La contamination des écosystèmes aquatiques par les médicaments

La contamination des écosystèmes
aquatiques par les médicaments :
une nouvelle pollution pour les organismes
aquatiques ?
Jeanne GARRIC.
UR Bely, Ecotoxicologie, Lyon
Paris, Octobre 2008
Constat
Antibiotiques
Erytromicyn
Ofloxacin
Chlortetracycline
Oxytetracycline
Streptomycin
Flumequine
Ciprofloxacin
Trimeptoprim
Sulfamethoxazole
(…Kolpin et al. 2002, Calamari et
Lincomycin
al. 2003, Focazio et al. 2008,
Peniciline
Togola et Budzinski 2008…
Amoxycilline
Spiramycine
DRASSs-DGS 2008)
Une nano-microcontamination avérée
Anti inflammatoires,
Analgésiques
Acide acétylsalycilique
Diclofenac
Ibuprofen
Acetominophen
Metamizol
Codeine
Indometacine
Naproxen
Phenazone
Molécules
fréquemment
détectées dans
l’environnement
Régulateurs lipidiques
Bezafibrate
Gemfibrozil
Acid clofibrique
Fénofibrate
Nikolaou et al. 2007
Risque écotoxique:
Projets européens et national
Stéroides et
hormones stéroïdiennes
17 β oestradiol
Estrone
17 αethyniloestradiol
Diethylstilbestrol
Rempharmawater (CE, 20002003
ERAVMIS (CE, 2000-2003)
ENIMED (PNETOX, 2001-2004)
Envirpharma (CE, Lyon 2003)
ERApharm (CE, 2005-2007)
Priorisation surveillance
(AERM&C, 2005-2008)
Anti-cancéreux
Cyclophosphamide
Ifosmamide
Diuretiques
Furosemide
Anti epileptiques
Carbamazepine
Antidépresseurs
Mianserin
Tranquilisants
Diazepam
Beta –Bloquants
Metoprolol
Propranolol
Nadolol
Atenolol
Sotalol
Betaxolol
Constat
Les médicaments sont conçus pour exercer une action
biologique, cibler des récepteurs spécifiques chez l’homme
et l’animal ⇒ régulation de processus métaboliques.
Relargués dans les milieux, majoritairement via les stations
d’épuration, les médicaments humains sont présents (ng-µg/L)
de manière continue dans les écosystèmes hydriques.
Les produits vétérinaires peuvent atteindre directement le
milieu aquatique.
Les organismes aquatiques peuvent être exposés via l’eau et le
substrat.
Une évaluation du risque environnemental est désormais imposée
pour les médicaments humains
EMEA,www.emea.europa.eu/pdfs/human/swp/444700en.pdf
Constat
Toxicité aiguë : CE50 (survie 24H-96H)
invertébrés
Toxicité
poissons
Toxicité chronique :
NOEC.
reproduction,
croissance
mg.l-1
µg.l-1
poissons
algues
vertes
invertébrés
cyanobactéries
Carbamazepine
Paroxetine
Propranolol
Fenofibrate
Ofloxacine
Sulfaméthoxazole
biomarqueurs,
comportement
poissons,
invertébrés
Propranolol
Diclofenac
Un risque limité?
MEC /PNEC
Critères d’effet : NOEC
(TGD 2003, EMEA 2006)(daphnie, poisson, algues)
10000
100
10
di
ol
st
ra
d
hi
ny
lo
oe
al
ph
a
et
ta
17
a/
be
es
tra
io
l
n
ro
fe
ib
up
17
al
ph
zo
le
m
et
ho
xa
ra
te
su
lfa
ac
id
e
cl
of
ib
pr
ac
im
et
yls
al
icy
liq
ac
ue
id
e
sa
lic
yli
qu
e
et
ho
m
tri
m
di
az
ep
a
lo
l
1
0,1
0,01
0,001
0,0001
0,00001
0,000001
Molecules
d’après Boxhall, SETAC Varsovie 2008)
Exposition mesurée/NOEC
1000
pr
op
ra
no
Contexte
Une grande variété de
cibles
Des cibles
moléculaires(récepteurs,
enzymes,
transporteurs….) plus ou
moins conservés
Des fonctions associées
diverses et pas toujours
connues
(Figure from Halanych K.M. 2004)
Contexte
Des leçons à considérer : Des effets constatés dans
l’environnement lorsque existe une forte affinité d’interaction
avec des récepteurs « conservés »
Ethyniloestradiol
Action sur les récepteurs œstrogènes. Perturbateur
endocrinien chez le poisson. Intersexe et modification de la
fécondité…Chute de populations (5ng/L) (Kidd et al. 2007)
EE2 Contribue à l’estrogénicité des rejets
Diclofenac
Une exposition et des effets prévisibles
Une sensibilité imprévue
Synthèse des prostaglandines. Dysfonctionnements rénaux et
mortalité massive de vautours (Indes) via la consommation
de carcasses de bovins traités (Oaks et al. 2004, Green et al,
J. Appl. Ecol., 2004).
Une exposition imprévue
Des effets secondaires >effets critiques!
Contexte
Des modes d’action connus
chez les vertébrés
mammifères
Beta bloquants (régulation
des catécholamines)
Neuro actifs
AntiInflammatoireNS
Actifs sur les récepteurs présents
chez le poisson, invertébrés
Activateur de la gamétogenèse et de
la reproduction (mollusques bivalves)
Présence chez sp poissons et
invertébrés
Cox présent chez poissons et
invertébrés. Histopathologie rénale et
branchiale chez le poisson
Statines et fibrates
(métabolisme du cholesterol)
Activateur de la maturation des
oocytes et du dévlpt embryonnaire
(mollusque bivalve). Anomalies du
devlpt embryonnaire poisson
Induction d’hormone de stress
(algues et macrophytes). Toxicité
algues (cyanophycées …)
Reprotoxique (poissons, invertébrés)
Antibiotiques
Une activité avérée ou
potentielle sur les organismes
non cibles
Inhibition de la synthèse des
prostaglandines
Hypolipémiants
Anti depresseurs (modulateur
de la sérotonine)
Tranquilisant
(Benzodiazepine, récepteur
GABA)
Inhibiteur de la synthèse
protéique
Hormones stéroïdiennes
(agonistes et antagonistes)
Des observations
Des effets « subtils »
Acide clofibrique, gemfibrozil ⇒ chute de l’utilisation des
réserves vitellines lipidiques chez l’embryon de poisson
(Danio rerio) (µg/L) (Raldua et al. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2008)
Histotoxicité du diclofenac sur la truite (foie, rein) (Schwaiger et
al., Aquat. Tox 2004).
Comportements invertébrés (reproduction, locomotion)
(De
Lange et al. Aquat. Tox 2006
Des expositions potentielles accrues
Accumulation du gemfibrozil depuis l’eau dans l’organisme
(Mimeault et al. Aquat.Tox. 2005)
BCF Diclofenac (1-60)
Des conséquences sur la «fitness » des
organismes ?
Des conséquences à long terme
F0 : NOEC 100µg/L
40% mortalité
Réduction de la
croissance
Inhibition de la
reproduction 32%
Fluoxetine :
Croissance de la 2ème génération (F1)
1.05
1
F1: NOEC 8.9µg/L
Augmentation de la
sensibilité.
réduction de
croissance plus
précoce
accroissement de la
mortalité
augmentation de
l’impact sur la
reproduction
*
D. magna
*
0.95
*
mm
0.9
0.85
0.8
Control
3 µg/L
8.9 µg/L
31 µg/L
Péry et al. Chemosphere 2008
102 µg/L
241 µg/L
Des conséquences à long terme
Survie, croissance
Embryons avec
coquille
Embryons sans
coquille
Number of neonates per adult
Fluoxetine :
Effect sur la reproduction et le développement
Reproduction 42j.
embryonnaire
Fécondité NOEC
120
35,00
33 µg/L
30,00
Développement
* 100
25,00
NOEC 11 µg/L
*
80
20,00
*
15,00
60
40
10,00
20
5,00
1
0,00
Control
3,6 µg/L
4.2
11 µg/l
13
33 µg/l
Gust et al. Environ. Pollut. in press
69
100 µg/l
0
% of unshelled embryos at 42 d.
Une surveillance à mettre en œuvre :
une approche pragmatique
Calcul du niveau
d’exposition :
=
amount × Fexcreta
Qeffluent
× hab × Dilution
Consommation 2004 (avec et sans
prescription) (AFSSAPS). 120
parents, 30 métabolites actifs
× 365
Fraction de produit
actif excrétée
(EMEA, FDA)
Estimation d’un
danger d’effet
PEC/ 10 et 100ng/L
PEC
PNEC : données
insuffisantes
Données
écotoxicologiques
NOEC, LOEC
Analyse
au cas par cas
Pharmacologie
(MoA, effet
secondaire, toxicité
organe, Cyp 450, PgP
modulation ….
Physicochimie
Log Kow
Sélection finale
Besse JP et J. Garric , Toxicol. Lett. 2008, Besse et al. Hum. Ecol. Risk Assess. 2008
Partenariat AE RM&C (2005-2008)
Estimation du danger d’effets écotoxiques
Substance
Données
ecotoxicologiques
Critères P,B,T
(TGD 2003)
NOEC < 10µg.l-1
Mécanisme d’action
Données
pharmacologiques
Enzyme modulation,
perturbation endocrine,
antibactérien
Expertise (PEC/
écotoxicité chronique,
dose active
Effet secondaire et
toxicité spécifique
(nephrotoxicité, hypohyperthyroidism, dysfonction
sexuelle, cholesterol
PEC > 10 ng.l-1
Seuil EMEA
guideline
Données physicochimiques
Log Kow > 4.5
Besse JP et J. Garric , Toxicol. Lett. 2008
Une surveillance à mettre en œuvre :
une approche pragmatique
Démarche :
Double approche : exposition (PEC EMEA 2006) ; effet (combinaison
d’informations écotoxicologiques, pharmacologiques, et physicochimiques).
Résultats :
Liste finale de 40 molécules parents et 14 metabolites
21 composés parent déjà détectés dans les eaux de surface
( β-bloquants, anti-inflammatoires et antibiotiques).
5 metabolites déjà détectés dans les eaux de surface. Les
autres n’ont pas encore été recherchés…
Concentrations d’exposition (PEC) raffinées par les taux
d’élimination en station d’épuration concordent avec les données
disponibles mesurées dans les milieux.
Besse et al. Hum. Ecol. Risk Assess. 2008
Conclusion : une contamination à maîtriser
Des informations
disponibles sur l’écotoxicité
des produits
pharmaceutiques
Des familles de molécules
encore peu renseignées
Des informations manquantes:
Analyse du risque sur des
approches de type
PEC/PNEC (TGD, EMEA) >
risque faible à nul pour la
plupart des molécules
testées
Des effets biologiques
« non standards » à des
concentrations
environnementales et des
conséquences écologiques
potentielles à long terme
Toxicocinétique, toxicodynamique
Bioaccumulation et transfert
chaîne trophique
Addition, interactions et
potentialisation des effets
(modulation Cyp P450,
Glycoproteine Pgp)
Comportement environnemental
Des approches d’évaluation du
danger à reconsidérer
substance : pharmacologie (accès
aux données?)
organismes :phylogénie,
physiologie, cycle de vie et effet
transgeneration
Conclusions : une contamination à maîtriser
Le médicament
Les médicaments
Pas de risque aigu
Une activité biologique (biochimique et physiologique) sur
des organismes non cibles
Un comportement environnemental peu/pas connu
Mécanismes d’action spécifique : Addition ? Synergie?
Les médicaments + les autres contaminants
Interactions ?
Merci de votre
attention