PrEMCYT*

MONOGRAPHIE DU PRODUIT
Pr
EMCYT*
Capsules de phosphate sodique d’estramustine BP
140 mg/capsule
Antinéoplasique
Pfizer Canada inc.
17300, autoroute Transcanadienne
Kirkland (Québec) H9J 2M5
Date de révision :
10 décembre 2015
N° de contrôle : 186447
* M.C. de Pharmacia AB
Pfizer Canada inc., licencié
© Pfizer Canada inc., 2015
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MONOGRAPHIE DU PRODUIT
NOM DU MÉDICAMENT
Pr
EMCYT
Capsules de phosphate sodique d’estramustine BP
CLASSIFICATION THÉRAPEUTIQUE
Antinéoplasique
ATTENTION : EMCYT (PHOSPHATE SODIQUE D’ESTRAMUSTINE) EST UN
MÉDICAMENT PUISSANT QUI DEVRAIT ÊTRE PRESCRIT UNIQUEMENT PAR DES
MÉDECINS POSSÉDANT UNE GRANDE EXPÉRIENCE DE LA CHIMIOTHÉRAPIE
ANTI-CANCÉREUSE (VOIR MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). EFFECTUER
RÉGULIÈREMENT DES HÉMOGRAMMES AINSI QUE DES TESTS DE LA FONCTION
RÉNALE ET HÉPATIQUE. INTERROMPRE L’ADMINISTRATION DU MÉDICAMENT EN
CAS D’ANOMALIE DE LA FONCTION RÉNALE OU HÉPATIQUE. LES CAPSULES NE
DEVRAIENT PAS ÊTRE OUVERTES.
ACTION
Emcyt (phosphate sodique d’estramustine) possède un double mode d’action. La molécule
intacte agit comme agent antimitotique; les œstrogènes libérés suite à l’hydrolyse de la liaison
ester-carbamate exercent un effet antigonadotrope.
L’incidence relativement faible de réactions indésirables peut s’expliquer par le fait que
l’estramustine se fixe à une protéine se trouvant à l’intérieur de la tumeur, ce qui résulte en une
accumulation du médicament dans le tissu-cible.
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INDICATIONS
Traitement des carcinomes métastatiques de la prostate (stade D) chez les patients dont la
maladie est réfractaire à l’hormonothérapie. Emcyt (phosphate sodique d’estramustine) peut
stabiliser ou faire régresser le processus pathologique et améliorer la capacité fonctionnelle du
patient.
CONTRE-INDICATIONS
Emcyt ne devrait pas être utilisé chez les patients présentant l’un des états suivants :

antécédents d’hypersensibilité à l’estradiol ou à la moutarde azotée

dysfonction hépatique ou cardiaque importante

thrombophlébite active ou troubles thromboemboliques
MISES EN GARDE
Emcyt (phosphate sodique d’estramustine) doit être utilisé avec circonspection chez les patients
ayant des antécédents de thrombophlébite, de thrombose ou de troubles thromboemboliques,
surtout s’ils sont reliés à l’œstrogénothérapie. Faire preuve de prudence dans les cas d’accidents
vasculaires cérébraux ou de maladies des artères coronaires.
Quelques cas d’œdème angioneurotique ont été rapportés lors du traitement par Emcyt, et ce,
avec ou sans médication concomitante. Interrompre immédiatement le traitement par
l’estramustine en cas d’œdème angioneurotique.
Tolérance au glucose - Comme il peut y avoir diminution de la tolérance au glucose, les
diabétiques doivent être étroitement surveillés pendant un traitement par Emcyt.
Élévation de la tension artérielle - Comme de l’hypertension peut se manifester, la tension
artérielle devrait être mesurée périodiquement.
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PRÉCAUTIONS
Emcyt (phosphate sodique d’estramustine) devrait être administré par des personnes ayant une
grande expérience dans l’emploi des thérapies antinéoplasiques. Le personnel administrant
Emcyt devrait faire particulièrement attention à ne pas renverser le médicament et à éviter tout
contact avec celui-ci. En cas de contact avec la peau, laver énergiquement la région atteinte avec
du savon et de l’eau froide et incinérer le matériel utilisé pour le nettoyage.
Rétention liquidienne - L’exacerbation d’un œdème périphérique préexistant ou débutant ou une
insuffisance cardiaque a été observée chez certains patients recevant Emcyt. Les autres affections
qui peuvent être influencées par une rétention liquidienne, comme l’épilepsie, la migraine ou la
dysfonction rénale, exigent une surveillance étroite. Il est possible qu’Emcyt soit très faiblement
métabolisé chez les patients présentant une dysfonction hépatique. Ce médicament devrait donc
être administré avec prudence à ces patients. Le dosage des enzymes hépatiques doit être réalisé
périodiquement.
Métabolisme du calcium et du phosphore - Emcyt peut modifier le métabolisme du calcium et du
phosphore; il faut donc l’utiliser avec précaution chez les sujets atteints de maladies osseuses
métaboliques associées à une hypercalcémie ou chez les patients ayant une insuffisance rénale. À
cause du risque d’hypocalcémie, il convient de surveiller étroitement la calcémie du patient
atteint de cancer de la prostate et porteur de métastases ostéoblastiques.
Mutagenèse et cancérogenèse - Bien que l’on n’ait pas réussi à démontrer le pouvoir mutagène
du phosphate sodique d’estramustine par la méthode d’Ames, on sait que l’estradiol et la
moutarde azotée sont tous deux mutagènes. Les patients devraient donc être avertis de la
nécessité d’utiliser des moyens contraceptifs pendant le traitement par Emcyt.
Effets immunosuppresseurs et sensibilité accrue aux infections - L’administration de vaccins
vivants ou vivants atténués à des patients dont la fonction immunitaire est compromise par des
agents chimiothérapeutiques, y compris l’estramustine, peut occasionner des infections graves ou
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mortelles. La vaccination au moyen d’un vaccin vivant devrait être évitée chez les patients qui
reçoivent de l’estramustine. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés à ces patients;
cependant, leur réponse à de tels vaccins peut être diminuée.
Épreuves de laboratoire - Les résultats de certains tests de l’exploration fonctionnelle hépatique
et endocrinienne peuvent être modifiés par des médicaments contenant de l’œstrogène. On a
observé des anomalies des enzymes hépatiques et de la bilirubine chez des patients recevant
Emcyt, mais celles-ci étaient rarement assez graves pour recommander l’arrêt du traitement. Ces
tests devraient être effectués à intervalles appropriés au cours du traitement et répétés 2 mois
après l’arrêt du médicament.
Fonction sexuelle et reproductrice - L’estradiol et la moutarde azotée étant tous deux réputés
mutagènes, tout homme qui reçoit de l’estramustine doit employer une méthode contraceptive.
Interaction médicament/aliment - Chez des personnes qui prenaient des œstrogènes, on a observé
une augmentation de l’activité thérapeutique et de la toxicité des antidépresseurs tricycliques,
probablement due à l’inhibition du métabolisme des antidépresseurs.
Les aliments tels que le lait, les produits laitiers, ou les médicaments qui contiennent du calcium
ou autres ions polyvalents peuvent diminuer l’absorption d’Emcyt et ne devraient pas être pris en
même temps qu’Emcyt.
Quelques cas d’œdème angioneurotique ont été rapportés lorsque Emcyt était administré en
concomitance avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA).
Effets sur la capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine - L’effet de
l’estramustine sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines n’a
pas été évalué de façon systématique.
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RÉACTIONS INDÉSIRABLES
Les effets indésirables les plus fréquents comprennent la gynécomastie, les nausées, les
vomissements, la rétention liquidienne et l’œdème.
Les effets indésirables les plus graves sont l’embolie, l’ischémie myocardique, l’insuffisance
cardiaque et l’œdème angioneurotique.
Des malaises gastro-intestinaux (les plus communs étant les nausées transitoires, parfois le
vomissement et, rarement, la diarrhée) se produisent quelquefois au cours des deux premières
semaines de traitement. On a également observé quelques cas de thrombocytopénie, de
leucopénie et des taux élevés de transaminases / bilirubine; ces cas se sont complètement
résorbés en réduisant la dose ou en cessant temporairement (1-2 semaines) la prise du
médicament. Des cas d’anémie, d’affaiblissement musculaire, de dépression, de céphalées, de
confusion et de léthargie peuvent également se produire, quoique rarement.
Quelques cas d’éruptions cutanées allergiques, d’œdème et de malaises angineux ont aussi été
rapportés.
Des réactions cardiovasculaires défavorables telles que la rétention liquidienne et l’œdème, les
accidents thromboemboliques, la cardiopathie ischémique, l’insuffisance cardiaque, l’infarctus
du myocarde et l’hypertension artérielle peuvent survenir pendant le traitement. Quelques cas
d’œdème angioneurotique ont été rapportés lors du traitement avec Emcyt, et ce, avec ou sans
médication concomitante. Tout comme avec le traitement conventionnel à l’estradiol, des
troubles thromboemboliques, de la gynécomastie, une baisse de la libido et de l’impuissance
peuvent également se produire.
Effets indésirables signalés après la commercialisation
Des effets indésirables additionnels dont la survenue dans le temps a été associée à la prise
d’Emcyt (phosphate sodique d’estramustine) et qui ont été signalés après la mise en marché du
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produit sont énumérés ci-dessous. Comme ces réactions ont été rapportées de façon volontaire
par une population de taille inconnue, il est impossible d’en estimer la fréquence.
Troubles du système immunitaire : hypersensibilité
Autres renseignements signalés après la commercialisation
Les renseignements suivants sur la fréquence des effets indésirables proviennent d’une sélection
d’articles portant sur des essais cliniques. Étant donné que les essais cliniques sont menés dans
des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables observés ne reflètent pas
nécessairement la réalité; il ne faut pas non plus les comparer aux taux observés durant les
essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables
d’un médicament tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour reconnaître les manifestations
indésirables liées aux médicaments et pour avoir une estimation des taux.
Tableau 1 – Effets indésirables survenus chez ≥ 1 % des patients traités par l’estramustine
Système, appareil ou organe
Très fréquents
≥ 1/10 (≥ 10 %)
Troubles sanguins et lymphatiques
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Troubles du système nerveux
Troubles cardiaques
Troubles vasculaires
Troubles gastro-intestinaux
Anémie, leucopénie
Rétention liquidienne
Troubles hépatobiliaires
Troubles de l’appareil reproducteur et des
seins
Fréquents
≥ 1/100 à < 1/10
(≥ 1 % à < 10 %)
Thrombocytopénie
Léthargie, céphalées
Insuffisance cardiaque Infarctus du myocarde
Embolie
Nausées
Vomissements
Diarrhée
Dysfonctionnement
hépatique
Gynécomastie
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TRAITEMENT DU SURDOSAGE
Bien que jusqu’à ce jour, aucun cas de surdosage par Emcyt (phosphate sodique d’estramustine)
n’ait été signalé, il est raisonnable de penser que les effets indésirables connus associés à
l’estramustine, surtout les symptômes d’ordre digestif, pourraient se manifester de façon plus
prononcée dans une telle situation. En cas de surdosage, il y aurait lieu d’instaurer un traitement
symptomatique visant le maintien des fonctions vitales, de procéder à un lavage gastrique et de
prendre des mesures aptes à favoriser la diurèse. Il conviendrait de surveiller les paramètres
hématologiques et hépatiques pendant au moins 6 semaines après un surdosage par Emcyt.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
On recommande une dose de 14 mg de phosphate sodique d’estramustine par kg de poids
corporel par jour (c’est-à-dire une capsule Emcyt à 140 mg pour chaque 10 kg), administrée en 3
ou 4 doses fractionnées. La plupart des patients traités par Emcyt ont reçu entre 10 et 16 mg par
kg par jour.
On recommande de poursuivre le traitement pendant un minimum de 30 jours avant d’en évaluer
les résultats. On peut continuer le traitement aussi longtemps que les effets bénéfiques subsistent.
Si aucune réponse n’est observée après une période de 4 à 6 semaines, il faut abandonner le
traitement. Certains patients ont pris ce médicament pendant plus de deux ans à des doses variant
de 10 à 16 mg par kg de poids corporel par jour.
Les capsules doivent être prises au moins une heure avant les repas ou deux heures après les
repas.
Les capsules devraient être prises avec un verre d’eau. Le lait, les produits laitiers ou les
médicaments qui contiennent du calcium (comme des antiacides contenant du calcium) ne
doivent pas être pris simultanément avec les capsules d’Emcyt.
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INFORMATION PHARMACEUTIQUE
Substance active
Nom générique :
phosphate sodique d’estramustine
Nom chimique :
phosphate disodique d’estradiol-17,3-[N-bis(2-chloréthyl) carbamate]
Formule développée :
Formule brute :
C23H30NCl2Na2O6P
Poids moléculaire :
564,4
Aspect physique :
Poudre blanche ou blanchâtre
Solubilité :
Soluble dans l’eau
Stabilité et conservation
Conserver à une température de 2 à 25°C.
PRÉSENTATION
Capsules à enveloppe dure, blanches, opaques, contenant 140 mg de phosphate sodique
d’estramustine sous forme de phosphate d’estramustine disodique. Flacons de 100.
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PHARMACOLOGIE
Pharmacologie animale
Le phosphate d’estramustine a déjà fait l’objet de plusieurs essais pharmacologiques chez
l’animal. Une dose de 68 mg/kg i.v. du composé n’a aucun effet sur la tension artérielle, sur le
réflexe sinocarotidien ou sur les variations de tension artérielle dues à la norépinéphrine ou à la
tyramine chez le chat anesthésié. Chez le rat, cette même dose a causé une légère augmentation
passagère de l’amplitude respiratoire sans affecter la fréquence respiratoire et a considérablement
diminué l’incidence de l’œdème pédieux provoqué par la carragénine. Au cours de l’essai à la
carragénine, aucun effet n’a été observé après l’administration orale d’une dose de 200 mg/kg de
phosphate d’estramustine.
Après l’injection sous-cutanée de Mycobacterium butyricum sur la face dorsale des rats et
l’administration orale d’une dose de 200 mg/kg de phosphate d’estramustine pendant 4 jours, on
a observé un effet inhibiteur sur la croissance des tissus granulomateux. Chez les rats ayant reçu
des injections intraveineuses de 27 mg/kg à 68 mg/kg, on a observé d’importants effets
antipyrétique et diurétique. L’effet diurétique était toutefois absent chez les rats ayant subi une
surrénalectomie. Chez les souris, l’injection intraveineuse d’une dose de 68 mg/kg de phosphate
d’estramustine n’a montré aucun effet analgésique au cours de l’essai de contorsion et n’a
influencé ni la motilité intestinale ni le temps d’apparition de l’anesthésie suivant
l’administration d’hexobarbital. Cette même dose a cependant affecté la capacité des souris à
grimper le long d’un treillis métallique. Aucun antagonisme affectant l’hypothermie due à
l’action de la réserpine n’a été décelé chez les souris ayant reçu des doses orales de 200 mg/kg.
Activité antitumorale
In vivo
L’action antitumorale de l’estramustine et celle du phosphate d’estramustine ont été mesurées
dans le cas de plusieurs tumeurs transplantables de souris et de rats.
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L’effet le plus important de l’estramustine a été observé dans le cas des modèles de tumeurs de la
prostate spontanément développées chez les rats Dunning.
1) Il a été démontré que l’estramustine a eu un important rôle inhibiteur des tumeurs lorsqu’elle
a été administrée par voie intrapéritonéale aux rats Dunning H dont la tumeur était sensible à
l’hormono-manipulation. Cet effet est probablement dû essentiellement à la libération d’une
partie de l’œstrogène, car les taux de testostérone chutent rapidement à un niveau proche de
celui qui est observé après une castration. L’estramustine est toutefois encore efficace chez
ce même modèle animal lorsque les rats ont été castrés et que des doses élevées de
testostérone leur ont été injectées; cela montre que l’estramustine a un effet cytotoxique bien
supérieur à celui de l’œstrogène.
2) Chez les rats Dunning AT, des expériences ont confirmé l’effet cytotoxique de l’estramustine
contre la tumeur prostatique réfractaire aux manipulations hormonales. L’injection
intrapéritonéale de doses de 20 mg/kg, 40 mg/kg et 60 mg/kg d’estramustine pendant 5 jours
consécutifs a induit une inhibition notable de la tumeur 4 semaines après le début du
traitement. Cela démontre clairement l’effet cytotoxique de l’estramustine contre une tumeur
de rat résistante à l’hormonothérapie.
3) On a aussi découvert que le phosphate d’estramustine était actif contre les tumeurs
mammaires provoquées par le 7,12-diméthylbenz()anthracène (DMBA) et rendues
résistantes à l’œstrogène par une exposition répétée. L’injection intrapéritonéale de
phosphate d’estramustine à raison de 20 mg/kg administrés quotidiennement pendant
4 semaines, a provoqué une inhibition à 70 % de la croissance tumorale à la huitième
semaine, ce qui confirme l’effet cytotoxique de cette substance.
Le phosphate d’estramustine a aussi été actif contre les modèles de tumeurs de rat énoncés ciaprès.
4) Le cancer de la prostate provoqué par le 3-méthyl-chloranthrène (11095) : une dose orale de
20 mg/kg/jour de phosphate d’estramustine pendant 12 jours n’a eu qu’un faible effet
observable (21 % d’inhibition des tumeurs), mais a été inactive lorsque prise par voie souscutanée (10 mg/kg).
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5) Une dose de 3 mg à 100 mg/kg/jour pendant 5 jours de phosphate d’estramustine est aussi
efficace contre l’adénocarcinome prostatique transplantable d’origine spontanée chez les rats.
6) Système d’hépatome AH 130 : l’index thérapeutique était de 3,5 après un seul traitement.
7) Modèle de l’épithéliosarcome Walker 256 : l’administration sous-cutanée de doses de 25 à
200 mg/kg/jour a entraîné une inhibition de 36 % à 59 % de la croissance tumorale selon les
doses utilisées. Dans ce modèle de tumeur, le phosphate d’estramustine s’est révélé être
inactif lorsque administré par voie intrapéritonéale à une dose de 63 mg/kg/jour pendant
5 jours.
8) L’adénocarcinome mammaire R35 : une dose orale journalière de 20 mg/kg pendant 10 jours
est active contre ce modèle de tumeur (47 % d’inhibition tumorale), mais une dose de
10 mg/kg administrée par voie sous-cutanée est sans effet.
9) Modèle de leucémie monocytaire aiguë : on a remarqué un effet inhibiteur du phosphate
d’estramustine sur cette tumeur (30 %) lorsque la dose orale était de 20 mg/jour une fois par
jour pendant 12 jours. Administré par voie sous-cutanée à raison de 10 mg/kg, il est resté
inactif contre cette tumeur.
Il était également inactif contre les modèles de tumeurs de rat suivants :
1) La leucémie lymphoblastique WR-6 et
2) La chloroleucémie LW-12, à des doses de 10 et 20 mg/kg, administrées respectivement par
voie orale ou sous-cutanée. Chez les modèles de souris qui contractent une tumeur d’Ehrlich
transplantable sous forme solide, l’index thérapeutique (DL50/DE50) du phosphate
d’estramustine administré par voie intrapéritonéale soit en un seul traitement, soit pendant
7 jours consécutifs, se situait entre 3,8 et 3,9 et entre 1,3 et 5,0 respectivement.
Le phosphate d’estramustine était sans effet contre les modèles de tumeurs murins suivants :
1) Le sarcome 180 de Crocker, après sept inoculations intrapéritonéales journalières
consécutives.
2) Le mélanome de Harding-Passey, suivant un traitement de 11 jours consécutifs consistant en
une inoculation péritonéale de 63 mg/kg.
3) Les ascites L1210, après l’administration par voie intrapéritonéale d’une dose quotidienne
allant de 63 à 250 mg/kg.
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In vitro
Le mode d’action de l’estramustine a été étudié en détail sur des lignées de cellules humaines
tumorales de la prostate. L’activité cytotoxique de l’estramustine dépend d’une dose administrée
variant entre 1 et 30 g/mL; elle est dirigée contre les cellules humaines tumorales de la prostate
résistantes aux hormones. Il a été prouvé que cette activité était due à l’effet antimitotique des
molécules d’estramustine sous forme inchangée. L’estramustine bloque les cellules en métaphase
et entraîne la production de microtubules cytoplasmiques anormaux, alors que ni les analogues
des moutardes azotées ni l’œstradiol ne provoquent de tels effets. L’effet inhibiteur de
l’estramustine s’est révélé être dû au fait que celle-ci se lie aux protéines associées aux
microtubules (MAP) qui sont essentielles à leur fonction. La liaison aux MAP est une propriété
unique de l’estramustine et on ne la retrouve pas chez les autres médicaments antimitotiques.
Pharmacologie humaine
Plusieurs techniques analytiques ont été utilisées pour l’étude de la pharmacocinétique clinique
du phosphate d’estramustine. L’analyse de la molécule-mère a été réalisée à l’aide d’un
radioimmunoessai et ses métabolites ont été étudiés en chromatographie en phase liquide ou
gazeuse.
Au cours d’un essai croisé, le phosphate d’estramustine a été administré par voie intraveineuse
(300 mg) ou par voie orale (420 mg) à cinq patients. Après l’administration intraveineuse, la
clairance plasmatique totale était de 64  5 mL/kg/h (moyenne et écart-type). La demi-vie de la
phase d’élimination finale dans le plasma était de 1,25  0,05 h. Le volume de distribution était
d’environ 110 mL/kg. L’élimination a lieu par voie métabolique et plusieurs métabolites se
forment dans le plasma pendant la phase d’élimination.
Après son administration orale, la molécule-mère n’a pas pu être détectée dans le plasma à cause
de la déphosphorylation du phosphate d’estramustine qui a lieu déjà depuis le tractus gastrointestinal. Plusieurs métabolites, comme l’estramustine, l’estromustine, l’œstradiol et l’œstrone
ont été retrouvés dans le plasma aussi bien après une administration orale qu’intraveineuse du
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phosphate d’estramustine. L’estromustine était le métabolite principal. Les demi-vies terminales
de l’estramustine et de l’estromustine étaient de 15 à 20 heures.
L’absorption du phosphate d’estramustine a été significativement réduite lorsque celui-ci a été
pris simultanément avec du lait. Cela est sans doute dû à la formation d’un complexe peu soluble
entre le phosphate d’estramustine et le calcium présent dans le lait. Afin d’éviter la formation
d’un tel complexe, le lait ainsi que les autres aliments ou médicaments riches en calcium ne
devraient pas être administrés simultanément avec Emcyt.
Tel que mentionné ci-haut, le phosphate d’estramustine subit un important métabolisme de
premier passage suivant son administration orale et nous pouvons donc le considérer comme une
prodrogue. Des composantes antitumorales actives, l’estromustine, l’estramustine, l’œstrone et
l’œstradiol sont alors formées. Ces métabolites ont également été décelés dans une tumeur de la
prostate chez l’homme. Il est intéressant de constater que, chez les mêmes patients, les niveaux
d’estramustine étaient de 5 à 10 fois plus élevés dans le tissu tumoral que dans le plasma. Cela
laisse entrevoir une distribution sélective et une accumulation des métabolites cytotoxiques dans
le tissu tumoral cible chez l’homme. Le marquage du phosphate d’estramustine (PEM) à l’aide
d’isotopes radioactifs a montré que les métabolites formés sont excrétés à la fois dans l’urine et
dans les selles. Toutefois, il semblerait que ni le PEM, ni l’estramustine, ni l’estromustine ne
sont éliminés dans l’urine. Dans les selles cependant, l’estramustine et les autres métabolites
ayant un pont ester-carbamate intact sont excrétés.
Effets hormonaux du phosphate sodique d’estramustine chez l’homme
Le phosphate d’estramustine administré par voie orale à une dose de 900 mg/jour pendant
14 jours a provoqué d’importantes chutes des niveaux plasmatiques de testostérone chez
10 patients auparavant traités à l’œstrogène et/ou ayant subi une orchidectomie et qui avaient
tous eu une rechute du cancer de la prostate. Environ la moitié des patients ont eu une réaction au
traitement sur le plan clinique. La baisse des niveaux de testostérone n’était pas reliée à la
réaction clinique, mais l’effet clinique consécutif à la prise de phosphate sodique d’estramustine
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pourrait être dû à la baisse des niveaux de testostérone, à l’inhibition de l’activité de la 5-alpha
réductase et à l’effet cytotoxique local.
Chez 44 patients de sexe masculin, les niveaux de transcortine et de cortisol ont atteint des
valeurs dépassant la normale. Les niveaux d’hormones observés au cours de la présente étude
pourront servir d’indices fiables pour le suivi des patients qui prennent du phosphate
d’estramustine.
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TOXICOLOGIE
Toxicité aiguë
Espèces
souris
souris (m)
souris (f)
rat
rat (m)
rat (f)
Voie DL50 mg/kg
p.o.
> 2 000
i.p.
383
i.p.
420
p.o.
> 2 000
i.p.
337
i.p.
550
Les rats mâles qui ont reçu 750 et 2000 mg/kg par voie orale ou 264 mg/kg et plus par voie
intrapéritonéale ont tous présenté une atrophie des organes reproducteurs 14 jours après le
traitement. Nous avons aussi observé chez les rats mâles et femelles une diminution de la prise
de poids proportionnelle à la dose administrée par voie orale ou intrapéritonéale.
Toxicité chronique
Étude de toxicité pendant un mois chez le rat
Le phosphate d’estramustine (sous forme de sel disodique) a été administré par voie orale à des
rats par intubation à des doses de 0, 100, 200 ou 400 mg/kg/jour pendant un mois.
Chaque jour, nous avons noté leur poids, leur alimentation et nous avons effectué des dosages
hématologiques et des analyses chimiques de sang. On a ensuite pratiqué une autopsie sur les rats
et on a fait des observations histopathologiques sur le groupe contrôle et sur le groupe ayant reçu
de fortes doses de phosphate d’estramustine (400 mg/kg/jour).
On a observé au sein de tous les groupes traités une perte de poids importante et une anémie
sévère. Les mâles traités contractaient une lymphopénie et les femelles, une polynucléose. Chez
quelques groupes traités, on retrouvait une augmentation du taux de la phosphatase alcaline et de
la glutamopyruvique transaminase dans le sérum, une baisse du taux de cholestérol et une
augmentation du taux des protéines sériques. À l’examen macroscopique, nous pouvions voir
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que tous les groupes traités avaient une atrophie de la prostate, des testicules, des vésicules
séminales, du thymus; ils avaient aussi une dilatation de l’utérus et un élargissement de
l’hypophyse. L’examen histopathologique des sujets ayant reçu de fortes doses du médicament
montrait une dilatation des capillaires sinusoïdes, la présence de vacuoles dans les hépatocytes et
une hyperplasie des basophiles hypophysaires. Aucun examen histopathologique des organes
reproducteurs n’a été réalisé.
Étude de la toxicité orale chez le rat pendant six mois
Le phosphate d’estramustine (sous forme de sel disodique) a été administré quotidiennement à
des rats par voie orale, par intubation, pendant 26 semaines, à des doses de 0, 30, 100 ou
300 mg/kg/jour. On a pris en note les observations ophtalmoscopiques, l’apparence, la croissance
et l’alimentation. Des analyses hématologiques, des tests de chimie clinique et des analyses
d’urine ont été effectués après 1 mois, 2 mois, 3 mois et 6 mois. Des autopsies ont été pratiquées
sur les rats afin de procéder à des examens macroscopique et microscopique.
Pendant la durée de l’étude, le taux de la mortalité des mâles était de 24 %, 37 % et 47 %, et
celui des femelles était de 33 %, 58 % et 67 %, et ce, pour des doses de 30, 100 et
300 mg/kg/jour, respectivement. Chez les mâles la principale cause de mortalité était une
pneumopathie tandis que chez les femelles la mortalité était principalement due à une pyométrie.
Chez tous les groupes traités, il se produisait une perte de poids, une diminution de
l’alimentation et une alopécie. On a pu observer également de l’anémie légère et une baisse du
nombre de leucocytes. On a aussi remarqué une baisse des taux de cholestérol et une
augmentation du taux de triglycérides et des protéines sériques, et ce, à tous les paliers de
posologies. Il se produisait aussi une légère augmentation des taux sanguins d’azote uréique aux
doses de 100 et de 300 mg/kg/jour.
Chez les femelles qui recevaient une dose de 300 mg/kg/jour, on a observé une augmentation des
phosphatases alcalines sériques.
17
À l’autopsie, on observait une réduction importante du poids des gonades, de la prostate et des
vésicules séminales ainsi qu’une augmentation de poids de l’utérus et de l’hypophyse et ce, chez
tous les groupes traités. On a aussi observé une gynécomastie chez les mâles ayant reçu une dose
de 100 et 300 mg/kg/jour et une prolifération des glandes mammaires chez les femelles, peu
importe la dose reçue.
On a observé une augmentation de la pigmentation de l’épithélium des reins, des glandes
surrénales, du foie et des ganglions lymphatiques. Dans la rate, on a pu observer une
hémosidérine et une augmentation de l’érythropoïèse.
Nous pensons que les œstrogènes ont été responsables de la mortalité des femelles ayant présenté
une pyométrie, une diminution de l’alimentation et de la croissance, une baisse des taux de
cholestérol et une augmentation du taux de triglycérides, une augmentation du poids de l’utérus
et de l’hypophyse, des changements de pigmentation et des altérations à la rate.
La mortalité des mâles ayant contracté une pneumopathie, une alopécie, une lymphopénie et une
atrophie des ganglions lymphatiques peut aussi être attribuable à l’activité œstrogénique.
Mutagénicité et cancérogénicité
Nous savons que les moutardes azotées sont mutagènes. Toutefois, le pouvoir mutagène du
phosphate disodique d’estramustine n’a pas pu être démontré par la méthode d’AMES réalisée
avec ou sans un surnageant d’homogénat de foie.
L’administration d’œstrogènes à long terme à certaines espèces animales a augmenté les
fréquences d’apparition des tumeurs des seins, de l’hypophyse et du foie. Aucune étude sur la
cancérogénicité du phosphate disodique d’estramustine n’a encore été réalisée.
18
ÉTUDES SUR LA REPRODUCTION
Étude sur les effets toxiques du phosphate d’estramustine chez les fœtus de rat et de lapin
Le phosphate d’estramustine (sous forme de sel disodique) en solution dans de l’eau distillée a
été administré par voie orale, par intubation, à des rats et à des lapins. Les rats ont reçu des doses
de 0,01, 0,04, 0,2, 1, 5, 15, 30, 100, ou 300 mg/kg/jour entre le 7e jour et le 15e jour de la
gestation. Les lapines ont reçu des doses quotidiennes de 5, 30, 100 ou 300 mg/kg entre le 7e jour
et le 18e jour de la gestation.
Chez le fœtus de rat, la résorption du phosphate d’estramustine (sous forme de sel disodique) a
été totale pour des doses de 5 mg/kg/jour et plus. À une dose de 1 mg/kg/jour, une portée sur
trois a manifesté une absorption totale; les deux autres portées semblaient normales. Pour les
doses inférieures ou égales à 0,2 mg/kg/jour, les vitesses de résorption semblaient normales.
Mise à part une perte de poids chez les rates porteuses, nous n’avons observé aucune anomalie
externe ni réaction indésirable chez les fœtus qui ont survécu.
Chez la lapine, les doses de 5 mg/kg/jour et plus de phosphate d’estramustine (sous forme de sel
disodique) ont été totalement résorbées et ont provoqué une perte de poids.
Les résultats montrent que les effets toxiques du phosphate sodique d’estramustine sur le fœtus
apparaissent lorsque la dose administrée est de 0,2 à 1 mg/kg/jour chez la rate et de moins de 5
mg/kg/jour chez la lapine.
Étude tératologique chez les rats
Le phosphate d’estramustine (sous forme de sel disodique) en solution a été administré par voie
orale, par intubation, à des rates à des doses de 0, 0,1, 0,5, 1 et 2 mg/kg/jour entre le 7e jour et le
15e jour de la gestation. On pratiquait ensuite une opération césarienne sur 20 des rates du groupe
tandis qu’on laissait les 10 autres rates mener à terme leur gestation afin de pouvoir étudier les
ratons à leur naissance.
19
Dans le groupe qui a subi une opération césarienne, on a observé une augmentation nette de la
vitesse de résorption et une diminution du nombre de petits chez les femelles ayant reçu une dose
de 2 mg/kg/jour. Une augmentation non significative des vitesses de résorption a été observée
chez les femelles qui ont reçu des doses de 0,5 et 1 mg/kg/jour.
Pour une dose de 0,1 mg/kg/jour, la vitesse de résorption était comparable à celle des contrôles.
Il n’y a pas eu de différence significative entre l’incidence des mortalités fœtales ou le poids
moyen des fœtus des groupes contrôles et ceux des groupes traités. Aucune augmentation des
anomalies des tissus mous externes ou du squelette n’a été constatée.
Dans le groupe dont la gestation a été menée à terme, on a observé une diminution du nombre de
petits chez les femelles ayant reçu une dose de 2 mg/kg/jour. Les femelles qui ont reçu des doses
inférieures semblaient normales. À l’autopsie, on n'a remarqué aucune anomalie des viscères ou
du squelette chez les petits.
En conclusion, nous pouvons dire que le phosphate d’estramustine est fœtotoxique chez la rate
lorsque la dose administrée est supérieure ou égale à 2 mg/kg/jour. De faibles effets fœtotoxiques
ont été observés chez les rates qui ont reçu des doses de 0,5 et 1 mg/kg/jour. Toutefois, aucune
anomalie n’a été observée lorsque la dose administrée était de 0,1 mg/kg/jour.
20
IRRITATION
Action du phosphate d’estramustine administré par voie orale sur le tractus gastro-intestinal du
chien
Le phosphate d’estramustine (sous forme de sel disodique) a été administré à des chiens à une
dose de 400 mg/kg/jour (de 31 mg à 37 mg/kg) pendant 5 à 14 jours surtout afin d’évaluer
l’irritation gastro-intestinale. On a réalisé des analyses de chimie clinique et des dosages
hématologiques au début de l’étude puis quatre fois au cours de l’étude. Tous les animaux ont
survécu jusqu’à la fin de l’étude après laquelle ils ont été sacrifiés et examinés
macroscopiquement; certains de leurs tissus ont été examinés au microscope.
Au cours de la première semaine, on a observé une agranulocytose. Vers la fin de l’étude, on a
observé une thrombocytopénie. À l’autopsie, on a pu observer une hyperémie de l’intestin et,
chez un seul chien, de légères hémorragies sous-mucosales. Les changements macroscopiques
ont été attribués aux variations hématologiques.
21
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23
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE
CONSOMMATEUR
Pr
EMCYT
phosphate sodique d’estramustine
Le présent dépliant constitue la troisième et dernière
partie de la « monographie de produit » publiée par suite
de l’homologation d’EMCYT pour la vente au Canada et
s’adresse tout particulièrement aux consommateurs. Ce
dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous
les renseignements pertinents au sujet d’EMCYT. Pour
toute question au sujet de ce médicament, communiquez
avec votre médecin ou votre pharmacien.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
Les raisons d’utiliser ce médicament :
EMCYT est utilisé pour le traitement du cancer métastatique
de la prostate chez les patients dont la maladie ne répond pas
à l’hormonothérapie.
Les effets de ce médicament :
EMCYT interfère avec la croissance des cellules tumorales
et peut contribuer à ralentir la croissance des cellules
cancéreuses de la prostate.
Les circonstances où il est déconseillé de prendre ce
médicament :
Ne prenez pas EMCYT si :
 vous êtes allergique au phosphate sodique
d’estramustine, à l’estradiol, à la moutarde azotée ou à
tout autre ingrédient des capsules EMCYT;
 vous souffrez d’une maladie du foie grave;
 vous souffrez d’une maladie cardiaque grave;
 vous souffrez d’une inflammation des veines
(thrombophlébite) ou de troubles de la coagulation du
sang.
L’ingrédient médicinal :
Le phosphate sodique d’estramustine.
Les ingrédients non médicinaux importants :
Les capsules EMCYT contiennent aussi les ingrédients non
médicinaux suivants : laurylsulfate de sodium, silice
(colloïdale anhydre), stéarate de magnésium , talc.
$
Mises en garde et précautions importantes
EMCYT doit être utilisé sous la supervision
d’un médecin expérimenté dans
l’administration de médicaments
anticancéreux.
Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT
d’utiliser EMCYT si :
$ vous souffrez ou avez déjà souffert d’une
maladie du foie grave;
$ vous souffrez ou avez déjà souffert de troubles
de la coagulation du sang;
 vous avez des antécédents d’accident vasculaire
cérébral ou de maladie cardiaque;
 vous avez les jambes enflées ou souffrez
d’insuffisance cardiaque;
 vous faites de l’hypertension (tension artérielle
élevée);
 vous souffrez d’une maladie osseuse associée à
des taux élevés de calcium;
$ vous souffrez de troubles rénaux;
$ vous êtes diabétique.
Les patients à qui on administre des agents
chimiothérapeutiques, y compris EMCYT, ne devraient pas
recevoir de vaccin vivant, ni être en contact avec des
personnes ayant reçu un vaccin vivant, car cela pourrait
occasionner des infections graves ou même la mort.
Un patient de sexe masculin et sa partenaire de sexe féminin
doivent employer une méthode contraceptive efficace
puisque EMCYT peut causer du tort à l’enfant à naître.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de
prendre tout autre médicament, y compris des médicaments
en vente libre, des vitamines ou des herbes médicinales.
Médicaments qui sont susceptibles d’interagir avec
EMCYT :
 antidépresseurs tricycliques;
 suppléments ou antiacides qui contiennent du
calcium ou des substances laitières;
 inhibiteurs de l’ECA (médicaments utilisés pour
faire baisser la pression sanguine).
La présentation :
EMCYT est offert en capsules dosées à 140 mg.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
Posologie habituelle :
EMCYT (phosphate sodique d’estramustine)
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
La dose recommandée d’EMCYT est de 14 mg par kg de
poids corporel par jour, fractionnés en 3 ou 4 prises.
Les capsules doivent être prises lorsque l’estomac est vide,
au moins 1 heure avant ou 2 heures après les repas.
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Symptôme / effet
Les capsules devraient être prises avec un verre d’eau. Ne
pas prendre EMCYT avec du lait, des produits laitiers ou des
médicaments qui contiennent du calcium (antiacides, par
exemple).
Surdosage :
Si vous pensez avoir pris une trop grande quantité
d’EMCYT, et ce, même en l’absence de symptômes,
communiquez immédiatement avec un professionnel de la
santé, le service des urgences d’un hôpital ou le centre
antipoison de votre région.
Seulement
pour les
effets
secondaires
graves
Très
fréquent
Dose oubliée :
Si vous avez oublié de prendre votre médicament, sautez la
dose oubliée et prenez la dose suivante comme d’habitude.
Ne prenez pas plus d’une dose à la fois.
EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE
Effets secondaires possibles :
 Nausées, vomissements, diarrhée, troubles gastrointestinaux
 Somnolence, fatigue
 Maux de tête
 Confusion
 Faiblesse musculaire
 Dysfonctionnement érectile
 Perte d’intérêt pour le sexe (baisse de la libido)
 Distension mammaire, sensibilité ou douleur aux
seins
Si l’un ou l’autre de ces effets vous incommode de façon
importante, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien.
Comme EMCYT peut fausser les résultats des analyses
sanguines, votre médecin déterminera quand se feront les
prises de sang et en interprétera les résultats.
EMCYT (phosphate sodique d’estramustine)
Consultez votre
médecin ou votre
pharmacien
Fréquent
Nausées,
vomissements,
diarrhée, malaises
d’estomac
Insuffisance
cardiaque
(symptômes
comprenant des
difficultés
respiratoires)
Anémie (fatigue,
baisse d’énergie,
faiblesse,
essoufflement)
Diminution du
nombre de
globules blancs
(infections, fatigue,
fièvre,
courbatures,
douleurs et
symptômes
grippaux)
Œdème (rétention
liquidienne,
enflure)
Trouble du foie
(jaunissement de
la peau ou des
yeux, urine foncée,
douleur
abdominale,
nausées,
vomissements,
perte d’appétit)
Crise cardiaque
(douleur
thoracique
soudaine ou
intense)
Caillot sanguin
(douleur, rougeur,
chaleur, enflure de
la jambe)
Dans
tous
les
cas
Cessez de
prendre le
médicament
et téléphonez
à votre
médecin ou à
votre
pharmacien

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
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
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
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
MESURES À PRENDRE
Symptôme / effet
Peu
fréquent
Fréquence
inconnue
Diminution du
nombre de
plaquettes
(ecchymoses
(bleus),
saignement,
fatigue et
faiblesse)
AVC (mal de tête
soudain ou grave,
confusion,
faiblesse ou
engourdissement
dans les bras et les
jambes, troubles
de la vue)
Réaction
allergique,
anaphylaxie,
œdème
angioneurotique
(démangeaisons,
éruptions
cutanées, urticaire,
enflure, sensation
de serrement dans
la poitrine,
difficultés à
respirer)
Ischémie
cardiaque
(diminution de
l’apport d’oxygène
au cœur
accompagnée de
symptômes tels
qu’une douleur ou
une sensation de
serrement dans la
poitrine et des
essoufflements)
Dépression
(tristesse)
Hypertension
(maux de tête,
étourdissements,
vision floue,
nausées,
vomissements,
douleur à la
poitrine,
essoufflement)
Consultez votre
médecin ou votre
pharmacien

EMCYT (phosphate sodique d’estramustine)

Cessez de
prendre le
médicament
élé h
Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. En cas
d’effet inattendu ressenti lors de la prise d’EMCYT,
veuillez communiquer avec votre médecin ou votre
pharmacien.
COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conserver à une température de 2 à 25 °C.
Garder hors de la portée et de la vue des enfants.
SIGNALEMENT DES EFFETS INDÉSIRABLES
SOUPÇONNÉS



La déclaration de tout effet secondaire grave ou imprévu à
Santé Canada peut contribuer à améliorer l’utilisation
sécuritaire des produits de santé par les Canadiens. Votre
déclaration peut permettre d’identifier d’autres effets
secondaires et de faire changer les renseignements relatifs à la
sécurité du produit.
Trois façons de déclarer :




Aller sur le site Web de MedEffet
(www.santecanada.gc.ca/medeffet)
Composer le 1-866-234-2345 (sans frais)
Remplir un formulaire de déclaration des effets
secondaires du consommateur et le faire parvenir :
 par télécopieur : 1-866-678-6789 (sans frais)
 par la poste : Programme Canada Vigilance
Santé Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Des étiquettes préaffranchies et le formulaire sont
disponibles sur le site Web de MedEffet.
REMARQUE : Veuillez consulter votre professionnel de la
santé si vous avez besoin de renseignements sur la prise en
charge de vos effets secondaires. Le programme Canada
Vigilance ne prodigue pas de conseils médicaux.
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS


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Vous pouvez obtenir ce document et la monographie
complète du produit, préparée pour les professionnels de la
santé, à l’adresse www.pfizer.ca ou en communiquant avec
le Service de l’information pharmaceutique du promoteur,
Pfizer Canada Inc., au 1-800-463-6001.
Pfizer Canada Inc. a rédigé ce dépliant.
Dernière révision : 10 décembre 2015
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