Données générales de neuro-oncogenèse Neuro
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Données générales de neuro-oncogenèse Neuro
EMC-Neurologie 1 (2004) 75–89 www.elsevier.com/locate/emcn Données générales de neuro-oncogenèse Neuro-oncogenesis: an update M. Sanson (Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier) *, S. Taillibert (Chef de clinique-assistant) Fédération neurologique Mazarin et INSERM U495, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’hôpital, 75013 Paris, France MOTS CLÉS Oncogènes ; Gènes suppresseurs ; Invasion ; Angiogenèse ; Gliomes ; Méningiomes ; Médulloblastomes Résumé L’oncogenèse est déterminée par la survenue d’altérations génétiques spécifiques, aboutissant soit à la surexpression d’oncogènes, soit à l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeur. L’accumulation de ces altérations génétiques survenant dans un ordre défini détermine la progression tumorale et permet d’établir une classification moléculaire des tumeurs. Celle-ci peut permettre de distinguer des profils génétiques de pronostics différents (notamment la perte des chromosomes 1p et 19q associée à un pronostic favorable dans les oligodendrogliomes). Le rôle des altérations non génétiques (réactivation de l’activité télomérase qui permet l’immortalisation de la cellule, activation de boucles auto- ou paracrines) est discuté, de même que les mécanismes de l’oncogenèse des méningiomes et schwannomes (inactivation du gène NF2), épendymomes et médulloblastomes. © 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés. KEYWORDS Oncogenes; Tumor suppressor genes; Invasion; Angiogenesis; Gliomas; Meningiomas; Medulloblastomas Abstract Tumor is thought to be the consequence of specific genetic alterationsactivation of oncogenes and inactivation of tumor suppressor genes- leading to phenotypic changes such as uncontrolled proliferation, inhibition of apoptosis, genetic instability, invasive properties and angiogenesis. Yet, non genetic mechanisms (telomerase reactivation, auto- or paracrine loops) may be involved too. Tumoral progression of gliomas -the most frequent primitive brain tumors- includes different molecular pathways of clinical relevance : distinct entities such as primary and secondary glioblastomas, may be identified on the basis of their genetic profile. Moreover, loss of 1p and 19q chromosomes in oligodendrogliomas is predictive of better prognosis and higher response rate. Tumorigenesis of meningiomas and schwannomas (NF2 gene inactivation), ependymomas, medulloblastomas (involvement of the sonic-hedgehog/patched pathway) is discussed too. © 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Introduction Le phénotype tumoral est la conséquence d’un déséquilibre dans l’expression de gènes intervenant dans des fonctions cellulaires majeures telles * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Sanson). © 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi: 10.1016/S1762-4231(03)00008-9 que la transduction du signal, le cycle cellulaire, l’apoptose, la stabilité cellulaire, l’adhésion cellulaire et l’invasion. Les différents effecteurs interagissent sous forme de cascades complexes, de boucles de rétrocontrole auto- ou paracrines. Ce dysfonctionnement complexe résulte pour une grande partie d’altérations génétiques, survenues de façon aléatoire et sélectionnées lorsqu’elles 76 Figure 1 Les deux catégories de gènes impliqués dans l’oncogenèse : oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur (ou antioncogènes). confèrent un avantage sélectif à la cellule tumorale en termes de croissance, d’invasion ou d’instabilité génétique. Schématiquement, les altérations génétiques sont de deux types : activation d’un oncogène ou inactivation d’un gène suppresseur de tumeur (Fig. 1). Ainsi, l’accumulation d’altérations génétiques favorisées par une instabilité génétique croissante sous-tend la progression tumorale, bien illustrée par le cas des tumeurs gliales. Concepts généraux Altérations génétiques Oncogènes Les oncogènes codent pour des récepteurs aux facteurs de croissance (exemple, récepteur de l’epidermal growth factor [R-EGF]), des molécules impliquées dans la cascade de phosphorylation (comme ras ou src), des protéines nucléaires responsables du déclenchement du cycle cellulaire (cyclines, kinases dépendantes des cyclines). Leur surexpression peut être liée à différents types d’altérations génétiques : amplification du nombre de copies du gène au niveau de l’acide désoxyribonucléique (ADN) (amplification génique), mutation activatrice qui rend la protéine active de façon constitutive et non régulable, ou translocation chromosomique (essentiellement dans les hémopathies). Dans les tumeurs cérébrales et notamment les glioblastomes, le principal oncogène est le gène du R-EGF, membre des récepteurs à activité tyrosine kinase. Son activation peut être due soit à une amplification génique, c’est-à-dire à une augmentation du nombre de copies du gène, soit à un remaniement du gène, soit à l’association des deux (Fig. 2). La plupart de ces remaniements intéres- M. Sanson, S. Taillibert Figure 2 Le récepteur de l’epidermal growth factor (R-EGF) en réponse à la fixation du ligand transmet un signal mitotique grâce à son activité tyrosine kinase. Il peut être activé par deux mécanismes génétiques, soit amplification génique aboutissant à une surproduction de récepteurs normaux, soit production d’un récepteur anormal, tronqué et actif de façon constitutionnelle et non régulable. sent la région du gène codant pour la portion extracytoplasmique et réalisent au niveau de l’acide ribonucléique messager une délétion des exons 2 à (ARNm) 7, ce qui correspond à la perte d’une large portion du domaine extracytoplasmique : dans cette forme mutante, appelée DEGFR, l’activité tyrosine kinase est permanente, constitutionnelle, et ne nécessite plus la fixation du ligand (EGF ou transforming growth factor alpha) pour être active82. Expérimentalement, la transfection par un DEGFR confère à la cellule gliale tumorale une augmentation de la vitesse de croissance, une inhibition de l’apoptose, une augmentation de l’invasion et de l’angiogenèse, démontrant l’action pléiotrope d’une altération génétique touchant un gène unique49,54,83. Gènes suppresseurs de tumeurs Le concept de gène suppresseur de tumeur (ou antioncogène) a été élaboré dès 1971 par Knudson à partir de données épidémiologiques sur les formes sporadiques et familiales de rétinoblastomes36. Cette théorie des deux évènements (two hits), confirmée en 1983 avec l’isolement du gène du rétinoblastome, s’est révélée applicable à un grand nombre d’autres antioncogènes35. Souvent, un des allèles est inactivé par la perte de tout ou partie du chromosome (l’anomalie est alors détectable en cytogénétique), l’autre allèle étant le siège d’une mutation ponctuelle (ou d’une délétion de petite taille) non détectable en cytogénétique. Ainsi, la constatation d’une perte chromosomique récurrente suggère la présence d’un gène suppresseur de tumeur dans la région délétée. La cartographie précise d’un grand nombre de délétions chromosomiques de taille variable par l’utilisation de marqueurs polymorphes permet de délimiter une région minimale commune à l’ensemble des délétions Données générales de neuro-oncogenèse Figure 3 En réponse à une agression cellulaire, p53 active la transcription de plusieurs gènes : les uns vont avoir pour effet de bloquer le cycle cellulaire, d’autres sont des gènes de réparation de l’acide désoxyribonucléique, enfin en activant Bax et en réprimant Bcl2, p53 induit l’apoptose de la cellule lésée. Les produits d’oncogènes sont indiqués sur fond noir, les produits de gènes suppresseurs sur fond blanc. présumée contenir le gène critique. Sur le chromosome restant, le gène est inactivé soit par une délétion interstitielle de petite taille, soit par une mutation ponctuelle. Cette cartographie des délétions constitue une stratégie de clonage efficace des gènes suppresseurs de tumeur. Dans les tumeurs solides, l’inactivation des gènes suppresseurs de tumeur apparaît comme un mécanisme prépondérant par rapport à la surexpression d’oncogènes. Les gènes suppresseurs de tumeurs codent pour des protéines qui contrôlent des fonctions cellulaires essentielles telles que le cycle cellulaire, la stabilité du génome, l’apoptose, les interactions avec la matrice extracellulaire ou avec les autres cellules, comme l’illustrent les exemples suivants. Le gène p53, localisé sur le chromosome 17p13.1, est à ce jour le plus important des gènes du cancer puisqu’il est muté dans la moitié des tumeurs humaines51. Il code pour une protéine de 53 kDa impliquée à la fois dans le contrôle du cycle cellulaire, la stabilité du génome et l’induction de l’apoptose39. P53 a été surnommé le « gardien du génome ». En effet, en réponse à une agression génotoxique, p53 est capable, après avoir bloqué le cycle en phase G1, d’induire en fonction de l’importance des dégâts subis, soit des enzymes de réparation, soit en cas de lésions non réparables la mort par apoptose78 (Fig. 3). L’inactivation de p53 résulte en une perte de ce check-point en phase G1, d’où la survenue d’aberrations chromosomiques lors de la mitose, et notamment de pertes de chromosomes entiers50. En outre, de façon indirecte, p53 inhibe l’angiogenèse84. Le gène P16/CDKN2A, localisé en 9p21, ainsi que le gène P15/CDKN2B qui lui est contigu, appartien- 77 Figure 4 La régulation du cycle cellulaire fait intervenir la protéine Rb, produit du gène RB1 (antioncogène inhibiteur du cycle cellulaire), elle-même inactivée par le complexe cycline/kinase dépendant des cyclines (oncogènes) à leur tour inhibées par les gènes p16, p15, p21 (appartenant à la famille des inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines). On conçoit que l’inactivation de Rb, de p16, ou l’amplification de CDK4 soient redondantes et donc rarement associées dans les tumeurs. L’action de Rb sur le cycle cellulaire résulte en grande partie de sa capacité, lorsqu’il est déphosphorylé, à séquestrer le facteur de transcription E2F. Les produits d’oncogènes sont indiqués sur fond noir, les produits de gènes suppresseurs sur fond blanc. nent à la famille des inhibiteurs des kinasescyclines dépendantes CDK4 et CDK6 (Fig. 4). P16 inhibe le cycle cellulaire (Fig. 4), mais aussi de façon indirecte la migration cellulaire, l’invasion et l’angiogenèse8,19,26. Un troisième gène suppresseur de tumeur P14/ARF (pour alternative reading frame) résulte d’un cadre de lecture alternatif du premier exon de CDKN2A et code pour une protéine de 14 kDa qui, en inactivant MDM2, inhibe la dégradation de p5358. La présence de trois gènes suppresseurs de tumeur sur un même locus explique la fréquence des délétions homozygotes33. Le gène RB1 (pour rétinoblastome) en 13q14 code pour une protéine Rb de 103 kDa qui constitue la cible des complexes cycline-kinases dépendantes des cyclines CDK4/CDK6-cycline D. La phosphorylation de Rb provoque la libération d’un facteur de transcription, E2F, qui à son tour va activer un grand nombre de gènes impliqués dans la prolifération cellulaire15 (Fig. 4). Le gène PTEN/MMAC1 en 10q23.3 (pour protein phosphatase and tensin homology et mutated in multiple advanced cancers) code pour une enzyme à activité phosphatase localisée à la face interne de la membrane plasmique40,79. Cette activité phosphatase s’exerce d’une part sur des protéines et notamment les protéines FAK (focal adhesion kinase) qui interviennent dans l’adhésion de la cellule avec la matrice extracellulaire (par ce biais PTEN contrôle la migration et l’invasion cellulaire), 78 M. Sanson, S. Taillibert Tableau 1 Principaux gènes suppresseurs de tumeur altérés dans les tumeurs cérébrales et impliqués dans des syndromes tumoraux héréditaires Gène suppresseur P53 P16/CDKN2A PTEN/MMAC1 Figure 5 Mode d’action de protein phosphatase and tensin homology et mutated in multiple advanced cancers (PTEN/MMAC). La déphosphorylation du phosphatidyl inositol triphosphate (IP3) par PTEN bloque la transduction du signal mitotique ainsi que l’activation de la protéine kinase B (PKB), antiapoptotique. D’autre part, PTEN inhibe (par déphosphorylation) les protéines FAK (focal adhesion kinase) qui interagissent avec les récepteurs de type intégrine et, par ce mécanisme, inhibe la migration cellulaire et l’invasion. Les produits d’oncogènes sont indiqués sur fond gris foncé, les produits de gènes suppresseurs sur fond blanc. mais surtout sur un lipide second messager, le phosphatidyl inositol triphosphate (IP3), qui intervient dans la transduction du signal en activant une sérine/thréonine kinase, la protéine kinase B (PKB ou AKT), dont les effecteurs multiples jouent un rôle-clef dans la prolifération cellulaire et la survie14. La déphosphorylation de l’IP3 par PTEN bloque ainsi la transduction du signal (Fig. 5). Cancers héréditaires et gènes suppresseurs de tumeur La plupart des gènes connus pour être responsables de syndromes tumoraux héréditaires sont des gènes suppresseurs de tumeur. La mutation germinale de P53, à l’origine du syndrome de Li-Fraumeni, prédispose, parmi d’autres tumeurs non neurologiques, à la survenue de gliomes92. Les mutations germinales de P16/CDK2NA sont à l’origine de mélanomes héréditaires, mais l’association à des tumeurs gliales a été rapportée dans deux familles porteuses d’une délétion du locus CDK2NA et ARF3,60. Les mutations germinales de PTEN/MMAC1 sont à l’origine d’hamartomes multiples (syndrome de Cowden et apparentés) associés ou non à un gangliocytome du cervelet (maladie de LhermitteDuclos)41. Les mutations de RB1 prédisposent à la survenue de rétinoblastomes volontiers bilatéraux et d’ostéosarcomes15. Le gène NF1, lorsqu’il est muté dans la lignée germinale, est à l’origine de la neurofibromatose de type 1. En revanche, son rôle dans la tumorigenèse des gliomes, y compris des astrocytomes pilocytiques, fréquents dans la neurofibromatose de type 1, n’est pas établi. De RB1 NF1 NF2 Patched APC Mutation germinale Mutation somatique dans les tumeurs neurologiques Syndrome de Astrocytomes de bas Li-Fraumeni grade Mélanome Astrocytomes héréditaire anaplasiques et oligodendrogliomes anaplasiques Syndrome de Cowden Glioblastomes (hamartomes multiples) Rétinoblastome Astrocytomes héréditaire anaplasiques et glioblastomes Neurofibromatose Astrocytomes type 1 pilocytiques ? Neurofibromatose Neurinomes, type 2 méningiomes, épendymomes Syndrome de Gorlin Médulloblastomes Polypose Médulloblastomes rectocolique même, le rôle des gènes TSC1 et TSC2, dont la mutation germinale est à l’origine de la sclérose tubéreuse de Bourneville, n’est pas démontré dans les tumeurs cérébrales sporadiques. Le gène NF2, responsable de la neurofibromatose de type 2, est le principal gène impliqué dans la tumorigenèse des neurinomes et méningiomes sporadiques (cf infra)69. Les gènes Patched et APC, mutés occasionnellement dans les médulloblastomes, sont respectivement à l’origine du syndrome de Gorlin (médulloblastome et carcinomes basocellulaires) et de la polypose rectocolique (Tableau 1)30,93. Du génotype au phénotype Progression tumorale La progression d’un phénotype peu agressif vers une tumeur hautement maligne résulte de l’accumulation de ces différentes altérations. Leur combinaison et l’ordre dans lequel elles surviennent permettent de dresser la carte d’identité moléculaire des tumeurs et de tracer des voies de tumorigenèse et de progression tumorale comme l’illustre la génétique des gliomes (cf infra). Le phénotype tumoral se caractérise par un ensemble de propriétés : perte du contrôle de la division cellulaire, inhibition de l’apoptose, instabilité génétique favorisant la survenue d’altérations génétiques supplémentaires, apparition d’un phénotype migratoire et invasif des cellules, formation d’une néoangiogenèse. Les principales altérations génétiques dé- Données générales de neuro-oncogenèse Tableau 2 79 Conséquences des principales altérations génétiques sur le phénotype tumoral GénotypePhénotype Accélération cycle Inhibition de l’apoptose Invasion Angiogenèse Instabilité génétique Inactivation de P53 + + + + Inactivation de P16 Inactivation de PTEN + + + + + + Activation de EGFR + + + + PTEN : protein phosphatase and tensin homology ; EGFR : récepteur de l’epidermal growth factor. crites précédemment résultent en une ou plusieurs de ces propriétés phénotypiques (Tableau 2). La progression tumorale est facilitée par l’instabilité génétique, elle-même favorisée par la perte de certains gènes (notamment p53) au stade initial de la tumorigenèse, permettant l’accumulation d’anomalies génétiques et leur sélection clonale. Les caractères phénotypiques résultent ainsi plus ou moins directement de ces altérations génétiques, comme le suggèrent les modèles animaux de transgenèse (surexpression d’oncogènes) et de knock-out (invalidation de gènes suppresseurs de tumeur)29. Il est toutefois vraisemblable que d’autres mécanismes, non génétiques, interviennent, sans que l’on puisse toujours affirmer leur caractère causal, telles la modification de l’expression des gènes par méthylation, l’activité télomérase, la mise en place de boucles autocrines ou paracrines complexes perturbant le microenvironnement et intervenant dans l’invasion et l’angiogenèse. Modification épigénétique de l’expression des gènes L’expression des gènes peut être modifiée de façon stable dans la cellule tumorale par des modifications chimiques au niveau des séquences promotrices des gènes, aboutissant ainsi à l’inactivation épigénétique de gènes suppresseurs de tumeur par méthylation du promoteur (c’est notamment le cas de p16). À l’inverse, l’hypométhylation globale du génome augmenterait l’instabilité génétique en favorisant les recombinaisons et les remaniements chromosomiques4. Immortalisation cellulaire et activité télomérase Les télomères, situés à la partie distale des chromosomes, sont constitués de séquences répétitives d’ADN et permettent de maintenir la stabilité chromosomique. Au cours des divisions cellulaires successives, l’ADN télomérique est raccourci. Cette érosion des télomères détermine la durée de vie de la cellule. En effet, après un certain nombre de divisions, les télomères atteignent une taille critique et la cellule entre en sénescence et meurt. La télomérase, complexe enzymatique qui reconstitue le court fragment manquant après chaque division, permet le maintien de la longueur des télomères. Dans la plupart des tissus (à l’exception notable de la lignée germinale), la télomérase n’est pas active, hormis une sous-population, très minoritaire, de cellules souches autorenouvelables. Le rôle de la télomérase dans l’oncogenèse humaine a été récemment établi sur des bases expérimentales23. Elle est fréquemment active dans les cancers, alors qu’elle est le plus souvent indétectable dans les tumeurs bénignes. En réalité, des travaux récents montrent que son rôle dans l’oncogenèse n’est pas univoque et plus complexe. En premier lieu, il a été récemment montré que la transformation de cellules humaines est possible en l’absence de réactivation de la télomérase72. En outre et de façon intéressante, si l’activité télomérase confère l’immortalité à la cellule tumorale, son absence peut avoir en contre-partie, si elle est tolérée par la cellule (notamment si celle-ci n’a plus de p53 fonctionnelle), un avantage sélectif en favorisant les aberrations chromosomiques (délétions, amplifications géniques) et, par ce biais, la progression tumorale52. Boucles auto- et paracrines, invasion tumorale, néoangiogenèse La croissance tumorale implique également des boucles d’activation autocrine de la cellule tumorale sur elle-même, et surtout des mécanismes paracrines entre cellules tumorales et microenvironnement qui sous-tendent l’angiogenèse et l’invasion, deux facteurs-clefs de la progression tumorale. Ainsi, l’angiogenèse fait intervenir des boucles d’activation paracrine entre cellules tumorales qui synthétisent le facteur d’angiogenèse VEGF et cellules endothéliales qui expriment son récepteur. Les bases moléculaires de l’invasion sont encore mal connues et mettent en œuvre des perturbations complexes entre la cellule tumorale et son environnement qui résultent en une protéolyse de la matrice extracellulaire et une mobilité accrue des cellules tumorales20. Tumeurs gliales La progression tumorale des gliomes a été corrélée à la présence d’altérations génétiques (activation 80 M. Sanson, S. Taillibert Tableau 3 Classification de l’Organisation mondiale de la santé des gliomes (simplifiée d’après34) Tumeurs astrocytaires Astrocytome pilocytique Astrocytome (fibrillaire, protoplasmique, gémistocytique) Astrocytome anaplasique Glioblastome Tumeurs oligodendrogliales Oligodendrogliome Oligodendrogliome anaplasique Gliomes mixtes Oligoastrocytome Oligoastrocytome anaplasique Grade 1 2 3 4 Grade 2 3 Grade 2 3 d’oncogènes, inactivation de gènes suppresseurs de tumeur) déterminant des voies de progression tumorale, des sous-types tumoraux de pronostics différents (notamment au sein des oligodendrogliomes) et permettant de proposer une classification « moléculaire » des gliomes. On ignore à partir de quelle(s) cellule(s) se fait la transformation tumorale : cellule gliale mature (oligodendrocyte ou astrocyte), précurseur immature, voire cellule souche, dont on a montré récemment l’existence dans le cerveau adulte65. Classification morphologique des gliomes : problèmes posés Sur des critères morphologiques, la classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) distingue des tumeurs astrocytaires, oligodendrogliales et mixtes34 (Tableau 3). En réalité, la relation entre un type particulier de gliome et le lignage (astrocytaire ou oligodendroglial) auquel on le rattache n’a jamais pu être établie. L’absence de marqueur spécifique de lignage explique que la classification des gliomes demeure très controversée. Ainsi, la fréquence des oligodendrogliomes, diversement appréciée, pourrait représenter jusqu’à 30 % des gliomes11. Leur identification présente un intérêt considérable en clinique en raison de leur chimiosensibilité, mais se révèle difficile en pratique comme le souligne le taux élevé de discordances noté d’un observateur à l’autre, voire pour le même observateur9. Le cas des gliomes mixtes ou oligoastrocytomes est encore plus complexe. Les contingents oligodendrogliaux et astrocytaires dérivent d’un même clone tumoral, comme le montrent les expériences de microdissection qui retrouvent les mêmes altérations génétiques dans les deux contingents tumoraux37, ne traduisant que la plasticité phénotypique de ces cellules tumorales. Il a été proposé en effet que les oligodendrogliomes et les oligoastrocytomes dérivaient tous deux d’un même précurseur, similaire au précurseur O2A du nerf optique de rat qui peut donner naissance à des oligodendrocytes et à des astrocytes de type 259, mais ceci n’a jamais pu être établi in vivo. Au contraire, des travaux récents suggèrent qu’oligodendrocytes et astrocytes dérivent de précurseurs situés dans des régions distinctes du tube neural57. Enfin, le fait que des astrocytes matures puissent, lorsqu’on leur fait surexprimer le PDGF et son récepteur, donner naissance à des tumeurs morphologiquement identiques à des oligodendrogliomes ou des oligoastrocytomes10 souligne encore l’extraordinaire plasticité phénotypique de ces cellules et la fragilité d’une classification fondée uniquement sur des critères morphologiques. Récemment, la manipulation in vitro aussi bien d’astrocytes que de cellules souches a permis de montrer qu’il suffisait d’activer la voie de l’EGF-R et d’inactiver les gènes P16/CDKN2A et P14/ARF pour obtenir la transformation cellulaire2. Indépendamment de la cellule d’origine (cellule souche ou astrocyte), les tumeurs avaient des profils morphologiques et immunohistochimiques identiques. Ces travaux relativisent l’importance du débat sur la cellule d’origine, mais soulignent en revanche l’importance des mécanismes moléculaires spécifiques dans l’oncogenèse gliale. Oncogenèse gliale La progression tumorale d’un phénotype peu agressif vers un gliome malin résulte de l’accumulation de différentes altérations, affectant d’une part les voies de transduction du signal activées par des récepteurs à activité tyrosine kinase tels que le R-EGF (cf supra) et le PDGF/PDGFR, et inhibées par PTEN/MMAC1, et d’autre part les protéines nucléaires impliquées directement dans le cycle cellulaire, telles que P53, les kinases cyclines dépendantes (CDK4), leurs inhibiteurs (p16, p15), et leur cible Rb. Altération de la transduction du signal Elle implique un récepteur à activité tyrosine kinase (PDGF-R et surtout EGF-R), activant à son tour une ou plusieurs voies de transduction du signal (Fig. 6) : la voie de l’oncogène Ras et des MAP kinases, de la phospholipase C, de JAK-STAT (signal transducers and activators of transcription) et de PI3K/AKT (phosphatidylinositol 3 kinase). Dans les gliomes, l’activation de la transduction du signal peut soit être liée à une altération génétique intéressant notamment l’oncogène codant pour le Données générales de neuro-oncogenèse 81 régulation du cycle cellulaire, ainsi que d’une augmentation des capacités invasives de la cellule14. La formation d’une boucle autocrine PDGF/PDGFR a été mise en cause à un stade précoce de la tumorigenèse gliale22,95. Elle est aussi étayée par des arguments expérimentaux : par exemple, la surexpression du PDGF-B par les cellules gliales induit la formation de gliomes chez la souris10. Dérégulation du contrôle du cycle cellulaire Figure 6 Représentation schématique des relations entre l’activation d’un récepteur à activité tyrosine kinase (essentiellement PDGF-R et EGF-R) et la régulation du cycle cellulaire. Les produits d’oncogènes sont indiqués sur fond noir, les produits de gènes suppresseurs sur fond blanc. R-EGF ou le gène suppresseur de tumeur PTEN, soit résulter d’un mécanisme non génétique, par exemple l’activation de la boucle autocrine PDGF/PDGFR. Le principal oncogène impliqué dans les tumeurs gliales code pour le R-EGF. Il est notamment surexprimé dans les glioblastomes, par amplification génique (40 %) et/ou réarrangement (25 %) de la partie extracytoplasmique réalisant un récepteur tronqué DEGFR, actif de façon constitutionnelle (cf supra) (Fig. 7)18. Cette altération joue un rôle-clef dans la progression des gliomes vers les grades les plus malins. On la retrouve principalement dans les glioblastomes primaires, dits « de novo ». Le gène suppresseur de tumeur PTEN/MMAC1 sur le chromosome 10q23 est muté dans 25 % environ des glioblastomes, plus rarement dans les astrocytomes anaplasiques et les oligodendrogliomes91. L’inactivation de PTEN/MMAC1 est à l’origine d’une inhibition de l’apoptose, d’une dé- Figure 7 Schéma hypothétique des différentes voies de progression tumorale des gliomes, avec les principales altérations génétiques. Certains gènes restent à identifier, notamment sur les chromosomes 1p et 19q. Près de 90 % des gliomes présentent en fait des mutations de l’un ou l’autre des gènes codant pour les protéines nucléaires impliquées dans le contrôle du cycle cellulaire, principalement les gènes suppresseurs de tumeur P53, P16/CDKN2A, P15/CDKNB, P14/ARF, RB1 et plus rarement les oncogènes MDM2 et CDK4. Le gène P53 est muté dans plus de 50 % des astrocytomes de grade 2, plus rarement dans les glioblastomes de novo et dans les oligodendrogliomes purs42. En outre, la présence d’une mutation constitutionnelle de la P53 favorise, entre autres tumeurs, la survenue de gliomes astrocytaires92. L’instabilité génétique des astrocytes dépourvus de p53 fonctionnelle a été bien établie : ces astrocytes, de phénotype normal au départ, accumulent en culture des altérations génétiques croissantes et acquièrent ainsi progressivement un phénotype tumoral89. Ces données démontrent le rôle de l’inactivation de P53 au stade précoce de la tumorigenèse des gliomes astrocytaires. Dans un sousgroupe de tumeurs sans mutation de la p53, le gène MDM2 est amplifié et surexprimé. La protéine codée par MDM2 forme un complexe avec p53, permettant son transport vers le cytoplasme et sa dégradation dans le protéasome. L’amplification de MDM2 résulte donc en une inactivation fonctionnelle de p5362. La protéine MDM2 est à son tour séquestrée dans le nucléole par P14, codée par le gène ARF, fréquemment délété dans les gliomes. La délétion des gènes contigus P16/CDKN2A, P14/ARF et P15/CDKN2B en 9p est fréquente dans les gliomes de haut grade71. De façon intéressante, elle est mutuellement exclusive avec deux autres altérations, l’amplification de l’oncogène CDK4 en 12q13-14 et l’inactivation de RB1 en 13q1432,71. CDK4, comme CDK6, est une kinase dépendante des cyclines D, inhibée par p16 et p15. À son tour, le complexe CDK4-CDK6/cycline D phosphoryle la protéine Rb qui devient alors inactive et ne peut plus bloquer le cycle cellulaire en phase G1. Ainsi, les trois altérations (délétion de P16/CDKN2A, amplification de CDK4, et délétion/mutation de RB1) aboutissent à lever l’inhibition de l’entrée en phase S du cycle cellulaire (Fig. 4). 82 Gènes non identifiés D’autres délétions surviennent de façon récurrente sans que les gènes responsables soient encore identifiés. C’est notamment le cas des délétions des chromosomes 1p et 19q qui caractérisent de façon élective les oligodendrogliomes et dont les gènes impliqués ne sont pas identifiés76. Activation de la télomérase La télomérase, empêchant le raccourcissement des télomères au cours des divisions, évite la sénescence et la mort cellulaire (cf supra). Associée aux altérations des oncogènes et antioncogènes, elle joue un rôle majeur dans le processus de transformation cancéreuse. Clairement corrélée au grade histologique, elle est présente dans la majorité des gliomes malins38. Classification moléculaire des gliomes Voies de progression tumorale et carte d’identité moléculaire des gliomes On peut ainsi distinguer des altérations précoces présentes dans des gliomes de bas grades, impliquées dans l’initiation (mutations de p53 pour les astrocytomes, délétion des chromosomes 1p et 19q pour les oligodendrogliomes, surexpression du PDGF/PDGFR) et d’autres plus tardives, caractéristiques des grades les plus malins (amplification/remaniement du R-EGF, inactivation de PTEN et des gènes P16/CDKN2A, P14/ARF et P15/CDKN2B). L’association de ces différentes altérations permet de caractériser des sous-types histologiques (glioblastomes secondaires, glioblastomes de novo) et des voies de tumorigenèse particulières (oligodendrogliomes, astrocytomes) (Fig. 7). Les astrocytomes pilocytiques (grade 1) ne figurent pas sur ce schéma de progression tumorale et constituent une entité à part, en raison de leurs modalités évolutives et de leur profil moléculaire. En effet, les principales altérations génétiques des gliomes sont rarement retrouvées dans les astrocytomes pilocytiques et le gène de la neurofibromatose de type 1 ne semble pas non plus impliqué de façon fréquente7,55,88. Progression des astrocytomes-Glioblastomes primaires et secondaires Les astrocytomes de bas grade (grade 2 OMS) se caractérisent par la fréquence des mutations du gène P5342. Lors du passage à l’anaplasie (astrocytome de grade 3 OMS), d’autres altérations, mutuellement exclusives, apparaissent : délétion de P16/CDKN2A, amplification de CDK4, mutation inactivatrice de RB132,71. Au stade de glioblastome, la fréquence des mutations de P53 est inférieure à M. Sanson, S. Taillibert celle que l’on observe dans les astrocytomes de grade 2 et 3, ce qui suggère que les glioblastomes relèvent d’au moins deux voies distinctes de tumorigenèse. En effet, soit le glioblastome apparaît de novo, révélé par une histoire clinique récente (GBM primaire), soit il constitue l’aboutissement de la progression tumorale d’un gliome de plus bas grade (GBM secondaire). La caractérisation moléculaire de ces deux types tumoraux (définis sur des critères essentiellement cliniques) a permis de mettre en évidence un profil génétique différent dans les deux cas (Fig. 7). L’anomalie génétique la plus caractéristique des glioblastomes primaires est l’amplification et/ou le remaniement du gène R-EGF. À l’inverse, et de façon attendue, les mutations de P53, fréquentes dans les astrocytomes de bas grade, sont retrouvées dans les glioblastomes secondaires et les deux altérations sont mutuellement exclusives86. Hétérogénéité des oligodendrogliomes Les critères morphologiques des oligodendrogliomes se sont considérablement élargis et le diagnostic de tumeur mixte ou oligodendrogliale est porté plus souvent, notamment sur des tumeurs qui auparavant auraient été classées parmi les astrocytomes9. Cette redéfinition des tumeurs oligodendrogliales englobe des entités différentes sur le plan génétique, l’analyse moléculaire des oligodendrogliomes faisant apparaître au moins deux sousgroupes (Fig. 7). Le premier comprend des tumeurs de grade 2 ou 3 avec perte isolée des chromosomes 1p et 19q. Le deuxième sous-groupe correspond à des tumeurs anaplasiques sans perte des chromosomes 1p et 19q, avec délétion de P16/CDKN2A, et/ou perte du chromosome 10q ou/et amplification du R-EGF. Ces deux profils moléculaires (perte des chromosomes 1p et 19q d’une part, délétion de p16 d’autre part) sont mutuellement exclusifs et correspondent à des tumeurs de pronostic différent : les tumeurs qui perdent les chromosomes 1p et 19q se caractérisent par un taux élevé de réponse à la chimiothérapie et une survie prolongée6,28,77. En revanche, la délétion de P16/CDKN2A, du chromosome 10q et l’amplification du R-EGF sont associées à un pronostic plus défavorable6,28,77. La possibilité d’étudier l’expression des gènes à très grande échelle (transcriptome) grâce à la technologie des micro-arrays a permis d’identifier des profils d’expression distincts entre ces deux catégories d’oligodendrogliomes48. Le groupe des tumeurs oligodendrogliales pourrait inclure certains glioblastomes. En effet, certains oligodendrogliomes anaplasiques récidivent Données générales de neuro-oncogenèse sous forme d’authentiques glioblastomes (glioblastomes « d’origine oligodendrogliale ») et certains glioblastomes présentent des plages à différenciation oligodendrogliale (glioblastomes « à composante oligodendrogliale »). Dans ce sous-groupe, un pourcentage élevé de pertes des chromosomes 1p et 19q a été démontré, généralement associées à d’autres altérations : amplification du R-EGF, délétion homozygote de p16, perte du chromosome 1027. Profil moléculaire des gliomes mixtes En dépit de leur caractère morphologique mixte, la monoclonalité des oligoastrocytomes semble confirmée par des études de microdissection : en effet, le même profil moléculaire est retrouvé dans le contingent astrocytaire et dans le contingent oligodendroglial37. Cependant, le profil moléculaire est très variable d’une tumeur à l’autre. Certaines présentent des altérations caractéristiques des oligodendrogliomes (perte des chromosomes 1p et 19q), et peuvent donc leur être rattachées. D’autre comportent une mutation de P53 et l’absence de perte des chromosomes 1p et 19q44. La proportion de gliomes mixtes avec perte des chromosomes 1p et 19q (que l’on qualifie de type « oligodendroglial » faute de meilleure définition) par rapport à ceux qui présentent une mutation de la p53 (de type « astrocytaire ») n’est pas clairement établie et dépend largement de la définition du neuropathologiste. Invasion et angiogenèse des gliomes Phénotype invasif La capacité à infiltrer le tissu cérébral est une caractéristique essentielle des gliomes malins. Elle suit des voies de migration électives : le long des vaisseaux, des fibres myélinisées ; le long de la région sous-piale et sous-épendymaire. Elle est à l’origine de récidives à distance et explique l’absence de chirurgie curative dans les gliomes malins. Toutefois, elle diffère de l’invasion de la plupart des autres tumeurs malignes humaines dont la dissémination locale est beaucoup plus limitée mais qui métastasent par voie hématogène ou lymphatique. Expérimentalement, les cellules de gliome n’ont pas la capacité de franchir la membrane basale vasculaire43. En outre, une fois franchi cet obstacle, elles sont le plus souvent inaptes à croître en dehors du système nerveux central, ce qui pourrait rendre compte de la rareté des métastases systémiques. En fait, le phénotype migratoire est souvent déjà présent au stade du gliome de bas grade et pourrait simplement traduire la réactivation d’un mécanisme commun au stade de l’em- 83 bryogenèse, propre aux précurseurs neuronaux et gliaux. De façon intéressante, les cellules souches nerveuses et les cellules tumorales empruntent les mêmes voies de migration, le long des membranes basales des vaisseaux et des tractus de substance blanche, suggérant que les premières pourraient être utilisées comme vecteur thérapeutique1. Différentes modifications sous-tendent l’invasion tumorale : l’adhésion à la matrice extracellulaire, sa dégradation et son remodelage, et la réapparition d’un phénotype migratoire. L’adhésion de la cellule à la matrice extracellulaire est assurée par des récepteurs de la famille des intégrines. Leur stimulation provoque une cascade d’évènements intracellulaires agissant notamment sur la prolifération cellulaire, la production de protéinases et la migration cellulaire20. La sécrétion de protéinases (métalloprotéases, sérine protéases, cystéines protéases) permet le remodelage de la matrice extracellulaire. Différentes métalloprotéases (collagénase, gélatinase, stromelysine) sont sécrétées par les cellules de gliomes et leur activité est contrôlée par l’expression d’inhibiteurs spécifiques, TIMP-1, -2 et -3. L’expression des sérine protéases (activateurs du plasminogène type urokinase), de la cathepsine B, de la famille des cystéines protéases, est corrélée avec le grade histologique ; leur blocage inhibe l’invasion tumorale in vitro47,64. Le phénotype migratoire est déterminé par des interactions spécifiques entre la cellule tumorale et son environnement21. Certains des gènes mutés dans les gliomes sont impliqués dans l’invasion (Tableau 2) et notamment PTEN, dont l’inactivation se traduit par une augmentation des capacités migratoires. La protéine PTEN contrôlerait les interactions de la cellule avec la matrice extracellulaire en inhibant par déphosphorylation la protéine FAK située aux points de contact focaux de la cellule avec la matrice extracellulaire (Fig. 5)14. P16 inhibe les capacités invasives des gliomes, vraisemblablement en inhibant l’expression des métalloprotéases de type MMP-28, mais également en perturbant l’adhésion des récepteurs intégrine avb3 avec la matrice extracellulaire au niveau des points de contact focaux19. De même, les capacités migratoires et invasives de la cellule sont inhibées par blocage du récepteur de l’EGF, montrant que le R-EGF est impliqué dans l’invasion tumorale54. Angiogenèse tumorale Outre leurs capacités invasives, les gliomes malins, et notamment les glioblastomes, sont caractérisés par une néovascularisation abondante. Différents récepteurs sont exprimés de façon anormale par l’endothélium des vaisseaux tumoraux : récepteurs 84 au VEGF (Flk1 et Flk2), Tie1 et Tie2, récepteur b du PDGF, intégrine aVb3. Les ligands de ces récepteurs sont produits in situ par les cellules tumorales, réalisant une boucle de stimulation paracrine. Le principal est le VEGF, particulièrement exprimé dans les glioblastomes, notamment par les cellules périnécrotiques disposées en pseudopalissade. La production de VEGF est induite par l’hypoxie tissulaire73. Trois des gènes altérés dans les gliomes interviennent de façon indirecte dans l’angiogenèse : P53 inhibe l’angiogenèse en stimulant la production de thrombospondine84, p16 inhibe l’expression du VEGF26 et la stimulation du R-EGF l’augmente83. Autres tumeurs Méningiomes Les méningiomes sont issus des cellules leptoméningées ou arachnoïdiennes et dérivent donc de la crête neurale. Ils représentent de 20 à 30 % des tumeurs primitives du système nerveux opérées et surviennent dans la grande majorité des cas de façon isolée et sporadique. Plus rarement, ils sont multiples et associés à des neurinomes dans le cadre d’une neurofibromatose de type 2. Altérations génétiques La délétion partielle ou complète du chromosome 22q est l’altération chromosomique la plus fréquente dans les méningiomes16,90. On sait maintenant que le gène impliqué sur cette région chromosomique délétée est le gène de la neurofibromatose de type 2. Cette maladie autosomique dominante touche un individu sur 40 000 et se caractérise par des schwannomes multiples (notamment vestibulaires bilatéraux) et des méningiomes dans 50 % des cas. Ainsi, un même gène, suppresseur de tumeur, est impliqué à la fois dans un syndrome tumoral rare et dans deux tumeurs sporadiques fréquentes, les neurinomes ou schwannomes, et les méningiomes : un allèle du gène est muté de façon constitutionnelle chez les patients atteints de cette maladie, les deux allèles sont inactivés dans l’ADN tumoral des neurinomes et d’une majorité de méningiomes sporadiques, confirmant ainsi le modèle de Knudson pour les gènes suppresseurs de tumeur46,66,69. Cette inactivation du gène NF2 résulte le plus souvent de la perte d’un chromosome 22 (visible en cytogénétique) et d’une mutation inactivatrice du gène NF2 localisé en 22q12.2, sur le chromosome restant67. Le gène NF2 code pour une protéine appelée schwannomine ou merlin, localisée à la face in- M. Sanson, S. Taillibert terne de la membrane cytoplasmique, appartenant à la famille ezrine-radixine-moezine (ERM), avec lesquelles elle partage 65 % d’homologie au niveau de son extrémité N-terminale66. La schwannomine interagit avec plusieurs effecteurs parmi lesquels la bêtaspectrine, le CD44 et d’autres protéines ERM. Son rôle dans l’inhibition de contact, récemment établi, illustre sa fonction de suppresseur de tumeur. Lorsque la densité cellulaire augmente, la schwannomine est activée et bloque la prolifération cellulaire. Cette activation est liée à l’interaction de la schwannomine avec la protéine transmembranaire CD44, qui induit une déphosphorylation et une modification conformationnelle80. Bien que l’inactivation du gène NF2 rende compte de la genèse d’un grand nombre de méningiomes, il apparaît clairement qu’un important sous-groupe (environ 40 % des méningiomes) n’implique pas ce gène : dans ces tumeurs, de grade 1 et généralement de type méningothélial, on ne retrouve ni délétion chromosomique du chromosome 22, ni mutation du gène NF2, et le produit du gène, la schwannomine, est présent dans le tissu tumoral (contrairement aux autres méningiomes et à l’ensemble des neurinomes)31,67. D’autres mécanismes, encore non élucidés, sont vraisemblablement impliqués dans ce sous-groupe de méningiomes. Outre la perte du chromosome 22, d’autres altérations génétiques sont décrites dans les méningiomes. Les plus fréquentes sont des délétions des chromosomes 1p, 10q, 14q74,87. Les gènes suppresseurs impliqués ne sont pas encore connus. D’un point de vue clinique, le principal intérêt réside dans le fait que ces altérations sont beaucoup plus fréquentes dans les grades 2 (atypiques) et 3 (anaplasiques). Leur valeur prédictive de récidive n’est cependant pas encore établie. De façon moins fréquente, d’autres altérations (perte du chromosome 6p, 9q, 18q) ont été rapportées, dans les grades 2 et 387. Ces données permettent de proposer un schéma provisoire de progression tumorale des méningiomes, qui résume l’ensemble de ces données (Fig. 8)13. Altérations non génétiques Activité télomérase Comme pour beaucoup d’autres tumeurs, l’activité télomérase apparaît corrélée avec le grade histologique et l’agressivité tumorale des méningiomes. Elle est peu fréquente dans les méningiomes bénins mais pourrait, lorsqu’elle est présente, avoir une valeur prédictive de récidive. En revanche, une activité télomérase est détectée dans la majorité des grades 2 et 375. Données générales de neuro-oncogenèse 85 Neurinomes Figure 8 Schéma hypothétique des mécanismes de progression tumorale des méningiomes. Seul le gène de la neurofibromatose (NF) 2 (suppresseur de tumeur) a été identifié. D’autres gènes, notamment sur les chromosomes 1p, 10q et 14q impliqués dans la progression tumorale restent à identifier. Une voie alternative n’implique pas l’inactivation du gène de la NF2. Les mécanismes en cause (autres gènes ? facteurs de croissance ? hormones ?) ne sont pas connus. Les neurinomes, appelés aussi schwannomes, tumeurs bénignes du système nerveux, naissent des cellules de Schwann et dérivent donc de la crête neurale. Comme les méningiomes, 50 % des neurinomes présentent une délétion du bras long du chromosome 22 et, sur le chromosome restant, le gène de la NF2 est le siège d’une mutation inactivatrice ou d’une délétion homozygote46,81. L’inactivation complète du gène NF2 semble concerner tous les neurinomes. En effet, les études immunohistochimiques révèlent l’absence de schwannomine, produit du gène NF2, dans la totalité des neurinomes (contrairement aux méningiomes)31. Il n’y a pour les neurinomes, contrairement aux méningiomes, ni altérations chromosomiques supplémentaires, ni progression tumorale, et tout se passe comme si l’inactivation du gène de la NF2 rendait compte de la totalité des neurinomes. Épendymomes Facteurs de croissance Des boucles autocrines pourraient être impliquées dans la croissance des méningiomes, entraînant le PDGFB, l’EGF, l’IGF2 et leurs récepteurs respectifs. Toutefois, aucune amplification génique ou mutation n’a été rapportée dans les gènes correspondants [cf.68 pour revue]. Récepteurs hormonaux L’hormonodépendance des méningiomes a été suggérée par différentes observations : leur incidence plus fréquente chez la femme ; l’accélération de leur croissance pendant la grossesse ou en phase lutéale ; enfin l’association (en réalité controversée) entre méningiome et cancer du sein. Les récepteurs à la progestérone ont été le mieux étudiés. Leur présence a été rapportée dans environ deux tiers des méningiomes, surtout de bas grade et de type méningothélial, et de façon plus fréquente chez la femme que chez l’homme. Le blocage des récepteurs de la progestérone inhibe la croissance des méningiomes in vitro et in vivo et a suscité l’intérêt pour le traitement hormonal des méningiomes inopérables par le RU 486, dont l’efficacité n’est cependant toujours pas démontrée chez l’homme. L’ensemble de ces résultats suggère que les récepteurs de la progestérone pourraient être impliqués dans un sous-groupe de méningiomes, bénins et essentiellement de type méningothélial. Le rôle des autres récepteurs hormonaux (œstrogènes, androgènes, somatostatine) exprimés par les méningiomes est moins bien établi [cf.68 pour revue]. Les délétions du chromosome 22 associées à des mutations du gène de la NF2 n’intéressent qu’une minorité d’épendymomes, de localisation médullaire, le plus souvent cervicale, comme ceux que l’on trouve dans la neurofibromatose de type 217. Cependant, le profil génétique des épendymomes cérébraux et notamment sous-tentoriels de l’enfant, les plus nombreux, est moins bien défini. Les principaux gènes impliqués dans les gliomes ont été analysés et ne semblent pas impliqués de façon fréquente. En effet aucune altération génétique n’a été retrouvée sur les gènes suppresseurs PTEN, P16/CDKN2A, P14/ARF, P15/CDKN2B ni sur les oncogènes CDK4 et R-EGF17,70 et P53 est rarement altéré53. En fait, les études de pertes alléliques montrent, outre les pertes du chromosome 22, des délétions fréquentes sur le 10q, le 6q61 et surtout le 17p24. Dans ce dernier cas, la cartographie des délétions suggère l’implication d’un gène encore non identifié, distal à P5385. Un oncogène viral, l’antigène T du virus SV40, a été incriminé dans la genèse des épendymomes de l’enfant et des papillomes des plexus choroïdes, en raison de la détection de séquences d’ADN viral dans la majorité des prélèvements étudiés5. Plus récemment, la présence d’ADN du virus JC, virus oncogène proche du SV40, et de l’antigène T de JC a été détectée dans différent types de gliomes, mais de façon plus fréquente dans les épendymomes12. L’antigène T, en séquestrant Rb et p53, aboutit à une inactivation de ces deux antioncogènes. Ces données soulignent l’hétérogénéité génétique des épendymomes. 86 Figure 9 Voie de transduction du signal de Sonic Hedgehog (SHH)-Patched-Gli. L’altération de cette voie a été démontrée dans les médulloblastomes, notamment desmoplastiques. Des mutations somatiques des gènes Patched (PTCH) Smoothened (SMOH) et SUFU (suppressor of fused) ont été mises en évidence dans une minorité de médulloblastomes. Médulloblastomes et « primary neuroepithelial tumors » (PNET) Parmi les PNET, tumeurs embryonnaires de l’enfant et de l’adulte jeune, les médulloblastomes, localisés autour du quatrième ventricule, sont de loin les plus fréquents. Ils dérivent vraisemblablement de cellules immatures de la couche des grains. Leur profil d’altérations génétiques est encore mal connu. Les délétions du chromosome 17p, présentes dans 35 à 50 % des cas, constituent l’altération la plus fréquente et impliqueraient, comme pour les épendymomes, un locus distal à P5345, ce dernier gène n’étant muté que dans une minorité de cas53. Le spectre encore mal connu des gènes impliqués dans les médulloblastomes a bénéficié de l’étude de deux syndromes héréditaires, le syndrome de Gorlin et la polypose rectocolique familiale, et plus récemment de l’étude du transcriptome. Le syndrome de Gorlin, qui prédispose à la survenue de médulloblastomes desmoplastiques et au carcinome basocellulaire, est dû à une mutation du gène Patched (PTCH) qui code pour le récepteur de Sonic Hedgehog (SHH). Ce dernier, facteur diffusible, joue un rôle majeur dans la morphogenèse du système nerveux central et régule notamment la prolifération des cellules de la couche des grains. Le mécanisme d’action simplifié est représenté sur la Figure 9. Des mutations somatiques ont été identifiées sur trois effecteurs de cette voie de signalisation : PTCH, smoothened (SMOH) et SUFU (suppressor of fused), localisé en 10q24.393. Enfin, l’étude du transcriptome a récemment montré que le sous-type desmoplastique, de meilleur pronostic, se distingue du médulloblastome « classique » M. Sanson, S. Taillibert par un profil d’expression particulier impliquant notamment la voie SHH-PTCH-SMOH (Fig. 9)56. Une autre maladie, la polypose rectocolique familiale, liée à une mutation du gène APC, prédispose à la survenue de médulloblastomes25. De façon intéressante, des mutations somatiques d’APC, ainsi que du gène de la bêtacaténine qui interagit avec la protéine APC, ont été mises en évidence dans un petit nombre de médulloblastomes sporadiques30,94. Récemment, l’étude du transcriptome (microarray) a permis de distinguer, sur la base de leur profil d’expression, les médulloblastomes des autres PNET, le groupe des médulloblastomes desmoplastiques des autres médulloblastomes et surtout, dans ce dernier groupe, de distinguer deux groupes de pronostic distincts. Ainsi, l’implication de la voie PTCH/SHH, et l’expression de trkC (récepteur du NGF) constituent des critères de pronostic favorable. En revanche, l’expression du récepteur alpha du PDGF, d’ErbB2 et de c-Myc sont de mauvais pronostic56. Conclusion En dépit de retombées encore modestes dans la prise en charge des tumeurs cérébrales, des progrès considérables réalisés au cours des 15 dernières années ont permis d’éclairer les mécanismes de l’oncogenèse et de proposer une ébauche de classification moléculaire. Le diagnostic moléculaire est déjà utilisé en pratique clinique dans le cas des oligodendrogliomes avec la recherche de la perte des chromosomes 1p et 19q63. Grâce notamment à l’étude du transcriptome, cet outil s’appliquera très vraisemblablement à d’autres altérations génétiques et à d’autres tumeurs dans les prochaines années. Enfin, ces altérations génétiques constituent des cibles biologiques pour une stratégie thérapeutique correctrice (soit par administration de peptides ou d’anticorps spécifiques de ces cibles, soit par transfert de gène), particulièrement attendue dans le cas des gliomes malins. Parmi ces nouvelles thérapies, citons les inhibiteurs de farnesyl transferase qui bloquent la transduction du signal par ras, les inhibiteurs des tyrosines kinases, dirigés notamment contre le R-EGF (exemple, Iressa) ou le PDGF/PDGFR (exemple, Sti571). Références 1. Aboody KS, Brown A, Rainov NG, Bower KA, Liu S, Yang W, et al. Neural stem cells display extensive tropism for pathology in adult brain: evidence from intracranial gliomas. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:12846–12851. Données générales de neuro-oncogenèse 87 2. Bachoo RM, Maher EA, Ligon KL, Sharpless NE, Chan SS, You MJ, et al. 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