Systeme nerveux autonome organisation

Pharmacologie du
Système Nerveux
Sympathique
Système nerveux sympathique
Centres bulbaires et
hypothalamiques
Fibre préganglionnaire
courte
Relais ganglions
Para- et pré-vertébraux
(Acétylcholine)
Fibre post-ganglionnaire
longue
Synapse avec l’organe effecteur
(Noradrénaline)
Biosynthèse
COOH
OH
CH 2– CH - NH2
Tyrosine
Origine alimentaire
Tyrosine
Hydroxylase
COOH
OH
CH2 – CH - NH2
DOPA
Étape limitante
Rétrocontrôle
négatif par la
noradrénaline
OH
Dihydroxyphényléthylamine
Dopa
décarboxylase
α-methyldopa
faux neurotransmetteur
OH
CH – CH2 - NH2
OH
OH
Dopamine
β-hydroxylase
OH
Noradrénaline
OH
STOCKAGE GRANULAIRE
ө Réserpine
N-méthyl
Transférase
S-adénosylméthionine
Médullosurrénale
CH2 – CH2 - NH2
OH
Dopamine
CH – CH2 – NH – CH3
OH
OH
Adrénaline
ө
Recaptage
neuronal
90%
IMAO
Cocaine
Imipramine
amphétamine
ө
dégradation
Ca++
α2,M2
β1 β2
MAO
ө
Ca++
⊕
EFFETS
α1
Σ+ Indirects
Granules
chromaffines
Tyramine
Éphédrine
amphétamines
Recaptage cellulaire
β2,AngII
Circulation
10 %
Paroi artérielle, cœur,
foie ,rein, intestin
COMT
Inhibiteur
de COMT
dégradation
Catabolisme
n monoamine oxydase
(mitochondrie, structures présynaptiques)
CHOH – CH2 - NH2
OH
MAO
OH
Acides
Alcools
CHOH – CH0
OH
OH
Substrat préférentiel
IMAO Indications
Spécialités
MAO-A
Sérotonine,
catécholamine
Antidépresseur
Réversible : Moclobémide MOCLAMINE
Irréversible : Iproniazide MARSILID
MAO-B
Dopamine
Antiparkinsonien
Sélégiline DEPRENYL
Amines alimentaires (tyramine) : - inhibition de leur dégradation avec IMAO irréversibles
- risque HTA, hémorragie cérébrale
Æ régime
o catéchol-o-méthyl transférase
(structures postsynaptiques, foie, cœur, vaisseaux, rein, poumon)
OH
OH
ICOMT
Antiparkinsonien
R
COMT
S-adénosyl-méthionine
Entacapone COMTAN
OH
R
CH3-O
Association à la L-DOPA
Catabolisme de l’Adrénaline et Noradrénaline
OH
CH – CH2 – NH – CH 3
OH
CH – CH2 - NH2
OH
OH
Adrénaline
OH
Noradrénaline
OH
MAO
COMT
COMT
OH
CH – COOH
OH
OH
CH – CH2 – NH – CH 3
OH Ac. Dihydroxymandélique
OH
OH
OH
3HC-O
3HC-O
Métanéphrine
COMT
MAO
MAO
OH
3HC-O
CH – CH2 - NH2
CH – COOH
OH
Ac. vanylmandélique
Normétanéphrine
Catabolisme de la dopamine
OH
CH2 – CH2 - NH2
OH
Dopamine
MAO
COMT
OH
CH 3
OH
CH2 – CH2 - NH2
O
3-méthoxytyramine
CH2 – COOH
OH
MAO
Ac. 3-4-dihydroxymandélique
COMT
OH
CH 3
CH2 – COOH
O
Ac homovanilique
Les récepteurs α-adrénergiques
α1
Protéine Gq
α2
Protéine Gi
PLC ⊕
Adénylate Cyclase \
È IP3
AMPc Ê
È Ca++ CALMODULINE
PKA \
⊕ kinase des MLC
MLC phosphorylées
Æ Contraction
Post-synaptiques
Régulation du tonus vasculaire
Contraction des muscles lisses
Post-synaptiques
\ Phosphatase des MLC
MLC phosphorylées
Æ Contraction
Pré-synaptiques ou
centraux
Ê de libération des
médiateurs
Les récepteurs β-adrénergiques
β1
β2
β3
Protéine Gs
AC ⊕
AMPc È
PKA
VOC ⊕
È Ca++
Inotrope +
Chronotrope +
Dronotope +
Cœur
⊕
⊕ Phosphatase des MLC
MLC non phosphorylées
Relaxation des Cellules
musculaires lisses
Bronches, vaisseaux, tractus
digestif et urogénital
È lipolyse
Adipocyte
α
Tonus
dominant
β
Cœur
-
β1
C ⊕, I ⊕, D ⊕
Vaisseaux
Vasoconstriction
α1 > β2
Vasodilatation
Bronches
Peau, muqueuse, splanchnique
Constriction
α1 < β2
Fibre lisse
Sphincters
Relaxation
Contraction
α2 = β2
α1
Utérus
Contraction (gravide)
Tractus digestif
Œil
α1
β2
Muscle, coronaire, cerveau,
poumon
Dilatation
Relaxation
Relaxation β2
Dilatation
α1
β
Sécrétion
sudorales
Rénine
Insuline
glucagon
È
Ê α2
Ê α
α1
α2 > β2
È β1
È β2
< β2
È β2
Muscle squelettique
-
Trémor β2
Glycogénolyse
Lipolyse
-
È β2
È β3
Pupille
Humeur aqueuse
Sécrétions
α
Médicaments du SN Sympathique
Agonistes adrénergiques
- Sympathomimétiques indirects
- Sympathomimétiques directs
n
o
p
q
r
agonistes
agonistes
agonistes
agonistes
agonistes
α et β : adrénaline
α prédominant : noradrénaline
α centraux
β1 et β2 : isoprénaline
β spécifiques
Sympathomimétiques
indirects
o
Effets périphériques
NAD
DA
5-HT
n
p COMT
MAO
(cœur, vaisseaux, bronches, œil,..)
Effets centraux
NAD Æ È vigilance et humeur, anorexie
DA Æ antiparkinsonnien, antidépresseur, dépendance
5-HT Æ antidépresseur
c
Vasoconstricteurs
EPHEDRINE
Antidépresseurs
- Ê la recapture de
la noradrénaline ± sérotonine
- à activité IMAO
È Libération de noradrénaline
Décongestionant nasal,
hypotension peranesthesique
.
Stimulants de la vigilance
Anorexigènes
AMPHETAMINE COCAÏNE
È Libération et Ê le recaptage de
la noradrénaline et de la dopamine
Antiparkinsonniens
È Synthèse de dopamine (L-DOPA)
È Libération de dopamine (Amantadine)
Ê Dégradation de la dopamine
- IMAO non sélectif (Iproniazide MARSILID®) ou
- IMAO A (Nad et 5HT) moclobémide (MOCLAMINE®)
- IMAO B (DA) Sélégiline (DEPRENYL®)
- Inhibiteurs de COMT Entacapone (COMTAN®)
n agonistes α et β : adrénaline
Step
PA
Hypotension
centrale
PA
FC
AD
Bradycardie
vagale
FC
Peau, TD, rein
α1 Æ V/C
++
Muscle,coronaire
poumon, SNC
β2 Æ V/D
---
Ê RP
FC È
VES È
È QC
Cœur
β1 Æ C+,
D+ I+,
Arythmogènes Æ troubles du rythme
È PA
origine
cardiaque
débit coronaire
Effets
β
Q cor
Effets α
n Régulation vasculaire
α1 Æ V/C
β2 Æ V/D (β2 > α1)
20% Æ V/D
o Autorégulation métabolique
Glycolyse, lipolyse
Æ CO2, adénosine Æ V/D
80% Æ V/D
È Q coronaire
Bronches
β2>α1
Tube
digestif
α
β2+α1
Bronchodilatation
- Salive épaisse
- Fibres longitudinales : relaxation
- Sphincters : contraction
Utérus
β2
Œil
α1
Contraction du dilatateur irien
Métabolisme
β2
β3
β1
Glycogénolyse
Lipolyse
Sécrétion de Rénine
Relaxation
INDICATIONS LIMITEES :
-
Constipation
Æ limite la diffusion par vasoconstriction
(Xylocaïne-adrénaline® : lidocaïne et adrénaline)
- Choc anaphylactique : Adrénaline®
Ê Collapsus β1
Ê Oedème cutanéo-muqueux α1
hyperglycémie
È acides gras libres
Angiotensine II, aldo
pas de forme orale, peu stable, arythmogène
Association aux anesthésiques locaux vasodilatateurs
Ê Bronchospasme β2
Mydriase active
o agonistes α prédominant : noradrénaline
Pas de Step
Hypotension
centrale
NAD
Vaisseaux
Cœur
Bradycardie
vagale
α1 Æ V/C
β2 Æ V/D
β1 Æ
Pré-traitement par
C+
D+,I+
+++
-
ÈÈ RP
FC È
VES È
È QC
α- : suppression de HTA
β- : renforcement de HTA
È PA
origine
vasculaire
Coronaires - composante α faible
- auto-régulation métabolique majeure
Æ absence d’effet vasoconstricteur
Effets β atténués - bronches
- utérus
- métabolisme
Tube
digestif
α
Sécrétion È +++
constipation
- Fibre longitudinale : relaxation
β2+α1
Œil
- Salive épaisse
α1
- Sphincter : contraction
Contraction du
Mydriase active
dilatateur irien
++++
INDICATIONS LIMITEES : Noradrénaline : LEVOPHED®
Æ Choc avec hypotension
EI : Vasoconstriction périphérique et risque d’hypoxie rénale
p
agonistes α1 spécifiques
c Périphériques
Æ vasoconstriction
.hypotensions orthostatiques (mal. neurodégénératives)
.traitement curatif de la crise de migraine
Midodrine GUTRON
ergotamine GYNERGENE
dihydroergotamine SEGLOR
.décongestionnant nasal
Naphazoline DERINOX, Oxymétazoline ATURGYL
Æ contraction utérine
obstétrique : hémorragies de la délivrance
methylergometrine METHERGIN
Æ mydriase
fond de œil (insert, collyre)
Phenylephrine + tropicamide MYDRIASERT
d Centraux Æ È la vigilance +++
Æ Ê le sommeil
traitement des narcolepsies et hypersomnies
(adrafinil OLMIFON, Modafinil MODIODAL)
EI : nervosité, anxiété, anorexie, agressivité
q
agonistes α2 spécifiques
c Périphériques faibles (récepteurs α2)
Æ vasoconstriction par stimulation post-synaptique
Æ Ê de la libération des catécholamines par effet pré-synaptique
d Centraux (récepteurs α2 et aux imidazolines)
Æ passage de la barrière hématoencéphalique
Æ diminution de la libération des catécholamines au niveau des centres de
régulation de la pression artérielle = hypotenseurs centraux
.diminution du tonus sympathique
.conserve les reflexes de régulation de la PA
Æ Ê humeur (CI dans les états dépressifs)
Æ HTA
c alpha-méthyl-DOPA ALDOMETÆ alpha-méthyl-noradrénaline
(faux médiateur)
d Clonidine CATAPRESSAN, Rilménidine HYPERIUM
(sevrage morphinique)
Æ Glaucome chronique
apraclonidine IOPIDINE – brimonidine ALPHAGAN
. Diminution de la production de l’humeur aqueuse Æ diminution de PIO
r
Isoprénaline
agonistes mixtes β1 et β2
FC
PA
FCM
Vaisseaux
Cœur
β2
β1 C+,I+, D+
V/D
FC È, VES È
ÔÔÔ RP
ÈÈ QC
Ô PA
Bronches
Tube digestif
β2
Bronchodilatation
β2
- Fibres longitudinales : relaxation
- Sphincters : contraction
Muscle strié
Tremblements fins : Trémor
Utérus
β2
Relaxation
Métabolisme
β2
β3
β1
Glycogénolyse Æ hyperglycémie
Lipolyse Æ acides gras libres
Rénine Æ libération
Indications cardiovasculaires : Isoprénaline ISUPREL
• Troubles de conduction, BAV (améliore hémodynamique ventriculaire)
• Bradycardies sinusales
Agonistes spécifiques β
c β1 stimulants purs
Dobutamine Dobutrex®
- inotrope β1 + Æ È Qc
- dose :
. si > 10 µg/kg/min Æ effet β2
. si > 20 µg/kg/min Æ effet α
Æ Insuffisance cardiaque aiguë et Choc cardiogénique (IV)
d β2 stimulants purs
– Non détruit par la COMT (È F)
Salbutamol VENTOLINE®
– Pas d’effet cardiaque direct
Æ Bronchodilatateurs Æ Asthme et BPCO
– Action brève (4-6 h):
(per os, IV, aérosol)
Salbutamol VENTOLINE, Terbutaline BRICANYL
Fénotérol BRONCHODUAL, Pirbutérol MAXAIR
– Action prolongée (12 h): Salmétérol DEREVENT, Formotérol FORADIL
Æ Utérorelaxants
(menace accouchement prématuré)
– Salbutamol SALBUTAMOL, Terbutaline BRICANYL
e β3 étude dans obésité
Médicaments du SN Sympathique
antagonistes adrénergiques
• Alpha-adrénergiques
• Béta-adrénergiques
Antagonistes α adrénergiques
c Blocage des récepteurs α1 post-synaptiques
PA
135/85
FC
160
PA
128/50
200
phentolamine
190/124
135/90
FC
160/82
180
210
adrénaline
PA
125/85
FC
190
100/35
phentolamine
Æ Suppression
Æ Blocage des
Æ
Æ
210
du tonus α artériolaire et veineux Æ Ê RP et Ê PA puissante
récepteurs α1 vésicaux, urétraux et prostatiques
Ê résistance au flux mictionnel
È vidange vésicale
c indications cardiovasculaires
-
HTA
Prazosine
Urapidil
MINIPRESS, ALPRESS (comprimés osmotiques)
EUPRESSYL, MEDIATENSYL
EI : céphalées, vertiges, hypotension orthostatique
-
Artérite, mal de RAYNAUD
-
Ischémie cérébrale
Ifenprodil
Buflomédil
VADILEX
α-1 et -2 bloquant
FONZYLANE + effet anticalcique
Raubasine
Nicergoline
dihydroergotoxine
-
ISKEDYL
SERMION
HYDERGINE
Traitement de fond de la migraine
indoramine
+ agoniste sérotoninergique et
dopaminergique
VIDORA
d indications urologiques
Manifestations fonctionnelles de l’adénome prostatique
Alfuzocine
XATRAL, Tamsulosine OMIX, Térazosine DYSALFA
d Blocage des récepteurs α2 pré-synaptiques
- périphériques : È libération de noradrénaline Æ hypertension, tachycardie
Æ Yohimbine : traitement de impuissance et de l’hypotension orthostatique
- centraux : excitation, hyperactivité, effet anti-dépresseur
Miansérine ATHYMIL
Mirtazapine NORSET
Antagonistes β adrénergiques
c Effet β1 et β2 bloquant
propranolol
adrénaline
adrénaline
Inotropisme
PA
Qc
FC
Vaisseaux
β2-
Cœur
β1-
Rénine
β1-
C-,ID-
Démasquage α1
È RP
FC Ô, VES Ô
Anti-arythmique
ÔÔ QC
Ô sécrétion
È natriurèse et diurèse
PA
= au début
puis Ê
Ô QC, Ô consommation O2 Æ effet anti-ischémique (ANGOR)
Bronches
Bronchoconstriction
CI: asthme
Ê production humeur aqueuse
Ê TIO
I : glaucome
β1
Ê glycogénolyse
Ê glucagon
CI : diabète
β3
Ê lipolyse
β2
Œil
Métabolisme
Æ Béta-bloquants non sélectifs
Propranolol
Sotalol
AVLOCARDIL
SOTALEX
Nadolol
Oxprenolol
CORGARD
TRASICOR
d Béta-bloquants sélectifs
- Antagoniste-agoniste partiel Æ activité intrinsèque B stimulante
• Limite la bronchoconstriction et la bradycardie de repos
• Diminue les résistances vasculaires
Æ
pindolol (Visken), acébutolol (Sectral), céliprolol (Célectol)
- Cardio-sélectifs (β1) ± ASI
Æ moins broncho- et vaso-constricteur
avec ASI : acébutolol (Sectral), céliprolol (Celectol)
sans ASI : métoprolol (Seloken), aténolol (Ténormine)
e Effet pharmacologique spécifique
n Mixtes α et β
- labétolol (Trandate®) Æ HTA et artérite
Æ Prémédication avant ablation de phéochromocytome
- carvedilol (Kredex®) : ± antioxydant à forte dose, ± stabilisateur de membrane
Æ IC compensée
o Cardiosélectifs (β1) sélectif + vasodilatateur (È NO)
Nébivolol (Temerit ®, Nebilox®)
Æ HTA et IC compensée du sujet agé
p Antiarythmiques classe III
(È période réfractaire auriculaire et ventriculaire)
+ béta-bloquant non sélectif
sotalol (Sotalex) Æ tachycardies ventriculaires
q Hyperthyroïdie : propranolol (Avlocardyl®)
- non cardiosélectif (réduit tachycardie, tremblements, agitation)
- inhibe la conversion de T4 enT3 par action sur la monodéiodase du type 1
Æ Ê la potentialisation de l’activité Σ+ par la T3
f Caractéristique pharmacocinétiques
lipophiles
hydrophiles
propranolol
aténolol
Résorption
Complète
Médiocre
Effet de premier
passage
70 %
0 %
++++
faible
Métabolisme hépatique
Variabilité des
concentrations
Rénale (forme inchangée)
Élimination
t½
2-4 h
12-24 h
Posologies
3/J
1/J
Æ Adapter aux fonctions hépatique et rénale
g Indications
c Hypertension artérielle (± diurétique et vasodilatateur)
d Ischémie cardiaque
angor (Ê Qc et MVO2)
infarctus (cardioprotection)
e Arythmies (È période réfractaire et Ê effets arythmogène des catécholamines)
f Cardiomyopathies obstructives (Ê éjection ventriculaire et les résistances)
g Glaucome
Ê TIO dans glaucome chronique
h Hyperthyroïdies
i Migraines
Ê effet des catécholamines sur le cœur
Ê intensité et fréquence des crises
j Hypertension portale
h Contre-indications
Ê pression portale et hémorragie des varices oesophagiennes
- Absolues
c Insuffisance cardiaque
d Blocs de conduction, BAV, Bradycardies
e Asthme et BPCO
- Relatives
c Artérites et maladie de Raynaud
d Risque hypoglycémique
Stimulation prolongée des récepteurs
bêta-adrénergiques
c Agoniste Æ désensibilisation
(down régulation)
- phosphorylation du récepteur PKA-dépendante - β1 et β2 +++
- α ±
- Ê affinité du récepteur pour l’agoniste
internalisation du récepteur
Æ Ê de l’efficacité lors de l’administration chronique
d Antagoniste Æ È des récepteurs β
(up-régulation)
- Traitement chronique par β-bloquants Æ sur-expression des
récepteurs (non observé avec les β-bloquants avec ASI)
- Conséquences thérapeutiques :
- minimes en cours de traitement : excès de β-bloquants
- arrêt brutal du traitement Æ phénomène de rebond.
ex insuffisance coronarienne : récidives d’angor, d’infarctus
Æ arrêt progressif des bêta-bloquants que si nécessaire
Récepteurs dopaminergiques
D1
Protéine Gs
D2
Protéine Gi
Adénylate Cyclase ⊕
Adénylate Cyclase \
È AMPc
AMPc Ê
PKA ⊕
Centraux
D1, D5
Ê Conductance
potassique
Æ dépolarisation
Périphériques
D1
⊕ Phosphatase
des MLC
Æ vasodilatation
PKA \
Post-synaptiques
D2, D3, D4
È Conductance
potassique
Æ hyperpolarisation
Pré-synaptiques
D2
Ê Influx Ca++
Æ Ê exocytose
Récepteurs dopaminergiques
c Effets périphériques
-
-
c faible dose Æ stimulation des récepteurs DA
Vaisseaux : dilatation D1
Æ rein (È DFG) Æ È diurèse
Æ mésentère
Æ coronaires
Æ cérébraux
Rein :
- Ê réabsorption tubulaire de Na+ (DA2) Æ È natriurèse
- Ê sécrétion rénine
Digestif :
- Ê motilité gastro-intestinale (Ê motiline)
- nausées vomissements (È zone chemoréceptrice)
d dose moyenne Æ stimulation β1 et 2
e forte dose Æ stimulation α
d Effets centraux
voie mésocorticale Æ humeur
voie tubéroinfundibulaire Æ Prolactine
voie mésolimbique
Æ comportement, récompense, émotion
voie nigrostriée Æ motricité
Pharmacologie des récepteurs
Dopaminergiques
c Agonistes
- périphériques
Æ Etat de choc et syndrome de bas débit (Dopamine IV)
- centraux
Æ Inhibe la sécrétion de prolactine : galactorrhées, montées de lait
agonistes dopaminergiques (Bromocriptine)
Æ Participe au contrôle moteur (voie nigrostriée)
agonistes dopaminergiques directs et indirects : antiparkinsonniens
d Antagonistes
- périphériques
Æ Stimule la trigger zone
antivomitifs (Dompéridone MOTILIUM, Métoclopramide PRIMPERAN)
- centraux
Æ dopamine Ê humeur (Voie mésolimbique)
antipsychotiques neuroleptiques