Cancers bronchiques – Lung Cancer

Cancers bronchiques
Lung cancer
●
●
D. Moro-Sibilot*
es cancers thoraciques ont fait l’objet cette année de
nombreuses présentations. Il n’y a pas de véritable scoop
ni d’avancée imprévue, mais plusieurs études confortent
des résultats antérieurs ou apportent un éclairage différent sur
des questions débattues.
L
CHIMIOTHÉRAPIE DES STADES AVANCÉS
DES CARCINOMES BRONCHIQUES
NON À PETITES CELLULES
L’association de gemcitabine et d’un sel de platine est l’un des
doublets standard de première ligne dans les cancers bronchiques
non à petites cellules (CBNPC). Le pemetrexed est un nouvel
antimétabolite, enregistré notamment dans le traitement de
seconde ligne des CBNPC. Son introduction en première ligne
en association avec un sel de platine et sa comparaison avec les
doublets de chimiothérapie actuels sont logiques. L’association pemetrexed 500 mg/m2 + carboplatine ASC 5, pendant
4 cycles (219 patients) a été comparée à l’association gemcitabine 1 000 mg/m2, J1, J8, carboplatine ASC 5, pendant 4 cycles
(218 patients). L’objectif principal de l’étude était la comparaison
de la qualité de vie sous traitement (échelles EORTC QLQ-C30
et LC13), les objectifs secondaires étant la survie sans progression et la toxicité du traitement. Cette étude n’a pas permis de
mettre en évidence de différence sur l’objectif principal ni sur
la survie sans progression. Sur le plan de la toxicité, seules les
thrombopénies étaient plus fréquentes dans le groupe de patients
traités par gemcitabine et cisplatine (abstract 7517).
La chimiothérapie de consolidation par docétaxel après
chimio-radiothérapie concomitante est un concept qui
a été popularisé après plusieurs études du SWOG, dont
SWOG 9504 (1) et SWOG 0023 (abstract 7513). L’étude HOG
LUN01-24 (abstract 7512) est une étude randomisée qui a
inclus 259 patients et a randomisé 180 d’entre eux entre une
chimio-radiothérapie concomitante avec étoposide et cisplatine
et le même traitement suivi d’une consolidation par 3 cycles de
docétaxel 75 mg/m2. Les patients étaient porteurs de cancers
non résécables de stades IIIa et IIIb. L’étude a été amendée après
l’analyse intermédiaire des 203 premiers patients ; le recrutement
* UF oncologie thoracique, Inserm U823, CHU de Grenoble.
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 6-7 - juin-juillet 2007
prévu pour une randomisation de 210 patients a été interrompu
pour un objectif de randomisation de 180 patients. La toxicité
hématologique de grade 3-4 dans le groupe “consolidation”
a été la principale raison de cet amendement. L’absence de
gain en termes de survie sans progression (12,3 mois pour le
groupe docétaxel versus 12,9 mois pour le groupe contrôle) va
probablement amener à modifier l’attitude des radiothérapeutes
américains, qui, pour 69 % d’entre eux, font actuellement une
chimiothérapie de consolidation.
Cancers bronchiques
A SCO 2007
TRAITEMENT DES STADES AVANCÉS
PAR THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES
Le facteur de croissance VEGF est un élément clé pour la formation des néovaisseaux, et son hyperexpression a été observée
dans de nombreux types de tumeurs et associée à la progression
de la maladie. L’inhibition du VEGF est une cible thérapeutique
qui a déjà montré son intérêt dans différents types tumoraux.
Il y a 2 ans, l’étude ECOG 4599, incluant 878 carcinomes non
épidermoïdes pulmonaires de stade IIIB ou IV sans métastases
cérébrales, a comparé paclitaxel et carboplatine à la même
chimiothérapie associée au bévacizumab (15 mg/kg) [2]. L’effet
sur la survie était démontré, avec une augmentation très significative de la survie globale et de la survie sans progression.
Cette année est présentée la plus large étude de phase III comparant 3 bras : chimiothérapie seule par gemcitabine et cisplatine
et la même chimiothérapie associée soit à 7,5 mg/kg, soit à
15 mg/kg de bévacizumab toutes les 3 semaines (Avastin® in
Lung AVAiL, BO17704) [abstract 7514].
Les résultats obtenus sur 1 043 patients de stade IIIB/IV
(tableau I, figure 1) démontrent que l’addition de bévacizumab à
une chimiothérapie à base de gemcitabine + cisplatine prolonge
significativement la survie sans progression comparativement à
la chimiothérapie seule. Bien que cette étude n’ait pas été conçue
pour comparer les doses de bévacizumab, un effet thérapeutique
similaire a été observé dans les deux groupes thérapeutiques
en termes de survie sans progression.
Le bévacizumab se confirme donc comme la première thérapeutique ciblée qui, associée à la chimiothérapie, améliore les résultats de la première ligne dans les phases avancées de CBNPC.
Le choix actuel de la seconde ligne thérapeutique peut être la
chimiothérapie par docétaxel ou pemetrexed ou, au contraire,
un traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) de
l’EGFR comme l’erlotinib.
251
Tableau I. Comparaison des caractéristiques des 3 groupes de l’étude
AVAIL.
CG
n = 347
CGB 7,5
n = 345
CGB 15
n = 351
Survie sans progression (médiane : mois)
6,1
6,7
6,5
Taux de réponse (%)
20
34
30
Hémorragies pulmonaires grade >3 (%)
0,6
1,5
0,9
Hémorragies grade >3 (%)
2
6
6
Maladie thromboembolique (%)
6
7
7
Neutropénie grade >3 (%)
32
40
36
Thrombopénie grade >3 (%)
23
27
23
Épistaxis grade >3 (%)
<1
2
3
2
6
9
HTA grade >3 (%)
C : cisplatine, G : gemcitabine, B : bévacizumab.
Dans les études comparatives randomisées de seconde ligne
thérapeutique, le docétaxel est souvent retenu comme élément
comparateur. En effet, il a déjà été comparé au pemetrexed (3),
au topotécan (4) et à des médicaments plus anciens tels que
la vinorelbine et l’ifosfamide (5). Cette année, un nouvel alcaloïde de la pervenche, la vinflunine, est comparé au docétaxel (abstract 7511). Cinq cent quarante-sept patients de
stades IIIB/IV déjà prétraités ont été randomisés dans un
groupe docétaxel 75 mg/m2 (275 patients) ou dans un groupe
vinflunine 320 mg/m2 (272 patients). Les caractéristiques de
deux groupes de patients sont résumées dans le tableau II.
Le profil de tolérance de la vinflunine est différent de celui
du docétaxel ; on note que la constipation, les myalgies, les
douleurs abdominales et les vomissements sont significativement plus fréquemment retrouvés avec celle-ci, mais cela n’a
pas modifié de façon importante son administration, puisque
la dose-intensité relative a été supérieure à 98 %. Ce nouveau
médicament représente une alternative intéressante au docétaxel dans le traitement de seconde ligne des CBNPC.
L’étude pivotale BR21 a démontré il y a 3 ans la place majeure
de l’erlotinib en seconde ou troisième ligne thérapeutique des
Tableau II. Comparaison des deux groupes de l’étude vinflunine versus
docétaxel en seconde ligne.
Médicament
Vinflunine
Docétaxel
75/25
75,3/24,7
Stades IIIB/IV
23,9/61,4
24,7/60
Adéno/Épidermoïdes (%)
41,9/36,4
43,6/34,2
Constipation grade 3 (%)
39,2*
11,7
6,2
12,4*
23,8*
14,2
Hommes/femmes (%)
Diarrhées grade 3 (%)
Vomissements grade 3 (%)
* Différence statistiquement significative.
252
1,0
Survie sans progression (%)
Cancers bronchiques
A SCO 2007
Placebo
+ CG
n = 347
Bév. 7,5
+ CG
n = 345
HR (IC95)
–––
0,75
(0,62-0,91)
p
–––
0,0026
0,8
0,6
0,4
Placebo + CG
Bév. 7,5 mg/kg + CG
0,2
0,0
0
3
6
9
Temps (mois)
12
15
18
Figure 1. Courbes de survie sans progression dans l’étude AVAIL.
Comparaison du groupe contrôle au groupe bévacizumab
7,5 mg/kg.
CBNPC de stades IIIB/IV (6). Sur la base de cette étude réalisée
dans une population de patients non sélectionnés, l’erlotinib
a bénéficié d’une autorisation de mise sur le marché pour les
CBNPC en progression après une première ligne de chimiothérapie.
En dehors d’un choix fondé sur des caractéristiques prédictives
de réponse à l’erlotinib ou liées à l’état général du patient, aucun
critère biologique n’est régulièrement utilisé en routine pour
déterminer le meilleur traitement. Cela souligne l’intérêt des
études comparant la chimiothérapie aux TKI de l’EGFR dans
cette indication.
L’étude SIGN de phase II présentée à la World Conference of
Lung Cancer (WCLC) de 2005, comparant gefitinib et docétaxel, mettait en évidence une efficacité comparable entre
les deux traitements et des paramètres de survie en faveur
du gefitinib. Cette année, une étude japonaise de phase III
a comparé le gefitinib 250 mg/jour (187 patients) au docétaxel 60 mg/m2 (200 patients) chez des patients ayant reçu
1 ou 2 lignes de chimiothérapie.
Les critères d’inclusion de cette étude n’ont pas favorisé l’inclusion de patients potentiellement répondeurs aux TKI. Le taux
de réponse et la qualité de vie sont plutôt en faveur du gefitinib ;
les résultats de survie globale et sans progression montrent
une absence d’infériorité du gefitinib par rapport au docétaxel.
L’étude INTEREST compare les mêmes médicaments dans
une population non asiatique ; les résultats en sont attendus
pour le congrès de Séoul de cet automne. Une confirmation
de l’étude japonaise aurait un impact majeur sur le choix de la
seconde ligne, en particulier du fait de la bonne tolérance des
TKI de l’EGFR.
Les TKI de l’EGFR peuvent être prescrits sur des populations
non sélectionnées comme, par exemple, dans l’étude BR21 (6),
l’étude ISEL (7) ou les travaux cités ci-dessus. Cependant, on
connaît des facteurs prédictifs de réponse clinique tels que le
sexe féminin, les populations asiatiques, l’existence d’un tabaLa Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 6-7 - juin-juillet 2007
Tableau III. Comparaison des résultats de l’étude IFCT 0401 aux résultats publiés de TKI de l’EGFR dans le traitement des adénocarcinomes
à composante bronchiolo-alvéolaire.
Étude
N
Traitement antérieur
TKI (mg/jour)
RO (%)
IFCT 0401
SWOG 0126
(10)
MSKCC (11)
88
136
83
non
oui
oui
gefitinib 250
gefitinib 500
erlotinib 150
13
14
22
Contrôle (%)
29
46
38
Survie à 1an (%)
52
51
NR
Les mutations de l’EGFR ont été découvertes il y a 3 ans.
Elles sont prédictives de la réponse aux TKI de l’EGFR ; leur
impact sur la survie sans progression et sur la survie globale
est possible mais fait l’objet de controverses. Les mutations
de l’EGFR et de K-ras semblent, par ailleurs, être un facteur
pronostique favorable indépendamment de l’utilisation des
TKI (figure 2). Plusieurs études prospectives présentées à
l’ASCO 2006 avaient montré l’impact favorable des TKI chez
les patients présentant une mutation. Cette année, l’étude
iTARGET (abstract 7504) évalue, chez 31 patients présentant une délétion de l’exon 19 ou une mutation L858R, un
traitement par gefitinib 250 mg. Le taux de réponse est de
55 %, avec une médiane de survie de 20,8 mois. On note plus
de réponses chez les patients porteurs de la mutation L858R,
à l’inverse de ce qui était noté l’an dernier par Paz-Ares sur
un collectif de patients plus important (12). Enfin, l’un des
intérêts de cette étude est de montrer que 76 % des patients
mutés ont une amplification de l’EGFR. Celle-ci est plus simple
à mettre en place en routine que la recherche des mutations,
la coexistence dans les mêmes tumeurs de l’amplification et
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 6-7 - juin-juillet 2007
100
Survie (%)
gisme, ou encore des caractéristiques histologiques telles que les
adénocarcinomes et leur composante bronchiolo-alvéolaire. Les
caractéristiques biologiques telles que l’amplification de l’EGFR
ou certaines mutations de l’EGFR (8, 9) représentent aussi la
possibilité de sélectionner les patients les plus à même de bénéficier d’un traitement ciblé. Plusieurs études ont évalué les TKI de
l’EGFR dans des populations sélectionnées. L’étude IFCT 0401
présentée par J. Cadranel (abstract 7560) a inclus 90 patients
(88 évaluables) porteurs d’adénocarcinomes à composante bronchiolo-alvéolaire. Ces patients ont été traités par du gefitinib à la
dose de 250 mg/jour. Les données de cette étude sont résumées
dans le tableau III à côté de celles antérieurement publiées
sur le même type de tumeurs (10, 11). Les résultats sont assez
comparables à ceux de ces études plus anciennes : on retrouve
l’influence prédictive du sexe, de l’apparition d’une éruption
sous TKI, de l’absence de tabagisme, mais l’un des apports de
cette étude est de montrer la meilleure évolution des patients
porteurs d’adénocarcinomes non mucineux.
EGFR mutant, n= 40
80
EGFR WT/K-ras WT, n =210
60
K-ras mutant, n = 50
40
20
0
Suivi moyen 22,3 mois
0
10
20 30 40 50 60
Mois depuis chirurgie
70
Cancers bronchiques
A SCO 2007
Figure 2. Influence pronostique des mutations de l’EGFR et de
K-ras dans une population de patients opérés non traités par
TKI (ASCO 2007, educational session).
des mutations de l’EGFR peut ainsi faire préférer la recherche
de l’amplification en routine clinique.
Bien que le taux de réponse soit plus élevé chez les patients mutés
amplifiés, la différence n’est pas statistiquement significative,
mais ce dernier point est sûrement lié à un manque d’effectif
dans cette étude.
La partie biologique de l’étude BR21 comparant erlotinib et
placebo, déjà publiée (13), a été revisitée avec de nouvelles
analyses biologiques (abstract 7571). Cette étude confirme les
résultats de la publication et souligne qu’il existe un petit bénéfice
de survie chez les patients porteurs de la mutation de l’EGFR,
mais que ce bénéfice n’atteint pas le niveau de la signification
statistique. En revanche, l’amplification de l’EGFR est un facteur
prédictif de réponse et de bénéfice en survie chez les patients
traités par TKI.
TRAITEMENT MULTIMODALITÉ DES STADES
OPÉRABLES
La chirurgie est le seul traitement permettant d’obtenir de façon
très régulière la guérison des cancers bronchiques. Cependant,
seuls 25 % des patients opérés vont survivre à leur cancer, la
grande majorité des autres étant victime de rechutes locales
ou métastatiques de la maladie. La radiothérapie et la chimiothérapie sont proposées pour essayer de contrôler ces risques
de rechute.
Plusieurs études, ces dernières années, ont démontré la place
des chimiothérapies adjuvantes, et ce traitement fait maintenant
partie des standards thérapeutiques.
La méta-analyse LACE présentée l’an dernier et réalisée sur
4 584 patients (14) montrait une réduction du risque de décès
de 11 % (hazard-ratio 0,89 [IC95 : 0,82-0,96]). Dans cette étude, un
travail en sous-groupe a évalué l’influence de l’âge sur le bénéfice
de la chimiothérapie adjuvante (abstract 7553). Les patients ont
été divisés en 3 groupes : moins de 65 ans, 65-69 ans, plus de
253
Cancers bronchiques
A SCO 2007
254
70 ans. Le bénéfice est observé uniquement
dans les populations de moins de 65 ans
Catégorie d'études
Décès/patients
Hazard-ratio
IC95 (HR)
(p = 0,0001) ; il n’y a pas de significativité
Sel de platine + vinca-alcaloïde/étoposide
statistique au-delà de 65 ans.
MSKCC 80 53
68/72
Cette année, c’est la méta-analyse princeps
GETCB 01CB82
240/267
EORTC 08861
13/24
de 1995 (15) qui est actualisée, avec un
Int 0115
369/488
effectif de 8 147 patients (abstract 7552).
MDA DM 87045
33/34
ANITA RT
243/377
Cette nouvelle analyse, reprenant 30 études
BLT RT
33/49
de chimiothérapie adjuvante, estime que
IALT RT
386/572
la chimiothérapie apporte un bénéfice en
ALPI RT
2882/470
0,89 (0,81 ; 0,98)
Sous-total
1 667/2 353
survie de 4 % à 5 ans (hazard-ratio 0,86
[IC95 : 0,81-0,93], p = 0,000001). Dans le sousAutres associations avec platine
LCSG 791
143/172
groupe de patients traités par chirurgie et
FLCSG3
76/86
radiothérapie, il n’y avait, en 1995, qu’une
0,85 (0,65 ; 1,11)
Sous-total
219/258
tendance non statistiquement significative
(c) autres antimétabolites
en faveur de la chimiothérapie. Cette actualiOLCSG1d
23/49
sation inclut les études récentes sur ce sujet,
Sous-total
23/49
1,02 (0,45 ; 2,33)
et en particulier les grandes études adju0,89 (0,81 ; 0,97)
Total
1 909/2 660
vantes récemment publiées, dans lesquelles
0
1
2
3
des sous-groupes de patients ont été traités
Chimiothérapie
par radiothérapie (abstract 7521). La métaTest d'interaction : p = 0,90
mieux
analyse démontre le bénéfice en survie pour
Figure 3. Méta-analyse comparant radiothérapie et chirurgie avec et sans chimiol’ensemble des groupes étudiés (hazardthérapie.
ratio = 0,88, IC95 [0,80-0,96], p = 0,0062)
[ figure 3]. La majorité du bénéfice est
expliquée par le sous-groupe traité par des
associations de sels de platine et d’alcaloïdes de la pervenche
rompue pour des raisons éthiques du fait des résultats des
ou de l’étoposide. Ce sous-groupe est numériquement le plus
études de chimiothérapie adjuvante, qui rendaient caduque
important et c’est aussi celui où le bénéfice est le plus incontesl’existence d’un groupe contrôle traité par chirurgie seule.
table. Dans les autres sous-groupes, il y a une tendance en faveur
L’effectif de patients est donc insuffisant pour avoir la puissance
de la chimiothérapie, mais avec un intervalle de confiance ne
statistique nécessaire. Dans le groupe de patients traité par
permettant pas de conclure à la significativité de la différence.
chimiothérapie, l’observance a été bonne, avec 79 % de patients
Maintenant, la question à venir est celle de la place de la radioayant reçu les trois cycles de chimiothérapie prévus. Le taux
thérapie après chimiothérapie adjuvante. L’étude de phase III
de réponse à la chimiothérapie d’induction est de 41 %. Il y a
IFCT 0503 LungART, qui compare une radiothérapie médias7 décès postopératoires dans le groupe chimiothérapie puis
tinale conformationnelle postopératoire à l’absence de radiothérapie après chirurgie complète chez des patients présentant
Tableau IV. Comparaison des résultats de l’étude S9900 comparant
un CBNPC avec envahissement médiastinal N2, va bientôt
chimiothérapie néo-adjuvante et chirurgie à chirurgie d’emblée chez
commencer en Europe.
les patients opérables de stades I à IIIA.
La question de l’intérêt de la chimiothérapie néo-adjuvante a
été soulevée par les résultats de plusieurs études (16-18). Dans
Groupe néo-adjuvant Groupe contrôle
l’étude française MIP 91 publiée en 2002 (18), deux stratégies
Hommes/femmes (%)
64/36
68/32
étaient comparées : chimiothérapie par mitomycine + ifosfamide + platine (MIP) [2 cycles] suivie de chirurgie, comparée
Stades IB-IIA/IIB-IIIA
67/33
68/32
à la chirurgie première. Le bénéfice de la chimiothérapie
préopératoire dans cette étude était observé plutôt dans les
Épidermoïdes/adénocarcinomes/
34/31/35
42/33/25
stades I et II que dans les stades III (N2). Cette étude est à
autres (%)
l’origine de plusieurs travaux confirmatifs, dont les études
RC/RP (%)
3/38
IFCT 0002 (abstract 7519) et S9900 présentée par K. Pisters
(abstract 7520). L’étude S9900 compare une chimiothérapie par
Survie globale (médiane : mois)
75*
46
3 cycles de paclitaxel 225 mg/m2 et carboplatine ASC 6 puis
chirurgie à un groupe de patients traités par chirurgie seule.
Survie sans progression
33**
21
(médiane : mois)
Les patients inclus dans l’étude étaient de stades IB à IIIA
(T3N1). Les caractéristiques des patients sont représentées
* p = 0,19 ; HR = 0,81 ; ** p = 0,07 ; HR = 0,77.
dans le tableau IV. Cette étude a été prématurément interLa Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 6-7 - juin-juillet 2007
chirurgie versus 4 dans le groupe chirurgie seule. En dépit
d’une amélioration à la fois de la survie globale et de la survie
sans progression, la différence reste statistiquement non significative. Cette absence de signification statistique s’explique
certainement par l’insuffisance du nombre de patients, mais
aussi par une survie du groupe contrôle meilleure que celle
prévue sur le plan statistique.
L’étude IFCT 0002 est une phase III multicentrique comparant deux schémas d’administration de la chimiothérapie. Les
patients sont traités soit par deux cycles de chimiothérapie
avant l’intervention et éventuellement deux autres cycles après
la chirurgie en cas de réponse, soit par deux cycles avant l’intervention suivis éventuellement à nouveau de deux autres cycles,
toujours avant l’intervention chirurgicale. La chimiothérapie
comporte soit une association de carboplatine + paclitaxel,
soit une association de cisplatine + gemcitabine. Les résultats
préliminaires de cette étude sont présentés avec l’inclusion de
528 patients. L’analyse montre un taux de réponse à la chimiothérapie comparable, avec 52,3 % pour cisplatine + gemcitabine
versus 49,2 % pour carboplatine + paclitaxel. L’administration
de plus de deux cures de chimiothérapie n’améliore pas le taux
de réponse clinique ni de réponse pathologique sur la pièce
opératoire. En revanche, la compliance à l’administration de
la chimiothérapie est bien meilleure quand celle-ci est administrée en préopératoire (90,4 % versus 75,2 %, p = 0,0011). On
remarque, d’une part, la quasi-absence de décès toxiques (1/528),
ce qui diffère des données observées dans les chimiothérapies
adjuvantes, et, d’autre part, un chiffre de mortalité postopératoire d’environ 3 %, non influencé par le nombre de cycles
de chimiothérapie préopératoire. Dans la même thématique,
les résultats préliminaires de l’étude espagnole NATCH ont
été publiés (abstract 7578). Cette étude a inclus 625 patients
de stades IA à IIA dans 3 bras : soit chirurgie (211 patients),
soit chimiothérapie préopératoire par paclitaxel + carboplatine
(203 patients), soit la même chimiothérapie administrée en
situation adjuvante (211 patients). Seule la population traitée en
préopératoire a été présentée. Les stades IB représentent 65 % des
patients. Le taux de réponse à la chimiothérapie préopératoire
est de 58,7 %, et on observe 6 % de progression sous chimiothérapie. Le taux de réponse complète sur la pièce opératoire est
de 8,8 %. Il y a 11 % de neutropénies de grade 3-4. Les résultats
définitifs sont attendus pour 2009, mais, déjà, G. Scagliotti, dans
la discussion sur ce thème, évoque l’absence de différence dans
les deux modalités de chimiothérapie.
Le bien-fondé du néo-adjuvant est discuté, l’un de ses principaux intérêts étant de pouvoir être administré à un plus
grand nombre de patients que les traitements adjuvants. Une
méta-analyse des traitements néo-adjuvants a été publiée
(19). Celle-ci donne, au global, un hazard-ratio de 0,82
(IC 95 : 0,69-0,97) en faveur de l’approche néo-adjuvante.
Il est probable qu’aucune étude ne résolve la question du
meilleur moment pour administrer la chimiothérapie : avant
ou après la chirurgie. La question n’est d’ailleurs probablement
plus d’actualité : cette modalité est largement répandue en
pratique courante. Son choix varie selon les écoles de pensée
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 6-7 - juin-juillet 2007
et selon les options thérapeutiques des équipes chirurgicales,
qui, souvent, préfèrent ne pas retarder le moment de l’intervention, celle-ci restant, en 2007, la partie fondamentale
du traitement. Enfin, d’autres questions scientifiquement
plus importantes ont pris le devant de la scène. On peut
citer, en particulier, la place de la pharmacogénomique, de
la génomique ou de la protéomique dans la sélection des
patients, tout comme la place des traitements ciblés, qu’ils
visent l’EGFR ou l’angiogenèse.
TRAITEMENT DES CARCINOMES
À PETITES CELLULES PULMONAIRES
Cancers bronchiques
A SCO 2007
Le traitement des carcinomes à petites cellules pulmonaires
(CPC) a été l’objet d’une présentation en session plénière. Cette
présentation sort un peu de l’ombre une maladie dont l’incidence
a diminué ces dernières années et qui, en l’absence de progrès
thérapeutique, est en passe de devenir une maladie orpheline. La
courbe des abstracts de l’ASCO ces dernières années témoigne
du manque d’intérêt pour cette maladie (figure 4). Le traitement de première ligne des carcinomes à petites cellules a peu
évolué, il repose sur l’association de cisplatine + étoposide, à
laquelle on ajoute une radiothérapie thoracique la plus précoce
possible dans les formes limitées de la maladie. La question de la
radiothérapie prophylactique cranioencéphalique a été résolue
dans les formes limitées de la maladie, où ce traitement est
indiqué chez les patients en réponse. Dans les formes étendues,
cette question reste débattue ; une méta-analyse récente (20)
évaluait le bénéfice potentiel en survie à 5,4 % à 3 ans. Une étude
de l’EORTC a comparé l’irradiation prophylactique cérébrale
(IPC) à l’absence de traitement chez les patients porteurs de
formes étendues en réponse après chimiothérapie (abstract 4).
Le critère de jugement était l’apparition de métastases cérébrales symptomatiques. Deux cent quatre-vingt-six patients ont
été randomisés, 143 dans le groupe IPC et 143 dans le groupe
contrôle. La tolérance de la radiothérapie était bonne, avec 29 %
450
400
350
Toutes
histologies
CBNPC
300
250
200
150
100
50
0
CPC
1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004
Années
Figure 4. Évolution du nombre de résumés “poumon” à l’ASCO.
255
Cancers bronchiques
A SCO 2007
256
d’effets indésirables aigus de grade 1 et 18 % de grades 2 et 3
(essentiellement céphalées, nausées, léthargie, dermite aiguë). Le
bénéfice de l’IPC est observé à la fois sur le taux d’apparition de
métastases cérébrales symptomatiques (p = 0,001) [figure 5] et
sur la survie globale (p = 0,003) [survie à 1 an : 27,1 versus 13,3 %].
L’IPC n’a, en outre, pas entraîné d’effet délétère sur les paramètres
de qualité de vie. Les toxicités sont globalement comparables
et acceptables dans les deux groupes de patients.
L’association irinotécan + cisplatine avait montré une amélioration significative de la survie chez les patients atteints d’un
cancer bronchique à petites cellules disséminées dans une étude
japonaise publiée en 2002 (21). Ces résultats ont fait l’objet de
controverses, car plusieurs études présentant des résultats discordants n’ont pas détrôné l’association étoposide + cisplatine, qui
reste le standard thérapeutique. On peut citer notamment l’étude
publiée récemment par N. Hanna (22), qui ne montre pas d’amélioration des paramètres de réponse et de survie. L’ étude IRIS
(abstract 7523), présentée cette année et qui compare irinotécan + cisplatine à étoposide oral + cisplatine, est en faveur du
doublet irinotécan + cisplatine. La différence observée dans cette
dernière étude est probablement le fait du traitement de référence
insuffisant, l’étoposide oral ayant montré depuis longtemps ses
limites par rapport à l’étoposide i.v. Enfin, l’étude CALGB 30206
(abstract 7565) évalue irinotécan + cisplatine et radiothérapie : les
résultats en termes de survie sont inférieurs à ceux de l’étude de
A.T. Turrisi (23), ce qui fait abandonner cette option thérapeutique. Les résultats de l’étude SWOG 0124, qui compare encore
ces deux associations de chimiothérapie, sont en attente, cette
étude étant encore en cours de recrutement.
Les antiangiogènes représentent une option thérapeutique potentielle dans les CPC. L’an dernier, l’étude IFCT 0001, présentée par
J.L. Pujol (24), démontrait que l’administration concomitante de
thalidomide avec la chimiothérapie améliorait la survie globale
des patients présentant une forme étendue de la maladie. L’administration en traitement de maintenance d’un antiangiogène
représente aussi une option à étudier. Le ZD6474 (vandetanib)
est un médicament oral administré en dose quotidienne unique
qui bloque deux importantes voies de croissance des tumeurs.
Il bloque la voie de signalisation du facteur de croissance de
l’endothélium vasculaire VEGFR-2, ce qui inhibe l’angiogenèse.
Il bloque aussi la voie de signalisation de l’EGFR. Cent sept
patients atteints de formes limitées ou étendues de CPC en
réponse après chimiothérapie et radiothérapie (formes limitées)
ont été randomisés entre un groupe vandetanib et un groupe
contrôle. Les principaux effets secondaires ont été les suivants :
rash 71 %, diarrhées 79 %, HTA 21 %, élévation des ASAT 46 %,
augmentation du QTc 15 %. L’administration du vandetanib n’a
modifié ni la survie sans progression ni la survie globale. Les
auteurs de l’étude se posent la question du moment propice
pour administrer le vandetanib, et notamment de la possibilité
de l’administrer de façon concomitante à la chimiothérapie.
Le bévacizumab peut être associé à la chimiothérapie dans
les CPC : cela représente une option intéressante en phase II
(tableau V) [abstracts 7563, 7564]. Une étude de phase III est
donc justifiée.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1 an 14,6 % versus 40,4 %
HR : 0,27 (0,16-0,44) ; p < 0,001
Contrôle
IPC ( irradiation prophylactique cérébrale)
0
4
8
12
16
20
Mois
24
28
32
36
Figure 5. Estimation du risque de rechute cérébrale en fonction de la
réalisation ou non d’une irradiation prophylactique cérébrale.
Tableau V. Comparaison des associations irinotécan + cisplatine +
bévacizumab (IPB) et étoposide + cisplatine + bévacizumab (EPB)
aux résultats publiés de l’étude Hanna irinotecan + cisplatine (IP)
et étoposide + cisplatine (EP) [22].
Ready
(abstract
7563)
Hanna
Sandler
(abstract
7564)
Hanna
IPB
IP
EPB
EP
RC (%)
4
4
6
3
RP (%)
71
44
63
41
RO + RP (%)
91
52
86
51
Médiane SSP (mois)
7,1
4,1
4,7
4,6
Médiane de survie (mois)
11,7
9,3
11,1
10,2
Survie à 1 an (%)
49
35
Non
atteinte
35
Chimiothérapie
TRAITEMENT DES MÉSOTHÉLIOMES PLEURAUX
Le pemetrexed en association avec le cisplatine est le traitement
de référence des patients atteints de mésothéliome pleural
malin non résécable et qui n’ont pas reçu de chimiothérapie
antérieure (25). Une analyse du “programme d’accès étendu”
européen (Extended Access Program) [abstract 7562] a permis
de comparer l’association cisplatine 75 mg/m2 + pemetrexed
500 mg/m2 et l’association carboplatine ASC 6 + pemetrexed
500 mg/m2. Bien qu’il ne s’agisse pas d’une étude randomisée,
ces résultats de survie et de réponse sont assez fiables, car
obtenus sur un collectif de 1 704 patients. Il n’y a pas de
différence entre les deux modalités de traitement pour les
paramètres de réponse et de survie. Il faut noter que les résulLa Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 6-7 - juin-juillet 2007
tats sont sensiblement inférieurs à ceux de l’étude Vogelzang
(26 % versus 41 % de réponse), mais ils correspondent à une
population non sélectionnée. D’autres médicaments comme
la gemcitabine, la vinorelbine ou le raltitrexed sont des possibilités alternatives. Une étude britannique (abstract 7525) a
comparé les meilleurs soins de confort (136 patients) à un
traitement par vinorelbine (136 patients) ou mitomycine +
vinblastine + cisplatine (MVP) [137 patients]. Cette étude,
prévue initialement pour atteindre un objectif de 840 patients
sur 4 ans a été arrêtée à 420 patients du fait de problèmes de
recrutement. Ce travail ne montre aucun avantage en termes
de survie ou de qualité de vie, et en particulier aucun effet
de l’association MVP, qui est un peu démodée. Il existe une
tendance pour une meilleure survie avec la vinorelbine, qui
mérite sûrement d’autres études, mais, comme le souligne
l’investigateur principal, il y a peu de chances, dans le contexte
actuel, qu’une équipe ait la velléité de comparer la vinorelbine
au pemetrexed.
Une étude de phase II (abstract 7526) a comparé l’association
gemcitabine + cisplatine avec et sans bévacizumab. L’association chimiothérapie et antiangiogène est logique dans ce
contexte, car les mésothéliomes sont parmi les tumeurs avec
les plus forts taux de VEGF. Cent huit patients porteurs de
mésothéliomes inopérables ont été inclus, dont 53 traités par
gemcitabine + cisplatine + bévacizumab et 55 par gemcitabine + cisplatine et placebo. Il n’a pas été observé de différence
dans les toxicités de grade 3-4 entre les deux groupes de
patients. Tous grades confondus, les épistaxis, protéinurie
et HTA étaient cependant plus fréquentes dans le groupe
bévacizumab.
Il n’a pas été noté de différence dans les taux de réponse ou
en termes de survie sans progression, de survie médiane et
de survie à 1 an. En revanche, si l’on considère des sousgroupes de patients en fonction du taux sérique de VEGF,
une différence de survie sans progression est observée en
faveur du bévacizumab chez les patients présentant un taux
de VEGF dans la médiane de l’ensemble des valeurs de la
cohorte.
■
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258
LES INCONTOURNABLES DE L’ASCO 2007
Cancers bronchiques
Pas de scoop mais des confirmations
● Cancers bronchiques non à petites cellules et traitement de 1re ligne métastatique : efficacité des thérapeutiques ciblées et notamment des anti-angiogéniques associés à la chimiothérapie
Bénéfice significatif sur la survie sans progression et la survie globale de l’association
du bévacizumab-chimiothérapie par gemcitabine-cisplatine (étude AVAIL).
Confirmation de l’étude positive de phase III ECOG 4599 menée avec l’association
bévacizumab-paclitaxel-carboplatine.
● Traitement néo-adjuvant et traitement adjuvant :
des résultats comparables
Deux cures de chimiothérapie néo-adjuvante semblent suffisantes (versus 4 cures)
avec un taux de réponse complet pathologique comparable entre le groupe 2 cures
et le groupe 4 cures. Impact bénéfique sur la tolérance, la tolérance est meilleure
quand la chimiothérapie est administrée avant la chirurgie.
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 6-7 - juin-juillet 2007