discuter des orientations scientifiques de
l’Institut et échanger sur la nouvelle organisation
et sur la vie de l’Institut.
Les représentants des enseignants et des
chercheurs sont Isabelle André-Schmutz,
Jacinta Bustamante, Emmanuelle Jouanguy,
Laurence Legeai-Mallet, Capucine Picard et
Anne Puel. Les représentants des doctorants
et post-doctorants sont Anthony Drecourt,
Julien Ettersperger, Antoine Guerin, Flavia
Guillem, Maëva Langouët et Sofia Maschalidi.
Les représentants des ingénieurs, techniciens
et personnels administratifs sont Corinne de
Chappedelaine, Melinda Dejean, Meriem
Garfa-Traore, Corinne Lebreton, Anna Pelet
et Olivier Pelle.
Conseil d’IHU
Rencontre IHU-CGI
Le 24 janvier 2014, Louis Gallois, alors
Commissaire général à l’investissement, a
participé à la 3e rencontre des six instituts
hospitalo-universitaires (IHU), à Imagine. Il a
exprimé sa volonté de promouvoir le succès des
IHU auprès des décisionnaires pour les conforter
dans l’idée que l’argent des contribuables a été
50
correctement utilisé dans un contexte
de ressources moindres.
Les IHU constituent un jalon essentiel du
Programme Investissements d’Avenir. Ils
bénéficient d’une large visibilité. Leur fort
impact sociétal doit être démontré en termes
de progrès économiques et médicaux.
Il s’agit du septième exercice d’Imagine. Nous avons
renouvelé KPMG, notre commissaire aux comptes,
pour un nouveau mandat de six ans.
Madame LE LOROUX vous donnera, à la suite de mon
rapport, lecture de ses observations.
L’exercice 2014 marque la première année
d’exploitation de l’Institut des maladies génétiques.
Les laboratoires et les plateformes technologiques
ont emménagé en février et mars. Le bâtiment est
maintenant entièrement opérationnel. Les trois
premiers laboratoires sous contrat Imagine ont rejoint
les laboratoires de l’Unité mixte de recherche Inserm /
Université Paris Descartes 1163 Imagine - Institut des
maladies génétiques au printemps.
L’analyse globale des comptes 2014 fait ressortir les
chiffres suivants.
51
Le compte de résultat
Pour mémoire, le bilan est un état de synthèse qui permet de décrire en termes d’emplois et de
ressources la situation patrimoniale d’Imagine à la date de clôture des comptes, soit le 31 décembre
2014. Il s’équilibre, à cette date, à la somme de 26.571.007 euros (+20,5% par rapport au 31
décembre 2013). Après une hausse de 18% de l’exercice 2012 à l’exercice 2013, nous confirmons
le redressement de la situation patrimoniale d’Imagine, suite à la forte contribution d’Imagine au
financement du projet immobilier.
Au 31 décembre 2014, le patrimoine d’Imagine se décompose ainsi :
Pour mémoire, le compte de résultat recense l’ensemble des flux qui modifient positivement ou
négativement le patrimoine d’Imagine en 2014 avec des produits qui génèrent de la richesse et des
charges qui en détruisent.
Le compte de résultat d’Imagine se présente comme suit :
• Produits : 10.013.324 (contre 17.170.698 en 2013),
• Charges : 10.434.474 (contre 14.395.298 en 2013).
Actif net
Passif net
1. Actifs immobilisés : 10.828.655 (+18%)
(représentant notamment les équipements des
plateformes technologiques)
3. Fonds associatifs : 11.478.365 (-1%)
(dotation initiale et complémentaire, résultat de
l’exercice et subventions d’investissement)
2. Actif circulant : 15.742.352 (+22%)
(représentant les valeurs mobilières de placement
et les créances)
4. Fonds dédiés : 6.746.015 (+2%)
(sur subventions de fonctionnement)
5. Dettes : 8.346.628 (+284%)
(concours bancaires, dettes fournisseurs, dettes
fiscales et sociales et produits constatés d’avance)
Actifs immobilisés
Imagine poursuit son effort d’investissement sur les plateformes technologiques, indispensables
aux scientifiques pour mener à bien leurs recherches. Des équipements ont été acquis en 2014
pour un montant total de près de 3,67 millions d’euros. Cet effort exceptionnel est lié à l’opération
d’équipement de l’Institut des maladies génétiques et à l’emménagement des laboratoires.
Actif circulant
L’actif circulant augmente de façon artificielle en 2014. La ligne des disponibilités au 31 décembre est,
en effet, de 9,8 millions d’euros et s’explique par le versement inattendu de la subvention ANR 2015
(6,2 millions) à cette date.
Fonds associatifs
Les fonds associatifs sont stabilisés en 2014. La réallocation de 2 millions d’euros à la dotation
adoptée sur le résultat de l’exercice 2013 stabilise la dotation à 6,2 millions d’euros et répond à
l’engagement de reconstitution de la dotation.
Le report à nouveau 2013 était de 1.027.855 et permet de reprendre une partie du déficit 2014
de 421.150 euros.
Fonds dédiés
Le report de fonds dédiés sur l’exercice suivant passe de 6.617.700 euros à 6.746.015 euros. Imagine
respecte en cela l’obligation de report des ressources du programme IHU non consommées sur les
exercices précédents pour remplir les missions scientifiques des programmes de recherche.
Nous avons donc une année complète de subvention ANR qui pourra répondre au développement
des activités des laboratoires et des plateformes sur l’exercice 2015.
Dettes
Les dettes comptabilisées au 31 décembre 2014 se montent à près de 8,34 millions d’euros. Comme
pour l’actif circulant, ce montant est artificiellement gonflé par le versement anticipé de la subvention
2015 de l’ANR (6,2 millions) sur l’exercice 2014. La somme est comptabilisée en produits constatés
d’avance.
Le déficit de l’exercice est donc de 421.150 euros contre un excédent de 2.775.400 euros en 2013.
Produits 2014
Les produits d’Imagine sont passés de 17,2 millions en 2013 à 10 millions en 2014. Ils se décomposent
en produits d’exploitation, en produits financiers et produits exceptionnels.
Les produits d’exploitation passent logiquement de 11,4 millions en 2013 à près de 9 millions en 2014.
En effet, Imagine avait touché la plus grosse annuité du programme IHU en 2013 (8,9 millions contre
6,2 pour les annuités suivantes, soit une baisse de 2,7 millions). Les annuités suivantes sont de 6,2
millions d’euros jusqu’en 2019. Si les résultats scientifiques sont atteints, un reliquat de 9,8 millions
sera versé en 2020.
Pour mémoire, nous avons également touché des subventions d’investissement en 2014 pour un
total de 1 million d’euros (Fondation Bettencourt Schueller et Contrat Projet Etat Région).
Elles ne sont pas comptabilisées dans le compte de résultat.
Les dons représentent 537.000 euros en 2014, ils sont le fruit du lancement de la campagne de
collecte et sont annonciateurs des excellents résultats obtenus sur le début de l’année 2015.
Les produits financiers continuent à diminuer en 2014 dans un contexte de morosité générale
des marchés monétaires (71.451 euros en 2014 contre 191.970 en 2013). Une solution nouvelle de
diversification a été mise en œuvre avec la société de prêt entre particuliers Prêt d’Union.
Notre conseil historique Neuflize OBC a élaboré une offre de placement qui a été déployée sur le
second semestre 2014, en ouvrant un compartiment dynamique dans le contrat de capitalisation
en cours. Sa valeur de rachat au 31 décembre 2014 était de 4,4 millions d’euros soit une plus-value
latente de 420.626 euros. Cette plus-value n’est cependant pas comptabilisée dans les produits
financiers dans la mesure où elle ne sera perçue par Imagine qu’au retrait des capitaux.
Les produits exceptionnels sont stables à 786.332 euros en 2014 contre 729.120 en 2013.
Ils correspondent notamment à des reprises sur les fonds dédiés des exercices précédents.
NOTRE GOUVERNANCE
Le bilan
Charges 2013
Les charges d’Imagine diminuent en écriture comptable de 14,4 millions en 2013 à 10,4 millions
d’euros en 2014. Elles se décomposent en charges d’exploitation, en charges financières et en
charges exceptionnelles.
Les dépenses d’exploitation sont de 10 millions en 2014. Elles incluent notamment les achats de
réactifs pour la plateforme génomique et les laboratoires financés par la Fondation Imagine (0,7
million), les charges d’exploitation de l’Institut (1,3 million d’euros), l’emménagement (1,2 million)
et les charges de gestion (0,3 million).
Les charges d’exploitation de l’Institut présentent un montant inférieur aux prévisions budgétaires,
en raison du retard pris dans la souscription des contrats de maintenance mis en œuvre en 2015.
Le budget courant d’exploitation de l’Institut est estimé à 2,2 millions d’euros.
Les frais liés à l’ouverture du bâtiment (déménagement, achat de petits équipement et symposium
inaugural) sont établis à 1,2 millions d’euros. Ces dépenses ne seront pas pérennisées sur les
exercices suivants.
Les dépenses de personnel passent de 1,8 millions en 2013 à 3,3 millions en 2014. Enfin, un effort
important est maintenu sur la dotation aux amortissements avec une part de 2,2 millions d’euros.
Les charges financières et exceptionnelles représentent des opérations comptables sans impact réel
sur la capacité de financement des projets scientifiques d’Imagine et totalisent 1,4 million.
Informations diverses
Nous avons missionné le Cabinet Fidal pour établir si l’Institut peut assujettir tout ou partie de ses
activités à la taxe sur la valeur ajoutée. La démarche a été initiée en décembre 2014 sur les exercices
2012 et 2013. Un courrier a été adressé à l’administration fiscale du XVe arrondissement de Paris.
Nous en sommes en attente de leur réponse à notre demande.
Edouard COUTY, Trésorier
52
53
POUR LA TROISIÈME ANNÉE CONSÉCUTIVE, IMAGINE A RÉALISÉ SON BILAN
SOCIAL. LES EFFECTIFS ONT AUGMENTÉ, PASSANT DE 48 À 67 SALARIÉS
IMAGINE. ILS SERONT AMENÉS À CROÎTRE ENCORE AVEC L’ARRIVÉE DE
NOUVELLES ÉQUIPES SCIENTIFIQUES SUITE AUX DIFFÉRENTS APPELS À
CANDIDATURE.
NOTRE GOUVERNANCE
Bilan social
Evolution des effectifs. Année 2014
80
70
60
50
40
30
20
10
Ao
ût
Se
pt
em
br
e
Oc
to
br
e
No
ve
m
br
e
Dé
ce
m
br
e
n
lle
t
Ju
i
Ju
i
ai
M
Av
ril
ar
s
M
vie
r
Ja
n
Nombre de salariés au 31/12/2014 : 67
Nombre d’équivalents temps plein (ETP) au 31/12/2014 : 60,29
Nombre de salariés moyen sur 2014 : 59,4
Nombre d’ETP moyen pour 2014 : 53,7
Fé
vr
ier
0
Effectifs
Nombre de salariés
Nombre de nouveaux
contrats en 2014 : 47, dont :
• 10 CDI
• 35 CDD
• 2 contrats d’apprentissage
Nombre de fins de contrats
en 2014 : 27, dont :
• 2 démissions
• 1 rupture conventionnelle
• 23 fins de CDD
• 1 fin de période d’essai
Répartition des salariés au 31/12/2014
Nationalité des salariés
13%
4%
42%
58%
83%
83%
Femmes
54
Hommes
Française
Union
européenne
Hors Union
européenne
55
Âge des salariés en 2014
Âge moyen
33,71
Âge moyen des hommes
34,22
Âge moyen des femmes
33,37
Pyramide des âges au 31/12/2014
55 - 60
50 - 54
45 - 49
40 - 44
35 - 39
30 - 34
25 - 29
20 - 24
37%
Femmes
Hommes
15
10
5
0
5
10
Répartition
des salariés
par contrat
sur l’année.
Effectif total : 92
2%
61%
CDD
CDI
Apprentissage
15
Ancienneté des salariés au 31/12/2014
Pour la première année, Imagine
a intégré sur deux de ses
plateformes deux apprentis.
NOTRE GOUVERNANCE
Âge
Répartition des salariés par sexe et par contrat au 31/12/2014
Nombre de salariés
18
40
16
35
14
30
12
25
16
16
15
8
10
6
0
2
1
2
3
4
5
6
7
CDD
11
Femmes
Hommes
9 11 12 14 15 16 18 19 21 22 28 30 32 33 35 48 49 52 61 73
mois
Répartition des salariés par work-packages (programme IHU) au 31/12/2014
WP
Emplois
Répartition des salariés
par statut en 2014
35%
65%
Apprentissage
CDI
22
5
4
56
1
20
10
0
1
Thématique
% salariés
WP1
Développement des cohortes
7%
WP2
Développement des plateformes génomique
et bioinformatique
15 %
WP3
Renforcement de la phisyopathologie et développement
de nouveaux outils diagnostics / biomarqueurs
3%
WP4
Développement des thérapies innovantes
9%
Cadre
WP5
Accueil de nouvelles équipes
22 %
Non cadre
WP6
Développement des programmes de formation
6%
WP7
Sciences humaines et sociales
0%
WP8
Support services
28 %
WP9
Fonds dédiés
9%
57
Jours de travail
Jours d’absence
Taux absentéisme
13.493
158
1,17 %
Nombre de salariés présents sur l’année 2014 : 92
Nombre de personnes ayant eu au moins une absence sur 2014 : 11
Nombre moyen d’absences en 2014 : 1,63
Plus grand nombre de jours d’absence pour une personne : 44,6
Nombre moyen de jours d’absence en 2014 : 14,33
IMAGINE A LANCÉ EN 2014 SA CAMPAGNE DE LEVÉE DE FONDS POUR
ACCÉLÉRER LA PRODUCTION DE DÉCOUVERTES ET LEUR APPLICATION
AU SERVICE DES PATIENTS. CETTE DÉMARCHE EST ESSENTIELLE
POUR PÉRENNISER L’ACTION DE L’INSTITUT, DONT LE BUDGET DE
FONCTIONNEMENT REPOSE POUR UN TIERS SUR DES FONDS PRIVÉS.
GRÂCE À DES SOUTIENS DE GRANDE QUALITÉ, LE DÉVELOPPEMENT DE LA
CAMPAGNE EST EN BONNE VOIE. 2014 MARQUE L’ABOUTISSEMENT DE LA
CONSTRUCTION DU BÂTIMENT, OFFICIELLEMENT INAUGURÉ LE 18 JUIN…
MAIS AUSSI DE CHANTIERS EN COMMUNICATION ET LEVÉE DE FONDS.
L’ÉQUIPE S’EST STRUCTURÉE EN 2014 AVEC LE RECRUTEMENT D’UN
CHARGÉ DE MÉCÉNAT ET D’UNE CHARGÉE DE COMMUNICATION.
Rémunération
Positionnement des salaires
en fonction des minimas conventionnels
Évolution de la masse salariale
3 500 000 €
6 000 €
3 000 000 €
5 000 €
2 500 000 €
4 000 €
2 000 000 €
3 000 €
1 500 000 €
LES ACTIONS DE COMMUNICATION
ET LEVÉE DE FONDS IMAGINE EN 2014
2 000 €
1 000 000 €
1 000 €
500 000 €
0
58
0
2011
2012
2013
Masse salariale
2014
NOTRE GOUVERNANCE
Communication
et levée de fonds
Taux d’absentéisme en 2013
1à3
4
5
6
7
Moyenne salaires minimas conventionnels
Moyenne salaires Imagine
8
9à 11
Groupes
Un nouveau site web pour informer, recruter et collecter
Le site internet de l’Institut Imagine a été recréé et la présence sur les médias
sociaux intégrée à la stratégie de communication.
59
NOTRE GOUVERNANCE
Vente caritative des Hospices civils de Beaune :
le nouveau record de Teddy Riner et Adriana Karembeu
Ce n’est pas sur le tatami que Teddy a défendu
notre cause les 15 et 16 novembre 2014 mais
dans la salle des ventes des Hospices de Beaune.
Accompagné de Michel Drucker et Adriana
Karembeu, il a encouragé les enchérisseurs à se
montrer généreux. La pièce des présidents, dont la
vente profite aux deux causes retenues par la ville
et les Hospices de Beaune, contenait 228 litres
cette année. Vinifiée spécialement pour l’occasion,
la pièce de Corton Bressandes grand cru a été
adjugée à 220 000 euros, soit près de 1000 euros
le litre : un record !
TEDDY RINER, UN PARRAIN EN OR
PARRAIN D’IMAGINE DEPUIS 2012, TEDDY RINER A CONTINUÉ D’APPORTER
UN SOUTIEN PRÉCIEUX EN 2014.
Teddy Riner bat tous les records pour soutenir Imagine
Grâce au soutien de notre parrain et à son sponsor Adidas, une vente de
tee-shirts a été organisée à l’occasion du Judo Grand Slam 2014, à Bercy
les 8 et 9 février 2014.
Nous avons pu compter sur la participation de
nombreux bénévoles à cette occasion.
On doit cette offre généreuse à Albéric Bichot
(maison Albert Bichot) et ses amis canadiens. La
moitié du prix de la vente est revenue à l’Institut.
Au-delà du montant collecté, l’événement a permis
à Imagine de renforcer sa notoriété avec plus de
400 retombées dans les médias, valorisées à plus
d’un million d’euros en équivalent achat d’espaces.
Teddy a continué à nous soutenir en décembre à
plusieurs occasions.
Sport et entreprise à la Jeune Chambre
Economique de Tours
Dimanche 14 décembre, la Jeune Chambre
Economique de Tours a lancé, à l’occasion d’une
conférence sur le sport et l’entreprise à l’Hôtel
de ville de Tours, un triathlon interentreprises
(juin 2015) dont les bénéfices seront reversés à
l’Institut des maladies génétiques Imagine, pour
soutenir la recherche et les soins innovants. Le Pr
Olivier Hermine a exposé à un public de 200 chefs
d’entreprises les missions d’Imagine, avant une
interview de Teddy sur les valeurs partagées par le
monde du sport, de l’entrepreneuriat et Imagine.
Teddy en Père Noël de compétition
pour les enfants d’Imagine
Tout de rouge vêtu, le « Père Noël du judo » a
distribué le 17 décembre des cadeaux aux petits
patients et aux enfants des membres d’Imagine
dans l’atrium avant de rendre visite aux enfants du
service de néphrologie.
Opération notoriété à Patrimonia
Imagine était invité pour se faire connaître
auprès des professionnels du patrimoine
au salon Patrimonia les 25 et 26 septembre
2014, en participant à une conférence sur
60
l’optimisation fiscale et la philanthropie. Cela
a permis de nouer des contacts intéressants
qui pourront être sollicités par la suite dans le
cadre de la campagne de levée de fonds.
61
Grâce à l’artiste François Morellet et à la galerie kamel
mennour qui le représente, une « gitane » poétique
illumine le jardin d’Imagine. Le 4 octobre, 4500 personnes
sont venues découvrir l’œuvre monumentale « 3 arcs
de néon inclinés à 0°, 90°, 45° » dans le cadre de la Nuit
Blanche.
Cette œuvre lumineuse a été créée par l’artiste pour
soutenir, à sa manière, les familles, les médecins et les
chercheurs mobilisés pour guérir les maladies génétiques.
Légère, l’installation occupe l’un des trois pignons
donnant sur le jardin. Ces trois arcs de lueur bleue font
face au vaisseau de verre conçu par Jean Nouvel et
Bernard Valéro.
Un dialogue poétique s’instaure entre l’œuvre minimaliste
de François Morellet, et l’univers rigoureux mais créatif
de la recherche et de la médecine. Cette rencontre entre
deux mondes, celui de l’art et celui de la science,
a véritablement sa place à Imagine.
DEMO soutient une nouvelle fois Imagine, cette fois en musique
Le 9 mars 2014, l’association DEMO, Défi Espoir
pour les Maladies Orphelines a organisé un
concert dans la commune de Corcoué-surLogne, Loire-Atlantique.
Cette association se mobilise depuis plusieurs
années pour faire connaître les maladies
orphelines, souvent rares et méconnues, et
organise des manifestations dans le but de lever
des fonds au profit de l’Institut des Maladies
Génétiques Imagine.
NOTRE GOUVERNANCE
Nuit Blanche :
une ode lumineuse à la créativité
LES ACTIONS DE LEVÉE DE FONDS
RÉALISÉES PAR DES TIERS EN 2014
Le concert et le marché de Noël ont été cette
année l’occasion de remettre un chèque de
5000€ à Imagine.
Lancement du livre témoignage
de Benoît Fauvarque sur l’ataxie de Friedreich
Benoît Fauvarque, patient suivi par le Pr Munnich,
a lancé son premier livre-témoignage à Imagine
le 6 octobre : « Lorsque j’ai commencé mon
livre, je tapais facilement à l’ordinateur. J’ai
dû ensuite mettre mon projet de côté pour
m’investir dans mes études… Quand j’ai repris
le manuscrit, la maladie avait évolué, je mettais
5 fois plus de temps à taper à l’ordinateur, mes
gestes étant devenus imprécis. J’ai mis des mois
pour aboutir et c’est avec l’aide de plusieurs amis
que j’ai pu le finaliser. »
Dans l’auditorium, un public de proches, mais
aussi de chercheurs, médecins et étudiants, a
assisté aux témoignages émouvants de tous
ceux que Benoît a souhaité mobiliser pour cette
occasion particulière : son père, son frère, mais
aussi le Pr Munnich, son éditeur Jérôme Duprez
(Bayard), Mgr Di Falco et Jean Roch.
62
Solenvie choisit Imagine pour son concert solidaire
L’association Solenvie a organisé au profit
d’Imagine, un concert le 4 décembre à
l’Auditorium Saint Germain (Paris 6e). Des artistes
de renom et de jeunes talents prometteurs ont
offert au public, venu en nombre, un très beau
moment. Nous devons cette initiative, qui a permis de collecter près de 2000 euros, à Clairane
Lacroix, présidente de l’association Solenvie
qui a mobilisé toutes les bonnes volontés pour
préparer et animer ce concert « de coeur à
coeur ». Un grand merci à elle, ainsi qu’aux
musiciens Louise Tchalik, Claire Krupka, Rémy
Salaün, Jean-Claude Auclin, Frédéric Lagarde,
aux « 3 Drôles de Gammes » et à tous ceux qui
ont mis leur savoir-faire et leur temps au service
de Solenvie et d’Imagine.
63
NOTRE GOUVERNANCE
MERCI À NOS MÉCÈNES
ET PARTENAIRES 2014
Le pianiste David Fray transporte familles, médecins, chercheurs et amis d’Imagine
Le virtuose a offert, en soutien à nos missions, un
magnifique concert au public de familles, scientifiques,
soutiens et grands donateurs réunis pour l’occasion dans
l’auditorium d’Imagine le 18 décembre.
Lors de cette soirée a également été annoncé le lancement
d’une saison musicale Imagine qui réunira jeunes talents et
artistes accomplis dans nos locaux en 2015.
Notre premier grand mécène
Toutes voiles dehors pour Imagine !
Deux ans. C’est le temps qu’il a fallu à Thierry Scheur et Didier
Mardon pour préparer leur participation à la Transquadra,
course transatlantique en deux étapes réservée aux amateurs
avertis de plus de quarante ans. La première étape, les a
entraînés, comme une centaine d’équipages, de St Nazaire à
Madère.
Dimanche 27 juillet, Thierry Scheur et Didier Mardon ont
mis le cap sur Madère à bord du CGPI Club Patrimoine.
Ils continueront à soutenir Imagine en faisant connaître
l’Institut, notamment auprès de leurs confrères
gestionnaires de patrimoine : un public clé pour la stratégie
de levée de fonds.
DMO Events organise une compétition
de golf au profit d’Imagine
La société DMO Events a organisé le 26 juin 2014 un PRO am
au golf de Chantilly. DMO Events a reversé une partie des fonds
collectés à Imagine et a également offert à l’Institut une belle
visibilité lors de cette journée.
La Fondation Bettencourt Schueller soutient
Imagine à travers deux grands programmes :
l’aménagement du centre de séminaires de
l’Institut et le financement d’une chaire de biologie
développementale attribuée à Matias Simons.
Des réseaux de bénévoles mobilisés pour Imagine
Le LYCEUM Club International est un club pour les
femmes s’intéressant aux arts, aux lettres, aux sciences,
aux problèmes sociaux et à la promotion continue du
savoir. L’Institut Imagine est soutenu par le LYCEUM Club
de Paris qui est présidé par Madame Véronique Mattéoli
de Rode.
Le Rotary Club de Paris, qui vient de fêter son 91e
anniversaire, compte 245 membres. Ses 19 commissions
agissent dans des domaines aussi variés que l’action
sociale, l’action internationale, l’action en faveur de la
jeunesse, ou la collecte de fonds.
Le Rotary Club de Paris est un soutien important pour
Imagine.
64
65
Brocelia a accompagné Imagine en 2014 pour la
refonte de son site Internet. Grâce à un mécénat
de compétences, Imagine a pu bénéficier de son
expertise dans un budget restreint.
« Le nouveau site web d’Imagine est un lieu
de rencontre entre besoins, attentes,
compétences, moyens, et dons.
Nous sommes fiers d’y avoir contribué. »
Fréderic Fauquet, Laurent Dufour,
Jean-Yves Nicol (Directeurs associés),
Raphaëlle Cardoso (Chef de Projet).
Interactifs a formé une partie des équipes
d’Imagine, voulant ainsi contribuer à sa manière
au succès de ce beau projet. Interactifs est
un cabinet de formation qui a développé une
vision décalée de ce que doit être une relation
confortable, respectueuse et productive, ainsi
qu’une pédagogie simple et efficace pour
la transmettre. Sa mission : réapprendre des
relations simples pour être plus efficaces.
www.interactifs.fr
www.brocelia.fr
NOTRE GOUVERNANCE
Mécénat de compétences
Mécénat en nature
Merci aux artistes Jane Puylagarde et François
Morellet, qui ont mis leur talent et leur créativité au
service de la cause d’Imagine. Merci au galeriste
Jane Puylagarde,
« Black »,
acrylique sur toile.
66
Kamel Mennour pour son engagement renouvelé
à nos côtés. Il a permis l’installation de l’œuvre de
François Morellet.
François Morellet,
« 3 arcs de néon inclinés à 0°, 90°, 45° »,
installation pérenne.
67
NOS
PUBLICATI ONS
SCIENTIFIQ UES
69
Nos publications
scientifiques 2014
1 - DOUAB, T ; MARCELLIN, F ; VILOTITCH, A ; PROTOPOPESCU, C ; PREAU,
M ; SUZAN-MONTI, M & al - Health-related quality of life of people living
with HIV followed up in hospitals in France: comparing trends and correlates
between 2003 and 2011 (ANRS-VESPA and VESPA2 national surveys) - Aids
Care-Psychol. Socio-Med. Asp. Aids-Hiv - 2014 - 26 - S29-S40
2 - Ramanoudjame, M ; Loriaut, P ; Seringe, R ; Glorion, C ; Wicart, P - The
surgical treatment of children with congenital convex foot (vertical talus)
EVALUATION OF MIDTARSAL SURGICAL RELEASE AND OPEN REDUCTION
- Bone Joint J. - 2014 - 96B - 837-844
3 - Hennig, K ; Raasch, L ; Kolbe, C ; Weidner, S ; Leisegang, M ; Uckert,
W & al - HEK293-Based Production Platform for gamma-Retroviral (SelfInactivating) Vectors: Application for Safe and Efficient Transfer of COL7A1
cDNA - Hum. Gene Ther. Clin. Dev. - 2014 - 25 - 218-228
4 - Vincent, QB ; Ardant, MF ; Adeye, A ; Goundote, A ; Saint-Andre, JP ;
Cottin, J & al - Clinical epidemiology of laboratory-confirmed Buruli ulcer in
Benin: a cohort study - Lancet Glob. Health - 2014 - 2 E422-E430
5 - ROSENTHAL, E ; PIROTH, L ; CUA, E ; JOULIE, A ; RAVAUX, I ; CHAUVEAU,
M & al - Preexposure prophylaxis (PrEP) of HIV infection in France: A
nationwide cross-sectional study (PREVIC study) - Aids Care-Psychol. SocioMed. Asp. Aids-Hiv - 2014 - 26 - 176-185
6 - Dragoni, V ; Padis, MO ; Weil-Dubuc, PL ; Munnich, A - Genetics is- it
inhumane? - Esprit - 2014 - 66-74
7 - Canaud, G ; Bienaime, F ; Tabarin, F ; Bataillon, G ; Seilhean, D ; Noel, LH &
al - Inhibition of the mTORC Pathway in the Antiphospholipid Syndrome - N.
Engl. J. Med. - 2014 - 371 - 303-312
8 - Hacein-Bey-Abina, S ; Pai, SY ; Gaspar, HB ; Armant, M ; Berry, CC ;
Blanche, S & al - A Modified gamma-Retrovirus Vector for X-Linked Severe
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Contacts
Karine Rossignol et Guillaume Huart
Co-secrétaires généraux
Laure Ego
Assistante de direction
du secrétariat général
01 42 75 44 50
[email protected]
Chloé Sandamiani
Responsable communication
et levée de fonds
01 42 75 42 75
[email protected]
Pauline Rodrigue-Moriconi
Chargée de communication
01 42 75 43 64
[email protected]
Remerciements
Merci à tous ceux qui ont apporté leur
soutien à l’Institut Imagine en 2014.
Conception : Institut Imagine, 2B
Réalisation : 2B
Crédits photos : Laurent Attias,
Patrick Müller, Roland Halbe, Imagine,
Fabrice Seixas.
Rédaction : Institut Imagine
Impression : xx
INSTITUT IMAGINE
24 boulevard du Montparnasse - 75015 Paris
[email protected]
www.institutimagine.org

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