JP. Siffroi

Le syndrome de Klinefelter:
données épidémiologiques et diagnostic génétique
Pr Jean Pierre SIFFROI
Service de Génétique et d’Embryologie médicales
Hôpital d’enfants Armand Trousseau, Paris
Syndrome Characterized by
Gynecomastia, Aspermatogenesis
without A-Leydigism, and Increased
Excretion of Follicle-Stimulating
Hormone
Harry F. Klinefelter, Edward C. Reifenstein, Fuller
Albright
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,
1942;2(11):615-627
Description de 9 patients présentant un hypogonadisme
particulier, débutant à l’adolescence et touchant principalement
le compartiment tubulaire du testicule: petits testicules, aspermatogenèse
gynécomastie bilatérale mais fonction Leydigienne normale ou peu diminuée,
FSH augmentée
Nature 1949;163(4148):676-77
♀
♂
♀
Patient de 24 ans
- Dysgénésie gonadique
- Gynécomastie
- Petits testicules
- Barbe pauvre
- Voix « haut perchée »
47 chromosomes!
Deuxième aneuploïdie décrite chez
l’Homme et publiée 5 jours après
la trisomie 21
La description du premier patient XXY a été faite sans référence
au syndrome clinique décrit par Klinefelter 17 ans auparavant
Quelle est la fréquence exacte du syndrome de Klinefelter,
et/ou de la constitution chromosomique 47,XXY, homogène ou en mosaïque?
sachant que près des 2/3 d’entre eux ne sont jamais diagnostiqués….
Etudes assez anciennes sur des populations de nouveau-nés non sélectionnés
Auteurs
Nombre d’enfants
mâles
47,XXY
Mosaïques
Total
Jacobs PA et al., 1974
7849
9 (1/872)
2 (1/3924)
1/713
Hamerton JL et al., 1975
7176
6 (1/1196)
0
1/1196
Buckton KE et al., 1980
1983
5 (1/396)
1 (1/1983)
1/330
Hansteen IL et al., 1982
955
0
1
1/955
Nielsen J and Wohlert M,
1991
17872
21 (1/851)
7 (1/2553)
1/638
Maeda T et al., 1991
7608
7 (1/1086)
1 (1/7608)
1/951
Retenir une fréquence à la naissance comprise entre 1/500 et 1/1000
Et dans la population des hommes infertiles?
McLachlan RI and O’Bryan MK, JCEM 2010;95:1013-1024
- 3% dans une population d’hommes infertiles non sélectionnés
- 10% dans une population d’hommes azoospermiques
Mécanismes chromosomiques
à l’origine du syndrome de Klinefelter
Dans 80% des cas, la présence d’un X surnuméraire est due
à une erreur de ségrégation pendant la méiose
chez l’un des deux parents
Erreurs en première division méiotique principalement
Père – Mère: ≈ 50/50
23,X
46,XY
M1
22
24,XY
46,XX
23,X
Erreur en méiose 1 paternelle
M2
24,XY
24,XY
23,X
47,XXY
23,X
22
46,XY
M1
23,Y
23,X
24,XX
46,XX
Erreur en méiose 1 maternelle
M2
23,X
23,X
22
47,XXY
24,XX
23,X
46,XY
M1
23,X
23,X
46,XX
23,Y
23,Y
23,Y
23,X
47,XXY
22
M2
Erreur en méiose 2
maternelle uniquement
23,X
46,XY
M1
23,X
23,X
23,Y
M2
Si erreur en méiose 2
paternelle: autres caryotypes
22
24,XX
22
24,YY
23,X
47,XYY ou
47,XXX
23,X
23,X
46,XY
M1
23,X
23,X
23,Y
M2
Si erreur en méiose 2
paternelle: autres caryotypes
22
24,XX
22
24,YY
23,X
45,X
23,X
Dans 20% des cas, le caryotype montre une mosaïque comportant des cellules XXY
en association avec une deuxième population cellulaire, le plus souvent XY
Accident post-zygotique
Le % de cellules anormales varie d’un tissu à un autre selon la destinée
embryologique (gonades?) des cellules atteintes et leur pouvoir de prolifération
L’origine parentale du chromosome X surnuméraire
influence t-elle le phénotype?
A priori, non!
Pas de différence significative dans:
ü les mesures anthropométriques, dont le volume testiculaire et la longueur du pénis
ü le bilan hormonal
ü les troubles du comportement
ü le développement moteur et cognitif
Mais il existe des données contradictoires…
Par contre, le nombre de triplets CAG dans la séquence du gène AR
semble inversement corrélé à la longueur du pénis
(organe très androgéno-dépendant et efficacité du récepteur aux androgènes
inversement proportionnelle au nombre de triplets CAG)
Diagnostic biologique du syndrome de Klinefelter
Un moyen de diagnostic facile et ancien:
la mise en évidence d’un corpuscule de Barr dans les noyaux en interphase
= présence d’un chromosome X inactivé (si n ≥ 2)
Photo Marie France Portnoï
Problème: chez une femme, le % de noyaux montrant un corpuscule de Barr
n’est jamais de 100% mais plutôt autour de 30%
Difficulté d’interprétation dans les formes en mosaïque
Seule l’établissement du caryotype donne le diagnostic
dans un délai court et pour un coût raisonnable
X
X
Y
Ycen
Xcen
Xcen
Le diagnostic cytogénétique doit être complété par une étude en FISH,
non pas pour confirmer le caryotype par une autre technique
mais pour rechercher et chiffrer une éventuelle mosaïque: +++ pour la prise en charge
Technique BoBs (BACs on Beads)=
ADN de patient comparé à des ADNs témoins
d’une femme (rouge) et d’un homme (bleu)
Technique moléculaire (ADN et non pas cellules vivantes), rapide,
avec possibilité de travailler en série.
Inconvénient: diagnostic des mosaïques
Plus d’X
qu’un homme
Autant d’X qu’une femme
Autant d’Y qu’un homme
Plus d’Y qu’une femme
Certains hommes avec une
azoospermie ont aussi deux
chromosomes X mais
une partie de l’Y seulement
Hommes XX, SRY+
(Translocation de la partie terminale
de l’Y sur l’extrémité de l’X)
SRY
Malformations génitales rares (si SRY+)
Phénotype clinique et testiculaire
proche du syndrome de Klinefelter
mais petite taille (taille des femmes)
Xcen
Xcen
Merci de votre attention