Le spice en France : mélange d`herbes contenant des

Synthèse
Ann Biol Clin 2012 ; 70 (4) : 413-22
Le spice en France : mélange d’herbes
contenant des cannabinoïdes de synthèse
The spice in France: mixed herbs containing synthetic cannabinoids
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Joël Schlatter1
Fouad Chiadmi1
Patrick Chariot2,3
1 Laboratoire de toxicologie
médicolégale, Hôpital Jean-Verdier
(AP-HP), Bondy
<[email protected]>
2 Service de médecine légale, Hôpital
Jean-Verdier (AP-HP), Bondy
3 Institut de recherche interdisciplinaire
sur les enjeux sociaux (IRIS, UMR
8156-723), Université Paris 13
Résumé. Des mélanges d’herbes, sous le nom de Spice, sont connus pour être
vendus sur internet et dans divers magasins spécialisés depuis au moins 2006
comme encens à brûler. Certains utilisateurs ont fumé le Spice et ont signalé des
effets similaires au cannabis. Les autorités allemandes et autrichiennes ont alors
mené des investigations pour identifier les ingrédients du Spice. Une nouvelle
substance psychoactive, synthétisée pour la première fois en 1995, JWH-018 a
été identifiée comme un cannabinoïde de synthèse, puis par la suite le CP 47.497
et le HU-210 aux États-Unis. Depuis 2009, les cannabinoïdes de synthèse font
l’objet d’une surveillance en Europe et ont été considérés comme illicites en
France. Les données pharmacologiques de ces produits sont peu connues chez
l’homme, mais leurs caractéristiques volatiles et cannabis-like en font un défi
supplémentaire pour les toxicologues. Répondant aux préoccupations de santé
publique, l’Europe a pris des mesures juridiques pour interdire ou contrôler les
produits contenus dans le Spice.
Mots clés : Spice, cannabinoïdes de synthèse, toxicologie médicolégale
Abstract. Smokable herbal mixtures under the brand name Spice were first
sold on the Internet and in various specialised shops in 2006 or earlier. When
smoked, the Spice products have effects similar to those of cannabis. Forensic
investigations were undertaken by German and Austrian authorities in order to
identify the psychoactive ingredients of Spice. A new psychoactive substance
JWH-018 has been identified in Spice products. JWH-018 was first synthesized
in 1995 and produces effects similar to those THC. Subsequently, the synthetic
cannabinoid CP 47,497 was also identified. Outside of Europe, the United States
Drug Enforcement Administration reported that another potent synthetic cannabinoid, HU-210, had been found. Since 2009, other synthetic cannabinoids
were identified in Europe. None of the above-mentioned synthetic cannabinoids
is internationally controlled as a drug and there is no information on any of them
having been authorised as a medicinal product in the European Union. There
are no officially published safety data and little is known about their effects
in humans. Some of the characteristics of these compounds, e.g. volatility and
activity in small doses, are likely to present further analytical and toxicological
challenges. Responding to potential health concerns, Europe has taken legal
actions to ban or otherwise control Spice products and related compounds.
doi:10.1684/abc.2012.0728
Article reçu le 6 janvier 2012,
accepté le 20 février 2012
Key words: Spice, synthetic cannabinoids, forensic toxicology
Tirés à part : J. Schlatter
Pour citer cet article : Schlatter J, Chiadmi F, Chariot P. Le spice en France : mélange d’herbes contenant des cannabinoïdes de synthèse. Ann Biol Clin 2012 ; 70(4) :
413-22 doi:10.1684/abc.2012.0728
413
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Synthèse
Le Spice est un mélange de plantes aromatiques séchées
destiné à parfumer la maison. Il était vendu officiellement sur internet comme de l’encens sous des noms variés
tels que Spice Gold, Spice Silver, Spice Diamond, Yucatan
Fire, Sence, Chill X, Smoke, Genie, Algerian Blend. Officieusement, le Spice est connu comme une drogue douce
légale pouvant être fumée. En 2009, des chercheurs allemands découvrent que ce mélange d’herbes, décrit comme
inoffensif, contient en fait un cannabinoïde de synthèse,
plus puissant que le cannabis. Cette découverte fournit à
l’Afssaps la preuve qui lui manquait pour classer le Spice
comme stupéfiant et donc l’interdire en France [1]. Le
réseau européen d’information sur les drogues et les toxicomanies (Reitox) a révélé en 2007 un petit nombre de saisies
de Spice notamment en Suède [2]. Vers la fin 2008, les autorités allemande et autrichienne entreprennent d’identifier
les composés psychoactifs du Spice. Le Reitox autrichien
découvre alors une nouvelle substance psychoactive sous
le nom de JWH-018, un agoniste synthétique du récepteur de cannabinoïde. Ce composé a été détecté dans trois
types de Spice dits Spice Gold, Spice Silver and Spice Diamond. Depuis 2008, l’Observatoire européen des drogues
et des toxicomanies (European monitoring centre for drugs
and drug addiction, EMCDDA) réalise une surveillance des
exportations et consommations de Spice dans l’union européenne. L’EMCDDA a permis notamment de concentrer
les efforts d’identification des composés actifs du Spice et
de proposer des méthodes d’analyse toxicologique [3]. En
2009, deux Etats membres, le Danemark et les Pays-Bas, ont
informé l’EMCDDA de saisies de Spice contenant un autre
cannabinoïde synthétique de la famille du JWH, le JWH073, un homologue alkylique inférieur de JWH-018. En
octobre 2009, deux nouveaux cannabinoïdes synthétiques
de la famille du JWH ont été rapportés pour la première
fois par le Royaume-Uni et l’Allemagne, le JWH-398 et
le JWH-250. Le nombre de cannabinoïdes synthétisés est
sans cesse en augmentation en Europe où l’on dénombre
plus de 400 molécules différentes. Ils ont été développés
au cours des 40 dernières années en tant qu’agents pharmaceutiques potentiels, souvent destinés à la gestion de la
douleur. Cependant, il n’a pas été possible d’éliminer les
effets psychoactifs non désirés. Peu de données sur leurs
effets cliniques sont disponibles chez l’homme.
Nous essaierons dans cet article de mieux comprendre
l’impact possible de ces nouvelles molécules non détectables par les tests d’identification des stupéfiants.
aux Pays-Bas (14 %) et en Roumanie (7 %) [3, 4]. Le prix
moyen était généralement entre 20 et 30 euros par paquet
de 3 grammes, selon le pays et la force du produit. Le
prix est comparable à celui du cannabis en Europe, c’està-dire approximativement 3-4 euros par joint. Un total de
27 mélanges de tabagisme de fines herbes différentes ont
été identifiés à travers tous les détaillants étudiés. Depuis
2007, le projet Psychonaut (Psychonaut web mapping project) surveille sans interruption le Web pour les composés
originaux, dans neuf langues, avec l’appui de différents
logiciels [5]. Le projet surveille régulièrement plus de 200
sites Web, forum et blogs qui fournissent des informations
sur beaucoup de composés. En 2009, l’EMCDDA a envoyé
un questionnaire court (huit questions) par e-mail aux différents Reitox européens (27 Etats membres plus la Croatie, la
Turquie et la Norvège). Les questionnaires ont été remplis
par un expert médico-légal. Le Spice a été identifié dans 21
pays sur 30. Des produits du type JWH et CP ont été retrouvés dans 8 sur 21 pays. Le JWH-018 et le CP 47.497 ont été
identifiés en Autriche, en Allemagne, en France, en Hongrie, en Pologne, Slovénie, Royaume-Uni et Finlande [3].
Composition du Spice
Les étiquettes des paquets de Spice (figure 1) mentionnent
des teneurs entre 0,4 et 3,0 g de mélange de plantes aromatiques ayant des actions psychoactives similaires à la
marijuana (tableau 1) [3, 4]. Les plantes aromatiques sont
utilisées dans le Spice pour leur action relaxante proche
du cannabis selon les expériences observées, notamment
chez les Indiens. Mais peu d’informations sont disponibles
Répartition des cannabinoïdes
de synthèse en Europe
En 2009, la majorité de détaillants en ligne identifiés ont
été basés au Royaume-Uni (37 %), en Allemagne (15 %),
414
Figure 1. Spice Gold.
Ann Biol Clin, vol. 70, n◦ 4, juillet-août 2012
Le spice en France
Tableau 1. Composants retrouvés dans le Spice.
Nom commun
Haricot de plage
Nénuphar blanc
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Scutellaire à casque
naine
Herbe du guerrier
indien
Espèce
Canavalia
maritima
Nymphaea
alba
Scuttelaria
nana
Pedicularis
densiflora
Queue de lion
Leonotis
leonurus
Maconha brava
Zornia
latifolia
Lotus rose
Nelumbo
nucifera
Leonurus
sibiricus
Léonure de Sibérie
quant à leurs effets pharmacologiques et toxicologiques.
Ainsi, les implications de la consommation du Spice sont
peu connues pour la santé publique. Les effets biologiques
et psychologiques décrits avec les fumées de Spice sont en
fait dus aux ajouts de cannabinoïdes de synthèse non mentionnées sur l’étiquette. Un certain nombre de plantes sont
répertoriées sur l’emballage, mais il s’avère que beaucoup
ne sont pas présentes. Néanmoins, de grandes quantités de
tocophérol (vitamine E) ont été détectées, probablement
pour masquer l’analyse des cannabinoïdes actifs [6]. La
présence de plusieurs cannabinoïdes dans certains échantillons peut également être destinée à créer une confusion
lors de l’analyse de la composition chimique.
Identification des cannabinoïdes de synthèse
Après l’isolement du THC dans les années 1960, une grande
série d’agonistes exogènes synthétiques de récepteur de
cannabinoïde a été synthétisée, à l’origine par la recherche
pour étudier les caractéristiques de liaison des ligands aux
récepteurs aux cannabinoïdes. Dans les années 1970, Pfizer
a développé la série (CP) de cyclohexylphénole comme CP
59.540 et CP 47.497 [7-10]. Dans les années 1990, J.W.
Huffman à l’université de Clemson, États-Unis, a créé une
grande série de dérivés aminoalkylindoles aussi dénommés JWH d’après le nom de leur inventeur (JWH-015,
JWH-018, JWH-073, JWH-398, JWH-250). La première
identification d’un récepteur de cannabinoïde date de 1984
par Howlett et Flemming [11]. Dans les années 1990,
deux récepteurs pharmacologiques distincts de cannabiAnn Biol Clin, vol. 70, n◦ 4, juillet-août 2012
Origine
Les indigènes du Golfe du Mexique fumaient les feuilles
en remplacement de la marijuana
Lotus aquatique à belles fleurs bleues
Herbe vivace originaire de Californie, bien connue
des tribus amérindiennes, dont les Cherokee
Herbe vivace traditionnellement utilisée par les tribus
indiennes d’Amérique du Nord. Les bourgeons et les
fleurs sont souvent fumés leurs propriétés relaxantes
Herbe avec de longues fleurs tubulaires jaunes, orange
et rouges, évoquant la queue d’un lion.
Elle est traditionnellement utilisée par les tribus Xhosa
et Hottentot d’Afrique du Sud. Les feuilles étaient fumées
pour ses effets euphorisants proches du cannabis
Plante originaire de l’Amérique du Sud tropicale jusqu’au
nord des Antilles. Les feuilles séchées
sont traditionnellement utilisées par les tribus indiennes
de ces régions
Fleur nationale de l’Inde
Herbe de la famille des menthes d’utilisation courante
au Brésil, au Mexique ainsi qu’en Chine où elle est
très appréciée pour ses propriétés psychédéliques
noïde (CB1 et CB2) furent clonés [12, 13]. En 2009, un
analogue du JWH-018, le CP 47.497, a été identifié en
Allemagne par la gendarmerie criminelle fédérale
[8-10, 14]. Il a été retrouvé au Royaume-Uni, en Slovaquie et en Finlande. La Drug enforcement administration
(DEA) des États-Unis a rapporté un autre cannabinoïde de
synthèse en 2009, le HU-210 [15-19]. Le HU-210 serait 100
fois plus puissant que le THC. Le JWH-18 et le CP 47.497
mais également les diastéréoisomères des deux composés
ont été également identifiés dans sept types de Spice examinés [20-22]. Les cannabinoïdes de synthèse sont divisés
en sept groupes structuraux principaux : les naphthoylindoles, les naphthylméthylindoles, les naphthoylpyrroles, les
naphthylméthylindoles, les phénylacétylindoles, les cyclohexylphénols, les cannabinoïdes classiques (tableaux 2 à 8).
Cannabinoïdes de synthèse
à visée médicale en France
En 2008, une autorisation temporaire d’utilisation (ATU)
concernant les cannabinoïdes de synthèse n’a été délivrée
que pour le Marinol® (dronabinol). Depuis 2001, 74 ATU
nominatives pour le dronabinol ont été délivrées. Le nombre
de ces ATU a doublé de 2001 à 2002 [23]. Depuis 2003,
il diminue chaque année. Depuis 2001, toutes les ATU
demandées pour le Sativex® ont été refusées. La compagnie pharmaceutique britannique GW Pharmaceuticals a
annoncé que les autorisations nationales pour le Sativex,
afin de traiter la spasticité de la sclérose en plaques, sont
415
Synthèse
Tableau 2. Cannabinoïdes de synthèse du groupe des naphthoylindoles [1, 2, 5, 6, 8].
R4
O
R3
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N
R2
R1
Substance
JWH-004
JWH-007
JWH-009
JWH-015
JWH-016
JWH-018
JWH-019
JWH-020
JWH-046
JWH-047
JWH-048
JWH-049
JWH-050
JWH-070
JWH-071
JWH-072
JWH-073
JWH-076
JWH-079
JWH-080
JWH-081
JWH-082
JWH-094
JWH-096
JWH-098
JWH-116
JWH-120
JWH-122
JWH-148
JWH-149
JWH-180
JWH-181
JWH-182
JWH-189
JWH-193
JWH-198
JWH-200
JWH-210
416
R1
Hexyle
Pentyle
Heptyle
Propyle
Butyle
Pentyle
Hexyle
Heptyle
Propyle
Butyle
Pentyle
Hexyle
Heptyle
Méthyle
Ethyle
Propyle
Butyle
Propyle
Propyle
Butyle
Pentyle
Hexyle
Propyle
Butyle
Pentyle
Pentyle
Propyle
Pentyle
Propyle
Pentyle
Propyle
Pentyle
Pentyle
Propyle
MPE
MPE
MPE
Pentyle
R2
Méthyle
Méthyle
Méthyle
Méthyle
Méthyle
H
H
H
Méthyle
Méthyle
Méthyle
Méthyle
Méthyle
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Méthyle
Ethyle
H
H
Méthyle
Méthyle
H
Méthyle
H
Méthyle
H
H
H
H
R3
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Méthoxy
Méthoxy
Méthoxy
Méthoxy
Méthoxy
Méthoxy
Méthoxy
H
Méthyle
Méthyle
Méthyle
Méthyle
Propyle
Propyle
Propyle
Propyle
Méthyle
Méthoxy
H
Ethyle
R4
H
H
H
H
H
H
H
H
Méthyle
Méthyle
Méthyle
Méthyle
Méthyle
H
H
H
H
Méthyle
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Ki (nM)
48
2,9
> 1 000
165
22
2,9
9,8
128
343
59
10,7
55
342
> 1 000
> 1 000
> 1 000
8,9
214
63
7,6
1,2
5,3
476
34
4,5
52
> 1 000
0,69
123
5,0
26
1,3
0,65
52
6
10
42
0,46
Ann Biol Clin, vol. 70, n◦ 4, juillet-août 2012
Le spice en France
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Tableau 2. (Suite)
Substance
JWH-211
JWH-212
JWH-213
JWH-234
JWH-235
JWH-236
JWH-239
JWH-240
JWH-241
JWH-242
JWH-262
JWH-386
JWH-387
JWH-394
JWH-395
JWH-397
JWH-398
JWH-399
JWH-400
JWH-412
JWH-413
JWH-414
JWH-415
R1
Propyle
Propyle
Pentyle
Pentyle
Propyle
Propyle
Propyle
Pentyle
Propyle
Pentyle
Pentyle
Propyle
Pentyle
Pentyle
Propyle
Pentyle
Pentyle
Propyle
Propyle
Pentyle
Pentyle
Propyle
Propyle
R2
Méthyle
H
Méthyle
H
H
Méthyle
H
H
Méthyle
Méthyle
Méthyle
H
H
Méthyle
Méthyle
Méthyle
H
Méthyle
H
H
Méthyle
H
Méthyle
R3
Méthyle
Ethyle
Ethyle
H
H
H
Butyle
Butyle
Butyle
Butyle
H
Br
Br
Br
Br
Cl
Cl
Cl
Cl
F
F
F
F
R4
H
H
H
Ethyle
Ethyle
Ethyle
H
H
H
H
Ethyle
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Ki (nM)
70
33
1,5
8,4
338
> 1 000
342
14
147
42
28
161
1,2
2,8
372
8,9
2,3
187
93
7,2
14
240
530
Tableau 3. Cannabinoïdes de synthèse dérivés du groupe des naphthylméthylindoles [1].
R3
N
R2
R1
Substance
JWH-175
JWH-184
JWH-185
JWH-192
JWH-194
JWH-195
JWH-196
JWH-197
JWH-199
R1
Pentyle
Pentyle
Pentyle
MPE
Pentyle
MPE
Pentyle
Pentyle
MPE
Ann Biol Clin, vol. 70, n◦ 4, juillet-août 2012
R2
H
H
H
H
Méthyle
H
Méthyle
Méthyle
H
R3
H
Méthyle
Méthoxy
Méthyle
Méthyle
H
H
Méthoxy
Méthoxy
Ki (nM)
22
23
17
41
127
113
151
323
20
417
Synthèse
Tableau 4. Cannabinoïdes de synthèse du groupe des naphthoylpyrroles [7, 8].
O
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N
R2
R1
Substance
JWH-030
JWH-145
JWH-146
JWH-147
JWH-150
JWH-156
JWH-243
JWH-244
JWH-245
JWH-246
JWH-292
JWH-293
JWH-307
JWH-308
JWH-346
JWH-348
JWH-363
JWH-364
JWH-365
JWH-367
JWH-368
JWH-369
JWH-370
JWH-371
JWH-373
JWH-392
R1
Pentyle
Pentyle
Heptyle
Hexyle
Butyle
Propyle
Pentyle
Pentyle
Pentyle
Pentyle
Pentyle
Pentyle
Pentyle
Pentyle
Pentyle
Pentyle
Pentyle
Pentyle
Pentyle
Pentyle
Pentyle
Pentyle
Pentyle
Pentyle
Pentyle
Pentyle
attendues en Allemagne, en Italie, au Danemark, en Suède,
en Australie, et dans la République tchèque en 2011 ou
2012.
Action pharmacologique
Bien que souvent désignés simplement par le terme de
cannabinoïdes de synthèse, plusieurs des substances ne
sont pas structurellement apparentées aux cannabinoïdes
dits classiques, c’est-à-dire les composés, comme le THC,
basés sur le dibenzopyrane. Les agonistes des récepteurs cannabinoïdes constituent un groupe varié, mais la
418
R2
H
Phényle
Phényle
Phényle
Phényle
Phényle
4-Méthoxyphényle
4-Méthylphényle
4-Chlorophényle
3-Chlorophényle
2-Méthoxyphényle
3-Nitrophényle
2-Fluorophényle
4-Fluorophényle
3-Méthylphényle
4-Trifluorométhylphényle
3-Trifluorométhylphényle
4-Ethylphényle
2-Ethylphényle
3-Méthoxyphényle
3-Fluorophényle
2-Chlorophényle
2-Méthylphényle
4-Butylphényle
2-Butylphényle
2-Trifluorométhylphényle
Ki (nM)
87
14
21
11
60
404
285
130
276
70
29
100
7,7
41
67
218
245
34
17
53
16
7,9
5,6
42
60
77
plupart sont liposolubles et non polaires, et sont constitués
de 22 à 26 atomes de carbone. Ils sont assez volatils et par
conséquent fumables. Le JWH-018 est un dérivé naphthoylindole, qui appartient à la famille des aminoalkylindoles
[24, 25]. Sa structure chimique diffère sensiblement de la
9-tétrahydrocannabinol (THC). Le JWH-018 produit des
Tableau 5. Cannabinoïdes de synthèse du groupe des naphthylméthylindènes [1].
Substance
JWH-176
R1
Pentyle
R2
H
Références
Réf. 1
Ki (nM)
26
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Le spice en France
Tableau 6. Cannabinoïdes de synthèse du groupe des phénylacétylindoles [8].
R2
O
N
R1
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C5H11
Substance
JWH-167
JWH-201
JWH-202
JWH-203
JWH-204
JWH-205
JWH-206
JWH-207
JWH-208
JWH-209
JWH-237
JWH-248
JWH-249
JWH-250
JWH-251
JWH-252
JWH-253
JWH-302
JWH-303
JWH-304
JWH-305
JWH-306
JWH-311
JWH-312
JWH-313
JWH-314
JWH-315
JWH-316
R1
H
H
Méthyle
H
Méthyle
Méthyle
H
Méthyle
H
Méthyle
H
H
H
H
H
Méthyle
Méthyle
H
Méthyle
Méthyle
Méthyle
Méthyle
H
H
H
Méthyle
Méthyle
Méthyle
effets semblables mais plus élevés que le THC chez les
animaux [6]. Le récepteur CB1, localisé principalement
dans le système nerveux central, est associé aux effets psychoactifs, alors que le récepteur CB2 est associé au système
immunitaire [26, 27]. Les agonistes des récepteurs cannabinoïdes simulent les effets du THC en interagissant avec
le récepteur CB1 dans le cerveau [28]. Des études in vitro
ont montré que certains composés synthétiques se lient plus
fortement à ce récepteur que le THC comme le montre la
mesure de la constante d’affinité Ki [29-31]. Tous les cannabinoïdes identifiés dans les mélanges à fumer présentent,
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R2
Phényle
4-Méthoxyphényle
4-Méthoxyphényle
2-Chlorophényle
2-Chlorophényle
Phényle
4-Chlorophényle
4-Chlorophényle
4-Méthylphényle
4-Méthylphényle
3-Chlorophényle
4-Bromophényle
2-Bromophényle
2-Méthoxyphényle
2-Méthylphényle
2-Méthylphényle
3-Méthoxyphényle
3-Méthoxyphényle
3-Chlorophényle
4-Bromophényle
2-Bromophényle
2-Méthoxyphényle
2-Fluorophényle
3-Fluorophényle
4-Fluorophényle
2-Fluorophényle
3-Fluorophényle
4-Fluorophényle
Ki (nM)
64
> 1 000
> 1 000
8,0
13
124
389
> 1 000
179
746
38
> 1 000
8,4
11
29
23
62
17
117
> 1 000
15
25
23
72
422
39
430
> 1 000
comme le THC (Ki = 10,2 nM), une affinité élevée vis-à-vis
du récepteur CB1 (tableaux 2 à 8). La substance HU-210
présente une valeur particulièrement faible de Ki (0,06 nM),
et elle se lie plus de 100 fois plus fortement au récepteur
CB1 que le THC. Cependant, on sait peu de choses au sujet
de la pharmacologie détaillée et de la toxicologie des cannabinoïdes de synthèse et peu d’études humaines formelles
ont été publiées. Il est possible qu’indépendamment de leur
puissance élevée, certains cannabinoïdes peuvent avoir des
demi-vies particulièrement longues, conduisant potentiellement à des effets psychoactifs prolongés. En outre, il peut
419
Synthèse
Tableau 7. Cannabinoïdes de synthèse du groupe des cyclohexylphénols [1, 3, 12].
OH
OH
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R2
Substance
CP-55,940
CP-47,497
Analogue VII
Analogue I
Analogue II
Analogue III
Analogue IV
Analogue IX
Analogue X
Analogue XI
Analogue XII
Analogue XIII
Analogue XV
Analogue XVI
R1
1,1-Diméthylheptyle
1,1-Diméthylheptyle
1,1-Diméthyloctyle
1,1-Diméthyléthyle
1,1-Diméthylpropyle
1,1-Diméthylbutyle
1,1-Diméthylpentyle
1,1-Diméthyldécyle
1,1-Diméthylundécyle
1,1-Diméthylheptyle
1,1-Diméthylheptyle
H
1,1-Diméthylheptyle
1,1-Diméthylheptyle
Tableau 8. Cannabinoïdes de synthèse du groupe des dibenzopyranes. [4, 8, 9].
Substance
9-THC
8-THC
Nabilone
HU-210
R1
Pentyle
Pentyle
1,1-Diméthylheptyle
1,1-Diméthylheptyle
R2
Méthyle
Méthyle
Cétone (=O)
Hydroxyméthyle
Ki (nM)
10,2
16,5
1,84
0,06
y avoir une variabilité considérable inter- et intra-lots dans
les mélanges à fumer, que ce soit en termes de substances
présentes ou en termes de quantité. Un article rapporte
que les effets du Spice sont semblables aux effets de la
consommation de cannabis [20]. Les auteurs ont demandé
à des volontaires de fumer une cigarette contenant 0,3 g de
Spice. Ils ont dosé des échantillons de sang et d’urines. Au
bout de 10 min, ils constatent l’apparition de rougeur des
conjonctives, une augmentation de la fréquence du pouls,
une bouche sèche et des changements de l’humeur et de
la perception. Ces effets ont persisté 6 h. Un autre article
a rapporté les effets chez un consommateur de Spice Gold
durant huit mois de fumage quotidien. Celui-ci a mentionné
notamment une accoutumance au produit avec des symptômes de manque semblables à ceux du cannabis [5]. Les
420
R1
R2
Hydroxypropyle
H
H
H
H
H
H
H
H
Méthyle
Méthyle
Hydroxypropyle
Hydroxypropyle
Hydroxybutyle
Ki (nM)
0,35
9,54
4,7
> 1 000
> 1 000
> 1 000
735
163
381
6,2
7,7
> 1 000
62
1,6
symptômes rapportés étaient une sueur abondante, une agitation, des cauchemars, des nausées, des tremblements et
des migraines. Ils correspondent au syndrome de la dépendance selon la classification statistique internationale des
maladies (ICD 10) et le manuel diagnostique et statistique
des troubles mentaux (DSM-IV). À noter que la recherche
dans les urines des cannabinoïdes était négative.
Conclusion
Ces produits sont-ils dangereux pour le consommateur ?
Jusqu’ici, le métabolisme et la toxicologie des cannabinoïdes de synthèse sont peu connus. Les cannabinoïdes
synthétiques ont été seulement étudiés in vitro ou chez
les animaux, le risque sanitaire de la fumée inhalée est
inconnu. En outre, il semble qu’une tolérance à ces cannabinoïdes synthétiques puisse se développer assez rapidement.
La plupart des ingrédients énumérés sur l’empaquetage du
Spice ne sont pas réellement présents. Les effets psychoactifs rapportés sont probablement dus aux cannabinoïdes
synthétiques supplémentaires qui ne sont pas montrés sur
l’étiquette. Jusqu’ici, le Spice s’est avéré contenir au moins
neuf nouvelles substances de trois groupes chimiquement
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Le spice en France
distincts de cannabinoïdes synthétiques (JWH, CP et HU).
Ceci présente un défi continu, non seulement pour leur
identification légale et toxicologique, mais également pour
l’évaluation des risques et le développement des stratégies
possibles de commande. L’indisponibilité des échantillons
analytiques de données et de référence, aussi bien que
des méthodologies pour l’identification toxicologique des
métabolites en urine, sont susceptibles de lancer des défis
à l’exécution efficace des mesures de contrôle.
L’observatoire européen des drogues et toxicomanies
(EMCDDA) a fondé un système de surveillance et d’alerte
(Early-Warnig System, EWS) précoce qui permet à 30
pays de connaître l’évolution des consommations des nouvelles drogues. Les informations présentées permettent
notamment aux laboratoires d’orienter le développement
de nouvelles méthodes de dosage.
receptor binding and in vivo activities. J Pharmacol Exp Ther 1993 ; 265 :
218-26.
10. Huffman JW, Thompson ALS, Wiley JL, Martin BR. Synthesis and
pharmacology of 1-deoxy analogs of CP-47,497 and CP-55,940. Bioorg
Med Chem 2008 ; 16 : 322-35.
11. Howlett AC, Fleming RM. Cannabinoid inhibition of adenylate
cyclase. Pharmacology of the response in neuroblastoma cell membranes.
Mol Pharmacol 1984 ; 26 : 532.
12. Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned
cDNA. Nature 1990 ; 346 : 561.
13. Munro S, Thomas KL, Abbu-Shaar M. Molecular characterization of
a peripheral receptor for cannabinoids. Nature 1993 ; 365 : 61.
14. Weissman A, Milne GM, Melvin LS. Cannabimimetic activity
fromCP-47,497, a derivative of 3-phenylcyclohexanol. J Pharmacol Exp
Ther 1982 ; 223 : 516-23.
Conflits d’intérêts : aucun.
15. Mechoulam R, Feigenbaum JJ, Lander N, Segal M, Järbe TU, Hiltunen
AJ, et al. Enantiomeric cannabinoids : stereospecificity of psychotropic
activity. Experientia 1988 ; 44 : 762-4.
Références
16. Glass M, Northup JK. Agonist selective regulation of G proteins
by cannabinoid CB1 and CB2 receptors. Mol Pharmacol 1999 ; 56 :
1362-9.
1. Arrêté du 24 février 2009 modifiant l’arrêté du 22 février 1990 fixant
la liste des substances classées comme stupéfiants. Journal officiel de la
République française 2009 ; texte 48.
2. EMCDDA (European Monitoring Centre for Drugs and drug Addiction). EMCDDA–Europol 2010 Annual Report on the implementation of
Council Decision 2005/387/JHA : In accordance with Article 10 of Council Decision 2005/387/JHA on the information exchange, risk-assessment
and control of new psychoactive substances. EUROPOL ; 2010, p 24.
http://www.emcdda.europa.eu/attachements.cfm/att_132857_EN_EMCD
DA-Europol%20Annual%20Report%202010A.pdf.
3. EMCDDA (European Monitoring Centre for Drugs and Drug
Addiction). Thematic paper - Understanding the ‘Spice’ phenomenon
Luxembourg : Office for Official Publications of the European Communities, 2009.
4. ACMD (Advisory Council on the Misuse of Drugs). Consideration of the major cannabinoids Agonists. Ed. London : Home
Office UK ; 2009 ; 29 pp. http://webarchive.nationalarchives.gov.uk/+
/http://www.homeoffice.gov.uk/publications/drugs/acmd1/acmd-reportagonists?view=Binary.
5. Mustata C, Marta Torrens M, Pardo R, Pérez C, The Psychonaut Web
Mapping Group, Farré M. Spice drugs : cannabinoids as new designer
drugs. Adicciones 2009 ; 21 : 181-6.
17. Ottani A, Giuliani D. HU 210 : a potent tool for investigations of the
cannabinoid system. CNS Drug Rev 2001 ; 7 : 131-45.
18. Jiang W, Zhang Y, Xiao L, Van Cleemput J, Ji SP, Bai G, et al.
Cannabinoids promote embryonic and adult hippocampus neurogenesis and produce anxiolytic- and antidepressant-like effects. J Clin Invest
2005 ; 115 : 3104-16.
19. Pertwee RG. The therapeutic potential of drugs that target cannabinoid
receptors or modulate the tissue levels or actions of endocannabinoids.
AAPS J 2005 ; 7 : E625-E54.
20. Auwärter V, Dresen S, Weinmann W, Müller M, Pütz M, Ferreirós N.
‘Spice’ and other herbal blends : harmless incense or cannabinoid designer
drugs ? J Mass Spectrom 2009 ; 44 : 832-7.
21. Lambert DM, Di Marzo V. The palmitoylethanolamide and oleamide
enigmas : are these two fatty acid amides cannabimimetic ? Curr Med
Chem 1999 ; 6 : 757-73.
22. Leggett JD, Aspley S, Beckett SR, D’Antona AM, Kendall DA,
Kendall DA. Oleamide is a selective endogenous agonist of rat
and human CB1 cannabinoid receptors. Br J Pharmacol 2004 ; 141 :
253-62.
6. Uchiyama N, Kikura-Hanajiri R, Ogata J, Goda Y. Chemical analysis
of synthetic cannabinoids as designer drugs in herbal products. Forensic
Sci Int 2010 ; 198 : 31-8.
23. Afssaps. Comité de coordination des vigilances, Afssaps, bilan
2001 principaux faits marquants en vigilances des produits de santé, 2001.
http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/15157
318aff9a2a2005b9b790e331f62.pdf.
7. Weissman A., Milne GM, Melvin LS. Cannabimimetic activity from
CP-47,497, a derivative of 3-phenylcyclohexanol. J Pharmacol Exp Ther
1982 ; 223 : 516-53.
24. Wiley JL, Compton DR, Dai D, Lainton JA, Phillips M, Huffman
JW, et al. Structure-activity relationships of indole- and pyrrole-derived
cannabinoids. J Pharmacol Exp Ther 1998 ; 285 : 995-1004.
8. Compton DR, Johnson MR, Melvin LS, Martin BR. Pharmacological profile of a series of bicyclic cannabinoid analogs : classification as
cannabimimetic agents. J Pharmacol Exp Ther 1992 ; 260 : 201-9.
25. Huffman JW. Cannabimimetic indoles, pyrroles, and indenes :
structure-activity relationships and receptor interactions. In : Reggio PH,
ed. The cannabinoid receptors. New York : Humana Press, 2009.
9. Compton DR, Rice KC, De Costa BR, Razdan RK, Melvin LS, Johnson
MR, et al. Cannabinoid structure-activity relationships : correlation of
26. Pertwee RG. Pharmacology of cannabinoid receptor ligands. Curr
Med Chem 1999 ; 6 : 635-64.
Ann Biol Clin, vol. 70, n◦ 4, juillet-août 2012
421
Synthèse
27. Howlett AC, Barth F, Bonner TI, Cabral G, Casellas P, Devane WA,
et al. International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of cannabinoid receptors. Pharmacol Rev 2002 ; 54 : 161-202.
28. Pertwee RG. Pharmacological actions of cannabinoids. Handb Exp
Pharmacol 2005 ; 168 : 1-51.
31. Huffman JW, Zengin G, Wu MJ, Lu J, Hynd G, Bushell K, et al.
Structure-activity relationships for 1-alkyl-3-(1-naphthoyl)indoles at the
cannabinoid CB(1) and CB(2) receptors : steric and electronic effects
of naphthoyl substituents. New highly selective CB(2) receptor agonists.
Bioorg Med Chem 2005 ; 13 : 89-112.
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 08/02/2017.
29. Huffman JW, Mabon R, Wu MJ, Lu J, Hart R, Hurst DP, et al.
3-Indolyl-1-naphthylmethanes : new cannabimimetic indoles provide evidence for aromatic stacking interactions with the CB(1) cannabinoid
receptor. Bioorg Med Chem 2003 ; 11 : 539-49.
30. Aung MM, Griffin G, Huffman JW, Wu M, Keel C, Yang B, et al.
Influence of the N-1 alkyl chain length of cannabimimetic indoles upon
CB(1) and CB(2) receptor binding. Drug Alcohol Depend 2000 ; 60 :
133-40.
422
Ann Biol Clin, vol. 70, n◦ 4, juillet-août 2012