L`atomoxétine (Strattera ), une alternative thérapeutique dans le

THÉRAPEUTIQUE
L’atomoxétine (Strattera®), une alternative thérapeutique
dans le trouble déficit de l’attention/hyperactivité de l’enfant
(TDAH)
C. GAILLEZ (1), F. SORBARA (1), E. PERRIN (1)
Atomoxetine (Strattera®), an alternative in the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD)
in children
Summary. Introduction – Atomoxetine (Strattera®) is the first non-stimulant drug to be approved for the treatment of
Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) in children ≥ 6 years of age and adolescents. Atomoxetine is a highly
specific inhibitor of the presynaptic norepinephrine transporter, with minimal affinity for other transporters or other neurotransmitter receptors. The target dose is 1.2 mg/kg, in a once- or twice-daily oral administration. Clinical data – Six
randomized, double blind, placebo-controlled clinical trials have demonstrated that atomoxetine was more effective than
placebo for the treatment of children and adolescents with ADHD. All these trials have shown a consistent improvement
in the ADHD rating scale (ADHD-RS) from baseline in the patients treated with atomoxetine, compared with that of the
placebo group. The improvement of ADHD symptoms was confirmed by the other secondary efficacy measures (the
Clinical Global Impression, CGI, the Conners ADHD rating scale/parent, teacher). The duration of action of atomoxetine
on ADHD symptoms extended throughout the waking hours, and the drug effects persisted up to the next morning with
a single morning dose. Significant improvements were also observed with atomoxetine compared to placebo, in several
aspects of the quality of life measurement (social and family functioning), and the child’s self-esteem. In addition, in patients
who responded favourably to initial treatment, atomoxetine was shown to be superior to placebo in maintaining a long
term-response, up to 18 months. Atomoxetine was effective and safe, both in young children and adolescents with ADHD.
Preliminary data also support the potential efficacy of atomoxetine in managing patients with ADHD and comorbid conditions, such as tic disorders, oppositional-defiant and conduct disorders. Discussion – As of June 2004, over 3 000
children and adolescents have been enrolled in clinical trials of atomoxetine, with about 1 200 of them treated for more
than 1 year and about 400 of them treated for more than 2 years. Atomoxetine was well tolerated in most individuals, the
two more common adverse events reported were gastro-intestinal disorders and decreased appetite. These side effects
were generally noted to be transient. No significant changes in weight and height gain was reported over the long-term
follow-up. There was no evidence of symptoms rebound and no evidence of an acute discontinuation syndrome when
discontinuing treatment. In addition, given the mechanism of action of atomoxetine in the central nervous system, and
lack of subjective, physiological and psychomotor effects reported in experimental conditions, it is unlikely that atomoxetine
would have abuse potential. Conclusion – Results from clinical trials demonstrated that atomoxetine is effective and
well tolerated for the acute and long-term treatment of children and adolescents suffering from ADHD. Atomoxetine should
be considered as a new interesting pharmacological option in the treatment of ADHD in association with non pharmacological therapeutic interventions.
Key words : Atomoxetine ; Attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD ; Efficacy ; Long term data ; Randomized-controlled clinical
trials ; Safety.
(1) Département Médical, Unité thérapeutique Système Nerveux Central, Laboratoires Lilly France, 13, rue Pagès, 92158 Suresnes cedex.
Travail reçu le 16 août 2005 et accepté le 20 février 2006.
Tirés à part : C. Gaillez (à l’adresse ci-dessus).
L’Encéphale, 33 : 2007, Septembre, cahier 1
621
C. Gaillez et al.
Résumé. L’atomoxétine (Strattera®) est un médicament non
stimulant ayant reçu une autorisation de mise sur le marché
dans plusieurs pays, dans l’indication du trouble déficit de
l’attention/hyperactivité (TDAH), chez l’enfant de 6 ans et
plus et chez l’adolescent. C’est un inhibiteur sélectif de la
recapture de la noradrénaline ; sa posologie recommandée
est de 1,2 mg/kg/jour par voie orale, en une ou deux prises.
L’efficacité de l’atomoxétine sur les symptômes de TDAH a
été démontrée au cours de six essais cliniques randomisés
en double aveugle versus placebo, par l’amélioration du
score de l’échelle de symptômes ADHD-RS (ADHD rating
scale) et par celle des scores d’autres échelles d’évaluation
(CGI, Conners parents/enseignant). L’efficacité s’est maintenue jusqu’au lendemain matin, lors d’une administration en
une prise par jour le matin. L’atomoxétine a permis également
une amélioration de la qualité de vie de l’enfant dans ses
dimensions psychosociale, comportementale et d’estime de
soi. De plus, une étude de prévention des rechutes, randomisée en double aveugle versus placebo chez des enfants
et adolescents initialement répondeurs à l’atomoxétine pendant 10 semaines, a démontré le maintien d’efficacité de
l’atomoxétine à long terme. Le profil de tolérance de l’atomoxétine a été analysé avec un recul de plus de deux ans
d’exposition au traitement pour certains patients. Les effets
secondaires les plus fréquents sont des troubles digestifs et
une baisse de l’appétit, le plus souvent transitoires, n’entraînant pas de retentissement significatif sur l’évolution staturopondérale des enfants traités. Au total, l’atomoxétine représente une modalité thérapeutique médicamenteuse nouvelle
et intéressante dans le traitement du TDAH de l’enfant et de
l’adolescent, en association à une prise en charge multimodale du trouble.
Mots clés : Atomoxétine ; Données sur le long terme ; Efficacité ;
Études cliniques randomisées contrôlées ; Tolérance ; Trouble déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH).
INTRODUCTION
On estime qu’environ 3 à 5 % des enfants d’âge scolaire
souffrent du trouble déficit de l’attention/hyperactivité
(TDAH) selon les critères du DSM IV en Europe et aux
États-Unis. Celui-ci est défini par un ensemble de symptômes d’inattention, d’hyperactivité et d’impulsivité entraînant
un retentissement fonctionnel dans plusieurs domaines,
scolaire, social et familial, et bien souvent une perte de
l’estime de soi et une souffrance durable de l’enfant (3, 27).
La prise en charge du TDAH repose sur une approche
multimodale intégrant des mesures éducatives, une prise
en charge psychocomportementale, et si nécessaire une
rééducation orthophonique et/ou psychomotrice des troubles des apprentissages. Le traitement médicamenteux
est proposé en association aux mesures psychoéducatives et de rééducation, lorsque celles-ci s’avèrent insuffisantes. Le méthylphénidate à libération immédiate ou
retard est actuellement le seul médicament autorisé en
France dans cette indication, disposant d’une efficacité
reconnue et d’un bon profil de tolérance. L’effet des traitements psychostimulants a été principalement évalué sur
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L’Encéphale, 2007 ; 33 : 621-8, cahier 1
une amélioration des symptômes du TDAH et sur les performances scolaires. Or le retentissement du TDAH
affecte également la qualité de vie de l’enfant et de sa
famille en altérant les relations sociofamiliales. Cependant
les psychostimulants sont contre-indiqués chez certains
patients avec comorbidité de type anxiété généralisée, tics
chroniques moteurs ou syndrome de Gilles de la Tourette,
ou dépression sévère. D’autre part, certains patients peuvent rencontrer des problèmes de tolérance ou d’échec
au traitement.
L’atomoxétine (Strattera®) est le premier médicament
non stimulant commercialisé aux États-Unis depuis 2002,
au Royaume-Uni et au Canada depuis 2004 dans l’indication du TDAH chez l’enfant de 6 ans et plus et l’adolescent, dont le développement a été réalisé selon un programme d’études cliniques particulièrement étoffé,
répondant aux exigences actuelles des autorités de santé
sur le développement de nouvelles molécules dans des
indications pédiatriques.
Ainsi, deux essais ouverts pilotes (21, 29), suivis de six
essais comparatifs randomisés en double aveugle à court
terme réalisés chez l’enfant et l’adolescent (24, 25, 26, 28,
32), constituent le cœur du dossier de développement du
produit, et ont permis d’obtenir son autorisation de mise
sur le marché américain par la Food and Drug Administration (FDA), dans l’indication de TDAH chez l’enfant de
plus de 6 ans. De plus, une étude randomisée en double
aveugle chez des patients initialement répondeurs à l’atomoxétine, réalisée en Europe et en particulier en France,
a permis de démontrer le maintien de l’efficacité à long
terme (24). Au total, ce sont 7 études comparatives randomisées, en double aveugle, publiées à ce jour, qui permettent de démontrer l’efficacité et la bonne tolérance du
traitement par l’atomoxétine sur les symptômes d’hyperactivité/impulsivité et d’inattention de l’enfant et de l’adolescent (tableau I).
L’objet de cet article est de décrire les aspects pharmacologiques, pharmacocinétiques de l’atomoxétine et les
données d’efficacité et de tolérance du produit obtenues
au cours des essais d’efficacité à court et à long termes
chez les enfants et les adolescents présentant un TDAH.
DONNÉES PHARMACOLOGIQUES
ET PHARMACOCINÉTIQUES DE L’ATOMOXÉTINE
L’atomoxétine est un inhibiteur sélectif de la recapture
de la noradrénaline (NA). La molécule agit spécifiquement
sur le transporteur présynaptique de la noradrénaline, et
présente très peu d’affinité pour les récepteurs et les transporteurs des autres systèmes de neurotransmission. Par
son action inhibitrice du transporteur de la NA, l’atomoxétine empêche la recapture de la NA au niveau présynaptique, et renforce ainsi la transmission neuronale noradrénergique. Sur un modèle animal de microdialyse de rat,
l’atomoxétine augmente les taux de noradrénaline et
dopamine extracellulaire au niveau préfrontal (10, 31). Or
le cortex frontal est impliqué dans des fonctions cognitives
aussi complexes que la mémoire, le contrôle de l’attention,
L’atomoxétine (Strattera®), une alternative thérapeutique
L’Encéphale, 2007 ; 33 : 621-8, cahier 1
TABLEAU I. — Études comparatives avec l’atomoxétine randomisées en double aveugle, versus placebo réalisées chez l’enfant
et l’adolescent présentant un TDAH (janvier 2005).
Étude
Âge (ans)
Posologie
(âge
moyenne finale
moyen)
d’atomoxétine
Durée
du
traitement
Nombre
de
patients
Critère
principal
d’évaluation
Critères secondaires
d’évaluation
Deux études pivot
d’efficacité (28)
7-13
(9,8)
1,5 mg/kg/j
2 prises
9 semaines
129 ATMX,
124 PBO,
38 MPH*
ADHD-RS
CGI
Conners-parents
Étude de recherche de
dose efficace (dose
response) (26)
8-18
(11,2)
0,5, 1,2, 1,8 mg/kg/j
(doses fixes)
2 prises
8 semaines
213 ATMX,
84 PBO
ADHD-RS
CGI-S
Conners-parents
CHQ
Étude d’administration
en une prise par jour
(25)
6-16
(10,3)
1,3 mg/kg/j
1 prise
6 semaines
85 ATMX,
85 PBO
ADHD-RS
CGI-S
Questionnaire parents
Étude de maintien
d’efficacité au cours
des 24 heures (18)
6-12
(9,4)
1,33 mg/kg/j
1 prise
8 semaines
133 ATMX,
64 PBO
ADHD-RS
Carnet patient (DPREMB-R)
Conners-parents
CGI-S
Étude d’efficacité en
situation scolaire (31)
8-12
(9,9)
1,33 mg/kg/j
1 prise
7 semaines
101 ATMX,
52 PBO
ADHD-RS
(entretien
enseignant)
Conners-enseignant
Étude de prévention de
la rechute (24)
6-15
(10,4)
1,57 mg/kg/j
2 prises
ADHD-RS
CGI-S
Conners-parents et
enseignant
CHQ
(phase ouverte : 292 ATMX,
10 semaines
124 PBO
1re randomisation :
34 semaines
2e randomisation :
24 semaines
ADHD-RS : Attention Deficit Hyperactivity Disorder-Rating Scale (échelle de symptômes du TDAH) ; CGI-S : Clinical Global Impression-Severity ;
CHQ : Child Health Questionnaire ; DPREMB-R : Daily Parent Ratings of Evening and Morning Behavior-Revised ; ATMX : atomoxétine ; PBO :
placebo ; MPH : méthylphénidate.
* Ce bras de traitement n’était pas comparatif, mais servait à valider la méthodologie de l’étude au cas où l’atomoxétine ne se différencierait pas du
placebo.
la planification des tâches ; et une des pistes neurobiologiques sur la physiopathologie du TDAH repose sur
l’hypothèse d’une transmission anormale des voies
dopaminergiques et noradrénergiques vers le cortex frontal (5). Sur ce même modèle animal, et contrairement au
méthylphénidate, l’atomoxétine n’accroît pas la libération
de dopamine dans le noyau accumbens ni dans le striatum, respectivement impliqués dans le pouvoir renforçateur des drogues et dans le contrôle du mouvement (10,
31).
Après administration orale, l’atomoxétine est absorbée
rapidement, indépendamment de la prise alimentaire, et
le pic plasmatique (Cmax) se situe 1 à 2 heures après la
prise. La liaison aux protéines plasmatiques est importante, autour de 98 %. Le produit est métabolisé au niveau
hépatique par le cytochrome P450 de type 2D6. La demivie d’élimination (T1/2γ) est de 4 heures environ chez les
sujets métaboliseurs rapides (> 90 % de la population
caucasienne) et de 21 heures en moyenne chez les métaboliseurs lents (36). Cependant, il n’y a pas de nécessité
d’adapter la posologie de l’atomoxétine en fonction du statut métabolique du sujet, et les données d’efficacité et de
tolérance analysées sont superposables quel que soit le
phénotype des sujets exposés à l’atomoxétine (2). L’élimination du produit et de ses métabolites se fait par voie
urinaire.
EFFICACITÉ DE L’ATOMOXÉTINE À COURT TERME
Deux essais ouverts pilotes (21, 29) ont initialement
permis de mettre en évidence un effet de l’atomoxétine
sur les symptômes de TDAH. La supériorité de l’atomoxétine versus placebo a ensuite été évaluée au cours de
6 essais cliniques randomisés en double aveugle à court
terme (2 essais avec l’atomoxétine administrée en 2 prises par jour, 1 essai de recherche de dose efficace, et
3 essais avec l’atomoxétine administrée en 1 prise par jour
dont 1 en milieu scolaire) incluant au total plus de
1 000 patients, enfants et adolescents (24, 25, 26, 28, 32).
Méthodologie
Le schéma des essais, à l’exception de l’étude effet
dose, a été similaire dans les six essais (tableau I). Les
patients inclus dans chacun de ces essais devaient présenter un âge supérieur ou égal à 6 ans, et un TDAH établi
selon les critères du DSM IV (3). Le diagnostic était confirmé par un entretien semi-structuré de l’enfant (KiddieSADS) et la sévérité des symptômes était appréciée par
le score d’un hétéroquestionnaire (ADHD rating scale)
rempli par le médecin d’après l’entretien avec les parents.
Ce questionnaire se compose de 18 items correspondant
623
C. Gaillez et al.
aux 18 symptômes décrits dans le DSM IV (9 items pour
l’inattention et 9 items pour l’hyperactivité/impulsivité)
(12). L’inclusion d’enfants présentant les différents soustypes de TDAH (sous-type mixte, avec inattention prédominante ou avec hyperactivité/impulsivité prédominante),
un trouble comorbide associé (notamment trouble oppositionnel avec provocation, troubles des conduites,
anxiété, dépression) et celle d’enfants ayant déjà reçu un
traitement psychostimulant étaient autorisée.
Le critère de jugement principal d’évaluation de l’efficacité de l’atomoxétine a porté sur l’évolution du score de
l’hétéroquestionnaire (ADHD Rating Scale, ADHD-RS)
établi par l’investigateur à partir de l’entretien des parents
(5 essais) ou contact téléphonique avec l’enseignant
(essai en milieu scolaire). Par ailleurs, il a été calculé « la
taille de l’effet » permettant de comparer l’efficacité dans
différentes études randomisées en double aveugle versus
placebo utilisant la même échelle ou des échelles différentes. L’amplitude de l’effet correspond à la différence
des variations de scores moyens des échelles de TDAH
entre le médicament actif et le placebo, mesurées entre
l’inclusion et la dernière valeur sous traitement, et rapportée à l’écart-type donc ajustée sur l’échelle, et l’exactitude
de la mesure dans chaque essai.
Les critères secondaires d’efficacité portaient sur l’évolution des sous-scores inattention et hyperactivité/impulsivité de l’échelle ADHD-RS, l’évolution du score de sévérité de la maladie rempli par l’investigateur (échelle
d’impression clinique globale, CGI-S) (11, 12) et du score
de l’index d’hyperactivité de l’échelle de Conners remplie
par les parents (Conners' Parent Rating Scale, CPRS)
(15). Le retentissement sur la qualité de vie de l’enfant et
de sa famille a été apprécié par l’évolution du score du
questionnaire CHQ PF 50 (Child Health Questionnaire)
mesurant notamment le bien-être physique et psychosocial (23).
L’efficacité sur 24 heures a été évaluée par l’évolution
du score des échelles de Conners parents le soir et
DPREMB (The Daily Parent Ratings of Evening and Morning Behavior-Revised) (18). L’échelle DPREMB est un
nouvel instrument validé aux États-Unis, évaluant le comportement de l’enfant sur 24 heures le soir et le matin au
réveil à l’aide d’un carnet de suivi journalier tenu par les
parents et par l’enfant.
Résultats
Les patients inclus étaient âgés en moyenne de 10 ans,
avec près de 75 % de garçons. Ils présentaient une forme
sévère de TDAH d’après le score moyen de l’échelle
ADHD-RS à l’inclusion situé à 3 écarts-types au-dessus
des valeurs rapportées pour l’âge et le sexe. Les comorbidités associées étaient principalement un trouble oppositionnel dans 30 à 40 % des cas, tandis que les manifestations anxieuses ou dépressives représentaient moins de
5 % des cas.
L’ensemble des essais à court terme a démontré la
supériorité de l’efficacité de l’atomoxétine en 1 ou en 2 pri624
L’Encéphale, 2007 ; 33 : 621-8, cahier 1
ses/jour en traitement aigu chez les enfants et adolescents
comparativement au placebo, avec une amélioration
significative de l’évolution du score de l’échelle ADHD
rating scale d’après l’évaluation des parents (5 essais) ou
de l’enseignant (1 essai) comparativement au groupe placebo. L’efficacité de l’atomoxétine a été confirmée par la
réduction significative des scores des autres échelles, réalisés avec des évaluateurs différents : le médecin (échelle
CGI-S), les parents (l’index d’hyperactivité de l’échelle de
Conners), les parents et l’enseignant (échelle de Conners
enseignant). L’amélioration des symptômes d’inattention
et d’hyperactivité/impulsivité évaluée à partir de l’évolution
des sous-scores de l’échelle ADHD-RS, était similaire que
l’atomoxétine soit administrée en 1 ou en 2 prises/jour.
L’efficacité de l’atomoxétine a été observée à la fois chez
les patients naïfs ou antérieurement traités par psychostimulants avec un début d’efficacité à 7 jours et un effet
cliniquement significatif dans un délai de 2 à 4 semaines
dans la plupart des essais.
L’amplitude de l’effet du traitement est apparue constante dans tous les essais atomoxétine avec 1 ou en 2 prises/jour, comprise entre 0,6 et 0,8 (figure 1). Elle paraît
superposable à celle du méthylphénidate à libération
immédiate de 0,74 et du méthylphénidate à libération prolongée de 0,75 décrite dans la méta-analyse récente de
Faraone (14).
Les posologies d’atomoxétine dans les 6 essais ont
varié en moyenne de 0,5 mg à 1,8 mg/kg/j (la dose maximale dans 2 essais était de 2 mg/kg/j et dans 1 essai de
1,5 mg/kg/j) avec une titration basée sur la réponse clinique et la tolérance au traitement.
L’étude effet dose a évalué trois doses fixes d’atomoxétine (0,5, 1,2 et 1,8 mg/kg/j, en deux prises) comparativement au placebo et a montré que la réponse clinique en
fonction de la dose administrée était dose-dépendante
avec une dose optimale de 1,2 mg/kg/j, sans bénéfice
supplémentaire à la dose de 1,8 mg/kg/j (26).
L’efficacité de l’atomoxétine sur 24 heures a pu être
démontrée dans un des essais en une prise par jour, où
les effets bénéfiques de l’atomoxétine ont été observés le
soir au coucher jusqu’au lendemain matin (18). En effet,
les patients du groupe atomoxétine présentaient une amélioration significative des symptômes le soir au coucher
(niveau d’attention amélioré pour les devoirs scolaires et
les jeux d’après-dîner, moins de difficultés pour rester au
lit une fois couché…) et le matin au réveil (moins de difficultés pour s’organiser, se préparer pour aller à l’école…),
attestée par plusieurs échelles (DPREMB, Conners
parents le soir) comparativement au groupe placebo.
Étant donné la demi-vie courte du produit (de l’ordre de
5 heures), ces données suggèrent que les effets de
l’atomoxétine (propriétés pharmacodynamiques) se poursuivent au-delà de ses caractéristiques pharmacocinétiques.
L’atomoxétine améliore par ailleurs certains aspects de
la qualité de vie de l’enfant et de sa famille dans ses dimensions psychosociale, comportementale et d’estime de soi
(18, 26).
L’atomoxétine (Strattera®), une alternative thérapeutique
L’Encéphale, 2007 ; 33 : 621-8, cahier 1
Étude I
(41, 41)
Étude II
(38, 38)
Étude III Étude IV
(39, 40, 38) (38, 37)
Étude V
(42, 42)
Étude VI
(39, 37)
0
–2
–4
–6
–8
– 10
– 12
– 14
– 16
– 18
– 20
Placebo
Atomoxétine*
Atomoxétine**
* Dans l’étude II, ATMX 1,2 mg/kg/j
** Dans l’étude III, ATMX 1,8 mg/kg/j
Dans les autres études, la dose moyenne finale
d’ATMX était d’environ 1,3 mg/kg/j
FIG. 1. — Évolution du score de l’échelle de symptômes ADHD-RS par rapport au score d’inclusion.
Les valeurs moyennes du score d’ADHD-RS à l’inclusion sont notées entre parenthèses pour chaque étude.
Études I et II : études pivot d’efficacité (28).
Étude III : recherche de dose efficace (dose response) (26).
Étude IV : administration en une prise par jour (25).
Étude V : efficacité en situation scolaire (31).
Étude VI : maintien de l’efficacité au cours des 24 heures (18).
En conclusion, le programme de développement de
l’atomoxétine dans les essais à court terme montre que
ce traitement améliore les symptômes de TDAH de
l’enfant de façon continue sur une période de 24 heures
aussi bien à l’école qu’en famille, et pendant la nuit, ce
qui améliore sa qualité de vie et celle de sa famille.
MAINTIEN DE L’EFFICACITÉ DE L’ATOMOXÉTINE
À LONG TERME
L’efficacité du traitement à long terme de l’atomoxétine
a été évaluée au cours d’une étude randomisée en double
aveugle de « prévention des rechutes » (24). Dans cette
étude multicentrique internationale, les patients recevaient l’atomoxétine au cours d’une première phase
ouverte de 10 semaines. La réponse au traitement était
définie par une amélioration d’au moins 25 % du score de
l’échelle de symptômes ADHD-RS par rapport au score
d’inclusion, et par un score de l’échelle d’impression clinique globale-sévérité (CGI-S) de 1 ou 2, correspondant
à une symptomatologie minime ou absente. Les critères
d’inclusion et d’exclusion de l’essai étaient comparables
à ceux des essais à court terme. Seuls les sujets répondeurs à l’atomoxétine ont participé à la deuxième phase
de l’étude randomisée en double aveugle, et ont reçu l’atomoxétine ou le placebo pendant une durée de 9 mois. Le
critère principal d’évaluation portait sur le délai de rechute,
défini par une élévation du score de l’échelle ADHD-RS
à 90 % ou plus du score d’inclusion, et d’une élévation du
score de l’échelle de CGI d’au moins 2 points.
Au total, 604 patients ont participé à la première phase
en ouvert de l’étude, et 416 patients jugés répondeurs à
l’atomoxétine ont été randomisés dans la deuxième partie
de l’étude. Les courbes de survie sur l’ensemble des
patients randomisés (n = 416) ont montré un allongement
du délai de rechute statistiquement significatif sous atomoxétine comparativement au placebo (atomoxétine :
217,7 ± 5,5 jours ; placebo : 146,1 ± 7,24 jours ; p < 0,001).
Le taux de rechute à 9 mois a été significativement plus faible dans le groupe traité par l’atomoxétine (65/192 soit
22,3 %) comparativement au groupe placebo (47/124 soit
37,9 %) (Fisher, p = 0,002). Le faible taux de rechute noté
également dans le groupe placebo peut s’expliquer, d’une
part, par le bénéfice non spécifique des soins apportés aux
patients durant leur participation à l’étude, mais aussi du
fait que le seuil définissant la rechute était élevé, exigeant
presque un retour au niveau de score d’inclusion. Ni l’âge,
ni le sous-type d’hyperactivité, ni la prise antérieure d’un
traitement psychostimulant n’ont eu d’influence sur le maintien de l’efficacité du traitement.
L’évolution à long terme a également été marquée par
une amélioration significative des scores de l’échelle
ADHD-RS, de la CGI (Anova, respectivement : p < 0,001,
p = 0,003) et de la qualité de vie au niveau du score psychosocial du questionnaire CHQ PF50 (Anova, p = 0,016)
dans le groupe traité par atomoxétine.
625
C. Gaillez et al.
À l’issue de cette période de traitement en double
aveugle de 9 mois, l’étude a été prolongée, avec une
nouvelle randomisation des patients ayant reçu l’atomoxétine lors de la première randomisation (8). Ainsi les
patients ont soit poursuivi le traitement par l’atomoxétine,
soit reçu le placebo, pendant 24 semaines supplémentaires (total de 163 patients). La durée totale du traitement par l’atomoxétine allait donc jusqu’à 18 mois pour
les enfants ayant poursuivi l’intégralité de l’étude
(10 semaines en ouvert, 9 mois après la première randomisation, 6 mois après la deuxième randomisation).
Dans les semaines ayant suivi cette nouvelle randomisation, aucune symptomatologie anxieuse ou dépressive
n’a été rapportée dans aucun des deux groupes de
patients (ce qui aurait pu faire suggérer un rebond symptomatique à l’arrêt d’un traitement à long terme pour les
enfants randomisés dans le groupe placebo). À l’issue
de cette deuxième partie de l’étude, le taux de rechute
a été faible dans les deux groupes de traitement, mais
significativement moindre chez les enfants ayant poursuivi l’atomoxétine (2 sur un total de 81 ; 2,5 %) en comparaison de ceux ayant reçu le placebo (10 sur un total
de 82 ; 12,2 % ; p = 0,032). La tolérance au traitement
par atomoxétine a été jugée bonne dans cette dernière
partie d’étude, sans survenue d’effets indésirables nouveaux ou significatifs par rapport à la première période
de randomisation. Ces nouvelles données suggèrent
que chez les enfants initialement répondeurs à l’atomoxétine, l’administration continue du traitement pendant une durée allant jusqu’à 18 mois permet de maintenir efficacement le contrôle des symptômes du TDAH.
En conclusion, le schéma original de cet essai avec
deux randomisations successives a permis d’évaluer le
maintien de l’efficacité à long terme de l’atomoxétine, en
montrant que les patients initialement répondeurs à l’atomoxétine et traités à long terme présentent significativement moins de récidive symptomatique comparativement
au groupe placebo.
ÉVALUATION DE L’ATOMOXÉTINE
CHEZ L’ADOLESCENT (12-18 ANS)
ET CHEZ LE JEUNE ENFANT (6-7 ANS)
Les symptômes du TDAH habituellement décrits chez
l’adolescent sont sensiblement différents de ceux présents chez l’enfant, et évoluent vers une persistance des
symptômes d’inattention, alors que l’incidence des
symptômes d’hyperactivité et d’impulsivité diminue progressivement (7). Les données de tolérance et d’efficacité de 8 études incluant des études contrôlées en double
aveugle, ou des études ouvertes ont été cumulées
récemment (34). Cette méta-analyse a porté sur 414
adolescents (12-18 ans) exposés pendant au moins un
an à l’atomoxétine dans un essai clinique. Les scores
moyens de l’échelle de symptômes ADHD-RS et de
l’échelle de Conners parents étaient significativement
améliorés durant les trois premiers mois puis restaient
stables jusqu’à 2 ans et la tolérance du traitement par
626
L’Encéphale, 2007 ; 33 : 621-8, cahier 1
atomoxétine était bonne pour des durées de traitement
allant jusqu’à 24 mois (19).
Une méta-analyse a également évalué l’effet de l’atomoxétine chez 192 jeunes enfants âgés de 6-7 ans ayant
été ainsi exposés à l’atomoxétine sur une période variant
de un à deux ans (19, 20). Les données cumulées d’études
contrôlées en double aveugle versus placebo et d’études
ouvertes montrent une bonne efficacité de l’atomoxétine
à court terme et à long terme avec un recul allant jusqu’à
24 mois, et l’analyse n’a pas mis en évidence de problème
spécifique de tolérance à long terme dans cette tranche
d’âge.
ÉVALUATION DE L’ATOMOXÉTINE
CHEZ LES PATIENTS TDAH AVEC COMORBIDITÉS
L’association du TDAH à d’autres troubles comorbides
est loin d’être fortuite et constitue, en pratique, la règle
plutôt que l’exception (13, 22). Troubles des apprentissages, troubles des conduites, troubles de l’humeur,
troubles anxieux, tics et syndrome de Gilles de la Tourette sont autant de comorbidités fréquemment associées au TDAH. Étant donné leur impact négatif sur le
TDAH, en termes de fonctionnement affectif et relationnel et d’adaptation scolaire et sociale, ces associations
comorbides doivent être soigneusement recherchées (6,
9). Aussi, les populations d’enfants hyperactifs présentant une comorbidité associée au TDAH ont fait l’objet
d’une attention particulière au cours des études avec
l’atomoxétine.
Une étude randomisée en double aveugle versus placebo d’une durée de 18 semaines, spécifiquement menée
chez des enfants présentant une comorbidité TDAH/tics
(tics chroniques ou syndrome de Gille de la Tourette ; total
148 enfants) a permis de confirmer que l’atomoxétine est
efficace sur les symptômes de TDAH dans cette population, sans entraîner d’aggravation des tics (1). Étant donné
que les traitements psychostimulants sont contre-indiqués en France en cas d’antécédents de tics moteurs ou
de syndrome de Gilles de la Tourette, l’atomoxétine pourrait donc constituer une alternative médicamenteuse intéressante dans cette comorbidité.
Au cours de l’étude dite de « prévention des rechutes »
présentée précédemment, une grande proportion
d’enfants inclus présentait également un trouble oppositionnel avec provocation (24). Cette observation n’est pas
surprenante car il s’agit d’une des comorbidités les plus
fréquemment repérées chez un enfant présentant un
TDAH. Les analyses en sous-groupes de cette étude ont
montré que chez les enfants traités par l’atomoxétine, le
taux de rechute était significativement plus faible dans le
sous-groupe présentant une comorbidité TDAH/trouble
oppositionnel en comparaison du groupe d’enfants présentant un TDAH isolé (16). Il s’agit certes de données
post hoc préliminaires, mais elles suggèrent que les
enfants avec une comorbidité TDAH/trouble oppositionnel
et traités par l’atomoxétine présenteraient un moindre risque de rechute sous traitement.
L’Encéphale, 2007 ; 33 : 621-8, cahier 1
TOLÉRANCE ET SÉCURITÉ D’EMPLOI
DE L’ATOMOXÉTINE
Les données de tolérance cumulées à long terme du
produit et présentées en juin 2004 sont issues de
15 essais cliniques ; elles portent sur un total de
3 262 enfants et adolescents, dont 1 236 ont été exposés
à l’atomoxétine pendant plus d’un an, et 425 pendant plus
de deux ans (19, 20).
La tolérance de l’atomoxétine a été jugée bonne, à toutes les doses étudiées. Une majorité de patients (69,8 %)
a reçu une posologie d’atomoxétine de 1,2 mg/kg/j, correspondant à la posologie optimale recommandée.
Au cours des études contrôlées versus placebo à court
terme, le taux d’arrêts prématurés survenus en raison d’un
événement indésirable dans le bras de traitement par atomoxétine était faible, d’environ 4 % (25, 26, 28, 32, 33).
Toutes études confondues, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence > 10 %)
en début de traitement sont des troubles gastro-intestinaux (douleurs abdominales, vomissements, diminution
de l’appétit) et une somnolence. Il s’agit d’effets secondaires le plus souvent transitoires, d’intensité légère ou
modérée, n’entraînant que rarement l’interruption du traitement. En revanche, les troubles du sommeil à type
d’insomnie ou sommeil difficile, la nervosité/irritabilité souvent décrits avec le méthylphénidate, ont été peu rapportés avec l’atomoxétine (< 10 %).
Sur le plan cardio-vasculaire, l’atomoxétine n’a entraîné
aucun effet sur la repolarisation cardiaque (pas d’arythmie
cardiaque, ni de prolongation de l’intervalle QT sur les
électrocardiogrammes des patients effectués lors des
essais cliniques) (33). Une augmentation de la fréquence
cardiaque (en moyenne, 6 pulsations/minute) et de la
pression artérielle (en moyenne, 2 mm Hg) a pu être
observée sous traitement, mais l’amplitude de cet effet a
été faible. Une surveillance cardio-vasculaire devra donc
être réalisée en cas de traitement par atomoxétine si le
patient présente une pathologie cardio-vasculaire concomitante de l’enfant (hypertension artérielle, tachycardie,
hypotension artérielle orthostatique).
La diminution de l’appétit observée en début de traitement a été associée chez certains patients (< 10 %) à une
diminution initiale du poids, en moyenne de 0,5 kg, surtout
pour des posologies élevées d’atomoxétine. Mais le suivi
à long terme des enfants traités montre que le poids
moyen se stabilise après 9 mois de traitement et qu’après
2 ans de traitement, les courbes de croissance staturopondérales sont normalisées (20, 21, 30).
Sur le plan hépatique, une élévation modérée des enzymes hépatiques a pu être observée dans de rares cas
(20 cas rapportés sur 6 000 patients exposés à l’atomoxétine) au cours des essais cliniques. Dans l’expérience
post-marketing, une hépatotoxicité, se traduisant par une
élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine avec
ictère, a été très rarement rapportée. Le traitement par
Strattera® doit être interrompu et ne doit pas être repris
chez les patients présentant un ictère ou des anomalies
biologiques montrant une atteinte hépatique (4).
L’atomoxétine (Strattera®), une alternative thérapeutique
Une des particularités de l’adolescent hyperactif est un
risque majoré d’abus de substance ou de toxicomanie, surtout en cas de troubles des conduites associés. Le risque
potentiel de mésusage lié à l’atomoxétine a été évalué
auprès de jeunes adultes consommateurs de drogues à
usage récréatif et de jeunes adultes présentant un abus de
substance. Les effets psychocomportementaux et subjectifs
d’une prise d’atomoxétine ont été appréciés et comparés à
ceux du méthylphénidate, désipramine, et phényléphrine
(17). Dans ces conditions expérimentales, l’atomoxétine n’a
entraîné ni effet euphorisant, ni d’effet de type stimulant sur
les différentes échelles d’évaluation ; le détournement
d’usage ou l’abus du produit paraît donc peu probable.
Au total, la tolérance de l’atomoxétine chez l’enfant et
chez l’adolescent hyperactif apparaît bonne, avec un recul
de plus de deux ans d’exposition au traitement. S’agissant
du traitement médicamenteux d’une affection chronique
destiné à une population pédiatrique, la mise en place
d’une surveillance des fonctions cardio-vasculaires et de
la croissance staturo-pondérale a été recommandée dès
lors que le traitement est initié.
CONCLUSION
Le trouble déficit de l’attention/hyperactivité est une
affection chronique, dont le retentissement fonctionnel
peut persister jusqu’à l’âge adulte. Lorsque les symptômes du TDAH nécessitent un traitement médicamenteux,
l’atomoxétine, nouveau médicament non psychostimulant
et non dérivé amphétaminique, constitue donc une véritable alternative thérapeutique chez l’enfant (de 6 ans et
plus) et de l’adolescent, en association à une prise en
charge multimodale.
Les résultats de l’ensemble des études à court terme et
à long terme sont convergents et robustes et montrent que
le traitement par l’atomoxétine entraîne une atténuation
significative et durable des symptômes du TDAH avec un
maintien de l’efficacité à un an chez près de 80 % des
patients. Ils permettent de mettre en évidence une
meilleure adaptation comportementale de l’enfant dans
ses différents cadres de vie (à la maison, en milieu scolaire,
dans ses interactions avec les pairs), du fait de son efficacité couvrant le soir et la nuit jusqu’au lendemain matin.
En plus de son efficacité chez les patients présentant une
hyperactivité isolée, des données préliminaires montrent
que l’atomoxétine serait aussi efficace chez certains
patients hyperactifs présentant des tics chroniques moteurs,
un trouble oppositionnel ou des troubles de l’humeur.
La tolérance de l’atomoxétine est jugée bonne chez la
plupart des patients. Les effets secondaires le plus souvent
rapportés comportent des troubles digestifs et une baisse
de l’appétit. Ils sont le plus souvent transitoires et n’ont pas
entraîné de retentissement significatif sur l’évolution staturo-pondérale des enfants traités, avec un recul de plus
de deux ans de traitement sur les courbes de croissance.
C’est à présent l’utilisation du produit en situation réelle
de prescription et l’expérience du produit acquise par les
cliniciens qui permettront d’en affiner les indications selon
627
C. Gaillez et al.
les différents profils de patients et, finalement, de définir
la place qui convient à l’atomoxétine au sein de la stratégie
thérapeutique du TDAH.
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