Les pompes à insuline : retour vers le futur – Insulin pumps: Back to
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Les pompes à insuline : retour vers le futur – Insulin pumps: Back to
Dossier thématique …/… Les pompes à insuline : retour vers le futur Insulin pumps: back to the future C. Fermon-Marcolin* points FORTS ▲ Après des débuts balbutiants dans les années 1980, le traitement par pompe à insuline a véritablement pris son essor au cours de la décennie qui a suivi. ▲ Les progrès technologiques apportés aux matériels puis l’arrivée des analogues rapides ont permis ce développement. ▲ Les études ont confirmé la supériorité de la pompe à insuline sur les multi-injections. ▲ L’arrivée sur le marché des analogues lents a réduit l’écart, mais les dernières études qui comparent les multi-injections à la pompe avec analogues rapides de l’insuline laissent une longueur d’avance à cette dernière, en particulier en ce qui concerne la stabilité glycémique. ▲ Les pompes à insuline, en ce début de troisième millénaire, se caractérisent par leur faible volume, les améliorations apportées aux cathéters, la sécurité du matériel et multiples fonctionnalités. ▲ Une meilleure exploitation des diverses fonctions de la pompe pourrait permettre d’améliorer les résultats métaboliques obtenus. ▲ Dans l’avenir, les améliorations devraient porter sur la miniaturisation du matériel et sur de nouveaux systèmes de diffusion de l’insuline. ▲ L’avenir proche est à l’évaluation en clinique de la première pompe sous-cutanée couplée à un enregistrement continu du glucose. D’autres modèles devraient arriver assez rapidement. ▲ La pompe implantée à diffusion intrapéritonéale s’est développée parallèlement à la pompe sous-cutanée. Elle est une première étape vers la cellule artificielle bêtapancréatique. ▲ L’insulinothérapie intensive par pompe à insuline a connu un développement important ces dernières années, et sa diffusion devrait se poursuivre grâce aux progrès futurs ; il persiste toutefois d’importantes disparités nationales. ▲ Le progrès technologique n’est pas le seul enjeu du développement à venir : il est indissociable de la gestion du coût et d’une formation de qualité des personnels soignants. Mots-clés : Pompe à insuline – Insulinothérapie optimisée – Nouvelles technologies – Pompes implantées – Pancréas artificiel. Keywords: Insulin pump – Intensive insulin therapy – New technologies – Implanted pumps – Artificial beta cells. * Clinique Marc-Linquette, CHRU de Lille. 14 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 1, janvier-février 2007 L a finalité du traitement du diabète de type 1 et de type 2 est d’obtenir un strict contrôle glycémique, le plus tôt possible et de façon durable, tout en minimisant le risque d’hypoglycémie sévère, mais aussi d’éviter une prise de poids excessive, d’améliorer la qualité de vie et, enfin, de retarder ou de prévenir les complications dégénératives. Cet ambitieux programme a été initié par l’étude DCCT, et confirmé par l’étude de suivi EDIC. Cette étude a consacré le terme d’“insulinothérapie intensive” ; toutefois, elle n’a pas répondu à toutes ces exigences. Si l’effet bénéfique sur les complications dégénératives a été bien démontré, les hypoglycémies sévères ont été plus fréquentes dans le groupe “traitement optimisé” que dans le groupe “traitement conventionnel”, et la qualité de vie des patients n’a pas été améliorée (tableau). Depuis le DCCT, la pompe à insuline a été considérée comme un gold standard de l’optimisation thérapeutique. Son usage s’est largement développé, mais il reste très inégalement réparti, avec plus de 200 000 patients traités par pompe à travers le monde en 2001, dont plus de 160 000 aux États-Unis. En 2005, si 20 à 25 % des diabétiques américains de type 1 étaient traités par pompe sous-cutanée à insuline (soit 280 000 personnes), ils étaient moins de 1 % en Grande-Bretagne et environ 10 % en Allemagne et en France, leaders en Europe. Quant à la population de diabétiques de type 2 insulinorequérants traités par pompe, elle reste faible en Europe (0 à 5 % des diabétiques de type 2). Tableau. Avantages et inconvénients de l’insulinothérapie optimisée selon DCCT/EDIC. Étude DCCT- EDIC Insulinothérapie optimisée Avantages Inconvénients Amélioration de l’équilibre glycémique Fréquence accrue des hypoglycémies modérées et sévères Baisse de l’HbA1c Prévention du développement de la microangiopathie “Mémoire métabolique” Prévention de la survenue d’une HTA Photo 1. Le Dr Arnold Kadish et son premier prototype de pompe à insuline. Des origines de la pompe à insuline La mise au point de pompes à insuline a débuté dans les années 1970 avec le développement de la micro-électronique et l’apparition des premières pompes médicales (pompes à héparine). Le premier prototype de pompe d’Arnold Kadish – dans le style “sac à dos” – est même antérieur, puisqu’il date du début des années 1960. On mesure l’évolution du matériel depuis cette époque jusqu’à nos jours (photo 1). La première génération de pompe se présentait comme un pousse- Prise de poids Lourdeur du suivi Absence d’amélioration de la qualité de vie seringue, d’abord intraveineux puis sous-cutané, destiné à l’origine à une utilisation au lit du malade. Avec les toutes premières pompes, une dose de base était envoyée toutes les 1, 2 ou 4 minutes, avec un choix d’incréments limité, et l’envoi d’un bolus se faisait sous la forme d’une “dose immédiate” ; le patient devait ensuite penser à revenir en mode basal, car la programmation était ainsi faite qu’en cas d’oubli la pompe répétait le même bolus avec la rythmicité programmée pour la dose de base, soit toutes les 1, 2 ou 4 minutes. Pour l’anecdote, cette pompe de taille non négligeable émettait un signal lumineux rouge clignotant lorsqu’elle était en activité, ce qui valut à une patiente américaine de se faire encercler dans un restaurant par les forces de l’ordre, qui l’avaient prise pour une humanbomb. La fiabilité limitée de ces premières pompes et le manque d’expérience ont été à l’origine d’incidents voire d’accidents métaboliques, parfois mortels, qui ont freiné l’enthousiasme et l’essor de ce mode de traitement. Parallèlement, la pompe s’est trouvée concurrencée par l’avènement du stylo injecteur, particulièrement en Europe. La technicité a rapidement progressé de la fin des années 1980 à la fin des années 1990 vers des pompes plus petites, plus sûres, avec une programmation plus précise, en adéquation avec l’optimisation thérapeutique recherchée (photo 2). Les pompes à insuline au début du troisième millénaire Le regain d’intérêt pour la pompe à insuline sous-cutanée auquel on assiste depuis les années 1990 est lié à la fois à des progrès technologiques – portant sur la pompe elle-même mais également sur les cathéters – et à l’avènement des analogues rapides de l’insuline. La commercialisation tardive des stylos injecteurs aux États-Unis a probablement contribué à cette progression technologique de la pompe, dans un marché où les firmes américaines sont leaders. thématique Dossier Caractéristiques techniques des pompes modernes (photo 3) De dimensions réduites mais de formes variables, elles ont un volume de l’ordre de 70 à 90 cc et une taille de 8 à 10 cm dans la plus grande dimension. Elles se dissimulent aisément sous les vêtements et, même lorsqu’elles sont visibles, leur taille n’est plus un obstacle à l’heure du téléphone portable. Leur poids est en moyenne de 100 grammes. Toutes ces caractéristiques en font un outil acceptable, même pour de très jeunes enfants. Bien que résistantes à l’eau (norme IPX8 ou IPX7 selon les modèles), elles ne sont pas faites pour la baignade prolongée, et moins encore pour la plongée. Les modèles les plus récents sont alimentés par des piles AA de 1,5 V, très répandues et peu coûteuses, ce qui est très commode et représente une forme de sécurité. Seuls les modèles Accu-Chek® D-TRONplus et MiniMed 508 utilisent des piles différentes (respectivement, des piles au lithium 3 V serties dans un bouchon étanche, et trois piles à l’oxyde d’argent). Le réservoir d’insuline est spécifique à chaque modèle de pompe ; sa Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 1, janvier-février 2007 15 Dossier thématique également compatible avec les cartouches d’Insuman® Infusat. Enfin, tous les modèles, sauf les Paradigm ® Medtronic MiniMed, sont compatibles avec tous les cathéters à connexion standard de type Luer-Lock. Les pompes Paradigm® ont une connexion spécifique et n’acceptent que les cathéters de même marque. Les sécurités Toutes les pompes modernes possèdent des alarmes sonores, visuelles ou vibratoires. Parmi les différentes alarmes, certaines sont présentes sur tous les modèles : alarmes d’occlusion, de réservoir bas ou vide, de pile faible ou épuisée. D’autres alarmes peuvent être présentes : alarmes de surdosage (MiniMed 508, Paradigm ® ), de rappel de bolus, de test de glycémie (CoZmo®), de changement de set d’infusion (CoZmo®). Les pompes possèdent une option de verrouillage du clavier de programmation (sécurité enfant). Elles sont capables de stocker une grande quantité d’informations, à la fois sur la perfusion de l’insuline (débit, bolus, débit temporaire) et sur les alarmes, ce qui contribue à la sécurité de l’outil. Photo 2. La première génération de pompes. Les modalités de la perfusion La perfusion est adaptée aux ex i g e n c e s d e l ’ o p t i m i s a t i o n thérapeutique basal-bolus et aux principes d’insulinothérapie fonctionnelle. Photo 3. Les pompes actuelles. contenance est de 150 à 315 unités d’insuline selon les modèles, précision à connaître si l’on veut éviter aux patients qui utilisent des doses importantes d’insuline l’inconvénient de remplissages très fréquents. Ces pompes peuvent recevoir indifféremment les insulines ordinaires rapides ou les analogues rapides. 16 Actuellement, une seule pompe utilise des cartouches préremplies d’Humalog® : l’Accu-Chek® D-TRONplus. Cette particularité explique sa forme et ses dimensions légèrement plus importantes, mais peut représenter un véritable avantage pour certains patients. Le modèle Accu-Chek® Spirit est Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 1, janvier-février 2007 ◆ Le débit basal : la quantité mini- male perfusée (incrément) varie selon le modèle : 0,025 U/h (Animas IR12000), 0,05 U/h (CoZmo®, et Paradigm ® ), 0,1 U/h (AccuChek ® Spirit et D-TRONplus et Minimed 508). La perfusion continue peut être adaptée par tranches horaires d’une demi-heure ou d’une heure sur une période de 24 heures, et elle est mise en mémoire de 0 h à 24 h (schéma de base). Deux à cinq schémas différents par 24 heures peuvent être programmés et mis en mémoire. thématique Dossier Insuline 1 ◆ Le débit temporaire : le débit temporaire permet de modifier la perfusion d’insuline temporairement sans changer le ou les schémas de base mis en mémoire. Il se surimprime de façon temporaire au débit en cours pendant une période et avec une quantité d’insuline déterminées par le patient, puis la perfusion revient à son débit habituel. Il permet de répondre à des changements occasionnels des besoins en insuline. Il est très utile en cas d’activité physique, par exemple. Il s’inscrit dans l’historique de la pompe. ◆ Le bolus : la fonction bolus est utilisée lors des repas et en cas de correctif d’insuline. L’incrément le plus faible va de 0,05 à 0,1 unité selon les modèles. Toutes les pompes disposent de plusieurs types de bolus (figure 1) : ✓ le bolus immédiat (ou express, ou flash) : toute la quantité d’insuline programmée passe en un temps très court (quelques secondes) ; ✓ le bolus carré (ou prolongé) : la quantité d’insuline est envoyée sur une période plus longue (30 min, 1 h…) ; ✓ le bolus combiné (ou mixte), qui associe les deux précédents : une partie de la quantité est envoyée en immédiat, l’autre en carré, avec la possibilité de choisir dans quelle proportion et avec quelle vitesse. Cette fonction est très utile lors de repas copieux ou de repas gras et chez les patients atteints de gastroparésie. Les fonctions annexes Toutes les pompes disponibles en France possèdent un logiciel spécifique qui permet de personna- 2 3 Temps Figure 1. Bolus : immédiat (1), carré (2), combiné (3). liser les fonctions de la pompe. La plupart ont un assistant d’aide au calcul des bolus repas ou des bolus de correction. Les pompes Roche Accu-Chek ® peuvent également s’associer aux lecteurs de même marque, et les données transférées par infrarouge sur un ordinateur de poche. La transmission des données peut se faire aussi vers un ordinateur de façon très simple par un Smart Pix. Ce petit boîtier se branche sur PC par port USB et n’implique aucune installation de logiciel sur le PC ; les données sont transférées par infrarouge et sont instantanément visualisées sur l’écran (photo 4). Les cathéters Les premiers cathéters étaient uniquement à aiguilles et non déconnectables. Ils sont de moins en moins utilisés, la plupart des patients préférant les cathéters à canule souple en téflon déconnectables, beaucoup plus confortables et pratiques. Il existe un nombre important de modèles, et le choix du cathéter ne doit pas être banalisé. À pose perpendiculaire ou tangentielle au plan cutané, avec des longueurs de canule variables, il doit être adapté au morphotype du patient, à la zone de pose et au mode de vie. Photo 4. Système Accu-Chek® Smart Pix. Plus confortables que les cathéters à aiguilles, les cathéters à canule souple sont aussi plus fragiles. Il convient donc d’être très vigilant sur les apprentissages de pose. En effet, une pose mal faite peut plier le cathéter et entraîner une obstruction. La plupart des cathéters à canules souples sont fournis avec un système inserteur, utile pour les patients présentant une phobie des injections ou simplement impressionnés par l’aiguille guide. Par sécurité, il est important d’apprendre au patient à poser le cathéter sans l’inserteur. Deux nouveautés sont apparues récemment sur le marché français : ✓ le transfer set, inserteur adapté au cathéter Accu-Chek® Rapid-D Link ; ✓ le Cleo™ Smiths (photo 5), cathéter “tout en un” déconnectable, Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 1, janvier-février 2007 17 Dossier thématique à canule souple perpendiculaire de 6 ou 9 mm, dont la mise en place est facilitée par l’inserteur incorporé. L’aiguille est à peine visible et se rétracte après usage à l’intérieur de l’inserteur. L’ensemble est à usage unique et augmente donc le volume des déchets liés aux soins. Bénéfices du traitement par pompe La méta-analyse publiée par Pickup en 2002 a permis de montrer la supériorité de la pompe comparativement à un schéma en multi-injections associant NPH et insuline ordinaire. Le bénéfice sur l’HbA1c est de 0,5 % (1-3). La méta-analyse de WeissergBenchell et al., publiée en 2003, a conforté ce résultat. Elle a montré également une réduction des besoins en insuline sous pompe et, en revanche, une tendance à la prise de poids modérée mais significative (4). L’utilisation d’analogues rapides dans la pompe a permis d’améliorer l’efficacité de celle-ci, comme l’ont montré les études en crossover (lispro versus insuline ordinaire), avec une moindre variabilité glycémique (5). Quelques études comparant la pompe avec analogue rapide et les multi-injections avec analogues rapide et lent sont maintenant disponibles. Chez l’adulte, il ne semble pas y avoir de supériorité de la pompe en termes d’HbA1c, mais une meilleure stabilité glycémique sur les profils glycémiques (enregistrement continu par CGMS [continuous glucose monitoring system]) [6, 7]. En revanche, les études réalisées chez l’enfant et l’adolescent montrent une nette supériorité de la pompe sur les multi-injections glargine plus lispro ou asparte (8). On ne dispose pas encore d’études comparatives avec l’insuline détémir. Globalement, la pompe à insuline reste aujourd’hui plus efficace que 18 techniques, mais avec lesquelles les jeunes patients sont très à l’aise. Dans le cas de la grossesse, le débat est ouvert sur l’intérêt du recours à la pompe. Il n’est pas démontré qu’il soit systématiquement indiqué. On notera que la moitié des patientes qui ont bénéficié d’un traitement par pompe durant la grossesse décident de le maintenir par la suite. Photo 5. Cathéter Cleo™. les multi-injections, même si les différences sont moins marquées avec l’utilisation des analogues (9, 10). Peut-on encore améliorer les résultats obtenus sous pompe avec les outils disponibles aujourd’hui ? Il est vraisemblable que la question à cette réponse est oui (11). La pompe est sans conteste le meilleur traitement en cas de phénomène de l’aube. L’enregistrement continu de la glycémie nous apporte une aide précieuse au diagnostic, et son utilisation peut nous permettre de mieux le dépister et le traiter. Les fonctionnalités des pompes sont certainement sous-exploitées. L’usage du bolus combiné est peu développé ; or, il semble permettre un meilleur contrôle post-prandial de la glycémie, même en dehors de situations particulières telles que la gastroparésie. Toutes les pompes modernes possèdent des fonctionnalités qui encouragent la pratique de l’insulinothérapie fonctionnelle – aide au calcul des bolus repas et à celui des bolus de correction –, mais elles sont peu utilisées et peu enseignées. Paradoxalement, en France, les équipes qui se sont initialement investies dans le traitement par pompe ou dans la pratique de l’insulinothérapie fonctionnelle ne sont pas forcément les mêmes. La situation toutefois évolue rapidement et nécessite sans doute un effort des équipes soignantes, parfois réticentes à se former à l’utilisation de ces fonctions qui paraissent trop Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 1, janvier-février 2007 Les outils du futur Une première étape vers la boucle fermée ? (12) Tout diabétologue investi dans le traitement par pompe à insuline a été sollicité par des patients désireux de tester un presque mythique pancréas artificiel. En finir avec les contraintes de l’autosurveillance glycémique et ne plus avoir à calculer la dose d’insuline font partie des espoirs des diabétiques. Une étape vers le pancréas artificiel ou la boucle fermée a été franchie récemment avec la pompe Paradigm ® Real-Time MiniMed MedTronic. C’est la première pompe possédant un système de mesure du glucose en temps réel mise sur le marché. La pompe est couplée à un capteur de glucose, et des mesures du taux de glucose interstitiel sont effectuées toutes les 5 minutes 24 heures sur 24. Sur l’écran de la pompe s’affichent non seulement les fonctions habituelles des pompes à insuline, mais aussi les courbes des tendances glycémiques sur les 3 ou les 24 dernières heures. Des flèches indiquent sur l’écran les fluctuations glycémiques. Les alarmes (sonnerie ou vibration) peuvent être réglées de façon individuelle. Le systèmeParadigm® Real-Time (photo 6) comporte quatre parties : ✓ un transmetteur par radiofréquence (photo 6D) ; Remplissage du réservoir Photo 7. Le système Photo 6. Pompe Paradigm® Real-Time. ✓ un capteur de glucose identique à celui utilisé avec le CGMS et le Guardian (photo 6C) ; ✓ une pompe à insuline MiniMed Paradigm® 522 ou 722 (photo 6A) ; ✓ un dispositif de perfusion identique à celui utilisé pour tous les modèles Paradigm® (photo 6B). Le système nécessite un étalonnage au moyen d’une glycémie capillaire toutes les 12 heures. Séduisant sur le plan théorique, il est aujourd’hui en cours d’évaluation clinique. Un essai de boucle fermée chez l’enfant va débuter prochainement en Grande-Bretagne, mais il faudra probablement attendre encore plusieurs années avant qu’un tel système soit commercialisé. D’autres systèmes sont en cours de développement ; l’information n’est pas toujours facile à obtenir compte tenu des enjeux financiers sousjacents. D’autres sensors en cours de développement pourraient être couplés à une pompe à insuline. Les dispositifs de perfusion évoluent également ; en témoigne l’OmniPod®. Ce système non disponible en France est très différent des pompes actuelles. Il est constitué de deux éléments. Le premier est une “pompe-patch”, autoadhésive. Celle-ci est remplie d’insuline et fixée à la peau ; la canule située Pose du patch Télécommande sans fil OmniPod®. sous la pompe s’insère automatiquement, et le système complet se change tous les 3 jours. Le deuxième élément est un communicateur sans fil, le PDM (personal diabetes manager), qui ressemble à un PDA. Il comporte toutes les fonctions de commande de la pompe à distance ainsi qu’un lecteur de glycémie Freestyle® (photo 7). La dernière version de la pompe Animas ® , l’IR1250, proche du modèle IR12000, est disponible aux États-Unis. Elle comporte en sus une base de données diététiques, pour chaque repas. Prenant en compte jusqu’à neuf aliments différents, la pompe évalue la quantité d’hydrates de carbone consommée par repas, puis calcule la quantité d’insuline. Cette pompe n’a pas de version française pour l’instant. D’autres travaux se poursuivent dans le domaine de la miniaturisation des pompes, ainsi que dans le développement de cartouches d’analogue rapide spécifiques aux pompes. D’autres systèmes d’infusion (13), faisant appel à d’autres technologies plus complexes, sont au stade de prototype. Par exemple, un patch d’insuline de la taille d’une petite boîte d’allumettes, un système de délivrance ultrasonique remplaçant l’aiguille (Dr N.B. Smith, Penn State University). Et la pompe implantée ? La pompe implantée est une alternative à la voie sous-cutanée. Elle est indiquée en cas d’échec du traitement par pompe. Elle présente un double intérêt : elle court-circuite la voie sous-cutanée et possède thématique Dossier une pharmacocinétique plus proche de la physiologie, avec un premier passage hépatique de l’insuline. Elle est indiquée en cas de trouble de la résorption sous-cutanée de l’insuline et chez le patient qui garde des hypoglycémies sévères ou fréquentes. La pompe est entièrement implantée en sous-cutané, seul le cathéter étant intrapéritonéal ; elle est programmée de la même façon qu’une pompe externe, mais à partir d’un communicateur externe sans fil. L’absence d’élément externe est vécue positivement par les patients. Son remplissage est effectué toutes les 6 semaines avec une insuline concentrée à 400 U/ml (l’Insuplant®) ; il s’agit d’un geste médical effectué par des équipes entraînées. Les pompes actuelles ont une durée de vie d’environ 6 ans. Un tel outil est réservé à l’adulte, son volume ne permettant pas son utilisation chez l’enfant. Les essais de couplage à un sensor implanté ont montré la faisabilité d’un tel système. C’est une étape vers la cellule bêta-pancréatique artificielle (14). La pompe implantée fait partie des alternatives possibles en cas d’échec thérapeutique, tout comme la transplantation d’îlots. Un seul modèle de pompe implantée est disponible, la MIP2007 MiniMed Medtronic (figure 2). Elle est commercialisée en Europe, et la récente mise sur le marché de l’Insuplant®, jusqu’alors utilisée dans le cadre d’essais thérapeutiques, devrait permettre un développement de ce mode de traitement. Les futurs modèles devraient, par ailleurs, être de plus petit volume que les pompes actuelles. Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 1, janvier-février 2007 19 Dossier thématique Figure 2. Couplage de la pompe et du capteur implantés. Conclusion Les avancées ont été importantes depuis la fin des années 1970 en matière de prise en charge du diabète : développement de l’autosurveillance glycémique, des pompes à insuline, intérêt de l’optimisation thérapeutique avec le DCCT, apparition des analogues de l’insuline rapides puis lents et, enfin, regain d’intérêt pour la greffe d’îlots après les premières publications du protocole d’Edmonton. L’arrivée des analogues lents de l’insuline et les résultats des greffes d’îlots auraient pu laisser penser que l’intérêt pour le traitement par pompe allait décliner. Cela n’a pas été le cas. Les études récentes ont montré que la pompe gardait une supériorité sur les multi-injections. Le confort du patient est certainement à prendre en compte. Le diabète insuliné est une maladie contraignante, et le désir d’optimisation thérapeutique du soignant participe à ces contraintes. Peut-on parler de succès thérapeutiques si l’HbA1c est correcte mais que les multi-injections sont vécues comme un fardeau ? La prescription d’un traitement par pompe doit se faire dans le respect des recommandations de l’Alfediam et en application des règles de la liste des produits et prestations remboursables, récemment modifiée, mais sans doute serait-il utile de réactualiser les recommandations en fonction des études récentes et de la notion de qualité de vie des patients. 4. Weissberg-Benchell J, Antisdel-Lomaglio J, Seshadri R. Insulin pumptherapy: a meta-analysis. Diabetes Care 2003;26(4):1079-87. 5. Hanaire-Broutin H, Melki V, Bessieres- Lacombe V et al. Comparison of continuous subcutaneous insulin infusion and multiple daily injection regimens using insulin lispro in type 1 diabetic patients on intensified treatment: a randomized study. Diabetes Care 2002;23(9):1232-5. 6. De Vries JH. Will long acting insulin analogues influence the use of insulin pump therapy in type 1 diabetes? Current Diabetes Reviews 2005;1:23-6. 7. Raskin P, Bode B, Marks J. Continuous subcutaneous insulin infusion and multiple daily injection therapy are equally effective in type 2 diabetes: a randomized parallel-group 24-week study. Diabetes Care 2003;26(9):2598-603. 8. Doyle EA, Weinzimer SA, Steffen AT et al. A randomized prospective trail comparing the efficacy of continuous subcutaneous insulin infusion with multiple daily injections using glargine. 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