thèse finale 2 - Faculté de Médecine et de Pharmacie Fès

Maladie de kaposi
classique :
Expérience du service de dermatologiedermatologie-vénérologie du CHU Hassan
II de Fès (2007(2007-2012)
1
Abreviations :
•
MK : maladie de kaposi.
•
MKC : maladie de kaposi classique
•
CHU : centre hospitalier
•
IL : interleukine
universitaire
•
TNF : facteur de nécrose tissulaire
HIV : virus de l’immunodéficience
•
INF : interféron
humaine
•
PBMC : cellule mononucléaire du
•
•
•
LANA : antigène nucléaire de
latence
SIDA : syndrome de
sang peripherique.
•
l'immunodéficience acquise
VEGF : facteur de croissance de
•
USA : états unis de l’Amérique
•
INO : institut national d’oncologie
•
HVSK : herpès virus associé au
croissance de l’endothélium
sarcome de kaposi
vasculaire
•
HHV8 : 8ème herpès virus humain
•
MI : membres inférieurs
•
MS : membres supérieurs
•
IHC : immunohistochimie
•
CD : classe de différenciation
•
TDM : tomodensitométrie
•
FOGD : fibroscopie eoso-gastro-
l’endothélium vasculaire
•
•
MCP : protéine d’attraction
chimiotactique
•
MIP : protéines inflammatoires
macrophagiques
•
vGPCR : récepteur viral couplé à la
protéine G
•
duodénale
•
VEGFR : récepteur du facteur de
IRF : facteurs de régulation des
interférons
ABV : adriablastine-bléomycine-
•
RNA : acide ribonucléique
vinblastine
•
Bcl-2 : B-cell leukemia protein-2
•
IM : intra-musculaire
(protéine de la cellule B de
•
ADN : acide désoxyribonucléique
leucémie)
•
PEL : lymphome des cavités
•
FLIP : protéine inhibitrice de FLICE
•
MCD : maladie de Castleman
•
PDGF : facteur de croissance
multicentrique
dérivé de plaquettes
•
VHS : virus herpes saimiri
•
ANGPT : angiopoïétine
•
EBV : virus d’Epstein Barr
•
β-cat : β-caténine
•
CMV : cyto-mégalo virus
•
•
CDK : cycline kinase-dépendante
ORF : Open Reading Frame (cadre
•
GSK : kinase glycogène synthétase
•
HIF : facteur inducteur de
de lecture ouvert)
•
Kb : bases génétiques
l’hypoxie
2
•
•
PAI : inhibiteur de protéines de
PECAM: molécule d'adhésion
l'apoptose
cellulaire de plaquettes
•
NF-kB : facteur nucléaire-kB
endothéliale
•
PKC : protéine kinase C
•
PLC : phospholipase C
•
ROS : espèces oxygène réactives.
•
HCG : Hormone Chorionique
Colonie de granulocytes-
Gonadotrope
macrophages
•
•
bFGF: Basic Fibroblast Growth
Factor
•
•
HLA-DR : Human leukocyte
antigen D related
GM-CSF : facteur stimulant
PLD : doxorubicine liposomale
pégylée
•
OGE : organes génitaux externes
•
RC : rémission complète
•
DLCO : diffusion libre du
•
RP : rémission partielle
monoxyde de carbone
•
MMP : métalloprotéases
•
HE : hématéine-éosine
•
PAS : Acide Périodique. Schiff
•
MKLL : maladie de kaposi
matricielles
•
chez les mammifères
•
lymphangiome-like
•
•
•
mTOR : cible de la rapamycine
Akt, PI3K : des sérine/thréonine
IRIS : syndrome inflammatoire de
kinases de la voie de signalisation
restauration immunitaire
PI3K/AKT/mTOR
CK : cellules kaposiennes
•
DLL : ligand delta-like
fusiformes
•
IKK : inhibiteur de kinase Kb
HPCA : antigène des cellules
•
KS : kaposi’s sarcoma
souches hématopoïétiques
3
Plan :
I.
Introduction
II.
II.
But de l’étude
III.
III.
Matériels et méthodes
IV.
IV.
A.
Patients
B.
Exploitation des dossiers
C.
Méthodes statistiques
Résultats
A.
B.
Caractéristiques des patients
1.
Incidence annuelle
2.
Répartition selon le sexe
3.
Répartition selon l’âge
4.
Origine ethnique
5.
Répartition géographique
6.
Délai de consultation
7.
Les antécédents
8.
Présentation clinique
9.
Etude histologique
10.
Examens complémentaires
11.
Stade clinique
Caractéristiques du traitement
1.
Abstention thérapeutique
2.
Traitement local
3.
Traitement
Traitement général
4
C.
V.
L’évolution
1.
La durée du suivi
2.
Résultats du suivi
3.
Réponses thérapeutiques
4.
La survie sans rechute
5.
La survie globale
Discussion
A.
Historique
B.
Caractéristiques épidémiologiques
C.
Etiopathogénie
D.
1.
Infection HHVHHV-8
2.
Autres coco-facteurs associés à l’HHVl’HHV-8
a)
Déficit
Déficit immunitaire
b)
Facteurs infectieux
c)
Facteurs hormonaux
d)
Prédisposition génétique
e)
Facteurs héréditaires
f)
Facteurs environnementaux
g)
Autres expositions
Etude clinique
1.
Les manifestations dermatologiques
2.
Les manifestassions extraextra-dermatologiques
3.
Les manifestations
manifestations fonctionnelles et générales
4.
MK et associations
5
E.
Diagnostique positif
1.
Examen dermoscopique
2.
Etude histologique
3.
Paraclinique
F.
Diagnostique différentiel
G.
Classification de la MK
H.
Traitement
1.
But
2.
Moyens
a)
b)
Traitements locaux
(1)
L’exérèse chirurgicale
(2)
La cryothérapie
(3)
Le traitement par Laser
(4)
La radiothérapie
(5)
Les chimiothérapies intralésionnelles
(6)
Imiquimod topique
(7)
Les patchs à la nicotine
(8)
Les bas de contention
(9)
Le camouflage des lésions
Traitements généraux
(1)
La chimiothérapie générale
(2)
Les immunmodulateurs
(3)
Les thérapeutiques
thérapeutiques antiangiogéniques
(4)
Le traitement antiviral
(5)
Les nouvelles thérapies
6
c)
3.
I.
Abstention thérapeutique
Indications
Perspectives
VI.
VI.
Conclusion
VII.
VII.
Bibliographie
7
Introduction
8
I. Introduction
La maladie de Kaposi classique (MKC) ou encore appelée sarcome de
kaposi
méditerranéen,
d’expression
cutanée
est
et
une
viscérale
maladie
[1,2],
proliférative
impliquant
multifocale,
diverses
cellules
mésenchymateuses [3,4] et induite par des facteurs viraux de l’herpès virus
humain type 8 (HHV8).[5,6,7,8]
Elle a été décrite pour la première fois par le dermatologue hongrois,
Moritz Kaposi Kohn en 1872
sous le nom d’« hémangiome ou sarcome
pigmenté cutané multiple » [9]. Il s’agissait de la forme européenne
classique, sporadique, d’évolution lente, touchant plutôt des hommes âgés
de 50 à 70 ans, originaires de l’Europe de l’est et du pourtour méditerranéen,
souvent juifs ashkénazes. [9,10]
Depuis
cette
description
princeps,
trois
autres
formes
épidémiologiques de la maladie de kaposi (MK) furent décrites [11] :
•
La MK endémique, observée en 1914 au Cameroun par HALLENBERGER
[12] : survient en Afrique subsaharienne chez une population plus
jeune avec une évolution plus rapide, localement agressive et
s’accompagne souvent d’une extension aux ganglions lymphatiques et
d’une atteinte viscérale. La maladie est alors assez souvent rapidement
mortelle. [7,13,14,15]
•
La MK iatrogénique individualisée dans les années 1970, par SIEGEL
[16]. Il s'agit d'une MK survenant chez des sujets soumis à des
traitements immunosuppresseurs au long cours [17,18,19], dans le
cadre ou non de transplantation d'organes [20,21], et là aussi le plus
souvent chez des patients d’origine méditerranéenne [7]. L'apparition
9
de la MK iatrogénique soulignait pour la première fois le caractère
opportuniste de cette tumeur, qui allait avec l'apparition de l'épidémie
de VIH prendre toute sa valeur.
•
En effet, dès le début des années 1980, HYMNES rapportait la survenue
de MK chez des jeunes homosexuels présentant par ailleurs d’autres
infections opportunistes [22]; ainsi venait d'apparaître la quatrième
forme épidémiologique de MK, dénommée MK épidémique, et que l'on
sait maintenant associée au déficit immunitaire induit par le VIH. Elle
se présente sous des formes cutanées extensives avec atteinte
ganglionnaire et viscérale et peut conduire rapidement au décès.
[23,24,25,26]
La forme classique reste relativement une forme rare et bénigne de la
maladie de kaposi [27,28,29], depuis sa description initiale, sa place
nosologique, sa morphologie clinique et son étiopathogénie ont connu
plusieurs modifications.
Si
les
différentes
formes
épidémiologiques
présentent
des
caractéristiques cliniques et évolutives spécifiques, certains points sont
communs et essentiels pour apprécier la physiopathologie de la maladie de
kaposi en général :
•
La répartition essentiellement masculine, plus particulièrement dans la
MK classique et la MK épidémique.
•
Les caractéristiques histologiques sont communes.
•
L’association constante au 8éme virus herpes humain (HHV-8 ou KSHV
pour kaposi’s sarcoma associated herpes virus).
10
Ce dernier point a transformé le domaine de la recherche dans la MK. En
effet,
les
techniques
de
détection
génomique
et
les
techniques
morphologiques ont montré l’existence d’une filiation entre l’infection par
HHV8 et le développement ultérieur de la MK, ce qui prouve
le lien de
causalité entre cet agent viral et la MK [6].
HHV8 possède dans son génome un grand nombre de gènes
potentiellement impliqués dans la régulation de la division cellulaire, dans la
transformation cellulaire et également dans l’angiogenèse ouvrant la voie à
de nouvelles thérapeutiques [5].
Toutefois, les moyens thérapeutiques utilisés jusqu’à maintenant, sont
fonction de la forme clinique et du caractère évolutif agressif ou non de la
MK [30,31,32,33].
11
But et rationnel de l’étude
12
II.
II.
But de l’étude
:
La MKC est une affection rare, dont l’incidence et la prévalence sont
encore mal établies dans le monde, ceci peut être du en premier à la
distribution géographique restreinte de cette pathologie.
C’est une maladie qui touche surtout les habitants de l’Europe de l’est,
l’Europe centrale et les méditerranéens, surtout d’origine juive [27,28].
Le Maroc est un pays du pourtour méditerranéen où la MK dans sa
forme classique est relativement commune, et de loin la plus fréquente [33].
Cependant, le profil de la maladie semble être marqué ces dernières années,
par l’émergence des formes iatrogènes devant la réalisation de plus en plus
large
des
greffes
d’organes
et
l’utilisation
des
traitements
immunosuppresseurs, ainsi que des formes associées au SIDA [33,34].
En
outre,
on
ne
dispose
pas
malheureusement,
d’étude
épidémiologique établissant l’incidence réelle de la MKC dans notre pays ni
dans la région Nord-Africaine.
Le VIème Congrès maghrébin de Dermatologie, qui s’est tenu les 6 et 7
octobre 1999 à Alger et qui a eu pour thème principal la MK, était parmi les
premières occasions de réflexion à propos de cette affection dans notre
région.
Au Maroc, des études ont été menées dans les services de
dermatologie clinique et d’oncologie des CHU du Maroc.
C’est au Docteur A. M’seffar qu’est revenu le mérite de réaliser la
première étude concernant la Maladie de kaposi, dans sa thèse soutenue en
13
1973, il a colligé 39 cas observés entre 1955 et 1973 dans les 3 services de
dermatologie que comptait le pays. [35]
Plus tard le docteur Latifa Mouradi a rapporté, dans sa thèse en 1984,
21 cas recrutés au service de dermatologie d’Ibn Sina entre 1976 et 1983.
[36]
Dr Alioua Zoubida a rapporté en 2000, 18 observations de la maladie
de kaposi classique colligées au sein du service de dermatologie de l’Hôpital
Militaire d’Instruction Mohammed V de Rabat entre 1973 et 1999. [37]
Une première étude de séroprévalence des anticorps anti-HHV8 chez 2
groupes
de
sujets
marocains
séronégatifs
pour
le
virus
de
l’immunodéficience humaine a été menée au CHU Ibn Rochd de Casablanca
et a suggéré une éventuelle implication du HHV8 dans la survenue de la
maladie de kaposi classique au Maroc. [34]
En 2011, Dr Errihani a rapporté 51 cas référés à l’institut national
d’oncologie (INO) de Rabat atteints de maladie de kaposi classique entre
1998 et 2007. [33]
Notre travail représente la série de maladie de kaposi classique
rapportée au CHU Hassan II de Fès. Nous proposons de rapporter 27
observations colligées entre 2007 et 2012 au sein du service de
dermatologie et vénérologie de ce jeune CHU.
Nous étions aidés dans ce travail par le registre hospitalier du service
de dermatologie-vénérologie du CHU de Fès.
Notre objectif primaire est d’évaluer l’expérience du service de
dermatologie du CHU Hassan II de Fès en matière de la MKC afin d’en tirer
des
conclusions
concernant
les
14
principales
caractéristiques
épidémiologiques, éthiopathogéniques, cliniques et évolutives de la maladie
de kaposi classique dans la population marocaine en général et celle de Fès
et ses régions en particulier.
Nos objectifs secondaires sont :
Rapporter les différentes stratégies thérapeutiques adoptées et la
réponse à ces thérapeutiques.
Discuter à la lumière de la littérature les nouvelles données
épidémiologiques,
physiopathologiques,
étiologiques
et
thérapeutiques concernant cette affection.
Profiter de cette expérience pour une meilleure gestion des patients
atteints de MKC
15
Malades et matériels
16
III.
III.
Matériels et méthodes
A. Patients:
Nous avons mené une étude rétro-prospective, monocentrique,
descriptive portant sur tous les cas de MK colligés au service de
Dermatologie du CHU Hassan II de Fes, sur une période de 5 ans allant de
2007 à septembre 2012.
Nous avons retenu, comme critères d’inclusion : un tableau clinique
comportant des lésions cadrant avec une MK, une biopsie cutanée compatible
avec le diagnostic et des examens complémentaires permettant de classer la
maladie dans la forme épidémiologique classique (HIV négative) et d’évaluer
son extension. En contre partie, on a exclut les cas ne répondant pas à ces
critères.
Pour
chaque
patient
nous
avons
recueilli
les
données
épidémiologiques, cliniques, para-cliniques et anatomopathologiques ainsi
que les modalités thérapeutiques et évolutives.
La classification clinique de KRIGEL a été adoptée. Elle comporte 4
stades cliniques (I à IV) en fonction du type des lésions, le siège localisé ou
diffus, le caractère agressif ou non et l’évolution.
Les données histologiques ont été classées en trois stades.
- Le stade I est caractérisé par une prolifération vasculaire du derme
réticulaire parfois seulement dans sa partie supérieure.
- Le stade II correspond généralement à une prolifération vasculaire
diffuse associée à une cellularité importante occupant tout le derme
et parfois même une partie de l’hypoderme.
17
- Le stade III est caractérisé par une prolifération importante de
cellules fusiformes organisées en faisceaux tourbillonnants ou en
amas (nodules).
B. Exploitation des dossiers :
Faite selon la fiche d’exploitation suivante :
Fiche d’exploitation de la maladie de Kaposi classique:
Service de dermato-vénérologie CHU Hassan II FES
1. N°observation………..........IP……………………2.N° téléphone……………
3. Identité………….....................................................................................
4. Sexe………… 5. Age ………. 6. Origine ………… 7. Ethnie ……………
8. Age de début.……………… 9. Age de prise en charge………………………
10. Antécédents
♦ Personnels
Diabète
…………………………………………………………….
Sexuels : non protégés
Tabagisme ……Cannabisme …………Alcoolisme ………
Exposition à des plantes ………………………………..
Traitement immunosuppresseur au long cours …………….
Néoplasies associées ………………...........
Autres antécédents pathologiques………………………………
♦ Familiaux :
Cas similaires de MK : ……………………………………………
Autres :…………………………………………………………………
11. Clinique
Signes fonctionnels : Douleur
Examen dermatologique :
Atteinte cutanée :
o Aspect des lésions :
Lympoedème
18
Prurit
Etat général……….
Papulo-nodules
Plaques érythémato-angiomateuses
Macules érythémato-angiomateuses
Lésions bulleuses
Lésions ulcéreuses
Troubles pigmentaire
Autres …………………………………………………….
o Topographie des lésions :
Membres inférieurs
Atteinte plantaire
Membres supérieurs
Atteinte palmaire
Tronc
Tête
Disséminées
Atteinte muqueuse :
o Buccale : …………………………………………………………
o Génitale :
o Anale :
……………………………………………………….
………………………………………………………….
o Oculaire :
……………………………………………………….
Atteinte phanérienne :
o Cuir chevelu :
o Ongles :
Evolution des lésions
Non agressive
Localement agressive
Dissémination
Evolution par poussée
Complications :
Surinfection
Ulcération/saignement
Bourgeonnement
Nécrose
Impotence fonctionnelle
Signes extra cutanés
19
Pleuro pulmonaires …………………………………………………
Ganglionnaires………………………..………………………….…
Gastro-intestinales…………..……..………………………………
Hépatiques …………………………………………………………..
Osseux …………………….………………………………………..
Autres…………………………………………………………………
12.
Histologie :
Composante vasculaire
Composante cellulaire fusiforme
Localisation : dermique
hypodermique
Dépôt d’hémosidérine (suffusions hémorragiques)
Stade : I
II
Atypies : absentes
III
modérées
importantes
mitoses
Infiltrat inflammatoire lymphoplasmocytaire
13.
Examens complémentaires
♦Biologiques : HIV………….. HHV8………………TPHA /VDRL…………
Hépatite B…….... C…………….Hémocults …………
NFS……………………...................................................
Autres anomalies……………………………………………….
♦ Radiologiques :
o Thorax…………………………………………………………………………………
o Squelette...........…………………………………………….………………………
o Echographie ganglionnaire………………………………….……………………
o Echographie abdominale…………………………………………………………
o TDM thoraco-abdominale…………………………………………………………
o FOGD……………………………………………………………………………………
o Colonoscopie………………………………………….……………………………
o Fibroscopie bronchique:……………………………………………………………
o Autres :…………………………………….………………………………………….
20
14.
Conclusion clinique (stade KRIEGEL) :…………………………………
15.
Traitement :
Abstention thérapeutique :
Local :
o Exérèse chirurgicale
…………………………………………….
o Cryothérapie ……………………………………………………….
o Radiothérapie
……………………………………………………..
o Chimiothérapie intralésionnelle
………………………….…..
Général :
o Monochimiothérapie …..…………………………………………
o Polychimiothérapie ..........................................................
o
Immunothérapie ………………………………………………….
16. Suivi :
Durée du suivi :
Evolution :
3mois
6mois
1an
……..
……..
…….
…….
Etat
stationnaire
Amélioration
Clinique
des lésions
Disparition
des lésions
Nouvelles
lésions
Stabilisation
Radiologique
Amélioration
Disparition
lésions
Nouvelles
lésions
Rechute :
o
Cutanée :
o
Viscérale :
Autre alternative thérapeutique :
o
Type :………………………………………………………………………..
o
Réponse thérapeutique :…………………………………………………
21
-
Amélioration
-
Etat stationnaire
-
Aggravation
17. Apparition de : Diabète
Lymphome
Autres pathologies
……………
18. Perte de vu :
19. Décès :
C.
Méthodes statistiques
La saisie des données a été effectuée à l’aide du logiciel
Microsoft
Office Excel 2008.
Les données ont été transférées par la suite puis analysées sur le
logiciel Epi-info dans sa septième version. Les variables continues ont été
exprimées en moyenne ± l'écart-type et les variables discontinues ou
discrètes en pourcentage.
22
Résultats
23
IV.
IV. Résultats
Dans cette étude rétro-prospective, nous avons pu recueillir 27
observations de maladie de kaposi classique dont la plus ancienne remonte à
Mai 2007 et la plus récente à octobre 2012.
Pour l’ensemble des patients recrutés nous avons décrit les
caractéristiques démographiques, cliniques, thérapeutiques et évolutives
A.
Caractéristiques des patients
1. Incidence annuelle
Le tableau 2 représente le nombre de nouveaux cas de MKC recrutés
chaque année par rapport au nombre des hospitalisées ayant une tumeur
cutanée, quelle soit maligne ou bénigne, et au nombre total des hospitalisés
toutes pathologies dermatologiques confondues.
Tableau 1 : incidence de la MKC par rapport aux tumeurs et autres pathologies
dermatologiques
Années
Nouveaux
cas
toute
Tumeurs
Maladie
pathologie confondue
cutanées
kaposi
classique
2007
145
38
2
2
2008
183
40
2
2
2009
233
55
4
4
2010
231
50
6
6
2011
257
49
7
6
2012
196
39
6
6
24
de
Maladie
de
kaposi
En 2011, parmi les 7 malades hospitalisés, un patient avait une MK
associée au HIV, il a été transféré au service de médecine interne. Il est exclut
de l’étude. Tous les autres patients présentaient une MK classique.
Cette maladie est particulièrement rare et représente 2% des nouveaux
cas hospitalisés et seulement 10% des tumeurs cutanées du service chaque
année.
250
200
150
100
50
0
Malades hospitalisés
Tumeurs cutanées
MKC
Fig 1 : Taux de la MKC comparé à celui des hospitalisations et des tumeurs cutanés
L’incidence annuelle des patients hospitalisés pour MKC a connu une
augmentation puis une stabilisation depuis 2010.
6
5
4
3
2
1
0
Année
2007
Année
2008
Année
2009
Année
2010
Année
2011
Année
2012
Fig 2 : incidence annuelle de la MKC au service de dermatologie
25
2.
Répartition selon le sexe
Notre série est caractérisée par une prédominance masculine : 25
hommes (92,6%) pour 2 femmes (7,4 %), soit un sexe ratio de 12,5.
7,4%
Homme
Femme
92,6 %
Fig 3: répartition des patients selon le sexe
3. Répartition
Répartition selon l’âge
Les patients à l’admission avaient un âge médian de 66,4 ans avec
des extrêmes allant de 40 à 92 ans.
La répartition selon les tranches d’âge est la suivante :
8
7
6
5
4
3
2
1
0
30 - 40
ans
41 - 50
ans
51 - 60
ans
61 - 70
ans
71 - 80
ans
81 - 90
ans
> 90 ans
Fig 4: nombre de patients par tranche d'âge à la consultation
77% des patients
ents avaient à la consultation un âge entre 50 et 80 ans
26
L’âge de début de la maladie variait entre 38 et 89 ans avec une
moyenne de 62,8 ans, un pic est noté entre 50 et 70 ans.
8
7
6
5
4
3
2
1
0
30 - 40
ans
41 - 50
ans
51 - 60
ans
61 - 70
ans
71 - 80
ans
81 - 90
ans
Fig 5 : l’âge de début de la MKC par tranche d’âge
4. Origine ethnique
Tous les patients sont marocains, de peau blanche. Les dossiers des
malades ne comportaient pas des informations concernant leur origine
ethnique.
En revanche, aucun de nos patients n’était d’origine sud-africaine.
sud
5. Répartition géographique
La répartition
partition géographique était généralement homogène entre les
différentes régions de Fès.
Un nombre plus important de la ville de Fès suivie de la ville de Taza a
été remarqué mais qui peut être expliqué par la proximité géographique du
centre hospitalier à ces patients.
27
6. Délai de consultation
Le délai entre l’apparition des premières lésions cutanées et la
consultation était généralement long avec un délai médian de 40,6 mois et
des extrêmes allant de 1 mois à 20 ans.
7. Les antécédents
Dans les antécédents personnels, on a noté que:
- 4 patients étaient diabétiques (14,8%).
- 8 ayant la notion de rapports sexuels non protégés (29,6%).
- 4 cas de tabagisme chronique (14,8%).
- 9 cas d’exposition à des plantes dont la nature n’était pas précisée
(37%).
- 2 cas de cannabisme chronique (7,4%).
- Chez 1 cas, la MKC a été aggravée par la prise prolongée de
corticothérapie orale (PREDNISOLONE)
- 1 cas associé à une pathologie infectieuse : une tuberculose
pulmonaire.
- 1 cas associé à une maladie auto-immune : une maladie cœliaque.
- Chez 2 patients, la MKC était associée à une néoplasie cutanée :
carcinomes basocellulaires multiples du visage.
- 5 patients avaient une hypertension artérielle (18,5%) et 4 une
cardiopathie associée (14,8%).
- 2 patients avaient une neuropathie de Charcot
- Nous n’avons pas trouvé de cas familiaux de maladie de kaposi.
28
Diabète
Rapports sexuels non protégés
Tabagisme
Exposition aux plantes
Prise d'immunosupresseurs à long cours
Maladies cardio vasculaires
Néoplasies
Pathologie inflammatoire
Pathologie infectieuse
0
1
2
3
4
5
6
7
Fig 6: antécédents des patients atteints de MKC
8. Présentation clinique
a) Signes fonctionnels :
Ils sont représentés surtout par la douleur et le prurit
•
La douleur chez : 9 patients (33,3%).
•
Le prurit a été retrouvé chez : 5 patients (18,5%).
Douleur
Prurit
0
2
4
6
8
10
Fig 7 : signes fonctionnels associés à la MKC
Tous les patients étaient en bon état général à l’admission,
b) Aspect des lésions :
• Atteinte cutanée :
Plusieurs types de lésions
lési
ont été rencontrés :
-papulo-nodules.
29
8
9
-plaques
plaques érythémato-angiomateuses.
érythémato
-macules
macules érythémato-angiomateuses.
érythémato
-lésions
lésions bulleuses/érosives.
-lésions
lésions ulcéreuses/bourgeonnantes.
-lésions
lésions kératosiques.
-troubles
troubles pigmentaires.
-lymphoedème.
25
20
15
10
5
0
Fig 8 : manifestations
manifestations cutanées de la MKC
L’aspect le plus souvent retrouvé était papulo-nodulaire,
papulo nodulaire, chez 23
patients (85,2%), les plaques angiomateuses chez 14 patients (51,9%), les
macules ont été observées chez 9 cas (33,3%), les lésions kératosiques dans
5 cas (18,5%),
), les lésions ulcéreuses dans 4 cas (14,8%) et les troubles
pigmentaires que dans 2 cas (7,4%).
Les nodules étaient associés aux plaques chez 11 patients (40,7%).
Un seul patient a présenté des lésions bulleuses et érosives (3,7%).
Le lymphœdème, par ailleurs,
ailleurs, a été retrouvé chez 19 patients (70,4%)
30
29
29,6 %
70,4 %
lymphœdème
Fig 9 : présence du lymphœdème chez nos patients
c) Distribution des lésions
Les lésions cutanées prédominaient surtout au niveau des membres
inférieurs chez 23 (85,2%) patients avec une atteinte plantaire dans
d
10 cas
(38,5%), une atteinte des membres supérieurs a été notée chez 14 patients
(51,9%), avec atteinte simultanée des deux membres chez
11 patients
(40,7%).
Les autres parties du corps étaient moins concernées : l’atteinte du
tronc dans 4 cas (14,8%),, et de la tête dans 5 cas (18,5%).
Par ailleurs, l’atteinte était disséminée à tout le corps chez 3 patients
(11%).
25
20
15
10
5
0
Fig 10 : Distribution des lésions cutanées
31
d)
Evolution
L’évolution était lente chez la majorité des patients : 22 patients
(81,5%) et rapide
de chez 2 patients (7,4%) seulement
seulement..
L’évolution rapide a été définie par l’augmentation dans le nombre de
nodule et/ ou plaques ou la surface totale de la plaque en moins de trois
mois après le premier examen clinique.
Evolution lente
81,5%
Evolution rapide
Fig 11 : évolution de la MKC
e) Modes
Modes évolutifs des lésions :
On a distingué 4 modes d’évolution :
-Non agressive : 18 patients (66,7%)
-localement
localement agressive : 6 patients (18,5%)
-Dissémination : 2 cas (7 ,4%)
-Evolution
Evolution par poussée/rémission spontanée : 1 cas (3,7%).
f) Complications
Les patients
tients ont présenté différents type de complications en rapport
avec l’agressivité des lésions :
-
L’ulcération : 5 patients
32
- Le bourgeonnement : 6 patients.
-
La surinfection : 4 patients.
-
La nécrose : 1 patient.
-
L’impotence fonctionnelle
fonct
: 4 patients.
7%
3,7
18,5%
18,5%
Ulcération
Bourgeonnement
14,8%
Surinfection
22,2%
Impotence fonctionnelle
Nécrose
Fig 12: complications au cours de la MKC
-
17 patients n’ont pas présenté de complications.
34%
66%
Complications
Pas de complications
Fig 13 : Taux de complications observées chez les malades
g) Les atteintes extraextra-cutanées
•
Atteinte muqueuse :
33
L’atteinte muqueuse était présente chez environ le ¼
de nos
patients.
24%
Atteinte muqueuse
Fig 14 : Atteinte muqueuse chez nos patients
La localisation de la MCK a été observée au niveau de la muqueuse :
-
Buccale : chez 5 patients (18,5%).
-
Génitale : chez 3 patients (11%).
-
Anale : chez 1 patient
pati
(3,7%).
Aucune localisation oculaire n’a pas été signalée.
4
3
2
1
0
Buccale
Génitale
Anale
Oculaire
Fig 15 : atteinte des différentes muqueuses
• Atteinte phanèrienne :
2 patients présentaient des nodules au niveau du cuir chevelu.
34
•
Atteinte extra dermatologique :
L’examen clinique a révélé une localisation ganglionnaire de la MKC
chez 4 patients, pleuro-pulmonaire chez 1 patient et osseuse chez 1 autre
patient, confirmées par la suite par les examens complémentaires.
L’examen clinique, chez plusieurs patients, n’a pas orienté vers des
localisations
profondes,
découvertes
ultérieurement
au
cours
des
explorations radiologiques ou endoscopiques.
9.
Etude histologique
Dans tous les cas, l’examen anatomopathologique a montré une MK
avec la triple composante histologique classique : prolifération vasculaire,
cellulaire fusiforme, et suffusions hémorragiques +/- infiltrat inflammatoire,
avec un :
Stade III : chez 19 cas (70,4%)
Stade II : chez 8 cas (29,6%)
Les atypies cellulaires étaient présentes dans 20 cas, modérées et
même très importantes.
Les mitoses retrouvées dans 16 cas.
Il n’y avait pas de corrélation entre l’importance des mitoses et des
atypies et l’agressivité clinique de la maladie : 88% des patients ayant une
maladie non agressive avaient des atypies cellulaires.
L’IHC réalisée dans 11 cas, était fortement positive au CD34 avec
réactivité focale au CD31 dans 6 cas.
L’immunomarquage à HHV8 n’a été réalisé que dans 2 cas, il était
positif.
35
10. Examens paracliniques :
La Sérologie HHV8 n’a été réalisée que chez un patient : Elle était
positive.
La sérologie syphilitique : positive chez 3 patients.
La sérologie hépatique C : positive chez 1 patiente.
Les hemocults réalisés chez 24 patients n’étaient positives que
dans 2 cas avec des examens endoscopiques négatifs.
L’hémogramme
a
révélé
une
anémie
chez
8
patients :
hypochrome microcytaire chez 2 patients ayant des lésions ulcérées et
suintantes.
La Radiographie pulmonaire a été réalisée chez tous les
malades : elle a montré des images suspectes de localisation pulmonaire à
type de nodules parenchymateux chez 2 patients.
La radiographie osseuse standard a objectivé une atteinte
osseuse chez 7 patients
7
malades ont bénéficié d’une échographie abdominale : une
localisation hépatique a été suspectée chez 3 patients.
La TDM thoraco-abdomino-pelvienne réalisée chez 22 patients a
révélé des localisations secondaires dans 8 cas (pulmonaire, ganglionnaire,
hépatique, surrénalienne, splénique ou musculaire).
La FOGD avec biopsie a été réalisé chez 22 patients : elle a révélé
chez 2 patients des lésions de kaposi gastroduodénales confirmées sur
biopsies.
36
La colonoscopie a été réalisée chez un patient ayant un test de
weber positif, elle a objectivé une maladie cœliaque associée.
La fibroscopie bronchique avec biopsie a été réalisée chez 4
patients, elle n’a révélé une localisation bronchique en aucun cas, une
tuberculose pulmonaire a été mise en évidence chez 1 patient.
Résultats :
L’atteinte extra dermatologique a été retrouvée chez 9 malades
d’emblée au moment du diagnostic de la maladie :
L’étude anatomopathologique était réalisée seulement sur biopsies
digestives lors de la FOGD ou bronchiques au cours des fibroscopies
bronchiques.
La localisation ganglionnaire périphérique et profonde: dans 5
cas retenue sur des données de l’échographie ganglionnaire et
la TDM.
Gastro-intestinale : 2 patients
Hépatique : chez 2 patients sur des images échographiques et
scannographiques en faveur de formations tissulaires.
Pulmonaire : chez 5 patients à type de nodules et micronodules
parenchymateux plus ou moins diffus.
Osseuse : chez 7 patients à type d’image d’ostéolyse
Musculaire : chez 1 patient
Surrénalienne : chez 2 patients
Splénique : 1 patient
37
devant des images
scannographiques à caractère
nodulaire et tissulaire.
7
6
5
4
3
2
1
0
Fig 16 : atteintes extra cutanées chez les patients de MKC
11. Stade clinique
Suivant la classification de KRIEGEL,
KRIEG
17 patients : stade I
4 patients: stade II
1 patient : stade III
5 patients : stade IV
Stade IV
Stade III
Stade II
Stade I
0
5
10
15
20
Figure 17 : stadification KRIEGEL des patients de MKC
B. Caractéristiques du traitement
Différentes stratégies thérapeutiques ont été suivies guidées par :
-Le stade
ade de la maladie.
38
-Le comportement et la rapidité de l’évolution.
-La localisation des lésions.
1. Abstention thérapeutique :
Préconisée chez 11 patients ayant un stade I de la maladie avec une
atteinte localisée et bien tolérée.
2. Traitement local
Il a été administré chez 5 patients en première intention ou en
complément thérapeutique selon les modalités suivantes :
-Radiothérapie
-Chirurgie
-Cryothérapie seule ou après chimiothérapie : 2 patients au niveau des
lésions papulo-nodulaires < 1cm.
-Chimiothérapie intralésionnelle par BLEOMYCINE.
a) La radiothérapie :
Administrée
seule
ou
en
complément
d’une
chimiothérapie
systémique :
- Elle a permis une régression complète des lésions de kaposi au
niveau des deux membres inférieurs chez une patiente stade II avec une
gène fonctionnelle importante, après 4 séances de 40Gy chacune, mais au
dépens d’effets secondaires : œdème important, douleur
et une sclérose
cutanée.
- Elle a été indiquée chez un patient qui présentait toujours des
lésions évolutives de la MK après 6 cures de BLEOMYCINE injectable et elle a
nettement amélioré le confort du patient.
39
- Il y’a eu une aggravation clinique après une séance de radiothérapie
chez une patiente qui présentait des lésions ulcéro-bourgeonnantes du pied
avec lymphœdème et atteinte plantaire, sa mise ultérieure sous 6 cures de
chimiothérapie ABV a permis une amélioration complète.
b) La chirurgie :
Une exérèse chirurgicale a été réalisée chez un patient qui présentait
un nodule ulcéré de la jambe en complément du traitement systémique sans
récidive durant une période de suivi de 6 mois.
Une amputation chirurgicale transtibiale a été indiquée d’emblée chez
un patient qui a présenté une évolution rapide et agressive de sa maladie de
kaposi aboutissant a une nécrose des orteils avec destruction osseuse
massive des os du pied.
c) La chimiothérapie intraintra-lésionnelle :
A été administrée chez un patient, a base de BLEOMYCINE, pour des
lésions papulo-nodulaires ayant persisté après 6 cures de BLEOMYCINE
injectable pendant 6 mois, l’évolution a été marquée par l’affaissement des
lésions. Le traitement n’a pas pu être maintenu à cause de la mauvaise
observance thérapeutique du patient.
d) La cryothérapie :
A été indiqué en complément de traitement systémique chez 2
patients, avec des résultats modestes.
3. Chimiothérapie générale
La chimiothérapie générale a été administrée chez 10 patients :
-
Une monochimiothérapie chez 6 patients :
40
A base de BLEOMYCINE intramusculaire : 2 avaient un
stade I de la maladie, 3 un stade II et 1 patient avait un
stade III.
Le PACLITAXEL seul a été administré chez 1 patient avec
une MKC stade IV.
-
Une polychimiothérapie chez 4 patients :
ABV (adriablastine-bléomycine-vinblastine) : indiquée
chez 3 patients ayant un stade IV de la MKC.
BLEOMYCINE + DOXORUBICINE : chez 1 patient avec un
stade IV de sa maladie.
Le tableau représente un résumé des différentes données concernant
les modalités du traitement systémique et leur réponse thérapeutique.
Tableau 2 : les traitements systémiques administrés et leur réponse thérapeutique
Protocoles
Protocoles
Nbre
Nbre
Réponse clinique
Réponse
thérapeutiques
patients
cures
au bout du traitement
radiologique
BLEOMYCINE IM :
15mg/315mg/3-4sem
5
6
complète
0 patient
partielle
2 patients
stabilisation
1 patient
progression
1 patient
Récidive
1 patient
PACLITAXEL
1
4
Réponse complète
Amélioration
ABV
2
7
Réponse complète
Stabilisation
Complications
Complications
Toxicité
BLEO + DOXO
1
10
Réponse partielle majeure
41
Stabilisation
pulmonaire
C. L’évolution
1. La durée du suivi
Les modalités du suivi ont été très variables en rapport avec le stade
initial de la maladie, le mode évolutif et les thérapeutiques administrées.
La durée du suivi était généralement courte vu la non observance des
patients qui peut être due au caractère indolent surtout pour les stades
mineurs de la maladie. Elle variait entre 5 mois et 3 ans avec une médiane
de 18 mois.
2. Résultats du suivi
-17 patients sont encore suivis dans notre formation, 2 sont en cours
de traitement.
-Les autres patients étaient contactés par téléphone : 6 ont abandonné
le suivi après l’amélioration clinique, tout en gardant des lésions non
gênantes pour 3 malades et des lésions cicatricielles et/ou hyperpigmentées
pour 3 autres.
-3 patients étaient perdus de vue avant de commencer le traitement.
Ces patients n’ont pu être contactés car leurs numéros téléphoniques ne
répondaient pas.
- Un patient est décédé à l’âge de 83 ans après avoir abandonné le
suivi a cause d’une symptomatologie respiratoire non étiquetée. Il avait un
stade I de la maladie.
=> 63 % des patients sont suivis, 22 % ont abandonné le suivi, 11%
sont perdus de vue et 1 patient est décédé.
42
11,10%
3,70%
Suivis
Abandon
22,20
20%
63,00%
Perte de vue
Décès
Fig 18 : le suivi des patients de MKC
3. Réponse thérapeutique :
•
Stabilisation : 8 patients
•
Progression sous traitement : 2 patients
•
Réponse complète : 5 patients
•
Réponse partielle : 3 patients; mineure : 2 patients et majeure : 1
patient
•
Récidive : 1 patient
12%
4%
Stabilisation
32%
Progression
Réponse complète
20%
Réponse partielle
8%
Récidive
Fig 19 : résultats du suivi des patients de MKC
43
Au cours de cette étude, on a noté 32% de maladie stable, 8% de
maladie progressive, 20% de guérison sur un intervalle moyen de 5 mois,
12% de réponse partielle et 4% de récidive.
L’évolution et la réponse thérapeutique dépendait étroitement du
retentissement
de
la
maladie,
son
stade
clinique
et
la
modalité
thérapeutique suivie.
Synthèse :
o 13 patients avaient un stade I :
Chez
11 patients :
on
a
préconisé
une
abstention thérapeutique, On a noté :
•
Une stabilisation chez 8 patients
•
1cas de réponse complète
•
1 cas de MCK progressive.
2 patients ont reçu 6 cures de BLEOMYCINE IM :
•
Stabilisation des lésions chez 1 patient et une réponse
partielle chez l’autre
o 6 patients avaient un stade II
4 patients ont reçu une BLEOMYCINE IM :
•
Réponse partielle : 1 cas
•
Progression : 1cas,
•
Récidive : 1 cas,
•
1patient perdu de vu
1 patient a bénéficié d’un traitement chirurgical : stabilisation
La Radiothérapie a été préconisée chez 1patient avec une :
réponse complète.
44
o 1 patient avait un stade III chez qui la décision thérapeutique était de
mettre sous ADRIAMYCINE + VINBLASTINE, mais il a été perdu de vu
avant le traitement.
o 5 patients avaient un stade IV :
3 ont reçu l’ABV :
•
2 cas de réponse complète
•
1 cas perdu de vu
1 patient a reçu 4 cures de PALITAXEL avec une réponse
complète
1 patient a reçu un traitement à base d’ADRIAMYCINE +
BLEOMYCINE avec une réponse partielle majeure.
4. La survie sans rechute
A cause de la médiane faible de suivi et le nombre important des
perdus de vue, les survies sans rechute n’ont pu être calculé qu’à 1 an de
moyenne, avec des résultats fiables.
Le taux de rechute est estimé à de 2%
5. La survie globale
On a noté un cas de décès chez 1 patient qui a abandonné le suivi,
après une symptomatologie respiratoire non étiquetée.
La maladie de kaposi classique ne semble pas influencer la survie
globale des patients, vu son caractère indolent dans la plupart des cas et son
évolution assez lente.
45
Discussion
46
V.
Discussion :
A. Historique :
La MK classique est connue depuis 1872 après sa
description
comme
pigmentasarkom der Haut »
« idiopathisches
multipes
par Moritz Kaposi (1837-
1902) [9], membre de la faculté de dermatologie à
l’université de Vienne qui avait changé son nom de Moritz
kohn pour ressembler à celui de sa ville natale de
Kaposva’r, à la Hongrie . [10]
Kaposi a observé une maladie qui se limitait aux membres
Fig 20 : Moritz Kohn
inférieurs, évoluant de façon indolente
et atteignant principalement des hommes âgés de souche méditerranéenne
ou juive originaire d’Europe de l’est. [9,38]
Toutefois, des cas de sarcome cutané métastatique cutané ont été
signalés plutôt en 1869 par Helmut Kobner [39].
A partir des cinq cas décrit initialement, Kaposi a obtenu du matériel
pour les études anatomopathologiques qu’il a partagé et discuté avec Rudolf
Virchow (1821-1902) [10].
Dans cette publication pionnière, Kaposi a reproduit des images
cliniques et histopathologiques qui ont apparu uniquement dans l’« Atlas der
Hautkrankheiten » édité par Hebra en 1876 [10].
47
Fig 21 : l’une des premières publications à propos de la MK. [10]
En 1894, dans une nouvelle publication, Kaposi utilise le nom de
« sarcoma
idiopathicum
multiplex
haemorragicum
»,
soit
« sarcome
idiopathique multiple hémorragique » en sorte d’éviter toute confusion avec
le mélanome [40].
En 1895, Koebner a proposé le nom de sarcome de kaposi [10].
Une décennie plus tard, Tommaso De Amicis de l’université de Naples
en Italie, publia sous forme de monographie, une analyse détaillée de 12
patients atteins de sarcome de kaposi [41].
A la fin du 19ème siècle et dans la première décennie du 20ème siècle,
plusieurs observations se succèdent, ce qui suggérait que cette maladie est
plus fréquente chez les patients d’origine juive, méditerranéenne et de
l’Europe de l’est. Alors qu’elle est particulièrement rare chez les enfants et
les adolescents. [42,43,27,28].
B. Caractéristiques épidémiologiques :
Plus
de
6000
cas
de
maladie
de
kaposi
classique
(MKC),
morphologiquement caractérisée, ont été signalés dans la littérature jusqu’à
48
2011 en Europe, les pays de la méditerranée et dans l’Amérique, basés sur
les registres de population de cancers et sur les séries de cas. [7, 44-65]
Vu que généralement la MKC progresse lentement, il est souvent
difficile d’établir avec précision, la période exacte du début et, par
conséquent, il est également difficile de distinguer les taux d’incidence, de la
prévalence de façon fiable.
Un autre problème majeur est représenté par le fait que les rapports
des
registres
de
population
de
cancer
fournissent
souvent
des
renseignements en ce qui concerne le nombre de cas et l’incidence combinés
de tous les types de la MK.
La situation géographique, l’origine ethnique, l’âge, le sexe et le délai
diagnostique influencent fortement l’incidence de la MKC. [27,66]
Ces variables ont sans aucun doute une importance étiologique et
éthiopathogénique, mais leur forte interaction occulte la compréhension de
chacune d’elles.
1. Répartition géographique :
La distribution géographique varie selon le type de MK considérée
Ainsi le territoire notoire de la forme classique comprend l’Europe de
l’est, l’Europe centrale et le pourtour méditerranéen avec une extension en
Amérique du nord et en Israël qui s’explique par l’émigration [27,66]. Cette
affection semble plus ubiquitaire qu’il n’est habituellement déclaré. En effet
des cas isolés asiatiques (Japon, Chine, Arménie, Iran, Turquie) et même dans
la population inuit du nord du Canada et du Groenland ont été rapportés.
[67,68,69,70]
49
L’incidence la plus basse a été signalée en Angleterre et au Pays des
GALLES (0,40/million chez les hommes et 0,22/million chez les femmes
entre 1970- 1992). [47]
Les incidences intermédiaires ont été signalées en Suède (4/million/an
chez les hommes et 1,4/million/an chez les femmes entre 1958-1982). [60]
Alors
que
des
taux
plus
élevés
ont
été
signalés
en
Italie
(10,5/million/an chez les hommes et de 2,7/million/an chez les femmes
entre 1976-1984) [51] et en Grèce (5,8/million chez les hommes et de
3,7/million chez les femmes entre 1979-1983). [62]
Les incidences les plus élevées en Europe ont été observées dans deux
iles italiennes Méditerranéennes : la Sardaigne (24,3/million chez les
hommes et 7,7/million chez les femmes entre 1977-1991 puis 24,9/ million
habitants entre 1998 et 2002) [53] et la Sicile (30,1/million d’hommes et
5,4/million de femmes entre 1976-1984). [55]
Une étude menée entre 1985 – 1998 a confirmé les rapports antérieurs
et a montré un excès de quatre fois au niveau du sud de l’Italie par rapport
au Nord et au centre du pays, Les vagues massives de migration de la
population rurale du Sud vers les villes industrielles du Nord au cours du
siècle dernier confirme que l'incidence de la MKC est principalement
déterminée par le lieu de naissance, et non par le lieu de vie. [49]
Aux Etats-Unis, au cours de l’ère pré-sida, l’incidence de la MKC a été
estimée à être légèrement plus élevé (2,9/million chez les hommes et
0,7/million chez les femmes entre 1973- 1979) que celle de l’Angleterre et
de l’Australie, mais toujours inférieure à celle rapportée en Europe du Sud.
[56,47]
50
En revanche chez les noirs de l’Amérique du Nord, jusqu’aux années
1950, la MK était inexistante, avec une incidence plus élevée que l’incidence
signalée chez les immigrants blancs des pays de la Méditerranée et de
l’Europe de l’est. [56]
En Israël, 2107 cas ont été rapportés durant la période entre 1960 et
1998, avec une incidence de 20,7/millions pour les hommes et 7,5/millions
pour les femmes, la majorité des nouveaux cas diagnostiqués sont parmi les
Juifs originaires d'Europe de l'Est, d'Afrique et d'Asie. Des variations
importantes de l'incidence de MKC ont été présentées en Israël par pays
d'origine, avec environ deux fois plus élevée chez les Juifs de l'Irak, Maroc et
de la Roumanie par rapport aux Juifs qui sont nés en Israël, ce qui suggère la
aussi un rôle important des facteurs géographiques et des conditions
environnementales dans la genèse de MKC. [71]
Tableau 3: différentes séries de la MKC telles que rapportées par leurs auteurs dans des pays de
l’occident
l’occident
Pays
Incidence : (million/an)
Années
Références
Hommes
Femmes
0,4
0,22
1970 - 1992
[47]
USA
2,9
0,7
1973 - 1979
[56]
Suède
4
1,4
1998 - 1982
[60]
Grèce
5,8
3,7
1979 - 1983
[62]
Italie
10,5
2,7
1976 - 1984
[51]
Italie
10
4
1985 – 1998
[49]
Sardaigne
24,3
7,7
1977 - 1991
[53]
Sardaigne
24,9
7
1998 - 2002
[54]
Sicile
30,1
5,4
1976 - 1984
[55]
Israël
20,7
7,5
1969 - 1998
[71]
Angleterre
et
pays des Galles
51
Au Maroc, comme aux pays Nord-africains, on ne dispose pas de
données précises sur l’incidence de la MKC.
Le VIème congrès maghrébin de dermatologie, réuni le 6 et 7 octobre
1999 à Alger, a été une occasion pour les dermatologues de la rive sud de la
Méditerranée de faire le point sur cette affection. Les rapports ont concerné
la dernière décennie. (Tableau 4)
Errihani et al a colligé 51 cas de MKC que révèle le registre hospitalier
de l’Institut national d’oncologie de Rabat (INO), entre 1998 et 2007 [33]. Ce
nombre pourrait probablement refléter la fréquence de la maladie au Maroc
vu le recrutement particulier des malades dans cette formation qui
constituait le plus important centre anticancéreux du pays à l’époque.
Tableau 4: différentes séries de la MK telles que rapportées par leurs auteurs dans la région du
Maghreb
Villes
Références
Type de MK
Années
Nombre de
Incidence
cas
moyenne/an
Oran
[72]
MK
1989 – 1998
18
2
Alger
[73]
MK
1989 - 1998
26
2,8
Tunis
[74]
MKC
1982 – 2007
70
2,8
Casablanca
[75]
MKC
1989 - 1998
27
3
Rabat
[76]
MKC
1973 - 1999
17
0,65
Rabat (INO)
[33]
MKC
1998 - 2007
51
5,9
MKC
2007 - 2012
27
5,4
Notre série
La détermination de la sérologie HIV n’a pas été faite dans toutes les
séries, du fait que l’épidémie du SIDA n’était répandue qu’a partir de 1981,
52
et la généralisation ainsi des techniques de recherche du virus HIV ne s’est
faite que dans les années 90.
L’incidence annuelle au cours de la série marocaine de Errihani et al,
incluant 51 patients était généralement homogène d’un an à l’autre avec 2
pics observés en 1998 et 2006.
Pour notre étude, l’incidence annuelle des malades hospitalisés a été
presque constante depuis 2009, le taux diminué observé en 2007 et 2008
peut être en rapport avec des conditions de déménagement qu’a connu le
service de dermatologie durant cette époque.
L’incidence
dans
notre
pays
pourrait
probablement
rejoindre
l’incidence des pays de prévalence intermédiaire.
Les données des registres de population dans les pays à registre fiable
(USA, Europe) suggèrent que l’incidence du MKC a augmenté depuis la fin
des années 1960. [45]
Des variations d’incidence ont été également constatées dans la série
israélienne de Wessemann de 1952 à 1993, deux pics ont été observés, un
en 1970 et un autre en 1986-1989.[77]
Cette augmentation observée dans l’incidence de la MKC n’est pas due
uniquement à la baisse des erreurs diagnostiques et l’amélioration générale
des soins pour les personnes âgées qui a eu lieu à la fin des années 1960, ou
à l’amélioration de l’information et des processus d’enregistrement, les
immunodéficiences iatrogènes (par exemple par les corticoïdes au long
court) et les procédures médicales qui se traduisent par une légère
dépression immunologique ont probablement, fortement contribué à cette
augmentation temporaire de la MKC . [78,79,80]
53
De notre part, nous n’avons relevé aucun cas de MK secondaire à une
corticothérapie générale ou autre thérapeutique immunosuppressive, mais
on a signalé un cas de MKC aggravée par la prise prolongée de
PREDNISOLONE, soit un pourcentage de 3,7% de notre série.
Une
autre
hypothèse
pour
expliquer
cette
augmentation
est
probablement les interactions entre les immigrants provenant des différents
pays de haute incidence et les populations d’accueil. [81,82]
2. Ethnicité
Une étude Nord-Américaine publiée en 2008 s’est intéressée à
comparer l’incidence de la MK associée au SIDA et MKC au cours de la plus
grande étude jamais réalisée sur la MKC aux USA.[58]
Il ya eu 438 patients cliniquement et histologiquement confirmés. La
diversité ethnique, et la distribution raciale ont été rapportées. 38% patients
avec
MKC
sont
des
américains
caucasiens
et
22%
sont
d’origine
méditerranéenne. [58]
L’origine ethnique parait comme le facteur prédisposant le plus
puissant surtout dans les pays d’immigration comme les états unis et
l’Europe.
Entre 1961 – 1989, le taux d’incidence de la MKC était similaire entre
les juifs nés en Israël et les juifs immigrants en Israël. [81]
Cependant, lorsque les données de ces immigrants ont été analysées
en fonction de leur pays d’origine, une différence de 10 fois a été rapportée
dans les taux d’incidence entre les groupes provenant des pays de haute
incidence et les groupes des pays de faible incidence.[82]
54
En outre, le risque relatif de MKC des juifs provenant du Maroc, Alger
et Tunisie était de 2 et constitue le risque relatif le plus élevé. [82]
L’étude de Weisseman menée à Hayfaa entre 1952 et 1993, incluaient
des juifs immigrants marocains au nombre de 20.[77]
Tableau 5: répartition des patients juifs atteints de MKC selon leur pays d’origine
Région
Pays
Nombre
Europe de l’est
Roumanie
32
Pologne
24
Russie
16
Autres
5
Maroc
20
Egypte
3
Tunisie
3
Algérie
1
Israël
9
Turquie
6
Irak
5
Syrie
1
Afrique du nord
Moyen orient
En effet, les juifs immigrants nés en Afrique du Nord, en particulier au
Maroc, la Tunisie et l’Algérie, ou ceux qui sont de l’Irak affichent le plus haut
taux d’incidence, qui a dépassé 23/million chez les hommes, alors que ceux
qui sont nés en Asie (à l’exception de l’Irak) avait à peine une incidence plus
élevée que ceux nés dans d’autres continents (à savoir, l’Europe et
l’Amérique).[81,82]
55
Par ailleurs, Il y’a un manque important de documentation des cas dans
les populations ethniques arabes dans la littérature mondiale.[83]
Dans notre série, tous les patients étaient de nationalité marocaine et
une recherche ethnique n’a pu être réalisée.
Toutefois, la présence juive au Maroc est très ancienne et fut nourrie
par diverses vagues de réfugiés suite aux vicissitudes et persécutions dont
ont été victimes les juifs au cours de l’Histoire, mais aussi des conversions
parmi les populations berbères autochtones.
Si la communauté juive s’est trouvée forte de plusieurs centaines de
milliers d’individus jusqu’au XXe siècle, elle s’y est réduite pour ne plus
compter actuellement qu’entre 3000 et 7000 membres.
L’essentiel de la communauté juive marocaine se concentre à
Casablanca et à Rabat actuellement.
Une relation entre MKC au Maroc et l’origine ethnique des patients ne
peut être établie sans étude approfondie.
3. L’âge
La forme classique de la MK survient, dans une majorité quasi unanime
des cas, chez les sujets âgés de plus de 50 ans.
A la fin des années 1950, l’âge médian au moment du diagnostic de la
MKC était la septième décennie de la vie.
Lorsque l’espérance de survie était plus courte que celle qu’on a
actuellement, la MKC a été signalé plus fréquemment chez les personnes au
cours de leur cinquième et sixième décennies de la vie. [27,28,44,66]
56
Une incidence plus faible pour des âges plus jeunes a été observée
alors que seulement quelques cas sporadiques surviennent avant l’âge de
30ans.[84]
Dans le monde, de rares cas de MKC ont été signalés chez des enfants
[85,86,87].
Dans notre série, un seul cas de sarcome de Kaposi a été retrouvé chez
un homme de moins de 40 ans.
En Israël, Chez les hommes, l'âge moyen a augmenté de 64,9 à 69,5
ans au cours de la période comprise entre 1960 et 1998. Chez les femmes, il
ya eu une augmentation encore plus marquée de 51,9 à 73,5 ans, sans
variation significative observée entre les patients originaires de pays
différents.[77,81]
Le taux selon la tranche d’âge a connu la plus grande hausse pour les
patients de 75ans et plus, aucun cas n’a été enregistré au dessous de 5 ans
[77].
Alors qu’au Nord de la Sardaigne qui est connue pour son incidence
record à l’échelle mondiale en matière de MKC, entre 1977 et 1991, une
étude a montré que cette affection est particulièrement fréquente après 70
ans, l’incidence spécifique à l’âge suit une courbe exponentielle chez les
hommes et linéaire chez les femmes.[51]
L’étude menée en Italie entre juin 1996 et mai 1997 a constaté que
l’âge des patients était compris entre 50 et 85 ans avec une moyenne de
66,7 ans [51]. Une autre étude menée entre juin 1985 et 1998 a constaté que
l’âge des patients était ≥ 65 ans chez 97% des patients [49].
57
Aux USA, pour Hiatt, L’âge des patients variait entre 65 ans et 94 ans
(médiane de 74 ans) [58].
Dans notre région, en Algérie, pour Serradj, à Oran, l’âge des patients
était compris entre 26 et 87 ans (en moyenne 62,5 ans) [72].
Au Maroc, Ismaili de Rabat, a retrouvé une moyenne de 54,4 ans pour
des sujets dont l’âge varie de 24 à 75 ans [88] et El Fihri à Casablanca a
rapporté un cas âgé de 10 ans dans une série qui a comme moyenne d’âge
58 ans [76].
Dans l’étude de Errihani à l’INO, l’âge était compris entre 15 et 86 ans
avec une médiane de 62 ans (moyenne de 63,01) [33].
Dans notre étude, l’âge des patients allait de 38 à 89 ans avec une
moyenne de 62,8 ans, un pic a été noté entre 70 et 75 ans. Ce qui rejoint, en
globalité, les données de la littérature.
Tableau 6: intervalles et moyennes d’âge de la MKC telles que rapportés par les auteurs dans
différentes régions géographiques
Série
Durée
Intervalle d’âge
Moyenne d’âge
Référence
Italie
1996 - 1997
50 – 85 ans
66,7
[51]
Israël
1989 - 1998
11 – 91 ans
67
[77]
USA
1980 - 2000
65 – 94 ans
74
[58]
Oran, Algérie
1989 - 1998
26 – 87 ans
62,5
[72]
Tunisie
1982 - 2007
55 - 83 ans
69,16
[74]
Casablanca
1989 - 1998
Rabat
1989 - 1998
24 – 75 ans
54,4
[88]
INO (Rabat)
1998 - 2007
15 – 86 ans
63
[33]
Notre série
2007 - 2012
38 – 89
62,8
58
58
[76]
4. Le sexe
La hausse des taux d’incidence de la MKC chez les hommes par
rapport aux femmes suggère que le sexe est un facteur de risque important
de la MKC.
La prédominance de la maladie chez les hommes a été même indiquée
dans les premières publications du siècle dernier. Dans les années 50 et
jusqu’au années 80 les registres de population ont indiqué un sexe ratio
hommes-femmes de 10-15/1. [42,44]
Sur les rives de la Méditerranée, la MKC se caractérise par une
prédominance masculine. Ainsi, en Italie Geddes a retrouvé un sexe ratio de
3,9/1 [48] alors qu’en Italie du Centre et du sud, P. Catani a rapporté un sexe
ratio de 5,5/ 1 [89]. D’après F. Cottoni au Nord-Est de Sardaigne le ratio est
de 3,6/1 [51].
Au Maghreb, à Oran, Serradj a recensé 17 hommes pour 1 femme [72].
Inès en Tunisie a rapporté une série de 49 hommes et 21 femmes soit
un sexe ratio de 2,33. [74]
Alors que Ismaili à Rabat, a recensé 7 hommes/1 femme [88] et à
Casablanca, El Fihiri a dénombré près de 3 hommes/1 femme [76], Alioua à
Rabat a retrouvé 17 hommes et 1 seule femme [75], Errihani a retrouvé un
sexe ratio de 4/1[33].
Dans notre série, on a trouvé 25 hommes et 2 femmes, soit un sexe
ratio de 12,5/1
Le tableau suivant résume les différents sexes ratios rapportés dans la
littérature au niveau du Maghreb.
59
Tableau7 : le sexe ratio des patients dans la région Maghrébine
Villes
Références
Type de MK
Années
Nombre de cas
Oran
72
MK
1989 – 1998
17/1
Tunis
74
MKC
1982 – 2007
2,3/1
Casablanca
76
MK
1989 - 1998
3/1
Rabat
75
MKC
1973 - 1999
17/1
Rabat (INO)
33
MKC
1998 - 2007
4/1
MKC
2005 - 2012
12.5/1
Notre série
Il faut noter que les études d’incidence dans autres pays montrent une
baisse des sexes ratios dans de nombreuses régions.
Tableau 8: le sexe ratio des patients dans le monde.
Pays
Périodes
Sexe ratio (H/F)
références
Angleterre
1970 - 1980
1/1
[47]
Danemark
1970 – 1992
1,6/1
[61]
Grèce
1974 - 1983
1,6/1
[62]
Suède
1985 - 1982
2,8/1
[60]
Australie
1971 - 1980
1/1
[64]
Israël :
-
Immigrants de
de l’Europe centrale
-
Immigrants de l’Europe de l’Est
-
Nés au Maghreb
4,3/1
-
Nés à Israël
2,1/1
USA
4,3/1
1970 - 1989
1980 - 2000
60
1,8/1
7/1
[81]
[58]
Le sexe ratio aux USA parait plutôt aller vers la hausse, puisque HIATT
rapporte dans sa large série sur 438 patients atteints de MKC réalisée dans
les 20 dernières années, un sexe ratio de 7/1.[58]
Une hypothèse hormonale a été longtemps évoquée. Le rationnel de la
relation entre les réponses immunitaires et les hormones stéroïdes suggère
que l’excès en androgènes peut influencer la prolifération des lymphocytes et
la production des interleukines et renforcer
ainsi la suppression des
fonctions des cellules T permettant ainsi la progression de la MK [90,91].
C. Ethiopathogénie :
L’étiologie infectieuse, en particulier virale de la MKC a été suspectée
depuis des décennies puis fut confirmée au début du 20ème siècle.
L’explosion
épidémique
de
cette
maladie,
surtout
chez
les
homosexuels masculins dans le cadre de l’infection par le virus de
l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) au début des années 1980,
n’a fait que renforcer cette hypothèse, qui était alors fondée sur des
arguments épidémiologiques [92].
Il a fallu cependant attendre plus de dix ans pour que l’agent
étiologique de la MK soit découvert.
1. L’Infection HHVHHV-8
L’herpès virus humain 8 (HHV-8), aussi dénommé herpès virus associé
au sarcome Kaposi (KSHV), est le dernier décrit des herpès virus. [97]
En 1994, le groupe de Chang a identifié des fragments d’ADN du HHV8 gamma non reconnus antérieurement, qui se sont avérés ultérieurement
61
être présents dans plus de 95% des lésions de MK, que ce soit des patients
atteints de MK classique, iatrogène, endémique ou associé au VIH [6].
Cet herpès virus oncogène est aussi associé au lymphome des cavités
(PEL), à certains cas de maladie de Castleman multicentrique (MCD) ainsi qu’à
d’autres rares lymphomes [8,95].
Cette découverte a suscité un nouvel intérêt dans la maladie,
entrainant de nombreuses recherches visant à expliquer la relation entre le
HHV-8 et la prolifération vasculaire incontrôlée observée dans le MK.[96,5]
(figure 22)
a) Classification, structure et génome :
L’HHV-8 est un virus ADN double brin enveloppé qui appartient à la
famille des Gammaherpesviridae, à la sous famille des Gammaherpesvirinae,
et au genre des Rhadinovirus. C’est le seul Rhadinovirus connu chez
l’homme.[97]
KSHV possède un large génome avec plus de 85 gènes qui ont tous le
potentiel pour être antigénique. La réponse humorale de l'hôte aux antigènes
est variable et non prévisible [97,98,99].
Il a été démontré que l’organisation génomique de l’HHV-8 est
similaire à celle du virus herpes saimiri (VHS) et du virus d’Epstein Barr (EBV),
avec un long fragment unique aux extrémités duquel on retrouve des
séquences répétitives non codantes d’environ 801 pb riches en guanine et
cytosine (85 %). La taille de la séquence unique est de 140 kb avec 87 cadres
de lecture ouverts (orf) dont 14 gènes (désignés KI à K14) ne possédant pas
d’homologie avec d’autres herpèsvirus. La longueur totale du génome est
62
estimée à 165 kb en tenant compte des régions terminales répétitives .
[97,98,99].
Fig 22 : tracé regroupant les principaux événements au cours de l’histoire de la MK et de son virus
causal [5]
Les analyses phylogénétiques ont révélé qu’il existait différents soustypes du HHV-8 [100,101]. En effet son génome présente des variations
essentiellement au niveau du gène K1 localisé à son extrémité gauche qui
code pour une protéine lytique transmembranaire, est donc essentielle pour
l’exploration de la variabilité génétique de l’HHV-8 [98,100,102] . Les soustypes A et C sont les sous-types prédominants en Europe, aux Etats-Unis et
63
en Eurasie (la Russie et l’Asie du Nord), tandis que le sous-type B prédomine
en Afrique subsaharienne [103,63,101].
Les différents sous-types de l’HHV-8 ne seraient pas associés avec une
forme particulière de la maladie. Cependant, une étude suggère que le soustype A est associé à des MK plus agressives que les sous-types B ou C [103].
Fig 23:
23: schéma représentant le génome viral du KSHV [5]
b) Réplication virale :
Comme pour les autres virus de l’herpès, on distingue deux types
d’infection des cellules hôtes par le virus HHV-8 : une phase latente et une
phase lytique [7;106].
64
Le cycle lytique:
Lors d’une induction, on passe d’une phase de latence à une phase
d’accumulation de formes génomiques linéaires [7,99]. La réplication lytique
est initiée par des protéines transactivatrices codées par des gènes viraux
transactivateurs contrôlant l’expression des gènes de lyse. La réactivation
virale entraînant la réplication lytique peut se faire en réponse à des signaux
cellulaires. Ces signaux cellulaires peuvent être des agents chimiques
(butyrate de sodium), des agents viraux (VIH, ou plus spécifiquement la
protéine Tat du VIH) ou des facteurs physiologiques (notamment des
cytokines inflammatoires) [106]. Cette phase de réplication lytique conduit à
la production de virions avec lyse et mort cellulaire [106,107].
Le cycle latent:
Quand le virion entre dans une nouvelle cellule hôte, le génome
linéaire de HHV-8 se recircularise par ses extrémités terminales répétées
pour former un épisome circulaire qui se réplique avec l’ADN cellulaire
pendant la phase de latence [107,7]. L’épisome est maintenu dans la cellule
réplicative grâce à la protéine LANA codée par l’orf 73. Pendant la phase de
latence l’expression des gènes de HHV-8 est réduite au minimum, et le virus
a besoin de la machinerie de réplication de l’ADN de la cellule pour sa survie.
Ce « silence » des gènes viraux pendant la latence minimise la présentation
antigénique et favorise ainsi l’échappement aux réponses immunes de l’hôte
[99,106]
Ainsi, au cours de la MK, le virus est retrouvé très majoritairement sous
forme latente dans les cellules fusiformes qui caractérisent les tumeurs de
65
kaposi. La charge virale dans une cellule fusiforme est estimée entre 1 et 5
copies par cellule. [5]
c) Techniques de détection
Les études épidémiologiques se fondent avant tout sur les résultats
des analyses sérologiques [108,109].
Plusieurs tests sérologiques ont été conçus pour détecter les anticorps
anti-HHV-8 :
- Immunofluorescence (IFA)
- Immunoperoxydase (IP),
- Tests immunoimmuno-enzymatiques (Elisa), et Western Blot (WB).
Les techniques d’IFA et d’IP utilisent, comme système producteur de
virus, des lignées cellulaires établies à partir de culture à long terme de
cellules tumorales de PEL non infectées par l’EBV [110,111].
Les tests Elisa utilisent des combinaisons de différents antigènes
recombinants ou de peptides synthétiques.
L’immunofluorescence permet de mettre en évidence des anticorps
dirigés contre un antigène nucléaire de latence (LANA) [112]. Cette
technique, dite « d’immuno-fluorescence latente », est la technique de
référence. Sa sensibilité est améliorée si on la couple à un test, le plus
souvent Elisa, permettant la reconnaissance d’anticorps dirigés contre un
antigène lytique.
Les études réalisées jusqu’à présent pour comparer ces différents tests
ont montré leur efficacité mais sans en révéler un qui soit complètement
satisfaisant [32,108,113].
66
Les tests les plus spécifiques sont souvent les moins sensibles et
inversement, pouvant ainsi mener à une sous ou une surestimation de la
séroprévalence virale. La spécificité et la sensibilité de ces tests sérologiques
sont cependant en constante amélioration [110,114,115] .
Cependant, l’ensemble de ces tests permettent de dessiner la
distribution géographique de l’HHV-8 qui est non ubiquitaire [108,115,5]
(figure24)
d) Distribution géographique du virus HHV8 et MK
Dans la population adulte, la séroprévalence globale de ce virus varie
de moins de 10% dans la plupart des pays occidentaux (Etats-Unis, Europe
du Nord) et en Asie du Sud-Est, à plus de 50% en Afrique de l’Est et en
Afrique Centrale, et est de l’ordre de 10 à 30% dans les pays du bassin
méditerranéen (Italie, Grèce), en Amérique du Sud et en Afrique de l’Ouest
[5].
67
Fig 24:
24: la prévalence géographique de la MK (a) et la séroprévalence du KSHV (b)[5]
(b)[5]
On peut estimer qu’il existe plusieurs centaines de millions de
personnes infectées par ce virus dans le monde dont au moins 150 millions
en Afrique intertropicale. [101]
Cette répartition s’est réalisée d’après les données connues actuelles
de la littérature qui sont encore très partielles. Les principales zones de forte
68
endémie virale HHV-8 sont ainsi, l’Afrique (surtout Centrale, de l’Est et du
Sud) et le bassin Méditerranéen (Italie du Sud, Grèce, Maghreb). Par ailleurs,
des foyers de faible endémie pour l’HHV-8 sont représentés surtout par
Europe et les Etats-Unis. [32]
Dans la forme de Kaposi endémique liée à l’infection à VIH. La
séroprévalence varie de 65 à 96%.
Elle est plus élevée dans la forme classique avoisinant souvent à 100%
[116,117,118]
Au Maroc, en 2003, au CHU Ibn Rochd de Casablanca, El Kacemi a
mené une étude de séroprévalence des anticorps anti-HHV8 chez 2 groupes
de sujets marocains séronégatifs pour le VIH : 26 patients atteints de maladie
de Kaposi et 26 donneurs de sang [119].
Parmi les 26 malades, 24 avaient des anticorps anti-HHV8, soit une
séroprévalence de 92%, alors que les 26 donneurs étaient séronégatifs pour
le HHV8.
Ces résultats sont en faveur de l’implication du HHV8 dans la survenue
de la maladie de Kaposi et montrent que la séroprévalence au Maroc pourrait
rejoindre celle de l’Europe du Nord et l’Amérique.
Dans une étude qui a porté sur 122 donneurs de sang en Amérique du
Nord, aucun cas de séropositivité HHV8 n’a été retrouvé. Ce résultat est
comparable à celui retrouvé dans la série marocaine chez le groupe témoin
constitué de 26 donneurs de sang tous séronégatifs en anticorps HHV8
[116].
De nombreux facteurs de risque ont été associés avec l’augmentation
de la séroprévalence pour l’HHV-8 dans ces pays [120]. Il s’agit de la
69
promiscuité, la séropositivité au VIH, la durée de l’activité homosexuelle. Les
antécédents d’autres maladies sexuellement transmissibles, le nombre
croissant de partenaires sexuels et l’ethnie :
Pour Martin, la séroprévalence de l’infection HHV8/anti-LANA est
corrélée de façon linéaire avec le nombre de partenaires homosexuels [109].
Plusieurs études ont montré une association significative entre la
séropositivité à l’HHV-8 et les antécédents de maladies sexuellement
transmissibles comme la syphilis et l’infection par Chlamydia trachomatis
[121,122].
Dans notre série, la sérologie HHV8 n’a pas été demandée aux patients
par difficulté de faisabilité de ce test qui n’est pas disponible au sein de
notre établissement, elle a été réalisée chez 1 seul patient à titre externe du
CHU et elle était positive. La sérologie syphilitique a été réalisée chez tous les
patients et était positive chez 3 patients (12%).
Dans le Sud d’Amérique, la prévalence du KSHV est fortement
augmentée chez les Amérindiens par rapport à d'autres groupes ethniques
[123,124,125]. Des rapports récents décrivent une augmentation similaire de
la
prévalence
dans
certains
groupes
ethniques
en
Chine
(126,127,128,129,130,131,132), suggérant ainsi, un rôle probable de
l’ethnicité dans la répartition hétérogène du HHV-8 dans le monde.
e) Modes de transmission
Les modes d’infection ne semblent pas être les même entre les pays de
faible endémie (< 5%) et ceux de moyenne et forte endémie (> 10%)
[109,110,133,5].
70
L’étude de l’épidémiologie au sein des populations africaines et
d’isolats de population d’origine africaine a permis d’éclaircir les modes de
transmission. La séroprévalence augmente régulièrement avec l’âge sans
véritable corrélation entre les partenaires sexuels et la période de
l’adolescence. La conclusion serait donc plutôt en faveur d’une transmission
salivaire,
alivaire proche de celle du virus d’Esptein-Barr et du cytomégalovirus
[134,135].
La prévalence élevée du KSHV chez les homosexuels en USA et Europe
du nord est suggestive d’une transmission par voie sexuelle.
sexuelle Mais plusieurs
auteurs n’en trouvent aucune preuve. La détection de HHV-8 dans les
secrétions génitales que ce soit du sperme, des prélèvements au niveau de
l’urètre
ou
des
sécrétions
prostatiques
n’est
pas
constantes
[136,137,138,99]. Il est clair que chez les homosexuels, le risque de
transmission est important vu l’association à des facteurs de risque sexuels
tels que le nombre de partenaires sexuels [115 ;139 ;109], mais même dans
ce cas, de nombreux chercheurs croient maintenant que la transmission se
fait par la salive et que les facteurs de risque sexuels sont probablement un
marqueur de contact étroit [140] et de pratiques sexuelles spécifiques
comme des contacts bucco-anaux ou bucco-génitaux [140].
La détection du KSHV dans le sang périphérique [141 ;142] suggère
que la transmission par le sang
sang et les produits sanguins est possible. En effet
c'est un sujet de préoccupation majeure, notamment en ce qui concerne la
sécurité des dons de sang. La transmission du KSHV par transfusion
sanguine est rare, mais la preuve du risque et de transmission réelle a été
rapporté [143,144,145]. Le Risque de transmission est susceptible d'être
71
considérablement réduit en retirant du sang les leucocytes puisque le KSHV
est surtout associé à ces cellules. Stocker du sang pendant plusieurs heures
ou jours serait également susceptible de réduire le risque de transmission
puisque il a été observé que la détection de l’ADN du KSHV est souvent
réduite ou nulle si le sang des sujets infectés par le KSHV est stocké la nuit
avant l’extraction de l'ADN.
Ces mesures semblent préférables à l'introduction de dépistage des
anticorps du KSHV au niveau du sang ou des dérivés sanguins étant donné
les limites des dosages actuellement disponibles [145,146,].
Un tel dépistage peut être non-productif
d’après un rapport récent
ayant démontré que la transmission de KSHV est moins fréquente lorsque les
donneurs de sang ont des niveaux élevés d’anticorps [147].
La relation entre le titre d'anticorps, la charge virale du KSHV et la
transmissibilité du KSHV est manifestement complexe [148,149] et c'est un
domaine qui mériterait plus d’études.
Des rapports de transmission du
KSHV par utilisation de drogues
injectables ont également été abordés en particulier avec une utilisation
prolongée [150,151,152].
Plusieurs études épidémiologiques ont suggéré une transmission de la
mère à l’enfant [153,154,155]. Dans une étude menée en Italie [156] et dans
d’autres
en
Afrique
du
Sud
[153,154,155,157],
les
enfants
HHV-8
séropositifs ont plus souvent une mère elle-même HHV-8 séropositive alors
que les enfants nés de mère séronégative sont tous séronégatifs.
Une hypothèse à confirmer, suggère qu’en zone de forte endémie, la
transmission de la mère à l’enfant serait en partie liée à l’utilisation par la
72
mère de sa salive au niveau des sites de piqures par des arthropodes
hématophages comme les moustiques [135 ;158].
Autres facteurs de risque de la transmission du KSHV dans l'enfance
sont incriminées, incluant le type d'approvisionnement en eau et le niveau
socioéconomique des mères [153,154].
Les modes de transmission du KSHV peuvent différer selon les régions
de l'Afrique sub-saharienne et c'est un domaine qui mérite plus d'études
[159].
En Egypte, la séropositivité HHV-8 a été associée avec l’infection par le
virus de l’hépatite B (HBV). Ceci suggère que les conditions de vie
prédisposant
les
enfants
à
l’infection
par
HBV
favorisent
aussi
la
dissémination de l’HHV-8 [160].
f)
Rôle dans la genèse de la MK
1. L’environnement tumoral : cytokines inflammatoires et facteurs
angiogéniques :
Il a été montré in vivo une production de cytokines inflammatoires
dans le sang et dans les tissus des patients atteints de MK. La MK serait une
maladie avec pour médiateurs des cytokines [7,28,161]. Selon les hypothèses
de l’équipe de Ensoli et collaborateurs [162], la production des cytokines
inflammatoires (l’IL-l, le TNF-a et l’IFN-γ) dans les compartiments tissulaire
ou systémique serait une des clés du développement physiopathologique de
la MK. (Tableau 9)
73
Tableau 9 : rôle des cytokines inflammatoires dans la genèse de la MK
Au
niveau
des
cellules
endothéliales
Au niveau tissulaire [106]
106]
[163,161,106]
Angiogenèse et extravasation des cellules
Recrutement de cellules inflammatoires,
inflammatoires (lymphocytes, monocytes)
Prolifération et différenciation des
Prolifération des cellules fusiformes
progéniteurs de cellules kaposiennes
kaposiennes et production par ces cellules
circulantes
de facteurs angiogéniques,
Réactivation de HHV-8 dans les cellules
Activation de cellules endothéliales qui
mononuclées du sang (PBMC), augmentation
acquièrent un phénotype de cellules
de la charge virale, dissémination virale vers
fusiformes kaposiennes, un phénotype
les tissus et donc expansion du réservoir de
angiogène, et expriment des molécules
HHV-8
d’adhésion
Des
facteurs
de
croissance
interviennent
également
dans
la
progression de la MK. Parmi eux, le facteur de croissance de l’endothélium
vasculaire (VEGF) : un facteur angiogénique, augmentant la perméabilité des
vaisseaux
et
induisant
la
prolifération
des
cellules
endothéliales.
[164,165,166].
Des chimiokines (MCP- 1, IL-8, MIP- 1), exprimées en réponse à la
production
de
cytokines
inflammatoires,
contribuent
au
recrutement
cellulaire (notamment monocytaire dans les tissus kaposiens) et peuvent
inhiber in vitro la signalisation constitutive du récepteur viral couplé à la
protéine G (vGPCR) et pourrait affecter le développement de la MK. [106].
Ces observations sur les stades précoces confirment que la MK est une
réaction inflammatoire et angiogénique. Ainsi, la MK débute comme un tissu
de granulation, riche en cellules inflammatoires telles que des lymphocytes
et des monocytes/macrophages.
Des données suggèrent que ces phénomènes peuvent être déclenchés
ou augmentés par l’infection par HHV-8 qui, en retour, est réactivée par les
74
mêmes cytokines inflammatoires. La réactivation virale par ces cytokines et
le
manque
de
contrôle
immunologique
de
l’infection
par
HHV-8
entraîneraient la dissémination du virus. De plus, HHV-8 induit des réponses
immunitaires qui ne sont pas efficaces contre le virus et paradoxalement
exacerberaient son processus de réactivation. [162]
2. Réservoir viral dans la maladie de Kaposi
Le réservoir viral est constitué, au sens strict du terme, par les cellules
hébergeant le virus pendant la phase de latence, après la primo-infection.
Cependant nous avons utilisé par extension le terme de réservoir viral pour
toutes les cellules hébergeant HHV-8 au cours de la MK.
Dans les lésions de MK, HHV-8 est présent dans les cellules fusiformes
kaposiennes. En effet, la majorité des cellules fusiformes est infectée de
façon latente et uniquement une faible fraction (1 à 5%) de ces cellules est le
siège d’une infection lytique. HHV-8 pourrait également infecter les cellules
endothéliales normales bordant les fentes vasculaires, mais les études
restent contradictoires. Par ailleurs, Une étude a montré la présence de
virions dans les cellules mononuclées se trouvant dans les lésions. Les
monocytes, support d’une infection productive, pourraient être un des types
cellulaires
permettant
la
réplication
de
HHV-8
dans
les
lésions
[94,167,168,106,169]
Le réservoir de HHV-8 dans les cellules mononuclées du sang
périphérique est représenté par les lymphocytes B, les monocytes, les
lymphocytes T et les cellules CD34+ [136]
Les lymphocytes B CD 19+ semblent constituer le réservoir principal de
HHV-8 au cours de la MK. Et Les lymphocytes T constitueraient la troisième
75
population majoritaire des PBMC infectés par HHV-8. Quant aux cellules
CD34+ du sang périphérique, elles représentent moins de 1 % des cellules
mononuclées circulantes. Chez un sujet normal, elles peuvent être des
cellules souches hématopoïétiques, des fibrocytes ou des progéniteurs de
cellules endothéliales. Chez un patient atteint de MK, les cellules CD34
pourraient aussi être des cellules fusiformes kaposiennes circulantes, ou des
précurseurs de ces cellules. [94, 170, 137, 167, 99, 106,169].
Ces données de la littérature s’accordent sur l’origine endothéliale de
la cellule kaposienne [107, 94, 171, 167, 28, 172,173]. En effet la plupart
des cellules fusiformes possèdent les marqueurs de cellules endothéliales
(CD34 et CD31), il a été suggéré que les cellules sont originaires de
l’endothélium lymphatique car elles expriment les récepteurs 2 et 3 du VEGF
(VEGFR2 et VEGFR3) et la podoplanine [28]. Cependant si les cellules
fusiformes
expriment
des
marqueurs
caractéristiques
des
cellules
endothéliales lymphatiques, l’antigène CD31 est quant à lui un marqueur de
cellules endothéliales vasculaires [174]. Ainsi les cellules fusiformes ne
dériveraient finalement peut-être pas de cellules endothéliales lymphatiques
matures mais plutôt d’un précurseur commun aux cellules endothéliales
lymphatiques et vasculaires. [4,28].
Une réplication active du virus dans le compartiment sanguin
permettrait sa dissémination dans l’organisme et conduirait à l’infection des
cellules endothéliales, qui seraient les éléments précurseurs de la MK.
3. Gènes viraux potentiellement impliqués dans la maladie
La progression de lésions de MK en véritables tumeurs est associée à
une dérégulation d’oncogènes et de gènes suppresseurs de tumeur, ainsi
76
qu’à l’expression durable de gènes de latence d’HHV-8 dans les cellules
fusiformes. HHV-8 code pour des gènes uniques à ce γ2hèrpesvirus et pour
des
homologues
à des
gènes
cellulaires
qui
vont
contribuer
à la
transformation oncogénique (tableau 10). Mais certains oncogènes potentiels
ne sont pas exprimés, et leur contribution dans la pathogénie de la MK reste
à déterminer. [171,162].
Tableau 10:
10: gènes de l’HHVl’HHV-8 potentiellement
potentiellement impliqués dans les mécanismes de régulation de la
prolifération cellulaire.
cellulaire. [171,162,175]
Gènes
Protéines
Homologue
Expression
virales
cellulaire
orf KI
orf 72
orf 74
orf K9
orf 16
orf 71
orf K2
orf K4; K4.1; K6
orf73
K1
-
Lytique
vCyclin
Cycline D
Latente
vGPCR
IL-8 GPCR
Lytique
vIRF
IRF
Lytique
vBcl-2
Bcl-2
Lytique
vFLIP
FLIP
Latente
vIL-6
IL-6
Lytique
vMIP
MIP I, II, III
Lytique
LANA
-
Latente
orf K12
kapsonine
-
Latente
a. Gènes piratés de régulation cellulaire de HHVHHV-8
L’HHV-8 possède un grand nombre de gènes provenant d’un « piratage
» de gènes cellulaires eucaryotes. Ces gènes, probablement acquis de façon
récente, permettraient au virus d’échapper aux mécanismes de lutte antivirale établis par la cellule hôte et d’établir un microenvironnement favorable
à sa réplication. Ces gènes sont impliqués dans la régulation de la
prolifération cellulaire, dans l’inhibition de l’apoptose cellulaire et dans la
réponse immunitaire.
77
Les cytokines et récepteurs de cytokines
o vMIPvMIP-I (orf K6), vMIPvMIP-II (orfK4) et vMIPvMIP-III (orfK4.1) : homologues
aux
chimiokines
cellulaire
MIP
(protéines
inflammatoires
macrophagiques).
o vIL6 (orfK2) : homologue de l’IL6 cellulaire.
o vGPCR (orf 74) : un récepteur de chimiokine couplé à une
protéine G : possède des similarités avec le récepteur cellulaire à
l’IL8. L’IL8 est une chimiokine exprimée par les cellules
endothéliales et possédante une activité angiogénique.
Les protéines de régulation immunitaire :
o vIRFvIRF-1 (orf K9) et vIRFvIRF-2 (orf K11.5) : homologues de la famille
des facteurs de régulation des interférons (IRF). Cette famille de
protéines est impliquée dans la transduction du signal de
l’interféron alpha.
o K3,
K3 K15 et K5, codées par les orfK3 K15 et K5
Les protéines antianti-apoptotiques et de régulation du cycle cellulaire
o L’orf 72 code pour vcyclin : c’est une protéine de latence
exprimée
dans
les cellules fusiformes
ayant une
grande
similarité avec la cycline D humaine.
o Comme I’EBV et le VHS, L’HHV-8 possède un gène homologue au
bcl-2
cellulaire
et
qui
est
capable
d’inhiber
l’apoptose.
Cependant, vbclvbcl-2 n’est exprimé qu’en phase lytique
o L’orfK71
code
pour
la
protéine
de
latence
virale
vFLIP,
homologue de l’inhibiteur cellulaire d’apoptose FLIP qui est
impliqué dans l’apoptose.
78
b. Autres gènes viraux impliqués
L’HHV-8 code pour une protéine de latence nucléaire appelée LANALANA-1
(orf73). Il a été montré que cell-ci est exprimée dans 10 % des lésions
de Kaposi initiales (macules et plaques) et dans près de 90 % des
cellules fusiformes des lésions nodulaires. A l’instar de la protéine de
latence EBNA-I du virus EBV, LANA-1 est essentiel pour le maintient de
l’HHV-8 sous forme épisomal, très utile pour le diagnostique de
l’infection HHV8.
L’orf Kl2 code pour une protéine, la Kaposine qui présente 3 isoformes
(A, B et C), exprimée dans la majorité des cellules fusiformes de Kaposi
nodulaire.
A l’extrémité gauche du génome, se trouve le gène K1 qui code pour
une protéine lytique transmembranaire.
Le HHV8 code aussi pour des microRNAs (miRNAs) qui sont exprimées
dans les cellules infectées de façon latente.
79
Tableau 11 : les différents produits viraux du HHV8 et leurs fonctions
Proteines exprimées par
Rôle dans la genèse de la MK
HHV8
Cytokines
vMIPvMIP-I
-Effet paracrine : Modification du microenvironnement inflammatoire des lésions
vMIPvMIP-II
-Angiogenèse [7,176,171,162,177]
vMIPvMIP-III
-Rôle multifonctionnel dans la prolifération cellulaire et la réponse immunitaire
vIL6
-Effet paracrine : prolifération et migration des cellules adjacentes.
-Sa surexpression induit l’angiogenèse par sécrétion de VEGF in vitro [7,171,162]
Récepteurs
De
-Propriétés transformantes et angiogéniques dans les fibroblastes in vitro et
vGPCR
cytokines
dans les cellules hématopoïétiques de souris transgéniques entraînant des
lésions qui ressemblent morphologiquement aux lésions de MK.
-Effet paracrine . [7,176,171,162,178,179]
Protéines de
vIRFvIRF-1
-Bloquent les défenses médiées par l’INFα (effets anti-tumoral, anti-infectieux et
vIRFvIRF-2
pro-apoptotique)
-capacité de transformer des fibroblastes in vitro.[7,171, 106]
régulation
immunitaire
K3,
K3 K15
et K5
-modulent l’expression des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité
(CMI-I), ce qui pourrait réduire l’activité des lymphocytes cytotoxiques.
-Inhibe la réponse cellulaire des cellules Natural Killer [106]
-Complexe la protéine cdk6 et inactive la protéine du rétinoblastome.
-Le complexe vcyclin/cdk6 est résistant à l’action des protéines p16, p21 et p27,
des inhibiteurs physiologiques de cdk. Il est capable de phosphoryler et donc
Protéines
anti-
Vcyclin
d’inactiver la protéine régulatrice p27 connue comme étant le principal inhibiteur
apoptotiques
de la cycline E cellulaire ce qui favorise le passage de la phase G1 à la phase S
et de
par 2 voies différentes.
régulation
-stimule
du cycle
cellulaire
la
progression
dans
le
cycle
cellulaire
de
fibroblastes
quiescents.[7,171,162,180]
vbclvbcl-2
-Prolonge la survie cellulaire pour favoriser la formation et la libération de virions
vFLIP
-Protège les cellules infectées contre l’apoptose [7,171,162]
complets [7,162]
-Exprimée dans 10 % des lésions de Kaposi initiales (macules et plaques) et dans
près de 90% des cellules fusiformes des lésions nodulaires.
LANALANA-1
-Essentiel pour le maintient de l’HHV-8 sous forme épisomal.
-Agit comme un activateur transcriptionnel et modifie l’expression des gènes
cellulaires ou viraux.
-Contribue à la transformation cellulaire [7,162,171,181]
K1
-Sa transfection dans des fibroblastes de rats est responsable de modifications
morphologiques suggérant que Kl puisse avoir un potentiel transformant [7,171]
-Exprimée dans la majorité des cellules fusiformes de Kaposi nodulaire.
Kaposine
-Capable de transformer des fibroblastes de rat suggérant qu’elle pourrait jouer
microRNAs
-Impliquées dans la suppression de la réactivation lytique du virus, la
un rôle dans la prolifération des cellules fusiformes [107,171,106]
différenciation des cellules endothéliales et l'angiogenèse.[182,183]
80
a | Dans les cellules infectées lytiques : l'expression par KSHV des gènes lytiques précoces (vGPCR, K1, vIL-6 et
K15 : désignés en rouge) modifient les voies de signalisation de l'hôte conduisant à l'expression et la sécrétion de
facteurs angiogéniques, inflammatoires et prolifératives (VEGF (facteur de croissance endothéliale vasculaire), PDGF
β (facteur de croissance dérivé de plaquettes), angiopoïétine 2 (ANGPT2), IL-6 et IL-8).
b | Dans les cellules
cellules latentes : Les facteurs sécrétés stimulent leurs récepteurs dans les cellules infectées latentes
par un mécanisme paracrine, complétant l'activité autocrine (comme la sécrétion de cytokines par la vflip) et
l'activité pro-oncogénique directe des gènes latents, comme vflip, vcyclin et LANA), ainsi que les micro-ARN codés
par KSHV : β-cat (β-caténine); CDK (cycline kinase-dépendante); GSK3 (kinase glycogène synthétase 3); HIF (facteur
inducteur de l’hypoxie); PAI (inhibiteur de protéines de l'apoptose); NF-kB (facteur nucléaire-kB); PKC (protéine
kinase C) , PLC (phospholipase C); ROS (espèces oxygène réactives).
Fig 26 : Proposition du mécanisme de production de la MK par le KSH [5]
81
4. MK : sarcome ou hyperplasie réactionnelle?
La MK était jusqu’à récemment intitulée sarcome de kaposi et cette
dénomination lui est restée en anglais. Un sarcome est une tumeur dérivée
du mésoderme et qui émerge dans les tissus tels que les muscles, les
tendons, l’endothélium vasculaire ou lymphatique et le mésothélium des
viscères. Des données nouvelles sur la MK ont largement remis en cause sa
classification au sein des sarcomes : la MK ne serait pas un cancer typique
métastasant à partir d’une tumeur clonale localisée, mais une prolifération
soit indolente, soit agressive, mais à caractère multicentrique. Elle est
susceptible de régresser totalement avec la restauration du système
immunitaire chez les patients infectés par le VIH et les transplantés d’organe,
ou même spontanément au cours de la MKC avec un mode d’évolution très
lent et une très faible mortalité. De plus, l’analyse caryotypique des tumeurs
est le plus souvent normale. Ces caractéristiques ne sont donc pas en faveur
d’un sarcome. La nature non néoplasique de la MK est également démontrée
par la polyclonalité des lésions initiales.
Au stade débutant, la MK ne serait donc pas de nature néoplasique,
mais cela n’exclut pas pour autant une évolution possible vers un
authentique
sarcome.
Ainsi,
les
caractéristiques
épidémiologiques,
histologiques et moléculaires de la MK ont conduit à considérer celle-ci
comme
un processus
réactionnel,
hyperprolifératif
et potentiellement
réversible, proche d’une réaction inflammatoire plutôt que comme une
véritable maladie néoplasique primitive au potentiel métastasique, raison
pour laquelle le terme de maladie de Kaposi est préféré à celui de sarcome de
Kaposi [7, 54, 107, 176, 162, 168, 184,106,].
82
2. Autres coco-facteurs associés aux HHVHHV-8
Même si le rôle du virus HHV8 est démontré, il existe de solides
arguments pour affirmer que la présence du HHV-8 est nécessaire, mais non
suffisante dans la pathogénèse de la maladie de Kaposi. D’autres éléments
entrent en jeu pour que la MK se développe, ces co-facteurs demeurent mal
connus.
a) Déficit immunitaire
Il est hautement vraisemblable que le déficit immunitaire joue un rôle
majeur dans les mécanismes de régulation de la maladie.
La preuve du dysfonctionnement immunitaire de l'hôte dans la
pathogénie de la MK est basée sur l'évaluation des populations à haut risque
de MK, ainsi que d'une meilleure compréhension des défauts immunitaires
spécifiques de la maladie [185,186]
L'association de MK à l'immunosuppression a été notée chez les
patients transplantés d’organes solides [16] et chez les patients recevant des
agents immunosuppresseurs chroniques [187]. De nombreuses observations
ont permis de montrer que la levée de l’immunosuppression au cours de la
MK chez les malades transplantés amène une régression de la maladie [188].
La Co-infection VIH augmente considérablement le risque de développer la
MK en particulier en l'absence d’une thérapie antivirale [189].
Le risque de MK est fortement associé à des anomalies de l'immunité
cellulaire. La diminution du nombre des lymphocytes CD4 est associée à un
risque accru de MK à la fois associée au SIDA et classique [80].
Quoique l’intégrité de la fonction des cellules T soit importante pour
prévenir la MK, plusieurs données suggèrent que la déficience de l'immunité
83
humorale peut également jouer un rôle dans la pathogenèse de cette maladie
[32].
Le développement de la MK est corrélée à une diminution du nombre
des cellules CD19 à la fois chez les individus VIH séronégatifs [190] et ceux
infectés par le VIH [191].
Un mécanisme potentiel par lequel le système immunitaire humoral
pourrait protéger contre le développement de la MK, est la neutralisation des
anticorps. Dans une comparaison de sujets atteints de MK avec d’autres
infectés par le KSHV sans MK évidente, le dosage des anticorps neutralisants
a montré des niveaux significativement plus bas dans le sérum de patients
atteints de MK clinique. Ces résultats étaient valables après correction des
taux de CD4 et des titres d'anticorps anti-KSHV totaux [192].
Plus récemment, le rituximab, un anticorps monoclonal ciblant le
CD20, a été évalué dans le traitement de KSHV associé à la maladie de
Castleman multicentrique [193,194]. L’intéressant c’est que cette thérapie
anti-lymphocyte B a été associé à des exacerbations modérées de MK chez
33-36% des patients. Une augmentation transitoire de la virémie du KSHV a
été détectée au cours du premier mois de traitement, mais l'association de la
virémie transitoire KSHV et le développement de MK n'a pas été évalué dans
cette étude clinique [194].
Malgré ces observations, le mécanisme d’action des cellules B et des
anticorps neutralisants dans la protection contre les MK et les autres tumeurs
associées au KSHV reste mal compris.[195]
Il n’existe, cependant pas, de déficit immunitaire détectable avec nos
moyens actuels au cours de la MK classique.
84
Dans notre série nous avons pu détecter un cas de déficit immunitaire
secondaire
à
une
thérapeutique
immunosuppressive
ayant
entrainé
l’aggravation rapide des lésions de la MKC.
b) CoCo-facteurs infectieux :
La distribution de l’infection par le virus de l’hépatite D (VHD) est
différente de celle du virus de l’hépatite B (VHB), toutefois VHD semble
faciliter la maladie provoquée par VHB et peut-être sa transmission. Par
analogie, on peut supposer qu’un autre virus augmente la réplication de
HHV-8 ou favorise l’apparition de la MK. [137]
D’après une étude réalisée à Montpellier, une augmentation de la
prévalence du virus
transfusionnelle) chez des patients
virus TT(transmission
TT
atteints de MK par rapport à un groupe témoin est significative. Si ces
résultats sont insuffisants pour affirmer le rôle pathogène du virus TT dans la
MK, il est possible de s’interroger sur ses éventuelles interactions avec
l’HHV-8 :
facilitation
de
la
pénétration
d’HHV-8
dans
les
cellules,
modification de la réponse immunitaire vis-à-vis d’HHV-8? [107].
Le génome du virus de l’hépatite B (VHB) a été retrouvé dans des
lésions de Kaposi mais de façon exceptionnelle. Par ailleurs, les toxicomanes
sont fréquemment infectés par le VHB et leur risque de développer une MK
est faible par rapport aux autres groupes à risque. Il en est de même pour le
virus de l’hépatite C (VHC) [107].
Dans plusieurs études, l’existence d’une maladie à CytoCyto-Mégalo Virus
(CMV) n’apparaissait pas comme facteur de risque associé à l’HHV-8. Mais la
découverte d’une co-infection CMV et HHV-8 est-elle fortuite et ne
traduirait-elle qu’un état d’immunodépression sévère ? ou le CMV agirait-il
85
en tant que cofacteur de l’HHV-8 permettant sa réactivation comme l’ont
suggéré certaines observations? [107].
Certaines observations suggèrent qu’une interaction entre le virus
d’Epstein Barr (EBV) et HHV-8 pourrait favoriser la tumorigenèse dans la MK.
Une étude menée sur des juifs israéliens suggère un lien entre HHV-8 et EBV.
Ces derniers seraient soit transmis par des voies similaires dans cette
population, soit des facteurs associés à l’infection par EBV favoriseraient
également la transmission de HHV-8. Une autre étude a montré que les
personnes présentant un taux élevé d’EBV circulant étaient à risque pour la
MK. Comme pour HHV-8, ces taux élevés d’EBV pourraient être dus à un
déficit immunitaire spécifique ou, plus certainement, dus à un déficit dans le
contrôle des gammaherpèsviridae [107,71].
Aucun argument n’a été retenu pour la participation des herpèsvirus
humain de type 6 et 7 (HHV-6 et HHV-7) dans la pathogénie de la maladie.
Cependant ces deux virus pourraient stimuler la production de cytokines
angiogènes favorisant le développement de la MK [107]. Une étude suggère
que l’infection par l’herpèsvirus simplex de type 2 (HSV-2) favoriserait la
transmission de l’HHV-8 [196]. Mais quelques études menées dans des
groupes dit « à risque » n’ont montré que des associations faiblement
significatives [196].
Les Human Papilloma Virus (HPV) 16 et 18 ont été mis en évidence
dans des lésions de Kaposi mais leur rôle n’a pas été confirmé par les études
ultérieures.
La
[107].
tuberculose
survient
plus
volontiers
chez
les
patients
immunodéprimés. Les formes graves et disséminées peuvent également
86
contribuer au développement du Kaposi en aggravant la cytopénie CD4 et
donc l’immunosuppression.[107]
En effet, on a pu rapporter dans notre expérience le cas d’une
association de MKC à une tuberculose pulmonaire chez l’un de nos patients
et une co-infection par l’VHC chez un autre.
c) CoCo-facteurs hormonaux :
Dans les différentes études réalisées en matière de MKC, le ratio
homme-femme varie entre 1,4 et 15 suggérant que des facteurs liés au sexe
pourraient induire des différences dans le développement de MK. Une étude,
portant sur des femmes kenyanes VIH positives et négatives et infectées par
HHV-8, a montré qu’il pouvait exister un effet protecteur lié au sexe [198].
Le rôle du sexe est, en outre, appuyé par l’observation de taux
identiques d’infection par HHV-8 parmi les hommes et les femmes dans
divers endroits du monde qui contrastent avec l’augmentation du ratio
homme-femme augmentant avec l’âge de la MK.
La
manière
dont
le
sexe
masculin
contribue
au
risque
de
développement de la MK reste non défini, mais c’est un facteur de risque. La
relation entre la réponse immunitaire et les hormones stéroïdes pourrait être
une explication. Il a été suggéré que l’excès d’androgène pouvait influencer
la prolifération des lymphocytes et la production de lymphokines et
permettrait par ce biais la progression de la MK [168,28]
Par ailleurs, la régression complète de la MK chez des femmes
enceintes a fait suspecter une influence de l’hormone gonadotrophine
chorionique humaine (HCG) sur la croissance de la MK. Des études réalisées
sur des souris atteintes de tumeurs semblables à la MK ont démontré que la
87
croissance et le potentiel métastatique de la tumeur étaient bloqués par
1’HCG. Mais d’autres observations ont rapporté des résultats contradictoires
quand aux éventuels effets bénéfiques de l’HCG [107,168]
d) Prédisposition génétique:
La présence de la MKC chez les hommes de la Méditerranée, d’Europe
de l’Est ou d’ascendance ashkénaze suggère une prédisposition génétique de
cette maladie.
En 1983, au début de l’épidémie de sida, le génotype HLA-DR5 a été
associé à la survenue de la MK chez les hommes homosexuels de New York
City. [199]
Ensuite l’association entre la MKC et certains groupes HLA a été
effectivement retrouvée. [199]
Toutefois
des études ultérieures ont omis de confirmer une telle
association. [200, 201]
Même si une plus forte incidence de MKC a été signalée chez les juifs
et les méditerranéens, il n’est pas évident de savoir si ce modèle reflète les
caractéristiques géographiques ou plutôt ethniques.
Une étude effectuée à los Angeles en effet indique un plus haut taux
d’incidence du MKC chez les Juifs nés dans l’Europe de l’Est et les pays
méditerranéens. [46]
La seconde génération Juive américaine a été à plus faible risque que
leurs parents immigrés, suggérant des différences de transmission de HHV8 ou des facteurs environnementaux prépondérants [58]
88
Ainsi,
phénotype
les
HLA
études
et
concernant
la
MK
l’association
montrent
des
potentielle
résultats
entre
le
variables
et
contradictoires.[103]
e) Facteurs héréditaires
Les cas familiaux restent exceptionnels et s’opposent à la transmission
mendélienne de la MK, dont la fréquence est élevée dans certaine ethnies
(Bantous, Juifs Ashkénazes, Haïtiens) peut faire évoquer le rôle d’une
prédisposition génétique. En Afrique malgré leur forte communauté, les
sujets de race blanche (occidentaux, libanais) semblent épargnés par la MK
endémique. Cette atteinte presque exclusive des autochtones a été déjà
signalée et laisse suggérer le caractère racial de la MK. L’étude du groupe
HLA montre que l’incidence des groupes HLA-DR5 et Aw 19 est très élevée
chez les sujets atteints de la MK classique et au cours du SIDA. Ces
constations
n’ont
pas
permis
d’échafauder
des
hypothèses
étiopathogéniques convaincantes [202,203]
Dans la série israélienne de Weisseman 3 cas sur 125 avaient un ou
deux proches parents atteints de MKC [77]
Alioua a relevé 2 cas de MKC chez deux frères. L’évolution clinique a
toutefois été variable, agressive chez l’un et stable chez l’autre. [37]
Dans notre série, aucun cas familial de MKC n’a été retrouvé et ceci
rejoint les résultats des différentes grandes séries publiées dans la
littérature.
Les cas de MKC familiaux n’ont été présentés dans la littérature que
sous forme de reports de cas. [204,205].
89
f) Facteurs environnementaux
Le rôle des facteurs environnementaux a été rapporté dans la
littérature mais n’a jamais été élucidé.
Des facteurs de risque possibles pour la MKC sont évidents en Italie. La
relation entre le type de sol et le risque de MK a été évalué au sein de la
population vivant à proximité de la montagne Vésuve (volcanique). Une
augmentation de près de deux fois du risque du MKC s’est avéré être
associée à la naissance ou la résidence dans les zones à sols volcaniques
[206].
Des points chauds de cette pathologie étaient également rencontrés
dans la vallée de la rivière Po, en Sardaigne, et dans le sud de l’Italie, qui ont
non seulement un sol volcanique siliceux, mais aussi d’abondants insectes
hématophages suspectées d’avoir un rôle dans la transmission du HHV8 [207,208]
L’exposition au Fer est l’un des facteurs étiologiques fortement
évoqués dans la littérature. Une des caractéristiques de ces sols volcaniques
est qu’elles sont très altérables, ce qui permet une importante libération des
composés de fer dans l’environnement, tels que dans l’eau ou dans les
légumes [7,120].
L’incidence anormalement élevée de la MKC et endémique dans les
régions de fractures intercontinentales et volcaniques peut être du à une
exposition prolongées à des autochtones de fer oxidérique des sols
volcaniques. Cette hypothèse est renforcée par plusieurs observations reliant
le fer au développement des néoplasies [208,209, 210]..
90
L’ « hypothèse du fer » a permis également de stipuler une explication
non-hormonale de la faible prévalence de la MKC chez les femmes, car elles
sont connues pour avoir une faible réserve en fer que les hommes. A cet
égard, il se peut également comprendre la disparition signalée des lésions de
Kaposi pendant ou juste après la grossesse [211].
Le rôle pathogène de fer dans le développement d’une tumeur et/ ou
sa progression n’est pas entièrement compris.
L’exposition au fer oxydérique n’a pas pu être élucidée chez nos
patients, néanmoins le Maroc est situé dans une zone de fracture
intercontinentale et cette exposition ne peut être éliminée.
Un autre travail a montré que le risque de MKC est augmenté
sensiblement chez les sujets agriculteurs de céréales, tandis que les
antécédents de paludisme n’ont pas d’influence sur le risque de développer
la MKC.[120]
g) Autres expositions
Malgré les données épidémiologiques suggérant le rôle des facteurs
environnementaux dans l’étiologie de la MK, il ya étonnamment peu d’autres
cofacteurs environnementaux qui ont été à sa pathogenèse. Les nitrites
d’amyle en capsule ou par inhalation, ont été communément évoqués [120].
Certaines études épidémiologiques, mais pas toutes, ont montré une
association statistique entre l’utilisation de cette drogue et le développement
MKC ou liée au SIDA [212].
De plausibles mécanismes d’action ont également été signalés. Les
Nitrites peuvent compromettre la résistance immunitaire à l’infection,
favoriser activement la réplication virale et agir sur des cellules endothéliales,
91
origine cellulaire probable de MK. De leurs métabolites, on cite les Nnitrosamines (principalement NDMA) qui se forment dans les aliments
contenant des protéines sèches à des températures élevées (bière ingrédients
sec non gras du lait, bacon cuit, séché ou viande) ou conservés avec du
nitrite (produit salés, fumés, marinés ou de viandes et poissons).
Bien que l’exposition aux nitrosamines alimentaires a été impliquée
dans l’étiologie de divers type de tumeurs avec de fréquentes variations
géographiques, aucune étude n’a encore étudié le rôle du régime alimentaire
N-nitrosés dans la pathogenèse de la MK.
Il a été constaté que l’usage du tabac peut être associé à une
diminution du risque de MKC ou liée au SIDA [120]. Dans une étude limitée
aux patients HHV-8 séropositifs. Goedert et al. [120] a observé que les
patients atteints de MKC ne sont que dans 25% des cas des actuels ou
anciens fumeurs par rapport aux groupes contrôle.
L’intensité de fumer (nombre de paquets par jour) et surtout la dose
cumulative de cigarette (paquets/années) ont été associés à un plus faible
risque de MK : le risque de MK diminue environ de 20% pour chaque 10
paquet/ans.
Le mécanisme par lequel le tabagisme réduit le risque de MK est
inconnu et peut impliquer l’infection à HHV8 [120].
Dans la série israélienne, 17,6% des patients étaient des fumeurs
chroniques et la plupart fumaient moins d’un paquet/année.
Dans notre série seulement
14,81 % des patients étaient des
tabagiques chroniques, 7,40 % avaient la notion de cannabisme chronique et
92
33,33 % avaient la notion d’exposition au sol et aux plantes vu leur origine
rural mais sans néanmoins préciser leur nature.
D’autres facteurs de risque pour la MKC ont été évoqués, notamment la
quinine pour le traitement du paludisme [120].
Synthèse :
Ce qui est clair, c’est que le phénomène est complexe et met en jeu de
multiples partenaires, tous nécessaires à l’émergence de la maladie, mais
que chacun, individuellement, n’est pas suffisant pour la faire apparaitre.
-Le HHV8 est l’élément absolument nécessaire. Quand les cellules qui
l’hébergent après une primo-infection semblent bien contrôlées par un
système immunitaire performant, la maladie n’apparait pas, sauf vers la fin
de la vie, peut-être chez certaines personnes, liée au déficit immunitaire de
la vieillesse.
-Quand apparait un déficit immunitaire iatrogène, en particulier à une
corticothérapie, la concordance de la perte de contrôle des lymphocytes T et
d’une activation du processus inflammatoire semble pouvoir, à elle seule,
déclencher la maladie.
-l’âge, le sexe, l’ethnicité, origine géographique, la prédisposition
génétique, les facteurs héréditaires et les facteurs environnementaux (sols
volcaniques, l’exposition au fer, la piqure par insectes hématophages, le non
tabagisme) ont sans doute un rôle essentiel dans la pathogenèse de cette
maladie sans que leur mécanisme d’intervention ne soit encore bien élucidé.
93
D. Etude clinique
La MKC est une affection multifocale souvent multicentrique. Elle est
généralement limitée à la peau, mais peut se localiser parfois au niveau des
muqueuses, des ganglions lymphatiques ou des viscères. Son évolution est
souvent indolente avec seulement des manifestations cutanées limitées aux
membres inférieurs mais peut
progresser rapidement avec une maladie
cutanée et viscérale.
1. Les manifestations dermatologiques.
dermatologiques.
1.1)
Manifestations cutanées :
a) Les papulopapulo-nodules :
Développées tantôt en peau saine, tantôt sur tégument altéré, en
particulier sur des macules érythémato-angiomateuses.
Nettement délimitées, leurs taille varie de quelques millimètres à un ou
deux centimètres, rarement plus, formant alors de volumineuses tumeurs
volontiers végétantes et adhérentes au plan profond, enchâssés dans le
derme ou plus rarement pédiculées. Leurs surface est habituellement lisse et
luisante ne s’effaçant pas à la vitropression, elles peuvent parfois se révéler
rugueuses et couvertes de squames ou de croûtes.
Leur couleur est rouge violacée ou franchement brunâtre.
Leur consistance est variable : fluctuante, molle ou dure.
En se rompant, elles peuvent donner issue à un écoulement aqueux ou
à une substance amorphe semblable à l’albumine coagulée, plus tard,
devenues moins évolutives, certaines lésions prennent un aspect de cicatrices
chéloïdes [213,214,215]
Elles peuvent notamment évoluer vers des tumeurs éxophytiques.
94
Fig27
Fig27 : nodule kaposien siégeant au niveau de
Fig28
Fig
28 : lésions papulopapulo-nodulaires au
la tête du 2ème orteil
niveau du dos de
la main ,squameuses par endroit
Fig29
Fig29 : multiples lésions papulopapulo-nodulaires
nodulaires du dos
Fig30
Fig30 : nodule exophytique au niveau de
l’avant bras
Une étude en Sardaigne sur la MKC a trouvé un aspect papuleux initial
avec localisation aux membres inférieurs, chez 155 parmi
parmi 200 patients [51].
[
A Oran tous les patients de Serradj présentaient des lésions papulopapulo
nodulaires.
Alors que dans la série de Alioua, à Rabat, les nodules étaient présents
chez 94,4% des patients.
95
Dans la série de Errihani, 61% des cas présentaient des papulopapulo
nodules,
Dans notre série, elles présentaient 85,2 %, siégeant essentiellement au
niveau des extrémités dans 88 % des cas mais également intéressant
intéressa le tronc,
le visage et le cuir chevelu.
chevelu. Ils étaient associés aux plaques chez la majorité
des patients et l’évolution était lente chez tous les patients n’ayant que ce
type de lésions.
On a noté également chez un patient une lésion kaposienne
botriomycome-like
like avec une localisation particulière et unique au niveau du
pli
naso-génien,
génien,
le
diagnostic
a
été
confirmé
sur
l’étude
anatomopathologique.
botriomycome
a été rapportée à la fois chez des patients HIV
La MK botriomycome-like
séropositifs et HIV séronégatifs [216,217].
]. Les lésions ont été trouvées sur
les mains de 3 patients,
patients une situation où l'on trouve couramment le
botriomycome, cause pour laquelle il a été pris à chaque fois pour un
botriomycome. Le
e diagnostic n’a été posé qu’après l’étude histologique et
immunohistochimique. [218
218]
.
Fig40
Fig40 : nodule kaposien botriomycomebotriomycome-like
au niveau du pli nasonaso-génien
96
b) Les plaques érythématoérythémato-angiomateuses :
De coloration rouge vive à rouge violacé ne disparaissant
disparaissant pas à la vitro
pression surtout lorsqu’il s’agit de lésions anciennes. Elles sont de taille et de
contours variables, mais nets, bien qu’irréguliers. Planes, maculeuses et
lisses au début, elles deviennent vite infiltrées mais restent à peine saillantes,
saillan
voire même pour les plus anciennes nettement kératosiques. Elles revêtent
un aspect angiomateux ou ecchymotique avec présence parfois de quelques
zones jaune-verdâtres
verdâtres en bordure [215].
Fig41
Fig41 : plaques angiomateuses avec des degrés
degrés d’infiltration
d’infiltration différents
différents au niveau des orteils
a
b
c
Fig 42:
42: placards angiomateux à contours nets irréguliers
irréguliers au niveau des MI (a)
(a) et MS (b,
(b,c)
b,c)
97
A Oran tous les patients de Serradj présentaient des lésions
érythémato-angiomateuses,
angiomateuses, alors qu’à Casablanca El Fihri n’en a relevé
r
que
chez 63% des patients.
Dans la série de Alioua, ces plaques ont été retrouvées chez 72,2%.
72,2%
Dans la série de Errihani, elles étaient rapportées chez 57% des cas.
Dans notre série, les plaques érythémato-angiomateuses
érythémato angiomateuses ont été
retrouvées chez 51,9%
% des cas. Leur nombre et leur taille étaient
étai
variables.
Elles étaient associées aux nodules dans 13 cas (48%) et se situaient au
niveau
u des membres chez tous les
les patients avec atteinte d’autres sites
notamment les organes génitaux externes
extern (OGE) et le tronc.
Leur évolution était le plus souvent lente avec infiltration progressive
et un aspect kératosique chez 18,5% des patients.
Fig 43:
43: placards kaposiens kératosiques
c) Le Lymphœdème :
D’abord mou, blanc, prenant le godet, cet œdème est volontier
bilatéral, intermittent au départ, il devient permanent pouvant évoluer vers
98
un véritable éléphantiasis source de signes fonctionnels et de surinfections
itératives [219].
Dans la série d’Alioua, l’œdème était présent chez 67,2% des patients
et précédait l’éruption cutanée dans 33,6% des cas.
cas
Dans la série de Errihani, le lymphoedème était retrouvé chez la moitié
des patients
Dans notre série, il était présent chez 70,4 % des cas, avec une
un
impotence fonctionnelle chez 4 patients. Il a précédé
édé l’éruption cutanée dans
tous les cas.
Fig 44:
44: lymphœdème kaposien prenant tout le MI chez différents patients
99
Fig45
Fig45 : lymphœdème kaposien intéressant les mains
d) Les lésions bulleuses :
Elles sont exceptionnelles, peuvent coexister
coexister et peuvent être observées
même en dehors des plaques, des nodules ou de l’œdème.[220]
l’œdème.[220]
Dans notre série nous
nous avons relevé un cas de lésions bulleuses
évoluant vers le suintement.
suintement
Fig 46:
46: lésions
lésions bulleuses et suintants au cours de la MKC
e) Les troubles
troubles pigmentaires :
Ils s’associent souvent aux éléments
éléments précédents. En général, ils se
limitent à des placards plus ou moins étendus de teinte ocre dont certains
paraissent succéder à d’anciennes lésions en voie de régression. Plus
rarement les troubles pigmentaires
pigmentaires sont au premier plan, consistant en des
100
élevures brunâtres ou « café au lait » groupées en placards ou en trainées
symétriques sur les membres et le tronc [214,215].
Dans notre série, ils étaient présents chez 2 patients, soit 7,4% au
niveau des
s membres inférieurs.
Fig 47:
47: troubles
troubles pigmentaires associés aux lesions angiomateuses au cours de la MKC
1.2)
Manifestations muqueuses :
La fréquence de l’atteinte muqueuse augmente avec l’ancienneté de la
MK. Si elle est globalement élevée dans les grandes
grandes séries de MK liée au
SIDA, elle reste toutefois rare au cours de la MK classique [221].
[221 Elle peut
être isolée ou associée à des lésions cutanées et doit être recherchée
systématiquement [222].
].
Les lésions bucco-pharyngées
pharyngées sont les plus fréquentes, elles
e
réalisent
des lésions planes angiomatiformes visibles à jour frisant ou, au contraire,
nodulaire et massives. Ce sont des lésions sous-muqueuses
sous muqueuses de coloration
violine, de la taille d’une lentille à celle d’un noyau de cerise, parfois plus
volumineuses exophytiques ou ulcérées donnant une sensation de corps
101
étranger et engendrant une gêne fonctionnelle majeure [221]. Elles
atteignent le palais buccal dans 31 à 70% des cas et concernent moins
fréquemment la face interne des joues, les amygdales, les piliers, la paroi
postérieure du pharynx, la commissure intermaxillaire ou les gencives et
beaucoup plus rarement encore le larynx et la face dorsale de la langue.
Ces lésions bucco-pharyngées sont souvent associées à d’autres
localisations, surtout digestives auxquelles elles doivent faire penser et
rechercher systématiquement [222]. L’atteinte de la conjonctive oculaire est
particulièrement affichante, elle altère parfois la vision en cas de remontée
sur le globe oculaire en gagnant sur la cornée [223].
La localisation génitale est rare, et intéresse surtout le gland sous
forme de macules, plaques ou nodules violacés [222,223].
Otsmane a rapporté 4 cas d’atteinte muqueuse. Alors que El Fihri en a
retrouvé 16 dont 11 localisations buccales, 4 génitales, et une conjonctivale.
En Sardaigne, parmi 279 patients, 13% avaient une atteinte muqueuse,
la plupart au niveau buccal. Les lésions étaient sous forme de papules, de
plaques ou de nodules surtout au niveau du palais.
Weissman à Hayfaa a rapporté 14 cas (11%) d’atteinte muqueuse et
Hiatt aux USA n’en a trouvé que 10 cas sur 438 (2%)
Alioua a rapporté dans sa série un seul patient qui a présenté un
nodule au niveau du voile du palais.
Errihani a retrouvé 3 cas d’atteinte oropharyngée sur 51 patients (6%).
De notre part, nous avons retrouvé une atteinte :
-
Buccale : chez 5 patients soit dans 18,5% des cas,.
-
Génitale : chez 3 patients (11%)
102
-
Anale : chez 1 patient (3,7%)
-
Aucune localisation oculaire n’a été signalée.
Au total l’atteinte
nte muqueuse a été notée chez 24 % des patients, ce qui
est remarquablement important vu les données globales de la littérature.
L’atteinte anale n’a
a été signalée que rarement dans la littérature sans
que les grandes séries de la MKC n’en rapportent des cas.
a
b
Fig 48:
48: lésion nodulaire
nodulaire au niveau de la face interne de la joue (a) et de la langue (b)
Fig 49:
49: plaques kaposiennes au niveau de pénis et scrotum
1.3)
Distribution des lésions :
Les
lésions
cutanées
débutent
habituellement
au
niveau
des
extrémités, elles peuvent,
peuvent néanmoins, inaugurer l’affection
on au tronc voire au
visage [214,215].
103
A Oran, sur 18 cas, Serradj a noté la localisation aux extrémités chez
tous ses patients dont 2 ont présenté également des lésions du cuir chevelu.
A Casablanca, pour El Fihri dans 89% des cas les lésions étaient
localisées aux membres inférieurs et diffuses dans 21% des cas.
Dans la série d’Alioua à Rabat, les membres inférieurs étaient
concernés dans 44,8% des cas, les membres supérieurs dans 11,2%, les
membres supérieurs et inférieurs simultanément dans 44,8%. Un patient a
présenté des lésions du thorax et du pubis.
Dans une autre étude prospective en Sardaigne, de 279 patients,
uniquement 4 patients avaient une localisation génitale isolée et dans l’étude
israélienne de Weisseman, aucun cas d’atteinte de la tête ou des OGE sur 125
patients n’a été rapporté.
Alors que Hiatt dans sa série Nord-Américaine de 438 sarcome de
kaposi classique, il a retrouvé 23 (5%) lésions au niveau de la tête et du cou,
11 (2%) lésions au niveau du tronc et disséminées chez 2 patients (<1%).
Dans la série de Errihani, les membres inférieurs étaient concernés
dans
64%
des
cas,
les
membres
supérieurs
dans
27%,
les
deux
simultanément dans 55%, le visage dans 17% et une localisation pénienne
chez 10%.
Dans notre série : Les lésions cutanées prédominaient surtout au
niveau des membres inférieurs chez 85,2 % des cas, une atteinte des
membres supérieurs a été notée chez 51,9% des cas, avec atteinte simultanée
des membres supérieurs et inférieurs dans 40,7% des cas.
Les autres parties du corps étaient moins concernées : l’atteinte du
tronc dans 14,8%, de la tête dans 18,5% et du pénis dans 11% des cas.
104
Notons bien qu’on a retrouvé dans notre étude une fréquence
importante de la localisation pénienne 11%, alors que dans la littérature, elle
faisait objet de report de cas [224,225,226] ou de petites séries, cette
localisation est beaucoup plus fréquente en cas de MK associée au SIDA.
Par ailleurs, l’atteinte était disséminée à tout le corps dans 11% des
cas.
La distribution des lésions chez nos patients était polymorphe, notons
des pourcentages importants de l’atteinte céphalique, muqueuse notamment
pénienne et anale et la dissémination cutanée des lésions.
1.4)
Evolution :
L’évolution des lésions est très variable, s’il est usuel pour la forme
classique que les lésions débutent aux extrémités et progressent lentement
et par poussées vers la racine des membres, ce mode n’est pas constant
surtout que le siège initial peut lui-même être inhabituel [214,215].
Dans l’ensemble, l’évolution est d’une durée extrêmement variable.
Elle s’étale sur plusieurs années au cours desquelles s’alternent poussées
extensives et périodes de régression ou stabilisation [216].
Dans la série israélienne de Weissman comportant 125 patients. Une
forme agressive de MK, définie par la diffusion non-acrale des lésions
cutanées, avec ou sans envahissement des viscères dans une année de
diagnostic de MK, a été retrouvé chez 36% des patients, tandis que
l’évolution était bénigne chez 60%.
Le risque d’une évolution agressive était de 2,5 fois plus élevée pour
les patients nés en Israël que pour ceux qui y ont immigré.
105
Dans notre série, l’évolution rapide a été définie par l’augmentation
dans le nombre de nodule et/ou plaques ou la surface totale de la plaque en
moins de trois mois après le premier examen.
L’évolution était généralement lente dans 81,5% des cas ce qui
expliquait le délai long de consultation dans notre série qui allait jusqu’à 20
ans avec une médiane de 39,27 mois. Ce résultat est en faveur de l’évolution
indolente de la MKC rapporté dans la plupart des écrits en ce domaine.
Par ailleurs, le comportement évolutif était non agressif chez 66,7 %
des cas, localement agressif dans 18,5 % avec une dissémination dans 7,4 %
des cas, un peu moins que dans la série israélienne.
Parvenues à un certain volume, les lésions restent habituellement
stationnaires.
La
rétrocession
spontanée
de
certains
éléments
reste
néanmoins assez fréquente, elle peut se faire par amenuisement progressif
ou bien par ramollissement suivi d’affaissement des lésions [215,216]
1.5)
Complications :
L’évolution des lésions, bien que généralement se fait lentement sur un
mode non agressif, les lésions cutanées peuvent s’ulcérer, se surinfecter ou
bourgeonner.
Dans la littérature, ces complications se voyaient essentiellement dans
les formes endémiques et épidémiques.
Dans notre série :
Le taux était important chez nos patients, presque le ¼ des patients
consultait au stade de complications. Ceci peut être du au délai de
consultation qui était généralement très long,
-
Le bourgeonnement: 22,2%.
106
-
L’ulcération :18,5%.
-
La surinfection : 14,8%.
-
La nécrose digitale: chez 1 cas, soit 3,7% ayant nécessité une amputation
du membre concerné.
-
L’impotence fonctionnelle partielle voire totale : 18,5 %.
Fig 50:
50: tumeur bourgeonnante mamelonnée au cours de la MKC
Fig 51:
51: lésions kaposiennes ulcérées et surinfectées
107
Fig 52:
52: nécrose du gros orteil
2. Les manifestassions extraextra-cutanées.
cutanées.
a) Atteinte digestive
Elle est le plus souvent asymptomatique mais peut être responsable de
divers troubles selon la localisation des lésions kaposiennes qui peuvent
intéresser n’importe quel niveau du tube digestif, allant de l’œsophage à
l’anus.[209]
Ainsi il peut être observé des dysphagies, des diarrhées souvent
sanglantes voire des hémorragies digestives ou des occlusions intestinales se
soldant par la perforation suite à la colectasie. Parfois s’installe une
anasarque par hypoprotidémie secondaire à une entéropathie exsudative.
[227]
La recherche de sang dans les selles (test de Weber) doit être
systématique. Elle peut orienter vers une atteinte digestive lorsqu’elle est
positive invitant, alors, à réaliser des examens plus poussés [227,228]. Les
explorations radiologiques digestives ne sont habituellement d’aucune aide
alors que les investigations endoscopiques sont plus performantes en
montrant des lésions maculeuses ou nodulaires rougeâtres correspondant à
la MK.
108
Dans la série de Alioua à Rabat, le test de weber était positif chez un
seul patient alors que l’exploration endoscopique digestive haute et basse
était normale.
Serradj a observé cette atteinte digestive dans 1 cas, et El Fihri chez
3sujets. Pour sa part, Otsmane a noté une localisation gastrique et Ismaili
une localisation œsophagienne.
Weisseman, dans sa série israélienne a rapporté 29 cas/ 125 d’atteinte
viscérales sans préciser la répartition des lésions alors que Hiatt dans sa
série nord-américaine a rapporté 6 cas de localisation gastro-intestinale et
un cas de localisation ano-rectale sur 438 cas.
Errihani a trouvé des résultats similaires dans sa série au niveau de
l’INO, sur 91 cas, 2 cas seulement de localisation digestive ont été rapportés,
l’examen endoscopique a été réalisé chez 27% des patients.
Le taux le plus important d’atteinte gastro-intestinale a été rapporté
dans une série grecque [62]. Une endoscopie des voies digestives
supérieures chez 87 patients grecs atteints de MCK a montré que 81,6%
avaient des lésions gastro-intestinales et tous avaient au moins une lésion au
niveau de l’estomac.
Dans notre série, le test de Weber réalisé chez la majorité des patients
(89%) n’a était positif que dans 2 cas, sans atteinte kaposienne aux examens
endoscopiques, la colonoscopie a objectivé une maladie cœliaque associée
chez un cas.
La fibroscopie Oeso-gastro-duodénale réalisée chez 44,5 % de nos
patients avec biopsie a révélé 2 cas de lésion de kaposi au niveau gastrique
(7,4%) avec des hémocults négatifs dans les deux cas.
109
b) Atteinte pulmonaire
pulmonaire
Sans
manquer
dans
les
autres
formes,
les
localisations
endothoraciques de la MK sont essentiellement observées au cours de
l’infection par le VIH.
La symptomatologie initiale de la MK broncho-pulmonaire est discrète,
ce qui explique la fréquence des atteintes révélées par des radiographies
systématiques ou par endoscopie bronchique motivée par une pneumopathie
infectieuse associée. Le plus souvent une toux non productive, parfois
associée à une dyspnée d’aggravation progressive. Des douleurs thoraciques,
généralement d’origine pleurale et des hémoptysies sont plus évocateurs
mais plus rares. [229,230]
Sur le parenchyme pulmonaire la radiographie thoracique retrouve
essentiellement des opacités nodulaires ou tumorales, uniques ou multiples,
denses, homogènes, souvent mal-délimitées et pouvant confluer. Ailleurs, ce
sont des opacités linéaires, prédominant aux bases et en paracardiaque, se
prolongeant en périphérie par des images réticulées plus fines. Ces images
sont focales ou diffuses. [229,230]
Des réactions pleurales d’origine Kaposiennes sont fréquemment
associées, notamment dans les formes évoluées, elles sont explorées au
mieux par la TDM.
Observées aussi bien par la radiologie conventionnelle que par la TDM,
des adénopathies médiastinales, associées à l’atteinte parenchymateuse et
ou pleurale, ont également été décrites. Le gallium n’étant pas fixé par les
lésions de MK, la scintigraphie est rarement pratiquée sauf pour trancher un
diagnostic différentiel. Dans tous les cas, l’imagerie n’apporte pas de
110
certitude étiologique, ni ne rend compte de l’ensemble des lésions, limitée
en cela par la résolution des clichés. [229,230]
En ce qui concerne la certitude diagnostique, il est souvent difficile
d’obtenir des prélèvements biopsiques de qualité permettant d’affirmer
l’origine Kaposiennes des lésions. Aussi, lorsque le contexte clinique est
évocateur, l’endoscopie s’impose comme l’examen clé qui permet la
visualisation macroscopique de lésions généralement très suggestive au
niveau de la trachée ou des bronches, plus précisément de la carène et des
éperons de division.
Lorsque le contexte est fortement évocateur, et en l’absence de lésions
bronchiques observables à l’endoscopie, il est licite de recourir à une
thoracoscopie ou à la thoracotomie à minima en regard de la lésion
radiologique la plus périphérique, dans l’espoir de visualiser des nodules
violacés avec halo hémorragique. [229,230]
Les explorations fonctionnelles respiratoires, les mesures des gaz du
sang, la mesure de la DLCO et des gradients alvéolo-artériels pour l’oxygène
au repos et à l’effort peuvent montrer diverses anomalies. Certaines n’ont
pas de valeur diagnostique ou pronostique.
D’autres, comme une DLCO normale et /ou une baisse du gradient
alvéolo-artériels pour l’oxygène à l’effort supérieur à 5 mm mercure,
constituent des arguments contre l’origine infectieuse et indirectement en
faveur de l’étiologie kaposienne des manifestations et images pulmonaires.
[229,230]
111
Hyatt n’a retrouvé dans sa série de 438 cas de MKC aucun cas de
localisation pulmonaires, alors que 7 cas ont été rapportés dans la même
étude chez les patients atteint de MK liée au SIDA.
En Algérie, à Oran, Serradj a observé 3 cas d’atteinte pulmonaires et
dans 2 cas Otsmane, à l’hôpital Mustapha d’Alger, a noté respectivement un
syndrome restrictif modéré et un syndrome obstructif.
El Fihri à Casablanca a rapporté deux cas d’atteinte pleuropulmonaire.
A Rabat, dans la série de Alioua, l’examen clinique ainsi que la
radiographie pulmonaires se révélèrent normaux chez tous les patients.
Errihani, dans sa série à l’INO, a retrouvé 2 cas d’atteintes pulmonaires
multiples avec une évolution fatale dans les deux cas.
Dans notre série : on a retrouvé 5 cas en faveur d’atteintes
pulmonaires (18,5%) diagnostiquées sur TDM thoracique, avec des anomalies
à la radio de thorax dans 2 cas seulement. Il s’agit d’un résultat aussi
important par rapport aux données de la littérature.
A noter que la TDM thoracique a été réalisée chez 80% des patients,
dont seulement 22,2% avaient une localisation pulmonaire.
La bronchoscopie réalisée chez 3 de ces patients a montré des tâches
anthracosiques rougeâtres au niveau de la muqueuse bronchique, la biopsie
avec étude anatomopathologique n’a pas trouvé de lésions kaposiennes.
c) Atteinte ganglionnaire
Une adénopathie est observée dans 10% des cas de MKC. Il s’agit le
plus souvent d’une hyperplasie non spécifique réactionnelle au processus
cutané, plus rarement cette adénopathie relève réellement du processus
kaposien. Dans tous les cas, c’est la biopsie ganglionnaire qui permet de
112
trancher entre les deux formes. Toutes les chaine peuvent être atteintes, les
ganglions profonds, inaccessibles à l’examen clinique, sont détectés par les
moyens de l’imagerie médicale. [231]
Au cours de la forme africaine de la MK le déterminisme ganglionnaire
est au contraire très fréquent. Cette localisation est l’apanage des sujets
jeunes et des enfants dont elle représente parfois la seule manifestation
clinique de la maladie.[15]
Au cours de la MK associée au SIDA, l’atteinte ganglionnaire est très
fréquente, bien que sous-estimée cliniquement comme en témoignent les
études macroscopiques. Elle peut être source de complications obstructives :
œdème d’un membre ou de la face, voire un épanchement chyleux ou
compressives tel un ictère par gêne des voies biliaires. Peur l’ensemble des
auteurs consultés, la survenue d’une polyadénopathie généralisée, dans ce
contexte de MK épidémique, est un événement morbide de mauvais
pronostic. [15]
Si dans la série de Alioua cette localisation ganglionnaire a manqué,
Serradj à Oran et El Fihri à Casablanca, ont respectivement retrouvé 3 et 8
cas.
Dans la série de Errihani, 8% avaient une atteinte ganglionnaire.
Dans notre série, l’atteinte ganglionnaire était aussi
fréquente que
l’atteinte pulmonaire, elle a intéressé 22,2% des patients.
Elle a été retenue sur des données de l’échographie ganglionnaire et de
la TDM pour les localisations profondes.
113
d) Atteinte osseuse
Cette localisation est fréquente et reconnue de longue date, elle est
estimée à peu près d’un tiers des cas [232]. Habituellement asymptomatique,
cette
atteinte
est
de
découverte
fortuite
ou
systématique.
Exceptionnellement, ce sont des douleurs, une fracture pathologique ou une
déformation qui nécessite un bilan radiologique. Les images radiologiques
observées peuvent être non spécifiques, comme des décalcifications voire
des microgéodes corticales ou spécifiques sous forme d’une condensation
osseuse liée à la prolifération kaposienne. Ces images prédominent aux
extrémités et en regard des lésions cutanées surtout lorsque le plan osseux
est superficiel. [233]
Dans la série de Alioua, la radiographie du squelette, réalisée chez
61,1% des malades, est revenue normale.
En Algérie, Serradj, à Oran, a constaté 5 cas d’atteinte osseuse et
Otsmane en a rapporté 5, recrutés à l’hôpital Mustapha.
Au Maroc, Ismaili de Rabat, El Fihri de Casablanca et Errihani au niveau
de l’INO ont retrouvé 2 cas chacun.
Dans notre série l’atteinte osseuse était la localisation extra cutanée la
plus fréquente avec un pourcentage de 28%, participant à coté du
lyomphoedème à une importance fonctionnelle chez le ¼ des cas et
aboutissant a une destruction osseuse massive ayant nécessité l’amputation
du membre concerné chez un patient.
114
Fig 53: Lacunes ostéolytiques
stéolytiques du
corps de P1
Fig 54: Images lytiques au niveau des houppes
phalangiennes + lyse corticale
Fig 55: Destruction articulaire métacarpophalangienne
e) Atteinte cardiovasculaire
Le plus souvent latente et de découverte nécropsique, l’atteinte
cardiaque d’origine Kaposienne est très rare, elle touche volontiers le sujet
jeune et peut entrainer le décès par insuffisance cardiaque. Quand
Qua
elle se
manifeste, ce qui est exceptionnel, c’est par des douleurs thoraciques, une
dyspnée, une hémoptysie ou par les signes auscultatoires, électriques et
radiologiques
d’une
péricardite
avec
xanthochromatique. [232]
115
épanchement
hémorragique
hémorragique
ou
En périphérie, La MK peut aussi, mais rarement, être responsable d’une
atteinte vasculaire qui se retrouve préférentiellement au niveau des veines
fémorales, saphènes, poplitées, veine porte, artère pulmonaire, artère
splénique, artères tibiales postérieures et même au niveau de l’aorte. Les
lésions intéressent l’adventice des vaisseaux de moyen calibre, faisant
parfois irruption dans la lumière vasculaire ce qui provoque sténoses et
thromboses. Les vaisseaux sont alors dilatés et infiltrés de lésions
brunâtres.[16,232]
Dans notre série, l’examen cardio-vasculaire était strictement normal
chez tous les patients en dehors d’un seul patient qui a présenté un
syndrome
coronaire
hospitalisation,
d’athérome
aigu
de
l’exploration
des
troncs
repos
ST
négatif,
échographique
supra
aortiques
a
au
cours
objectivé
pouvant
des
de
son
plaques
expliquer
cette
symptomatologie.
Par ailleurs, l’artériographie du membre inférieur chez une patiente qui
présentait
des lésions de kaposi avancées a montré un aspect dilaté et
sinueux des artères de la jambe.
Fig 56: Aspect dilaté et sinueux des artères de la jambe, réseau
hypervasculaire artériel des parties molles du pied avec
opacification en motte
116
Les
es auteurs maghrébins consultés ne font pas état de ce déterminisme
détermin
cardio-vasculaire
vasculaire de la MK.
f)
Autres localisations
Les autres localisations sont habituellement de découverte autopsique.
Elles peuvent concerner le cerveau, le foie, la rate, les surrénales, les reins,
les voies urinaires, le pancréas, le corps thyroïde, l’épididyme, le cordon
spermatique, le scrotum, les testicules, l’utérus, les ovaires, les trompes,
Aucun
organe
ne
semble
à
l’abri
du
développement
de
l
lésions
Kaposiennes.[16,234]
Dans notre série, on a eu
e 2 cas ou la tomodensitométrie était en faveur
d’une localisation surrénalienne.
Cette localisation est très rare, seulement 2 cas sont rapportés dans la
littérature, dont une au cours de la MKC et l’autre au
au cours de la MKC avec
HIV.
Fig 57 : nodule tissulaire surrenalien droit de 2cm
117
On a retrouvé aussi,
aussi au cours de notre expérience, un
n cas en faveur
d’une localisation splénique.
Fig 58:
infracentimétriques..
58: Rate siège de 2 lésions nodulaires infracentimétriques
Un
n cas inhabituel de localisation musculaire a été également rapporté
dans notre série.
Fig 59:
59: localisation musculaire paravertebrale droite à hauteur de D12
Notre étude est caractérisée non seulement par l’importance des
localisations
extra-cutanées
cutanées
mais
aussi
par
la
particularité
de
ce
ces
localisations et leur rareté.
rareté
D’autres cas sont rapportés dans la littérature d’une
une localisation au
niveau des cordes vocales de la MKC [235,236].
118
3. Les manifestations fonctionnelles et
et générales
Les lésions cutanées de la MK ont la réputation d’être muettes à cause
de la rareté de signes fonctionnels. Cependant, sans démentir cette
affirmation, peuvent s’observer un prurit modéré ou quelques douleurs
d’intensité variable selon les sujets.
Ces douleurs sont particulièrement intenses au sein des lésions
tumorales et/ ou osseuses. Au niveau plantaire elles entrainant une gêne à la
marche
handicapante
et
peuvent
confiner
le
sujet
au
lit
en
cas
d’éléphantiasis. [237]
Dans la série de Alioua à Rabat, la douleur des extrémités a été notée
chez la majorité des patients (16 des 18 patients) leur engendrant une
impotence à la marche dans un quart des cas.
Alors que dans la série de Errihani, seulement 7 patients sur 91
présentaient des douleurs.
Dans notre série : la douleur était présente chez 33,33% des cas
occasionnant une impotence chez la ½ des patients, le prurit a été noté chez
18,5 % des cas.
L’état général reste conservé chez pratiquement tout les patients,
comme c’est la règle dans les formes classiques, contrairement à la forme
africaine et celle associée au SIDA, où cette altération est observée soit
d’emblée soit rapidement après les premières lésions.[23]
4. MK et autres néoplasies
La MKC serait également associée à un risque plus élevé de développer
un lymphome non hodgkinien par rapport à la population générale. Par
ailleurs, il existe une association privilégiée avec d’autres maladies associées
119
à HHV8, telles que le lymphome primitif des séreuses, la maladie de
Castleman
multicentrique,
et
le
syndrome
POEMS
(polyneuropathie,
organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale, anomalies cutanées)
[238,239,240]
Dans l’étude Hyatt, le suivi clinique de 108 patients a révélé que 42%
ont eu une tumeur maligne associée (cancer de la prostate, carcinome du
poumon, myélome multiple, lymphome malin, cancer colorectal, carcinome
épidermoïde de la peau et autres) avec 6 patients qui ont présenté une
tumeur maligne secondaire.
Weisseman dans sa série de 125 cas a trouvé un taux plus faible de
second cancer. Une deuxième tumeur primitive a été retrouvée chez 16,8% ,
la malignité était liée au système lympho-réticulaire dans 52% des cas.
Dans notre série, 2 patients avait des carcinomes basocellulaires
associés, on n’a pas pu déceler autres associations surtout avec le taux
important d’abondant de suivi et des perdus de vue.
E. Diagnostique positif.
1. Examen dermoscopique :
L’étude des tumeurs vasculaires en dermoscopie est un sujet en
cours de démembrement. La maladie de Kaposi est actuellement une entité
mieux décrite [241,242]. Plusieurs aspects sont fréquemment retrouvés :
couleur rose-violacé, squames en superficie, petits globules marrons ainsi
que
l’aspect multicolore « arc-en-ciel ». Cet aspect multicolore dû à la
diffraction lumineuse est observé seulement en utilisant un microscope
en lumière polarisée. On observe seulement une coloration violacée lorsque
l’on utilise le microscope à immersion. Ce signe semble être relativement
120
spécifique de la maladie de Kaposi [243] même s’il a également été signalé
en cas de carcinome basocellulaire [244] et de mélanome achromique
[245].
Au stade actuel, une analyse histologique reste indispensable pour
établir le diagnostic, mais l’examen dermoscopique, en tant que complément
non invasif de l'examen clinique, peut améliorer la précision du diagnostic de
la MK. [241,242].
Fig 60: Image clinique d’un nodule violacé
développé au dépend de l’éponychium du
premier orteil gauche [241]
Fig 61: Aspect en dermoscopie : fines squames en
surface (flèche blanche). Patron multicolore « arc-enciel » (flèche noire). Dermlite Foto × 20. [241]
Fig 62: examen dermoscopique révèle coloration bleu-rougeâtre (a,b), surface squameuse (c :flèches noires)
et de petits globules bruns (d :flèches noires). DermLite Foto [grossissement x10 (a,b,c), x20 (d)] [242]
121
Fig 63: Le patron « arc-en-ciel » en dermoscopie polarisée. DermLite Foto grossissement x10 (a, c)
[carrés noirs]. Les figures (b) et (d) sont zoomées. [242]
2. Etude histologique
a) Histologie
L’aspect histologique des lésions de la MK est caractéristique et
presque pathognomonique et permet, en cas de doute, de confirmer le
diagnostic.
Le diagnostic histopathologique de la MK est basé sur la présence
simultanée de structures vasculaire, de cellules fusiformes, d’éléments
lympho-plasmocytaires et de dépôts ferriques.[246] Il ne se présente pas de
différences majeures selon la forme clinique ou la localisation (cutanée ou
viscérale) des lésions ; Cependant, dans les dernières décennies, il ya eu une
sensibilisation croissante vers un large spectre histologique [246,247]. Cela
est du à l’augmentation du nombre des variantes cliniques et / ou
histologiques de MK rapportées. L'incapacité d'identifier une lésion donnée
comme MK pourrait conduire à un retard de diagnostic ou de mauvaise
122
gestion. Certaines variantes, pourraient même présenter un intérêt pronostic
[246,248,249].
Prenant en compte ces facteurs, nous avons choisi de diviser les
lésions cutanées de la MK en quatre grands groupes: (1) les variantes
habituelles liées à la progression de la maladie, (2) les variantes évoquées
dans la littérature, et (3) lésions après le traitement. [246]
1 Variantes liées à la progression de la MK :
Formes débutantes : stade maculeux
Les lésions débutantes correspondent cliniquement à des macules. Les
altérations histologiques sont discrètes et peuvent passer inaperçues. Le
derme réticulaire (parfois seulement dans sa partie supérieure) est le siège
d’une prolifération vasculaire. Celle-ci est constituée de petits vaisseaux
irréguliers prenant l’aspect de fentes bordées d’un endothélium, s’insinuant
dans les amas de collagène et s’étendant autour des vaisseaux dermiques
normaux ainsi que des annexes. Souvent, il existe quelques espaces
vasculaires
irréguliers
de
plus
grande
taille,
entourés
de
cellules
endothéliales, évoquant des vaisseaux lymphatiques.
Cette prolifération vasculaire s’associe à un infiltrat inflammatoire
lympho-plasmocytaire périvasculaire.
Des cellules fusiformes en petit nombre peuvent parfois être
retrouvées ainsi que des globules rouges extravasées et des dépôts
d’hémosidérine.
Les lésions évoluent par la suite vers une atteinte de toute la hauteur
du derme [246]
123
Stade maculeux 64: montrant des vaisseaux nouvellement formés pénétrant dans un
espace vasculaire plus grand caractéristique du signe promontoire
(HE). [246]
Formes papuleuses et nodulaires :
La tumeur occupe tout le derme et parfois une partie du tissu
hypodermique. Aux lésions précédentes s’associe une prolifération de
cellules fusiformes, ces cellules sont dispersées entre les amas de collagène
et sont entourées par des fentes vasculaires. Elles peuvent présenter des
atypies nucléaires ainsi que des mitoses en nombre généralement peu
important. Comme au stade précédent, l’infiltrat lymphoplasmocytaire est
présent mais est parfois d’importance plus modérée.
Les fentes vasculaires sont irrégulières, anguleuses et peuvent contenir
des globules rouges. Certaines cellules endothéliales peuvent être en
apoptose. Des globules rouges
extravasés sont présents. Les dépôts
d’hémosidérine sont plus importants que dans les lésions maculeuses. Des
vaisseaux sanguins dilatés sont retrouvés en périphérie des lésions.
Il
existe
en
outre
des
globules
hyalins,
qui
correspondent
probablement à l’évolution de globules rouges phagocytés : il s’agit de
petites
sphères
discrètement éosinophiles,
124
PAS
positives
et diastase
résistantes, localisées dans les macrophages ou extra-cellulaires. Ils sont
évocateurs du diagnostic de MK, sans être spécifiques : les globules hyalins
peuvent
être
présents
dans
d’autres
pathologies
comportant
une
extravasation abondantes de globules rouges, par exemple dans un
angiosarcome ou un botriomycome.
Les mitoses sont généralement rares, bien qu’il existe des formes avec
de nombreuses mitoses. [246,247]
Dans certaines formes agressives, l’aspect est plus évocateur d’un
sarcome : il existe moins d’espaces vasculaires alors que la prolifération de
cellules fusiformes est plus atypique, avec de fréquentes mitoses.
Fig 65: Stade de la plaque : Un grand nombre de globules hyalins
éosinophiles intracellulaires et extracellulaires sont visibles (coloration
HE). Les flèches indiquent ce qu'on appelle "autolumination", avec des
vacuoles paranucléaires contenant des érythrocytes. [246]
La périphérie de certaines lésions nodulaires peut montrer plus
d’espaces vasculaires dilatés, ce qui leur attribue un motif qui rappelle
remarquablement l’hémangiome caverneux (figure) [246]
Les nodules importants peuvent souvent subir une ulcération. Les
biopsies superficielles de ces lésions vont ainsi poser des difficultés
125
diagnostiques à l'anatomo-pathologiste, car ces échantillons peuvent
contenir seulement une composante inflammatoire avec un tissu de
granulation sous-jacent, ce qui peut être interprété à tort comme un
granulome pyogène [246]. La distinction entre les cellules fusiformes du
tissu de granulation et les cellules lésionnelles de la partie supérieure d'un
nodule sous-jacent peut être difficile, voire impossible sans l'aide de
l'immunohistochimie. L'anticorps LANA-1 de l’HHV-8 et les marqueurs D240 des cellules endothéliales lymphatiques peuvent s'avérer très utiles dans
ce contexte. La coloration de ces marqueurs est préférable aux marqueurs
vasculaires moins spécifiques tels que CD31 ou CD34, car ceux-ci ne
facilitent pas la reconnaissance des cellules endothéliales lésionnelles et non
lésionnelles. Les biopsies superficielles, par conséquent, doivent être évitées.
Les lésions qui peuvent potentiellement être confondues avec la MK
nodulaire sur le plan histologique, incluent l'angiomatose bacillaire, d'autres
tumeurs
vasculaires
(hémangiome
à
cellules
fusiformes
et
hémangioendothéliome kaposiforme), les tumeurs fibrohistiocytaires (par
exemple
les
variantes
cellulaires,
angiomateuses
et
atypiques
de
l’histiocytofibrome et le dermatofibrosarcome), le mélanome à cellules
fusiformes, et plusieurs autres tumeurs mésenchymateuses à cellules
fusiformes (léiomyosarcome cutané par exemple) [246,247,248]
126
Fig 66: stade nodulaire.
A. Le derme est élargi par un nodule tumoral solide (HE).
B. Faisseaux de cellules fusiformes relativement
monomorphes, avec des fentes vasculaires contenant des
érythrocytes (HE).
C. Les noyaux des cellules tumorales montrent une
immunoréactivité pour le HHV-8 (IHC LANA-1). [246]
Fig 67: stade nodulaire montrant un
composant périphérique rappelant un
hémangiome caverneux (HE). [246]
2 Variantes histologiques rapportées
rapportées dans la littérature :
MK anaplasique :
La MK anaplasique, parfois dénommée MK polymorphe, est mal
documentée dans la littérature, probablement en raison de sa rareté. Les
chercheurs distinguent la MK
avec un "modèle monocellulaire" de la soi-
disant " variante anaplasique"(ressemblant à un angiosarcome) [246,249]. En
effet, la transformation maligne de la MK, caractérisée par une augmentation
du nombre de mitoses et un polymorphisme marqué a été décrite pour la
première fois en 1959 par Cox et Helwig [250]. La variante "monomorphe" a
été identifiée par Templeton en 1971 [251].
La MK anaplasique est cliniquement caractérisée par son agressivité
locale élevée, sa tendance à l'invasion profonde et sa capacité métastatique
augmentée, sur le plan histologique, il ya la possibilité d'un diagnostic erroné
tant que la nature vasoformative de la prolifération des cellules fusiformes en
massif ou souvent en faisseaux n'est pas évidente. Cette variante présente un
127
degré nettement plus élevé de polymorphisme nucléaire et cellulaire que la
MK nodulaire classique de (figure68).
Fig 68: MK anaplasique.
A. prolifération anarchique de cellules atypiques fusiformes, n'indiquant pas vraiment une tumeur vasoformative (HE)
B. immunomarquage CD31 confirmant la présence d’une prolifération de cellules endothéliales atypiques.
C. immunomarquage LNA-1 montrant une immunoréactivité positive dans le noyau des cellules lésionnelles. [246]
En outre, il ya un index mitotique élevé (par exemple 5 à 20 mitoses
pour 10 champs à fort grossissement), et les mitoses atypiques peuvent être
retrouvées. La nécrose est observée occasionnellement.
les variantes lymphœdèmateuses :
Il existe plusieurs variantes de MK lymphœdèmateuses, qui peuvent
toutes se présenter cliniquement avec une apparence bulleuse trompeuse
[246,249]. La terminologie qui a été utilisée dans la littérature pour ces
variantes prête à confusion. Une tentative de classer cette question a été faite
[154], et inclut les variantes associées aux vaisseaux lymphatiques comme la
MK lymphangiome-like (MKLL) et MK lymphangiectasique, et / ou en raison
de l'accumulation de l'œdème dermique superficiel, les variantes bulleuses
de MK.
128
La plupart de ces variantes contiennent habituellement un mélange de
plusieurs lésions stéréotypées de MK. Dans les cas où ces variantes
lymphœdèmateuses forment le motif prédominant ou unique histologique, le
diagnostic de MK peut poser un problème.
MK Lymphangiome-like
Il s’agit d’une forme histologique rare (<5%), le plus souvent associée à
des lésions habituelles de MK. L’aspect lymphangiomateux est généralement
retrouvé au centre des lésions [246]. On trouve alors des espaces vasculaires
très dilatés, de formes irrégulières, anastomosés entre eux et entourés par
une couche de cellules endothéliales discrètement atypiques. Ces espaces
sont remplis de globules rouges, de thrombus et de lymphocytes.
La morphologie lymphangiome-like peut survenir au niveau des lésions
au stade de macule, de plaque ou de nodules [248].
Le premier cas rapporté remonte à 1923, chez une femme de 66 ans
avec un atteinte clinique bulleuse, dont l'histologie a été analogue à un
lymphangiome circonscrit [252].
La MKLL semble exister sous deux formes. La première comprend une
lésion au stade de macule ou une plaque dans laquelle les canaux vasculaires
interanastomosés irréguliers, ectasiques, dissèquent les fibres de collagène
dermique, ce qui entraîne une ressemblance histologique frappante à une
tumeur
lymphatique,
comme
un
lymphangioendotheliome
bénin/
lymphangiome acquis progressif (figure 69a) [252,253,]. Dans ces cas, le
signe promontoire tend à être particulièrement visible (figure 69b). Les
érythrocytes sont généralement absents de ces canaux. Les papilles fines
peuvent se projeter dans les vaisseaux.
129
Fig 69a : MKLL
Le derme est remplacé par une prolifération
anarchique de canaux béants, interanastomosés
écartant en dehors le collagène dermique (HE). [246]
Fig 69b : MKLL
Plus fort grossissement montrant le signe
promontoire (HE). [246]
Dans la seconde forme, les espaces endothéliales alignés bien formés
occupent le derme papillaire et le derme réticulaire supérieur (Figure 69c).
Ces canaux peuvent étroitement buter sur l'épiderme sus-jacent, dans un
modèle assez analogue au lymphangiome circonscrit. C'est ce dernier modèle
qui peut donner lieu à l'apparition clinique des lésions cutanées "bulleuses".
Les cellules endothéliales qui tapissent les canaux ectasiques, dans les deux
formes sont immunoréactives pour le HHV-8 LNA-1, ainsi que le marqueur
lymphatique endothélial D2-40 (figure 69c).
Fig 69c : MKLL
A. élargissement du derme supérieur par une prolifération
évoquant une tumeur ou malformation lymphatique. Notez
l'hyperplasie épidermique et l'hyperkératose réactives (HE).
B. vue plus proche de la prolifération lymphangiomateuse,
chaque canal béant bordé par une monocouche de cellules
kaposiennes, le liquide pâle éosinophile intraluminal
ressemble à la lymphe.
C. coloration positive des cellules bordantes avec D2-40.
D. Les noyaux montrent une immunoréactivité LANA-1.
[246]
130
MK Lymphangiectasique :
Dans la MK lymphangiectasique il existe de grands vaisseaux
lymphatiques dilatés à parois minces en intratumoral et péritumoral. Ces
lymphatiques ectasiques sont beaucoup plus importants que ceux observés
dans la MKLL, et moins irréguliers et anastomosés [254]. Ils semblent être
beaucoup moins "compressibles". Une lymphangiectasie marquée présente
dans
le
derme
superficiel
peut
entraîner
des
lésions
bulleuses
(pseudoblister).
Fig 70: MK Lymphangiectasique.
Grands lymphatiques ectasiques vu à l'intérieur
et autour de ce nodule tumoral MK (HE). [246]
MK bulleuse :
Les premières descriptions publiées des lésions cutanées bulleuses
chez les patients atteints de MK sont apparues au début du XXe siècle. Ces
lésions bulleuses ont été attribuées aux lymphangiectasies [246,255]. Les
lésions bulleuses sont plus fréquemment observées dans le cadre de la MK
lympoedèmateuse, mais ce n'est pas toujours le cas. [246,255]. Souvent, le
terme de "bulleuse" est clinique plutôt que anatholopathologique, puisque
les pseudo-blisters peuvent également se produire à la suite d'une
131
lymphangiectasie et / ou une MKLL impliquant le derme superficiel chez ces
patients (figure 71) [245]. Cependant, dans autres occasions, de vraies bulles
sous-épidermiques ou intra-épidermique peuvent survenir. On observe
cliniquement des bulles tendues dues à un œdème péritumoral dans le
derme superficiel, cet œdème peut évoluer soit à la suite de la progression
d'une bulle sous-épidermique ou suite à la résorption du lymphoedème et la
réépithélialisation d'un blister sous-épidermique [246,255].
Fig 71: MK bulleuse :
Il ya un bulle intraépidermique recouvrant le lymphoedème sousépidermique associée à un nodule tumoral sous-jacent (HE).246
MK hyperkératosique (verruqueuse)
C’est une variante clinico-anatomopathalogique de la MK rarement
décrite, qui semble être étroitement liée à la MK sévère associée à un
lymphœdème surtout chez les patients atteints de SIDA [248], rarement dans
la MKC. Il y a une acanthose épidermique verruqueuse et une hyperkératose
recouvrant un épiderme souvent fibreux (Figure 72).
132
Fig 72: MK hyperkératosique
L’épiderme est siège d’une acanthose + hyperkératose
verruciforme, avec fibrose du derme supérieur (HE) 149
Compte tenu de cette dernière caractéristique, le diagnostic du tissu
lésionnel de la MK peut être situé à un niveau relativement plus profond dans
le derme, soulignant davantage l'insuffisance potentielle de biopsies
superficielles ou les shavings. Ces changements épidermiques peuvent aussi
être vus dans l’histologie de la MKLL (figure 73). Le lymphoedème chronique
peut lui-même donner lieu à une hyperplasie épidermique verruciforme et
une
hyperkératose,
avec
une
activité
fibroblastique
augmentée,
des
vaisseaux sanguins et des vaisseaux lymphatiques à paroi épaisse traversant
le derme [248].
Fig73 : MK avec des caractéristiques histologiques hyperkératosiques et lymphangiome-like
(HE). Notez les canaux dilatés dans le derme et l'acanthose avec hyperkératose marquées, de
l'épiderme sus-jacent.
133
MK chéloïdienne
La description de cette variante extrêmement rare de MK est limitée à
un rapport de 1994 de trois cas [256]. Les lésions sont fermes et
caoutchouteuses, et peuvent être linéaires [256]. Histologiquement, il est
intéressant de noter l'expansion dermique par un collagène dense, hyalinisé
avec une grande ressemblance à une chéloïde (figure74). Dans de telles
lésions la prolifération fusiforme de MK, peut être cachée par ces altérations
chéloïdiennes. Il est supposé que les cytokines jouent un rôle clé dans
l'évolution des changements chéloïdiennes stromales dans cette variante
inhabituelle [256]
Fig 74: MK chéloidienne
A : (HE) cellules fusiformes du bord de la lésion (en
haut à gauche) bordées de collagène chéloïdes-like (en
bas à droite) (HE).
B. (Trichrome de Masson) faisceaux de collagène
chéloïdiens + de nombreux érythrocytes extravasées
dans le fond.246
MK micronodulaire
C’est une variante de la MK nodulaire décrite par Kempf et al dans la
MKC, qui est caractérisée histologiquement par une petite prolifération non
encapsulée circonscrite de cellules fusiformes dans le derme réticulaire
[257], ces lésions sont souvent enlevées en totalité par la biopsie.
134
Fig 75: MK micronodulaire :
Une petite prolifération circonscrite de cellules fusiformes du derme moyen et
MK ecchymotique :
Dans
la
variante
dénommée
ecchymotiques,
la
prolifération
intradermique s'accompagne d'une extravasation de globules rouges étendue
(figure) [258]. Le purpura marqué cache souvent les caractéristiques
histologiques sous-jacentes de la MK. Le diagnostic différentiel inclut une
hémorragie
intra-lésionnelle
provoquée
par
la
biopsie
elle-même.
Cliniquement, cette variante se manifeste par des macules ecchymotiques ou
semblables au pityriasis [258] évoquant une ecchymose ou un Angiome plan.
Un cas rare de MK "hémorragique" clinique a été rapporté [259]. Cependant,
il est difficile de savoir si cet aspect est attribué à l’extravasation
érythrocytaire étendue.
Fig 76 : MK ecchymotique
La prolifération cellulaire fusiforme est obscurcit par le purpura
purpura extensif.149
135
MK intra-vasculaire
La seule description de MK intra-vasculaire est limitée à un rapport de
six cas, dont quatre patients atteints de MKC et deux de MK associée au sida
[246]. L'examen histologique de cette petite série a montré une prolifération
de
cellules
fusiformes
exclusivement
intra-vasculaires.
L’Immunohistochimiques pour la desmine et l'actine musculaire lisse (SMA) a
confirmé que cette prolifération était en effet intraveineuse. Le diagnostic
différentiel histologique comprend une hyperplasie endothéliale papillaire
intra-vasculaire,
granulome
pyogénique
intraveineux,
fasciite
intra-
vasculaire, angioendothéliume papillaire intra-lymphatique (tumeur Dabska)
et myopericytome intra-vasculaire [246].
3
Les variantes liées à la thérapie:
Le traitement peut conduire à une régression de la MK, ou à une
exacerbation (poussée de MK) [260]. Celle-ci peut survenir après un
traitement avec des corticostéroïdes, après un traitement par rituximab, ou
dans le cadre du syndrome inflammatoire de restauration immunitaire (IRIS)
vu avec le traitement antirétroviral chez les personnes HIV séropositives
[260]. L'histopathologie de la régression de la MK est abordée ci-dessous
mais celle de la poussée n'a pas été encore décrite.
MK en régression
Les
caractéristiques
cliniques
de
régression
comprennent
l'aplatissement des lésions, la réduction de leur taille et le changement de
l'aspet rouge-violet à un brun-orangé [246,249,215]. L'examen histologique
des lésions ayant régressé partiellement, révèle des cellules fusiformes
résiduelles autour des vaisseaux natifs dans le derme moyen et supérieur, et
136
une réduction significative du nombre des cellules lésionnelles fusiformes
dans le derme intermédiaire [248]. Les lésions qui ont subi une régression
complète, cependant, montrent une absence des cellules fusiformes, et une
légère augmentation des microvaisseaux (Figure 77,78) par rapport au
plexus vasculaire superficiel [260]. D'autres résultats incluent la présence de
macrophages chargés d'hémosidérine dermique et un remarquable infiltrat
lymphocytaire périvasculaire superficiel [215,260].
Fig 77: MK en régression
Infiltrat périvasculaire composé principalement
de cellules plasmatiques (HE).246
Fig 78: lésion ayant complètement régressé
Conservation d’une quantité modeste de
microvaisseaux dermiques anormaux,
(immunomarquage D2-40).246
Ainsi, on peut déduire que la MK a clairement la capacité de se
développer sous forme des lésions d'aspect morphologique variable. Il est
important de pouvoir reconnaître ces variantes afin d'éviter les risques de
mauvais diagnostic et la mauvaise gestion des patients concernés. L’origine
lymphatique de la MK a été longtemps discutée [262]. Cela pourrait être
expliqué par l'association intime des vaisseaux lymphatiques anormaux
observés dans plusieurs de ces variantes, telles que la MKLL et MK
lymphangiectasique. La MK est aussi intimement liée avec le lymphœdème.
Celui-ci précède souvent les lésions de Kaposi. Certains auteurs estiment
137
que le lymphœdème chronique peut favoriser le développement de la MK en
raison de la combinaison à la formation des vaisseaux collatéraux, de la
lymphangiogenèse
et
du
déficit
immunitaire
[262].
Les
variantes
hyperkératosique et bulleuse peuvent être attribuées aux effets du
lymphœdème prolongé associé à la tumeur sur l'épiderme sus-jacent. Les
nodules dermiques profonds fibrome-like observés dans les cas associés à
un
lymphœdème
marqué
pourraient
expliquer
l'origine
de
MK
micronodulaire. La signification clinique de la plupart de ces variantes n'a pas
été étudiée. Les variantes Lymphœdèmateuses
prétendent un mauvais
pronostic [145]. La MK anaplasique est peut-être la seule variante associée à
un comportement agressif. La raison de la dédifférenciation histologique
progressive dans certains cas de MK est mal connue. Les études portant sur
le rôle du HHV-8 et l'hôte (par exemple, l'immunité) dans les cas
anaplasiques peuvent apporter quelques réponses.
Dans notre étude, l’examen histologie a montré un aspect typique de
MK à un stade avancé avec la triple
composante (la double prolifération
vasculaire et fusiforme, l’infiltrat inflammatoire et les dépôts d’hémosidérine)
avec l’extravasation des globules rouges.
b) Cytologie
En général, les cellules fusiformes ou CK ont un cytoplasme
éosinophile,
aux
limites
bien
visibles,
leur
noyau
est
ovalaire
et
hyperchromatique, comportant des nucléoles peu visibles. Des atypies
nucléaires modérées peuvent être observées ainsi que des mitoses en
nombre variable, plus fréquentes dans les lésions tumorales.[246]
138
En microscopie électronique, les CK sont entourées d’une lame basale
discontinue, elles contiennent peu d’organites cytoplasmiques, myofilaments
et vésicules de pinocytose font particulièrement défaut, même les corps de
Weibel Palade, caractéristiques des cellules endothéliales, sont le plus
souvent absents [246].
Les CK comportent parfois, comme dans la forme associée au SIDA.
Des inclusions tubulo-réticulaires au sein de l’ergastoplasme, qui seraient
vraisemblablement induites par l’action de l’interféron.
c) Immunohistochimie
Les marquages aident considérablement au diagnostic, en particulier
dans les formes évoluées et les différentes variantes histologiques.
Les cellules fusiformes expriment une différenciation vasculaire : les
marquages avec les anticorps CD 31et CD 34 sont positifs.
Le marquage le plus intéressant est celui du virus causal, HHV8. Les
cellules fusiformes sont marquées ainsi que les cellules endothéliales des
vaisseaux anormaux (marquage nucléaire). La sensibilité et la spécificité sont
très bonnes et permettent d’utiliser ce marquage pour la distinction avec
d’autres tumeurs comportant un contingent vasculaire, y compris dans les
formes précoces.
d) Histogenèse
L’origine histogénétique de la maladie de Kaposi, et partant de ses
cellules fusiformes, a animé de nombreuses discussions et a fait l’objet de
controverses sans aboutir à une certitude absolue. [263]
A l’origine des cellules de Kaposi, les études anciennes basées sur la
microscopie optique et électronique, incriminaient diverses cellules : cellules
139
endothéliales sanguines ou lymphatique, péricytes, cellules de Schwann,
cellules
musculaires
lisses
(leiomyoblastes),
fibroblastes,
cellules
mésenchymateuses indifférenciées dites « fibromyocytes » ou autres. Les
méthodes immunohistochimiques ont éclairé sous un angle nouveau
l’histogenèse de la MK, apportant des arguments décisifs en faveur de
l’origine endothéliale des cellules de Kaposi. La question de l’origine
endothéliale sanguine ou lymphatique n’est pas tranchée formellement, du
moins pour l’instant, et reste en suspens.
De nombreux auteurs, unanimement et malgré quelques différences,
reconnaissent que les CK présentent in vivo et à des degrès variables des
sites antigéniques exprimés habituellement par les cellules endothéliales
normales. Les plus spécifiques d’entre eux sont : [264]
-Le facteur Von Willebrand, facteur VIII de la coagulation, qui est
exprimé par les cellules endothéliales surtout sanguines et, de façon
moindre, lymphatiques. Dans la MK cet antigène est exprimé surtout par les
cellules endothéliales intratumorales et plus faiblement par les CK.
-L’antigène
CD34
/HPCA,
antigène
des
cellules
souches
hématopoïétiques, qui est exprimé par les cellules endothéliales sanguines et
par les CK mais pas par les cellules endothéliales lymphatiques. [265]
-L’antigène CD31 /PECAM est une molécule d’adhésion entre les
plaquettes et les cellules endothéliales, il est exprimé par les cellules
endothéliales surtout sanguines, par les CK et à un moindre degré par les
cellules endothéliales lymphatiques.
-La thrombomoduline qui est exprimée par les cellules endothéliales
sanguines et lymphatiques et aussi par les CK [266]
140
Les antigènes CD31 et CD34, qui présentent une bonne spécificité et
sensibilité vis-à-vis des CK et permettent ainsi leur détection sur coupes
fixées, semblent être les molécules les plus intéressantes sur le plan
diagnostic.
Quant à l’oncoproteine p 53 qui est faiblement exprimée dans les
formes
classiques,
elle
semble
plus
fréquente
dans
la
MK
liée
à
l’immunosuppression iatrogène ou dans les MK à localisations multiples.
[267]
La nature tumorale ou réactionnelle de la maladie de Kaposi a fait
l’objet de plusieurs discussions sur le plan cytogénétique, les cellules
kaposiennes (CK) fraichement isolées ou établies en culture sont dans leur
grande majorité diploïdes surtout en ce qui concerne la MKC. Des lignées de
CK
entretenues
in-vitro,
bien
qu’ayant
perdu
certains
marqueurs
phénotypiques que possèdent les CK in-vivo, ne présentent pas un caractère
de cellules tumorales, ce qui est en faveur de la nature hyperplasique plutôt
que néoplasique de la MK. [268]
Par ailleurs des cellules fusiformes ont été récemment obtenues par
culture de cellules mononuclées du sang circulant de patients atteints de MK,
elles expriment surtout les antigènes leucocytaires CD45 et CD18 et plus
faiblement
l’antigène
endothélial
CD31.
Malgré
ces
différences
immunophénotypiques, il est licite de supposer que ces cellules circulantes,
qui exprimant un phénotype mixte à la fois monophasique et endothélial,
pourraient donner naissance par accumulation et prolifération locale aux CK
tissulaires. [268]
141
Les facteurs induisant la prolifération endothéliale ne sont pas
complètement établis, néanmoins, la croissance in-vitro de lignées cellulaires
dérivées de la MK nécessite la présence de surnageant de lymphocytes T
activées ou transféctées par des virus, et contenant des cytokines telles que
ILI, IL6, GM-CSF, Oncostatine M, TNF, et / ou protéine Tat du VIH. D’autre
part les CK en culture sécrètent des facteurs autocrines comme le « Basic
Fibroblast Growth Factor » (bFGF), l’lL6
et le PDGF et expriment des
récepteurs pour l’IL6 et les corticoïdes. [263,268]
3. Paraclinique
a) Biologie
En dehors d’une pathologie associée, les investigations biologiques
révèlent des paramètres dans les limites de la normale. Seule une discrète
anémie associée à une hyperleucocytose est parfois retrouvée, de même une
augmentation souvent modérée des lymphocytes et des monocytes peut
également être constatée. La moelle osseuse est habituellement d’activité
normale ou parfois modérément élevée.[162]
Reflet de l’état immunitaire, l’électrophorèse des protéines est
rarement perturbée, elle peut montrer une hyper α2 ou une hyper γ
globulinémie liée à l’âge, à une éventuelle corticothérapie ou fortuite,
Un diabète sucré a été souvent signalé. [162]
La recherche de sang dans les selles ou test de Weber, peut se révéler
positive signalant une hémorragie occulte qui pourrait être dû a des lésions
intestinales dont l’endoscopie compléterait l’étude. [162]
Dans la série de Wessemann le diabète non insulinodépendant a été
noté dans 22,4% des cas.
142
La fréquence élevée de diabète sucré trouvée dans l’étude de
Wessemann a été signalée à maintes reprises dans les études américaines et
israéliennes, mais n’a pas été trouvée chez les sujets avec la forme
endémique de MK.[15]
A signalé que la fréquence du diabète sucré non insulinodépendant
chez les sujets âgés de plus de 60 ans dans le nord d’Israël est de 5%.
Dans notre série, l’hémogramme a révélé une anémie chez 8 patients
(29,6%) hypochrome microcytaire dans 25% des cas, alors qu’un diabète
n’était présent que chez 3 patients (11%) ce qui est relativement bas
comparant avec les données de la littérature.
b) Immunologie
La sérologie HHV-8 n’est pas encore réalisée en routine pour le
diagnostic étiologique.
La MK peut etre considérée comme une
« néoplasie opportuniste »
plutôt que comme un véritable cancer. L’exérèse précoce d’une lésion
n’empêche pas l’apparition d’autres localisations. Le pronostic est corrélé à
l’état immunitaire du patient, et non au nombre de lésions.[261]
Un profil d’activation Th 1(synthèse d’interféron gamma) a été montré
pour les cellules mononuclées circulantes en culture provenant de patients
souffrant de MK épidémique, mais aussi de MK classique.[111]
Au cours de la MKC, ni le taux des lymphocytes CD4+, ni le rapport
CD4/CD8 ne sont en règle modifiés, mais une diminution de l’activité NK,
non corrélée avec la gravité de la maladie, a été signalée [270]. Ces données
méritent confirmation.
143
Dans notre série, la sérologie HHV8 a été réalisée chez seulement un
patient : Elle était positive. La sérologie syphilitique n’était positive que chez
3 patients (11%).
La confirmation des résultats obtenus dans les différentes séries de la
littérature nécessite des études immunologiques plus approfondies.
F. Diagnostique différentiel
a. Clinique :
Botriomycome : Tumeur unique, en général vascularisée, saignant au
contact et survenant après un traumatisme.
Fig 79:
79: botriomycome
Mélanome : surtout dans sa forme acrale lentigineuse ou nodulaire
d’évolution rapide
Fig 80 : mélanome acral lentiginaux
Fig81
Fig81 : mélanome nodulaire
144
Métastase
Métastase cutanée du cancer du rein.
rein. : se manifestant par une papule
ou nodule érythémateux infiltré avec un contexte clinique évocateur.
Fig 82 : Métastase cutanée d'un cancer
du rein
Tumeurs
Vasculaires
ou
fibreuses :
angiome,
lymphangiome,
angiosarcome….
Fig 83:
83: angiome
Fig 84:
84: lymphangiome
Fig 85;
85; angiosarcome
PseudoPseudo-Kaposi : entité anatomo-clinique ressemblant cliniquement et
histologiquement à une MK, et survenant sur un terrain particulier :
malformation
artério-veineuse,
membre
paralytique,
moignon
d’amputation, fistule artério-veineuse des hémodialysés. Se manifeste
par des macules érythémato-violacées pouvant devenir nodulaires ou
verruqueuses.
145
.
Fig 86:
86: pseudopseudo-kaposi
Angiomatose bacillaire, mycobactéries atypiques, CMV…
CMV… : surtout dans
le cadre de MK et SIDA.
Fig 87:
87: angiomatose bacillaire
b. Histologique
Histologique:
gique:
Le diagnostic histologique est difficile, principalement dans les formes
précoces comportant peu ou pas de cellule fusiforme, dans les formes plus
tardives peu vasculaires ou dans les variantes histologiques sus-citées.
La prolifération vasculaire peut faire évoquer une cicatrice récente ou
une télangiectasie, mais le contexte clinique permet d’écarter ces deux
hypothèses.
Un botriomycome présente généralement un aspect assez différent
(prolifération capillaire sous forme de lobules.
PseudoPseudo-Kaposi : histologiquement pareil à la MK mais il n’existe pas
de fentes Vasculaires.
146
L’angiosarcome (forme à cellules fusiformes) peut présenter par
endroit une différenciation vasculaire nette. Les atypies cellulaires sont
généralement plus fréquentes et il existe souvent des zones plus
angiomateuses que dans la MK. Le contexte clinique différent (atteinte
du visage et du scalp chez des sujets âgés) peut aussi orienter le
diagnostic.
L’acroL’acro-angiodermatite
(ou
dermatite
pigmentée
purpurique)
présente un aspect proche cliniquement et histologiquement. Il existe
une prolifération de petits vaisseaux dilatés au niveau du derme
superficiel, centrés dans les papilles dermiques et ne s’étendent pas
dans le derme profond. La présence d’un infiltrat inflammatoire est en
faveur de la maladie de Kaposi, en particulier sa composante
plasmocytaire. Le diagnostic est aidé par la clinique : présence d’une
insuffisance veineuse ou d’une malformation artério-veineuse locale.
Le lymphangiolymphangio-endothéliome bénin (ou
lymphangiome
acquis
progressif) : des vaisseaux irréguliers dissèquent le collagène mais il
n’y a pas d’infiltrat, de plasmocytes, de globules rouges extravasés, de
dépôt d’hémosidérine ni de tendance à la néovascularisation autour
des structures dermiques existantes, contrairement à la MK.
L’hémangionne en cible : L’aspect histologique a en commun avec
celui de la MK l’aspect anguleux des vaisseaux disséquant le collagène,
les globules rouges extravasés, les dépôts d’hémosidérine et la
présence de cellules fusiformes à la phase tardive. Cependant,
l’hémangiome en cible a une architecture différente : la lésion est bien
limitée, avec une architecture triangulaire à pointe inférieure et peut
147
présenter des images de projections papillaires intraluminales, de
thrombus fibrineux, absents dans la MK.
L’angiomatose bacillaire : L’aspect peut être proche mais certains
arguments font évoquer une angiomastose bacillaire : présence de
neutrophiles, de cellules endothéliales épithélioides et de bactéries
visibles sous forme d’amas granuleux (bien visualisés par des
colorations spécifiques). Il n’y a pas dans l’angiomastose bacillaire de
cellules fusiformes, de globules hyalins, ni de vaisseaux anguleux
disséquant le collagène : les vaisseaux sont petits, ronds, dans un
stroma œdémateux.
L’hémangiome
L’hémangiome microveinulaire peut parfois être pris pour une MK
devant la présence de petits vaisseaux sanguins, branchés de façon
irrégulière, ressemblant à des veinules collabées (les lumières sont
étroites ou absentes). Cependant il n’y a pas de plasmocytes, de
globules hyalins ni de cellules fusiformes.
L’hémangioendothéliome à cellules fusiformes associe un contingent
de vaisseaux à parois fines à des zones plus cellulaires composées de
cellules fusiformes. Cependant les espaces vasculaires sont très
dilatés,
contenant
des
thrombus
et
sont
bordés
de
cellules
épithélioîdes à noyau vésiculeux.
L’histiocytofibrome, en particulier, dans la forme anévrysmale, peut
prêter à confusion avec la MK : il existe une prolifération de cellules
fusiformes au niveau dermique. Dans les formes anévrysmales cette
prolifération cellulaire s’associe à des espaces pseudovasculaires non
bordés de cellules endothéliales, parfois remplies de globules rouges
148
et pouvant donc faire évoquer des capillaires. En périphérie, il existe
des images caractéristiques d’encapsulement de fibres de collagène
par les cellules tumorales, ce qui peut aider au diagnostic.
D’autres tumeurs à cellules fusiformes peu différenciées peuvent être
confondues avec la MK dans une forme peu vasculaire ou même anaplasique.
Le diagnostic d’une tumeur indifférenciée sera orienté par différents
marquages, y compris les marqueurs mélanocytaires. On pourra évoquer
principalement un fibrosarcome,
fibrosarcome un léiomyosarcome,
léiomyosarcome un mélanome malin
desmoplastique,
desmoplastique ou même un carcinome
carcinome épidermoïde dans une forme
sarcomateuse, si ces tumeurs se présentent dans des formes très peu
différenciées.
G. Classification de la MK
La MK est une affection énigmatique qui apparait dans différentes
formes épidémiologiques, cliniques et histologiques. Au fil des ans, ce
polymorphisme a donné lieu à de nombreuses classifications, et même
aujourd’hui, aucune classification uniforme n’a pu été établie.
La classification de KRIGEL, mise en place depuis 1983, est la plus
communément utilisée et la plus simple pour stadifier toutes les formes de la
MK excepté celle associé à l’infection au VIH, afin d’apprécier la gravité de la
MK et permet ainsi d’orienter la stratégie thérapeutique. Elle décrit quatre
stades : [28]
149
Tableau : classification KRIGEL de la MKC.
MKC.
Stade I
forme cutanée pure, localisée, peu agressive sur le plan histologique
Stade II
forme cutanée localement agressive avec ou sans adénopathies locorégionales
Stade III
forme cutanéo-muquense généralisée et /ou ganglionnaire
Stade IV
forme viscérale.
Nous nous sommes basées sur cette classification pour stadifier nos
patients. On a note une prédominanace du stade I avec 63% des cas, suivi du
stade IV avec 18,5%.
63 % : stade I
14,8 %: stade II
3,7 % : stade III
18,5 % : stade IV
En 2003 un nouveau système de stadification a été élaboré. Il est basée
sur des critères objectifs, permettant de suivre de près la variabilité clinique
de la MKC, et rend plus facile les choix thérapeutiques. Ce système se
compose de quatre étapes basé sur les lésions cutanées, la localisation, la
présence ou non de complications, et la participation viscérale. [271]
150
Tableau12 : système de stadification de la MKC de Brambilla
Stade
Lésion
Localisation
Comportement
Evolution
I- MacroMacro-nodulaire
Nodule ou
MI
Non agressif
a. rapide
macule ou les
b. lente
deux
IIII- Infiltrative
IIIIII- Floride
IVIV- Disséminée
Plaques
Complications
Lymphœdème
Lymphorrhée
MI
Localement
a. rapide
Hémorragie
agressif
b. lente
Douleur
Nodules
Membres,
Localement
a. rapide
Impotence
angiomateux
faible
agressif
b. lente
fonctionnelle
et plaques
prévalence
Nodules
Membres,
Disséminé,
a. rapide
angiomateux
tronc, tête
agressif
b. lente
Ulcérationa
et plaques
L’atteinte viscérale (stadeV) comprend: atteinte buccale, pharyngée,
digestive, ganglionnaire, de la moelle osseuse et des poumons.
L’évolution rapide: augmentation du nombre total des nodules ou
plaques ou de leur surface totale dans les trois mois suivant l'examen
clinique.
a : Tous sont répandus dans les stades III et IV, le lymphoedème et la
lymphorrhée sont observés au stade II, rarement en stade I.
A. Traitement
1. But
La physiopathologie de la MK telle qu’elle est perçue à travers les
données actuelles et le terrain sur lequel survient cette affection font que le
traitement ne doit pas visé à tout prix la rémission complète, au risque
151
d’aggraver ou d’induire un déficit immunitaire, mais surtout rétablir et
respecter le confort et une bonne qualité de vie du patient. L’aphorisme
« primiun non nocere » garde ici, peut être plus qu’ailleurs, toute sa valeur.
Les options thérapeutiques sont basées sur le stade de la maladie, le
mode d’évolution, la clinique, et le statut du système immunitaire [30]. Vu
que l’histoire naturelle de la MK est variable, l’évaluation de la réponse
thérapeutique peut être difficile.
Les patients doivent donc être informés que la MK est une maladie
multicentrique et sa régression nécessite le plus souvent une approche
systémique. La combinaison des thérapeutiques locales et systémiques dans
certains cas peut être préférable.
2. Moyens
a) Traitements locaux
(1)
L’exérèse chirurgicale
En cas de maladie localisée, la chirurgie par excision peut-être utile.
[30,272].
L’amputation chirurgicale peut-être également utilisée pour les
nodules cutanés sur des zones gravement affectées.
Faite
au
bistouri
froid
ou
mieux
au
bistouri
électrique
avec
électrocoagulation, ce geste est rapide et bien contrôlé. Fort utile dans
certaines localisations affichantes telle que paupières, bouche voire fourreau,
en cas de masse tumorale volumineuse ou très gênante ainsi que pour des
lésions qui saignent abondamment, digestives en particulier.
Malgré ses avantages, cette méthode est grevée de récidives [272], en
raison du phénomène de Koebner incriminé dans la MK.
152
Dans notre série, une exérèse chirurgicale d’une grande lésion
nodulaire ulcérée, a été réalisée secondairement chez un patient n’ayant pas
répondu à la 1ère ligne de chimiothérapie avec bonne évolution clinique, alors
que l’amputation a été préconisée chez 1 patient d’emblée vu le caractère
agressif et destructeur de la maladie.
La localisation de la MK au niveau du pénis, a été traitée souvent dans
la littérature par excision chirurgicale. [224]
Toutefois, la chirurgie reste une alternative thérapeutique qui est mal
documentée dans les publications sur la MKC. Brenner et al ont rapporté
rétrospectivement les
résultats
du traitement chirurgical
de
52 cas
symptomatiques de MKC localisée: le temps médian de progression était de
60 mois et 67% des patients sont restés sans progression après 2 ans. [273]
Cependant, les cas de phénomène de Koebner sur les cicatrices de
chirurgie ont été signalés et ceci doit être pris en compte au moment de la
décision de l'exérèse chirurgicale des lésions. [274]
(2)
La cryothérapie
Ce traitement par le froid extrême est une méthode facile et peu
couteuse.
Un réservoir thermo-isolé muni d’un gicleur permet de pulvériser
l’azote liquide sur les lésions jusqu’à l’observation d’un givrage. Chaque
séance doit comporter au moins deux cycles de congélation espacée de 3
semaines et de décongélation, de plus de 60 secondes par lésion chacun. Les
zones congelées sont après chaque séance le siège d’une nécrose
superficielle qui s’élimine emportant avec elle la lésion kaposienne, elle aussi
153
nécrosée, par chute d’escarre vers le 5ème jour. La cicatrisation de
l’ulcération résultante demande 8 autres jours environs.
Cette méthode permet de bons résultats avec des taux de rémission
complète ou partielle de près de 88%. La récidive est fréquente, elle
s’explique par la persistance de foyers kaposiens au niveau du derme
profond à l’histologie.
Cette technique trouve ses indications dans les lésions cutanées
superficielles de moins de 1 cm de diamètre ainsi que les lésions
palpébrales. [278]
Les effets indésirables sont dominés par les douleurs transitoires des
premières heures et les dyschromies souvent transitoires.
Plus profonde est la cryochirurgie qui est une congélation par contact
avec une cryosonde. La profondeur de la congélation peut être évaluée
empiriquement aux deux tiers de la largeur du halo congelé autour de la
lésion ou mieux par la mesure de l’impédance des tissus mous. En pratique,
des électrodes d’impédance-mètre sont placées sous les lésions, avec ou
sans contrôle échographique, et la cryosonde, de diamètre adapté, est
appliquée jusqu’à congélation coïncidant avec l’atteinte d’une impédance de
500KQ. Après décongélation il est licite de recongeler la lésion dans les
même conditions.
Habituellement il n’est pas nécessaire de renouveler ce traitement dont
les suites sont identiques à celles de la cryothérapie ou à peine plus
marquées. Cette technique est intéressante, elle permet un meilleur contrôle
de la congélation et une destruction plus sélective des tissus. Son efficacité
est évaluée à 97% de rémission lésionnelle complète. [278]
154
Cependant, elle est réservée à des lésions de moins de 3 cm, et aux
centres disposant de l’appareillage. Des séquelles hypochromiques et parfois
atrophiques sont fréquentes. [278]
Dans la série de Alioua à Rabat, la cryothérapie a été utilisée Dans 5
cas avec des résultat satisfaisants. Les nodules traités ayant régressé sans
récidive.
Dans notre série, cette technique a été réalisée chez 2 de nos patients,
ayant ammené à l’affaissement des lésions nodulaires.
(3)
Le traitement par laser
Dans le même objectif, le laser CO2 plus rapide que le laser argon,
permet la destruction et la vaporisation des lésions aussi efficacement que la
chirurgie classique, mais le risque de projection de particules virales, qui est
également possible avec l’électrocoagulation, en limite l’emploi et impose
des précautions.
Par
contre
le
lasser
à
colorant
pulsé
n’est efficace,
quoique
transitoirement, que sur les lésions maculeuses. De même, la coagulation
aux infrarouges n’a apporté de résultats acceptables que pour les lésions
localisées au tronc ou aux bras. [275,276]
Akkari et Al. a rapporté les 2 premiers cas de MKC des pieds traités
avec succès par le laser Nd :YAG 1064 nm long pulse [277]
L’intérêt de ce laser dans le traitement des lésions vasculaires est bien
connu. D’autres études ont démontré aussi son efficacité dans le traitement
des localisations digestives ou pulmonaires de la MK.
Ces attitudes n’ont été utilisées chez aucun de nos patients.
155
(4)
La radiothérapie
La maladie de Kaposi est très radiosensible et des doses de 15 à 40 Gy
entrainent un taux de rémission partielle ou compris entre 40 et 90%, l’effet
étant globalement moins bon dans les MK associées au VIH qu’au cours de
MK classique ou endémique [279]. La radiothérapie peut être utile dans des
formes localisées, maculeuses, papuleuses ou nodulaires, cutanées ou
muqueuses. Certaine localisations telles que la cavité buccale, l’œil, les
plantes peuvent cependant se compliquer d’ulcérations douloureuses et
doivent être confiées à des équipes spécialisées.
La dose et le nombre de séances restent mal codifiés, certains
protocoles fractionnent la dose de 20 à 30 grays en 5 à 20 séances, d’autres
proposent au contraire jusqu’à 8 grays en une fois.
La radiothérapie donne de bons résultats dans la MKC. Certains
auteurs font état de 80% de rémissions complètes dans la
MKC avec une
durée de rémission moyenne de 2 ans. [279]
Caccialanza et al. ont vérifié l’efficacité et la sécurité de la
radiothérapie dans une étude rétrospective réalisée sur 711 lésions de MKC
et 771 liés au VIH. Les auteurs ont montré un taux de guérison de 98,7%
chez les patients atteints de MKC après 13,5 ans de suivi à partir de la fin de
la radiothérapie. [280]
En dépit de ces résultats forts séduisants, la radiothérapie présente
certains inconvénients parfois mal tolérés telle la mucite presque constante
dans l’irradiation buccale. Elle reconnait aussi des limites d’efficacité sur les
lésions étendues et œdémateuses, ou techniques comme pour le traitement
des surfaces complexes (bouche et pourtour orbitaire), ou celui des lésions
156
multiples. La radiothérapie ne doit pas être proposée pour le traitement du
lymphœdème kaposien d’un segment de membre, qu’elle risque d’aggraver
[279]
Les effets secondaires varient entre un œdème, dermatite exsudative
diffuse, et des modifications chroniques de la peau, telles que la fibrose et
l’hypopigmentation. Dans certains cas, des corrections chirurgicales ont été
nécessaires. [281]
L’irradiation même efficace d’une lésion n’empêche pas l’apparition
d’autres lésions à distance, en particulier muqueuses et /ou viscérales. Les
récidives sont par ailleurs d’autant plus fréquentes que la dose d’irradiation a
été faible. La pigmentation séquellaire qui est fréquente est un préjudice
esthétique qui mérite d’être signalé. [281,282]
Tableau 13 : études rapportées dans la littérature
littérature sur l’utilisation de la radiothérapie dans la MKC.
Traitement
Activité de la MKC/
Résultats
Ligne thérapeutique
Effets
secondaires
Référ
ence
LFR mégavoltage :
-89% Limité aux MI
RC :39%
Fibrose et
1fraction 8Gy
-Att viscérale non
RM :0%
œdème
spécifiée
Rm :7%
grade I :91%
LFR megavoltage :
-chimiothérapie
RC :60%
grade II et III: 6%
1fraction 6Gy
précédente
RM :26%
[283]
Rm :14%
LFR orthovoltage :
Lésions
RC :98,5%
Radiodermite
dose moyenne 29Gy (98% Ry
symptomatiques des
RM :1%
aiguë en 3
X de contact : 5Gy x 1-
MI (61%) ou MS (35%)
lésions
2/sem
traitement local
(1 patient)
[280]
Précédent
LFR : radiothérapie par champ local ; RC : réponse complète ; RM :réponse majeure ;
Rm :réponse mineure
Alioua a rapporté dans sa série 4 malades qui ont bénéficié d’une
radiothérapie sur les sites tumoraux avec une rémission partielle de 80%.
157
Dans la série de Errihani, la radiothérapie a été administrée chez 34
patients sur 91, en première intention chez 33%. Les résultats obtenus : 38%
de RC et 38% de RP (majeures ou mineures), le taux de RC a été amélioré par
l’association à un traitement systémique dans 46% des cas.
(5) Les chimiothérapies intralésionnelles
(a)
Chimiothérapie antimitotique
Parmi
les
drogues
proposées
dans
cette
chimiothérapie
intralésionnelle. La bléomycine et la vinblastine sont les plus souvent
utilisées. Cependant la bléomycine provoque fréquemment des nécroses
douloureuses, c’est pour cela que la vinblastine garde la préférence de
nombreux auteurs malgré quelques effets secondaires. [284]
La vinblastine est préparée à une concentration de 0,1 à 0,5 mg/ ml
dans de la xylocaïne à 1%. L’injection se fait franchement au cœur de la
lésion dans la masse infiltrée tumorale et non sous la lésion. La dose
conseillée est de 0,1 ml par 0,5 cm² de surface. Aux concentrations de 0,2 à
0,5 mg/ml, une cure unique est souvent suffisante pour des lésions peu
infiltrées. Dans les lésions plus épaisses (> 1 cm) ou très infiltrées 2 voire 3
ou 4 injections sont nécessaires.
L’intervalle entre 2 injections est de 15 jours au minimum. La lésion
doit devenir plane, perdre son caractère érythémateux et laisser place à une
pigmentation marron. Des taux de rémissions complètes ou partielles de 94%
des cas font de la vinblastine un traitement local très efficace. [284]
Malgré cette efficacité, la Vinblastine provoque des effets secondaires
indésirables. La douleur intense in situ, au moment de l’injection mais
158
occultée par la xylocaïne, réapparait 24 à 48 heures après et dure 2 à 5
jours.
Rarement un œdème, une bulle voire de la nécrose peuvent être
observés, surtout pour des concentrations de 0,5 mg/ml. Un état fébrile 24 à
48 heures après l’injection et qui dure 2 jours. Une alopécie peut survenir
lorsque l’injection est faite sur une zone pileuse. Ces effets secondaires sont
modérés ou absents à la dose de 0,05 mg/ml de vinblastine [278]
Tableau 14:
14: étude évaluant la vincristine intralesionnelle dans la MKC.
Traitement
Activité de la
Résultats
Effets secondaires
Référence
Erytheme ou
[284]
MKC/Ligne
thérapeutique
1) vincristine
vincristine
Stade Ib non
1)RC: 76%
sulfate
compliqué
RP: 18.5%
prurit:14%
intralésionnelle:
Non viscérale
PD : 0.7%
(grade I 10%,
1inj/nodule
1ère ligne non
Stabilité: 0.7%
grade II 2%,
2) pas de
spécifiée
2) RC : 4-6%
grade III 2%)
traitement
RP :réponse partielle ; PD :apparition de nouvelles lésions, >25% d'augmentation dans les lésions, ou
l'aggravation des complications
Dans notre série un seul patient a reçu des infiltrations de bléomycine
intralésionnelles avec une diminution de la taille voire une disparition de
certaines lésions papulo-nodulaires mais sans, en revanche stopper la
progression et l’apparition de nouvelles lésions cutanées.
( b)
L’interféron alphaalpha-2 intralésionnel
En dehors de son activité anti-tumorale, antivirale et immunomodulatrice, l’interféron inhibe la mobilité des cellules endothéliales in-vitro
et inhibe la prolifération vasculaire chez les souris, il est efficace sur
l’hémangiome infantile.[285]
159
L’interféron alpha est synthétisé par les leucocytes les macrophages et
les fibroblastes en cas d’infection virale. Une vingtaine de sous-types
d’interféron ont été identifiés. Ses effets secondaires sont à type de fièvre,
d’asthénie
d’amaigrissement,
une
légère
neutropénie,
un
syndrome
dépressif. [285]
Ces caractéristiques suggèrent que l’interféron alpha puisse être utilisé
dans la maladie de Kaposi dont l’origine est une hyperplasie des cellules
d’aspect fusiforme et vasculaire.
A. Trattner a utilisé l’interféron α 2a en intralésionnel, chez des
malades atteints de MKC, à la dose de 3 millions d’unités pour des lésions de
3 à 6 cm de diamètre, 5 jours par semaine pendant 4 semaines. Chez les
patients ayants montré une réponse clinique favorable, ce traitement a été
poursuivi à la même dose 3 fois par semaine, alors qu’en l’absence
d’amélioration, la dose a été augmentée à 6 voire 9 millions d’unités et
instaurée 5 jours par semaine pendant 4 autres semaines. Sur les 10 patients
traités, 2 ont présenté une rémission complète, 7 une rémission partielle. Le
dixième patient est considéré comme échec devant l’absence d’amélioration
suite à l’abandon avant la 4èmesemaine pour des raisons relevant de
l’anecdote. [286].
Tableau 15 : étude évaluant l’INF α2 intralesionnel dans la MKC.
Traitement
Activité de la
Résultats
Effets secondaires
Référence
MKC/Ligne
thérapeutique
Interferon alfaalfa-2
Injection 1 lesion:3-
RC :20%
Sd pseudo-grippal : 80%
intralésionnel
6 cm
RM :70%
lymphopénie : 20%
3 M U 5j/sem pour 4
Non viscerale
Rm :10%
augmentation des PAL :
sem et dose variable
Radiotherapie
pour 4 sem additionelles
précedante
20%
Dose moyenne:104MU
160
[286]
(c)
L’interleukine2
Cette cytokine est le principal facteur responsable de la stimulation des
lymphocytes
T
cytotoxiques
ou
lymphocytes
Natural-killer
(NK)
les
transformant en LAK (lymphokine active killer cells). Ces lymphocytes activés
sont capables de provoquer la lyse des cellules tumorales, ce qui explique
l’indication de l’interleukine 2 dans le traitement des néoplasies. Grace au
génie génétique, il a été possible d’obtenir l’interleukine 2 ou « rIL-2»
(recombinant interleukine- 2) en bonne quantité. [287]
La rIL-2 est administrée en intralésionnelle à raison de 35 à 70 x 104
unités par jour, avec de très bons résultats en dépit de plusieurs effets
secondaires
tels
que
fièvre,
anorexie,
fatigue
générale
transitoire,
hyperéosinophilie et anasarque.
Ces effets secondaires sont habituellement bien supportés ou aisément
corrigés.
De sa part, Shibagaki rapporte le cas d’un patient âgé de 83 ans, traité
par rIl-2 à la dose hebdomadaire de 350 kilo-unités pendant 26 semaines
soit une dose totale de 9100 kilo-unités, la disparition des lésions sans
effets secondaires a été observée avec un recul de 13 mois. [287]
( d)
L’ionophorèse
Encore au stade expérimental, cette technique non invasive dopant par
un champ électrique la pénétration transcutanée des drogues et principes
actifs, l’ionophorèse tente de supplanter les injections et infiltration intralésionnelles.
Le succès de l’administration de la Vinblastine par cette technique a été
noté chez 31 patients avec MK-SIDA par Smith. [288]
161
( e)
Les scléroses
Dans les lésions endobuccales exophytiques de moins de 2,6 cm de
diamètre, ces Injections de 3-tetradécylsulfate de sodium (Trombovar®3%)
sont utilisées à défaut d’autre méthode. Les lésions noircissent sans douleur,
au troisième jour, une nouvelle injection est parfois nécessaire pour parfaire
un résultat jugé insuffisant. En 2 à 3 semaine réduisent leur taille en
moyenne de 80%, ce résultat peut se maintenir plus de six mois. [278]
(6)
Traitement topique: L’Imiquimod topique:
Dans une étude publiée par Celestin Schartz et al, l'imiquimod crème a
été appliqué sous occlusion 3 fois par semaine pendant 24 semaines, 8
patients sur 17 (47%) ont présenté une réponse clinique globale (2 complètes
et 6 réponses partielles). La progression tumorale a été notée chez 6
patients. Les effets secondaires les plus fréquents étaient le prurit local et
l'érythème, vus chez 53% des patients, généralement bien tolérés.
Tableau 16:
16: étude évaluant l’Imiquimod topique dans la MKC.
Traitement
Activité de la
Résultats
Effets secondaires
Référence
MKC/Ligne
thérapeutique
Imiquimod 5%
< 10 Lésions
Par patient
Prurit et érythème
crème sous
traitées / patient
•
RC : 12%
local
occlusion, 3
Limitées aux
•
RP : 35%
(grade < III) :53%
x/sem pour 24
MI :60%
Par lésion
Traitement arêté
•
:18%
sem
RC + RP :
[289]
56%
(7) Les patchs
patchs à la nicotine
On a démontré l'inefficacité des patchs à la nicotine. Dans une étude
menée par Goedert et al, ces derniers n'ont eu aucun effet démontrable sur
162
les lésions nodulaires de la MKC et même sur les niveaux des anticorps
HHV8.
Tableau 17 : étude évaluant les patchs
patchs de nicotine dans la MKC.
Traitement
Traitement
Activité de la Résultats
MKC
1:patch nicotine: 1/2j
Moyenne
1
2
3
1-2 :
11lesions/patient
RC 8%
RC 4%
RC 4%
érythème local
de 0.5 à 3 cm
RM 17%
RM 21%
RM 8%
sévère :29%
separées >
Rm 33%
Rm 42%
Rm 38%
suspension
6cm
PD 42%
PD 33%
PD 54%
temporaire 19%;
2: patch placebo:1/2j
3 : pas de traitement
Effets
secondaires
Référ
-ence
[290]
suspension
définitive 10%
(8)
Les bas de contention
La thérapie de compression est la base du traitement des troubles
lymphatiques, une étude contrôlée ayant évalué son efficacité dans les
lymphœdèmes liés à la MKC : Parmi 65 patients atteints de MKC avec un
lymphœdème au-dessous du genou, 50 ont reçu des bas élastiques, 60%
(30/50) ont connu une réduction de volume du membre, tandis que 40%
(20/50) ont eu une augmentation de volume du membre. En revanche, tous
les patients (15/15) du groupe non traité ont eu une augmentation de
volume du membre. Aucune corrélation entre la réduction de lymphœdème
et la chimiothérapie systémique ou locale n’a été observée, ces résultats
suggèrent que les bas élastiques peuvent être des outils importants pour le
traitement du lymphœdème associé au classique KS.
163
Tableau 18:
18: étude évaluant les bas de contention dans la MKC.
Traitement
Activité de la
Résultats
Résultats
MKC/ Ligne
Effets
Référence
secondaires
thérapeutique
1) Bas de
Lymphœdème
contention
unilatéral Grade II
2) sans bas
(au dessous des
de contention
genoux)
(9)
1)Réduction du volume:60%
Augmentation :40%
2) Augmentation 100%
lésions
hémorragiques
[291]
bien tolérées
Le camouflage des lésions
Bien qu’il ne soit pas à vrai dire un traitement, le camouflage par
divers artifices s’impose pour des lésions affichantes ou stignatisantes
juticiables ou non de divers traitements.
b)
Traitements généraux
(1)
Chimiothérapie générale
Les agents anticancéreux sont souvent réservés aux patients avec une
maladie diffuse documentée [292]. Ils attaquent les deux lésions cutanées et
viscérales de la MK, inhibent la croissance cellulaire et la prolifération
tumorale.
Les combinaisons de chimiothérapie seront réservées à la MKC diffuse
et agressive.
(a)
La monochimiothérapie
Avant l’utilisation de la doxorubicine liposomale pégylée (PLD), divers
agents chimiothérapeutiques ont été testés tant en première qu’en deuxième
ligne dans des études de petites envergures, avec des résultats prometteurs.
164
L’Etoposide, vinblastine et bléomycine sont des drogues actives dans la
MKC.
♦ La Vinblastine,
Vinblastine chef de file des monochimiothérapies anti-kaposiennes,
qui est prescrite à des doses hebdomadaires de 0,1 mg/ kg, allant de 4 à
8 mg selon la tolérance hématologique donne des réponses cliniques
variantes entre les sujets, elle demande 13 semaines en moyenne.
Malgré des effets secondaires dominés par les vomissements et la
neutropénie, les résultats sont bons dans la forme classique, avec près de
90% de rémissions complète ou partielles qui peuvent être durables en
restant précaires. [293]
♦ L’Etoposide est administré par voie orale ou mieux en intraveineux à la
dose quotidienne de 150 mg/ m2 / jour, soit 450 mg/ par cure de 3 jours
successifs, répétée toutes les 4 semaines. Proposé en monothérapie chez
les MK-SIDA, ce schéma a permis, après 6 à 7 cures en moyenne, 76% de
rémission partielle ou complète allant jusqu’à 9 mois.
Une étude publiée par Brambilla et al. a comparé l’étoposide oral avec la
vinblastine par voie intraveineuse dans le traitement de MKC. Aucune
différence significative entre les deux médicaments n’a été observée en
termes de taux de réponse (74% vinblastine versus 58% pour étoposide, p=
0,3) de la durée de la réponse, ou de la survie.
Les effets secondaires des traitements ont été limités, bien que la
toxicité hématologique fût plus importante pour la vinblastine. . [294]
♦ LeTeniposide administré à la dose de 360 mg/m2 toutes les 3 semaines,
s’est montré moins satisfaisant avec uniquement des rémissions partielles
au taux de 40%. [292]
165
♦ La Gemcitabine : un analogue de la désoxycytidine avec une activité
cytotoxique, utilisée dans le traitement des tumeurs solides, et qui n’a pas
de graves effets secondaires. Douze patients atteints d'une forme
récurrente et agressive de MKC précédemment traitée par chimiothérapie
ont été traités avec de la gemcitabine administrée par voie intraveineuse à
la dose de 1,2 g / semaine pendant 2 semaines, suivie par un intervalle de
1 semaine, jusqu'à ce que la réponse maximale a été atteinte : 91,6% ont
obtenu une réponse objective: 9% de réponse complète et 91% de
réponses partielles. La toxicité était limitée. [295]
♦ La Bléomycine : semble la plus régulièrement efficace de toutes les
molécules, elle permet les rémissions les plus durables de toutes les
formes de MK y compris associée à l’immunosuppression. Habituellement
proposée par voie intramusculaire pour sa simplicité, la Bléomycine est
utilisée soit à la
dose de 5 mg/j, 3jours de suite toutes les 2 à 3
semaines, ce schéma permet de 48 à 74% de rémissions globales.
Rarement proposés, les schémas utilisant la voie intraveineuse, à la dose
de 15 mg toutes les deux semaines offrent des résultats similaires tant en
efficacité qu’en tolérance. [296]
Les principales réactions indésirables sont la fièvre, et les toxidermies
dont les pigmentations linéaires d’aspect flagellé débutant par des lésions
eczématiformes qui laissent des traces caractéristiques de la Bléomycine, les
nodules sclérodermiformes, et les mucites. Il lui est également accordé des
effets
plus
graves
que
sont
la
fibrose
pulmonaire,
l’insuffisance
hépatocellulaire et les nécroses distales par phénomène de Raynaud sévère.
[296]
166
Le groupe de Brambilla et al a publié les résultats d’un essai prospectif
en utilisant la vinblastine et la bléomycine chez 29 patients avec MKC. 21%
des patients ont achevé une réponse complète (RC). La réponse maximale est
atteinte après une médiane de 5 mois, avec une durée moyenne de réponse
de 4 mois. Les auteurs ont observés 11 cas de neutropénie, dont 3 ont été
grade 4. [296]
♦ Les anthracyclines en monothérapie, ont été évaluées avec succès aussi
bien dans leur forme classique que sont la Doxorubicine, l’Epirubicine,
l’Idarubicine, le Mitoxantrone que dans les formulations liposomiales de la
Doxorubicine et de la Daunorubicine. Grâce aux liposomes, ces molécules
absorbées, de manière sélective par les cellules tumorales, ce qui permet
d’augmenter
habituellement
leur
efficacité
observés,
et
réduire
c’est-à-dire,
les
effets
neutropénie,
secondaires
vomissements,
alopécie, neuropathie périphérique ou mucite. [292]
L’Epirubicine, administré toutes les 3 semaines à la dose de 90 mg/m²,
donne un taux de réponse globale de 42% au bout de 7 cures et au prix
d’une hématotoxicité modérée.
En formulation classique, la Doxorubicine est utilisée à la dose
hebdomadaire de 15mg/m² en IV. En moyenne 13 cures permettent un taux
de réponse partielle de 10% allant jusqu’à 64% en considérant même les
réponses mineures. [292]
♦ Les antracyclines liposomiales : l’encapsulation de la Doxorubicine
conventionnelle dans des liposomes pégylés permet une distribution
préférentielle de cette drogue dans les tumeurs qui ont des vaisseaux
sanguins
anormaux
à
haute
perméabilité
167
vasculaire
aidée
par
l’extravasation des liposomes. En outre, une anthracycline liposomiale
prévoit en théorie l’avantage d’une plus longue demi-vie plasmatique et
moins de toxicité aux organes cibles par rapport aux anthracyclines
conventionnelles. [297,298]
Sur la base de la forte activité de la doxorubicine liposomale pégylée
(PLD), Di Lorenzo a procédé à une analyse rétrospective multicentrique pour
évaluer l’activité (la réponse tumorale, l’atténuation des symptômes) et la
tolérance du PLD chez les patients atteints de MKC qui n’avaient pas reçu de
chimiothérapie systémique préalable et qui n’ont pas d’atteinte viscérale.
Cette étude représente la plus importante étude rétrospective du PLD
en première ligne de chimiothérapie dans MKC. [297]
Les patients ont été traités avec des PLD, 20 mg/m², administrée
toutes les 3 semaines par injection intraveineuse. 71% de réponse objective
ont été obtenue avec ce protocole avec une médiane de réponse de 25 mois
et un profil de toxicité acceptable.
En effet dans cette étude 54% de RC ont été observées dans le
stade II alors que les RC ont été observées dans seulement 15% des stades III
et 0% au cours de la phase IV.
En deuxième ligne, cette drogue parait également efficace. Dans
une étude rétrospective incluant 35 patients des RC ou RP de 80% ont été
observées avec survie sans progression de 9 mois et SG à 2 ans 75%
Les PLD sont plus actives qu’un protocole de polychimiothérapie
ABV (Adriamycine-Bléomycine-vinblastine) à doses « faibles » ou qu’une
bithérapie par Bléomycine et Vincristine, ce qui leur donne une place
privilégiée dans le traitement de la MK. [297,298]
168
Tableau 19:
19: études rapportées dans la littérature sur l’utilisation de monochimiothérapie systémique
dans la MKC.
Traitement
Activité
de
la Résultat
MKC/Ligne
Effets
RéféRéfé-
s
secondaires
rence
[293]
thérapeutique
Vinblastine IV:
Disseminée >30% SC
RC : 50%
Leucopénie :10%
6mg/m2/15j, arrêt 2
Limitée aux members
RP : 40%
Nausée :10%
mois après RC ou PM
80%
Stabilité
Durée moyenne 8mois
Non viscerale
10%
1ère ligne
Etoposide PO :
Localement agressive
RC : 35%
Leucopénie 35%;
100mg jr 1-3 puis jr
82%
RP : 41%
Nausée:65%
1-4 puis jr 1-5/3sem
Disséminée et viscerale
PD : 6%
puis 100-150 mg
18%
j 1-5/4sem, 9-12fois
1ère ou 2ème ligne
Gemcitabine IV :
IIa IV compliqué
RC : 9%
Cytolyse
1.2 g/sem pour 2sem,
(IVb,IIIb++)
RP 91%
hépatique :18%;
repeté après intervalle de
Viscerale 25%
1sem
2ème
[294]
[295]
Leucopénie :18%
ligne
erythème fixe
(Arret 2 cycles après RM)
Moyenne 7 cycles
Vinblastine IV
IIb-IV (IIIb, IVb++)
Jusqu’à 10 mg/3sem +
Viscerale 7%
Bleomycine IM
1ère ou 2ème ligne
RC :21%
Neutropenie 38%
RP :76%
(grade IV:10%)
[296]
Neurotoxicité
15 U j 1, 8, 15, puis
grade I:7%
/3sem
Mediane 8 cycles
PLD IV :
IIa; IV compliquée (IIb,
RC :29%
Neutropenie :16%
20mg/m²/3sem
III++)
RM :42%
Anemie :5,5%
Moyenne 9cycles
Non viscerale
Rm :11%
Thrombopénie :4%
1ere intention
MS :11%
Vomissement :4%
PD :7%
Sd main-pied :5,5%
PLD IV :
IIa; IV compliquée (IIb,
RC :10%
Neutropenie :20%
20mg/m²/3sem :
III ++)
RM :70%
Anemie :5,5%
Moyenne 9cycles
Non viscerale
Rm :0%
Thrombopénie :4%
2ème intention
MS :10%
Vomissement :10%
PD :10%
Mucite :5%
MS : maladie stable
169
[297]
[298]
De même, la Daunorubicine liposomiale a confirmé son efficacité et sa
bonne tolérance en monothérapie dans le traitement de la maladie de Kaposi
pulmonaire chez MK-SIDA avec un taux de réponse globale de 81%.
♦ Les taxanes :
Dérivés de l’écorce d’if, les taxanes forment une classe thérapeutique
très active dans les cancers du sein et de l’ovaire, et constituent une voie très
prometteuse contre la MK.
Cette classe est représentée par le Docetaxel et le Paclitaxel.
Ce
dernier a été utilisé à la dose de 135 mg/m² toutes les 3 semaines (cures
allant de 9 à 36 semaines). Une prémédication par corticoïdes associée aux
antihistaminiques doit entourer la perfusion afin de réduire les risques de
toxicité immédiate. [299,300]
Les effets indésirables les plus courants sont la neutropénie, une
urticaire survenant 7 à 10 jours après la cure, une insuffisance rénale, une
cardiomyopathie, une fièvre et une hyperéosinophile. Des œdèmes et/ou des
épanchements séreux peuvent survenir après 10 à 15 cures. [299,300]
Dans une étude récente, Fardet et al. Ont décrit 12 patients VIHnégatifs atteins de MK qui ont été traités avec succès par taxanes après
échec d’une chimiothérapie première ou d’un traitement à base d’IFN. [300]
Récemment, Brambilla et al. Ont évalué l’efficacité clinique et la
tolérance du Paclitaxel (100mg / semaine) chez 17 patients à un stade
avancé et réfractaire de MKC agressive. Des réponses partielles et complètes
ont été obtenues chez 14 des 17 patients traités. Le traitement a été
généralement bien toléré. [299]
170
Tableau 20:
20: études rapportées dans la littérature
littérature sur l’utilisation des taxanes dans la MKC.
Traitement
Activité de la MKC
Résultats
Effets secondaires
Ligne thérapeutique
Référ
-ence
Paclitaxel IV
IIIb compliquée,
-Apres 12 cycles
Toxidermie sevère
100 mg/sem, 12 cycles
IVb compliquée
RC 20%
durant 2ème
puis 100mg/15jr
Viscerale 12%
RP 73%
perfusion :12%
jusqu’a
2ème ligne
PD 7%
Grade I :
CR ou stabilité 4 sem
-Réponse finale
Neutropenie:13%
Moyenne 17 cycles
RC 67%
Asthenie: 27%;
RP 27%
Diarrhée: 7%
PD 6%
Neurotoxicité : 7%
Docetaxel
Docetaxel IV
Viscerale
RP 100%
Neutropenie
60 mg/m2/3sem
1ère ou 2ème ligne
Disinfiltration:
grade III 14%
Ou Paclitaxel IV
complète 57%,
grade IV 14%
175 mg/m2/3sem
partielle 43%
Alopecie gradeI : 50%
[299]
[300]
Moyenne 7 cycles
De notre part, une monochimiothérapie a été administrée chez 6 patients,
Tableau 21:
21: protocoles de monochimiothérapie administrée chez nos patients et leurs résultats.
Protocoles
Nbre
Nbre
Réponse clinique
Réponse
Complicati
Complication
cation
thérapeutiques
patients
cures
au bout du traitement
radiologique
s
BLEOMYCINE IM :
15mg/315mg/3-4sem
PACLITAXEL
5
1
6
4
complète
0 patient
partielle
2 patients
stabilisation
1 patient
progression
1 patient
Récidive
1 patient
Réponse complète
Amélioration
(b) La polychimiothérapie
Le protocole ABV qui associe la Doxorubicine (20 à 40 mg/m²), la
Vincristine (1,4mg/m²) et la Bléomycine (10 à 15 mg/m²) a donné, au cours
171
d’une étude prospective chez 31 MK liées au SIDA, 7 rémissions complètes et
19 rémissions partielles, durant en moyenne 8 mois.
Cette association donne des taux de rémission souvent plus élevés
qu’avec
une
monochimiothérapie,
mais
au
prix
d’une
myélotoxicité
importante, n’offrant pas d’amélioration en termes de survie par rapport aux
monochimiothérapies [292]. Avec l’association Vinblastine et Bléomycine,
57% de rémission partielle sont obtenues au prix d’une hématotoxicité
moindre.[301]
La polychimiothérapie a été proposée à 3 de nos patients en première
ligne. L’ABV a été administrée chez 2 patients avec une RC. Dans le cadre
d’une bithérapie, 1 patient a reçu la Bléomycine + Doxorubicine avec une RP
majeure, Dans cette expérience le recours à la polychimiothérapie s’est avéré
satisfaisant et la tolérance était généralement bonne.
Tableau 22:
22: protocoles de polychimiothérapies
polychimiothérapies administrées chez nos patients et leurs résultats.
Protocoles
Nbre
Nbre
Réponse clinique
Réponse
Complication
Complication
thérapeutiques
patients
cures
au bout du traitement
radiologique
s
ABV
2
7
Réponse complète
Stabilisation
BLEO + DOXO
1
10
Réponse partielle majeure
Stabilisation
Toxicité
pulmonaire
(2) Les immunmodulateurs :
L’expérience de l’interféron dans la MKC est beaucoup plus limitée que
dans la MK-SIDA et peu encourageante. L’interféron alpha à forte dose
(20millions d’unités /m²) a induit une rémission partielle chez quelques
patients homosexuels souffrant de MK non associée au sida .[302]. Ces
172
fortes doses ne doivent pas être utilisées chez les personnes âgées.
Quelques observations isolées suggèrent l’efficacité de l’interféron alpha à
plus faibles dose (3 à 6 millions d’unités /j) dans la MKC .[302] L’essai ouvert
de Rybojad et al portant sur 10 MK non associées au VIH [303]montre des
résultats intéressants : de petites doses (3 millions d’unités/ 5 semaine)
pendant 6 mois ont permis une réponse majeure chez cinq des six patients
ayant des localisations purement cutanées. L’association de l’interféron alpha
à une chimiothérapie classique n’apparait pas intéressante. .[301]
Tableau 23:
23: études rapportées dans la littérature sur l’utilisation de l’IFN α2 dans la MKC.
Traitement
Activité de la MKC
Résultats
Ligne thérapeutique
Interferon alfaalfa-2 SC
Effets
Référence
secondaires
I-IV (IIa, IV11)
RC 6%
Perte de poids
5 million Ux 3/sem
Viscerale 25%
RM 56%
19%;
pour > 6mois
1ère ou 2ème ligne
Rm 31%
Neutropénie 6%
Stable 6%
Sd dépressif 6%;
Moyenne 21 mois
[303]
Etat de mal 6%
Interferon alfaalfa-2 SC
Lésions Extensives
RC 64%
Fièvre et
5 million U x 3/sem
Limitée aux MI 73%
RP 18%
asthénie
pour 6 mois
Att Viscerale non
Stable 18%
(adaptation: 1-6
spécifiée
million U x 3-
1ère ligne
[304]
6/sem)
L’interféron bêta a montré, au cours d’un essai dans la MK du sida
[305], une rémission partielle ou complète chez six patients sur 39 (16%), et
une stabilisation dans 42% des cas ; sa toxicité est, à forte dose,
essentiellement cutanée (nécrose au point d’injection).
L’interféron gamma n’a pas montré d’efficacité notable dans la MK liée
au VIH dans trois essais récents. [305],
173
Les essais cliniques d’interleukine 2 seule ou associée à l’interféron
bêta ont été décevants. [305]
Dans notre série, le traitement par interféron n’a été utilisé chez aucun
patient.
(3)
Les thérapeutiques antiangiogéniques :
L’avenir du traitement systémique de la MK est lié aux traitements
biologiques qui visent la néoangiogenèse impressionnante observée dans
cette maladie et les cytokines (p. ex. l’interleukine-1 et l’interleukine-6) dont
le taux est augmenté dans les tumeurs à cellules fusiformes. Les agents antinéoangiogéniques (p. ex. l’AGM 1470 (TNP470), la thalidomide et le
glufanidedisodique (IM 862) ont entraîné des réponses encourageantes.
La thalidomide est un agent immunomodulateur qui possède une
activité antiproliférative. Son mécanisme d’action exact est encore inconnu
bien
qu’un
effet
antiangiogénique
par
le
biais
de
cytokines
immunomodulatrices en modulant le microenvironnement tumoral a été
signalé. [306]
Dernièrement, Ben M’barek et al. a évalué l’activité et la toxicité du
thalidomide dans la MK non lié au SIDA. Onze patients ont été inclus dans
cette étude rétrospective. Ils ont observé trois réponses partielles et 4
stabilisations.
27% ont prématurément abandonné à cause d’une toxicité grade 1
neurosensorielle et de vertige. [307]
174
Tableau 24:
24: étude évaluant le Thalidomide dans la MKC.
Traitement
Activité de la
Résultats
Effets secondaires
Référence
MKC/
MKC/Ligne
thérapeutique
Thalidomide PO
Nombre moyen de
RC : 0%
Grade I
(50-100 mg/j)
lésions 24
RP : 43%
Neuropathie
Pour 4sem puis
Non viscerale
PD : 14%
sensitive
jusqu’a 200 mg/j)
2ème ligne
Stable : 43%
(paresthésie)
[307]
Vertige : 27%
(thalidomide arrêté)
Ces résultats nécessitent des études cliniques de grande envergure.
(4) Le traitement antiviral
Les études cliniques suggèrent que la virémie HHV-8 est un facteur de
risque pour le développement de la MK, et que les interventions
pharmacologiques qui altèrent la réplication lytique du virus peuvent
modifier l'histoire naturelle de la MK [5].
Dans une étude contrôlée randomisée du ganciclovir oral, ganciclovir
intraveineux et implants intra-oculaire de ganciclovir administrés chez des
patients atteints de SIDA et de rétinite à CMV, il ya eu une diminution de 75%
-93% dans le développement de MK pour le ganciclovir par voie orale ou par
voie intraveineuse par rapport a l’implant. [308]
Cependant, une étude pilote sur l'utilisation intermittente de cidofovir
en monothérapie n'a pas suffisamment contrôler le KSHV détectée dans le
sang périphérique, et les patients de cette étude avaient des MK
progressives. [309]
Une autre étude ou le valganciclovir oral, ayant une activité in vitro
contre le KSHV, a été administré chez 5 patients ayant une MKC pendant six
175
cycles de 4 semaines à des doses utilisées pour l'infection à cytomégalovirus.
Aucun des sujets de l'étude n'a montré une réponse objective, chez 4 sujets:
la MK a progressé après 1-4 cycles et est restée stable chez 1 cas après 6
cycles. Les biopsies ont montré peu d'antigène lytique KSHV. Bien que le
valganciclovir n'était pas active contre la MKC, d'autres stratégies ciblées
anti-herpès peuvent se révéler plus efficaces. [310]
Les gènes Codées par le virus jouent un rôle important dans la
pathogenèse d'un certain nombre de tumeurs qu’elles soient bénignes ou
malignes, et ces objectifs offrent un potentiel pour le traitement de ces
tumeurs. Le développement d'un tel traitement sera facilité par une meilleure
compréhension du rôle des différents gènes viraux dans la pathogenèse de
ces affections.
Jusqu'à maintenant, ceci n'est pas traduit en usage thérapeutique
réussi de ces agents antiviraux dans la MKC [311].
Les Histones désacétylases (HDAC) sont des agents capables d'induire
la réplication lytique dans les cellules infectées de façon latente. Des
recherches plus poussées sur des inhibiteurs d'HDAC plus puissants sont
nécessaires [311].
(5) Les thérapies ciblées:
ciblées
La compréhension croissante des événements moléculaires impliqués dans
la MK (réplication du KSHV, restauration de l'immunocompétence, et les voies
de transduction des signaux utilisés par le KSHV) a conduit à des essais
cliniques rationnels et la conception de nouvelles thérapeutiques. Celles-ci
visent à interrompre le processus de l'angiogenèse [5]
176
Bien que relativement peu nombreuses, ces études ont été achevées et
publiées. Les Kinases de signalisation, incluant le c-kit, le récepteur de VEGF
et le PDGFR sont surrégulées, mais pas mutées dans la MK. Cependant, les
tentatives de cibler ces kinases et les facteurs de croissance dans les études
cliniques ont abouti à des résultats mitigés.
a. Les inhibiteurs des facteurs de croissance endothéliale vasculaire :
La MK est parmi les tumeurs les plus vasculaires, et l'interaction entre
HHV8 et les voies de VEGF humain est essentielle pour la prolifération
cellulaire. Les récepteurs du VEGF 2 et 3 sont exprimés dans les lésions de
[166] et les glycoprotéines HHV8 K1 et la glycoprotéine B (gB) augmentent
l'expression du VEGF et activent le VEGF-R3 (respectivement) [312]. Les
essais cliniques des inhibiteurs précoces du VEGF, pentosan et tecogalan, ont
été caractérisés par une toxicité modérée et une efficacité minimale [313].
b. Les Inhibiteurs de tyrosine kinase :
L'observation que les tumeurs de MK expriment le c-Kit, le récepteur
tyrosine kinase du facteur de cellules souches, a suggéré que le HHV8
associé aux tumeurs malignes peut être traité avec des inhibiteurs de c-Kit
[314].Des essais cliniques sont actuellement en cours pour examiner le rôle
des inhibiteurs de c-Kit, tels que l'imatinib et des inhibiteurs de kinase
multi-cible, comme le sorafenib dans le traitement de MKC.
c. Les métalloprotéases matricielles :
Une autre stratégie thérapeutique prometteuse pour a MK est
l'inhibition des MMP. Les MMP sont des endopeptidases qui contribuent à
l'angiogenèse par la dégradation de la matrice extracellulaire. Bien qu'ils
jouent un rôle dans l'angiogenèse normale et la cicatrisation des plaies,
177
plusieurs MMPs comme MMP2 et MMP9 sont associés à la malignité et sont
tous les deux exprimés dans MK [314].
d. Cible mammalienne des inhibiteurs de la rapamycine :
L'inhibiteur prototypique de la mTOR a récemment émergé comme un
traitement efficace pour la MK, la tumeur vasculaire énigmatique et le modèle
de l'angiogenèse pathologique. En effet, des travaux récents supportent le
rôle de mTOR comme un acteur central dans la transformation des cellules
endothéliales par vGPCR, l'oncogène viral est considéré être responsable MK.
Toutefois, il y’a de nouvelles preuves que la rapamycine peut
transitoirement favoriser l'activation de l’Akt, ce qui peut limiter son
utilisation comme thérapie anti- MK. Les auteurs montrent que l'activation de
l’Akt dans les cellules endothéliales exprimant vGPCR est augmentée par le
traitement par la rapamycine, ce qui entraîne la surrégulation de plusieurs
voies de prolifération et de survie d'Akt. Cependant, l'utilisation d'un nouveau
duo Inhibiteur de PI3Kα/mTOR, PI-103, bloque efficacement et de façon
indépendante l'activation à la fois de la PI3K et de mTOR dans les cellules
endothéliales exprimant vGPCR. Cela s’est traduit par une inhibition plus
efficace de la prolifération et la survie des cellules endothéliales in vitro et la
croissance tumorale in vivo. Ces résultats suggèrent que PI-103 peut être
une option thérapeutique efficace pour le traitement des patients atteints de
à la MK [315].
178
Tableau 25:
25: nouvelles thérapies ciblées pour la MK
c) L’abstention thérapeutique
Ne pas traiter la MCK doit également être considéré comme une
proposition alternative. En effet, la MKC survient fréquemment chez des
patients âgés. Elle
est généralement indolente et lentement progressive
(survie moyenne, 10-15 ans). Une seule étude a tenté d'évaluer l’abstention
thérapeutique : Brenner et al ont fait le suivi de 123 cas recevant des
traitements différents, en fonction de l'activité de leur maladie. L'observation
clinique a été l'option choisie pour 39 cas asymptomatiques: le temps
médian avant la progression était de 14 mois et 34% des patients sont restés
sans progression après 2 ans [11,273]
Synthèse:
L’ensemble des études suscitées comprenaient de nombreux biais et
les échantillons étaient pour la plupart de petite taille. Ceci est expliqué par
la faible incidence de la MKC, et de la fréquence élevée des décisions
179
d’abstention thérapeutique. Seuls des tendances globales peuvent être
extraites à partir de ces études et les résultats sont parfois contradictoires
entre les essais.
Ainsi, les taux de réponse (c’est à dire une diminution de 50% des
lésions) pour les chimiothérapies se situaient entre 71% et 100% pour la
doxorubicine liposomale pégylée, 58% et 90% pour les vinca-alcaloïdes, 74%
et 76% pour l'étoposide, et 93% et 100% pour les taxanes. Les 2 études
réalisées sur la gemcitabine et sur une combinaison de la vinblastine et la
bléomycine ont rapporté des taux de réponse de 100%
et 97%
respectivement. Pour les autres traitements systémiques, une diminution des
lésions d'au moins 50% a été atteinte dans 71% à 100% des patients traités
avec l'interféron alfa-2, tandis que les études d'évaluation de la thalidomide
et de l'indinavir ont rapporté des taux de réponse de 43% et 12%
respectivement.
Tableau 26: taux de réponse ≥ 50% des différents traitements systémiques rapportés dans la
littérature
Traitements
Systémiques
Diminution ≥ 50%
DLP
71% et 100%
Vinca-alcaloïdes
58% et 90%
Étoposide
74% et 76%
+/-
93% et 100 %
++++
Gemcitabine
100%
++++
Vinblastine +
bléomycine
97%
INF α2
71% à 100%
Thalidomide
43% (-)
Taxanes
++
180
++++
++++
Pour les traitements locaux, une diminution de 50% ou plus a été
obtenue dans 62% des lésions traitées avec vincristine intralésionnelle, 50% à
90% des lésions traitées avec l'interféron alfa-2 intralésionnelle, 56% des
lésions traitées par Imiquimod, et 25% des lésions traitées avec des patchs de
nicotine. Les études de la radiothérapie rapportaient seulement le taux de
réponse complète, qui a atteint 60% à 93% avec la radiothérapie locale, 70%
avec la radiothérapie à champ étendu, et 89% avec la radiothérapie de haute
énergie + un bolus d'eau. Les injections de vincristine ou l'interféron alfa-2
réduit la taille des lésions et les bas de contention diminuent le volume des
jambes davantage par rapport aux témoins.
Tableau 26: taux de réponse ≥ 50% des différents traitements locaux rapportés dans la
littérature
Traitements
Locaux
Diminution ≥ 50%
Vincristine IL
62%
INF α2
50% à 90%
Imiquimod
56%
Patchs de nicotine
25%
Radiothérapie
Réponse Complète
À champ local
60% à 93%
À champ étendu
70%
À Haute énergie
+ bolus d'eau
89%
3. Indications
Dans ses principes et ses modalités le traitement de la MK tient compte
de la variété épidémiologique, de la forme clinique, de l’extension de la
maladie, et du terrain surtout en ce qui concerne l’éventualité d’un déficit
181
immunitaire sous-jacent. Ainsi, les problèmes sont différents pour chaque
cas.
Dans la forme classique, longtemps localisée et qui touche surtout des
sujets âgés, le pronostic vital n’est que rarement menacé à court ou à moyen
terme de manière directe par la maladie de Kaposi. Le traitement visera alors
à corriger un préjudice fonctionnel ou esthétique.
Toutefois, Peu d'études contrôlées ont été réalisées dans ce domaine.
L'absence de stadification uniforme de l’activité de la maladie et la variabilité
de la définition de la réponse clinique
empêchent une comparaison
significative entre les études et la standardisation des indications de
traitement. Seules des approches globales en sont déduites :
Ainsi les thérapeutiques locales sont proposées en cas de formes peu
évolutives et paucilésionnelles. La cryothérapie est utilisée pour des lésions
de moins de 1 cm de diamètre, pour des lésions plus volumineuses la
cryochirurgie a plus d’adeptes que la chimiothérapie intralésionnelle. Le
recours à la radiothérapie n’est préconisé qu’en cas d’échéc de ces
traitements.
L’interféron, autrefois prescrit chez les patients ayant plus de 200 CD4
circulants
avec lésions kaposiennes étendues, voit actuellement sa place
discutée en l’absence d’études concernant son association aux antiprotéases.
Les monochimiothérapies générales, notamment à base de Bléomycine,
sont utilisées dans les formes cutanéo-muquenses rapidement évolutives ou
systémiques ne mettant pas en jeu le pronostic vital.
182
Les anthracycline liposomiales, les polychimiothérapies de type ABV
ou, probablement mieux, les taxanes seront résérvés aux formes ayant
échappé aux traitements sus-cités ou en cas de localisations pulmonaire
dyspneisantes.
Elles sont fonction de l’âge, du terrain, de la forme épidémiologique,
du siège, de l’extension des lésions et du choix thérapeutique. Dans la forme
classique laissée à elle-même, l’évolution est habituellement très lente, se
faisant par poussés successives sur une ou plusieurs décennies. Le décès.
Quand il survient à son heure, est rarement lié au Kaposi.
Nous proposons une approche thérapeutique pratique, celle adoptée
par notre service pour la gestion de la MKC et qui est basée sur le
stadification de Kriegel, résumée dans le schéma ci-dessous :
Stade I
Stade II
Stade III
-Abstention thérapeutique
-Cyothérapie
-Injection intralésionnelle de
vincristine ou bléomycine
-Laser
-Exérèse chirurgicale
-Bas de contention
-Radiothérapie
-Exérèse chirurgicale
-Bas de contention
-Monochiomiothérapie:
bléomycine IM
ou vinblastine
Si échec
Stade IV
-Polychimiothérapie:
(adriamycine, bléomycine
+ vincristine ou vinblastine)
-Etoposide, vinblastine +
bléomycine
-Interféron α2b
-Taxanes
Figure 88 : aproche thérapeutique
thérapeutique pratique en fonction du stade de la MKC
MKC
183
H. Perspectives :
Seize ans après la découverte du HHV-8 comme l'agent causal de la
MK, et après plus de 2000 publications sur ce virus, la MK reste une maladie
dévastatrice dans certaines régions géographiques. Bien que des traitements
palliatifs existent, il n'existe pas de vaccins ou de médicaments curatifs.
La MKC est une affection rare avec des caractéristiques particulières
concernant 'angiogenèse virale, l'inflammation et la prolifération cellulaire. Le
grand nombre de facteurs codés par le virus en cause, et sa capacité à
subvertir multiples voies de signalisation ont suscité un intérêt considérable
de recherche, qui a été renforcé par des paradigmes de nouvelles maladies.
Les résultats prometteurs des laboratoires et leur application réussie
en clinique, montrent que notre meilleure compréhension de la biopathologie
du KSHV va conduire à l'élaboration de meilleures approches préventives et
thérapeutiques pour la MK.
184
Conclusion
Conclusion
185
Conclusion
La maladie de kaposi classique est une maladie rare. C’est un
processus angiogénique mutifocal caractérisé par une double prolifération
vasculaire et cellulaire volontiers multicentrique dont la nature néoplasique
est discutée.
Sa physiopathologie est un phénomène complexe et multifactoriel qui
a connu des avancées importantes ces dix dernières années grâce à la
découverte
de
l’herpès
virus HHV8.
Celui-ci
code
pour
des
gènes
potentiellement impliqués dans le contrôle de la prolifération et de la
différenciation cellulaire offrant des perspectives nouvelles dans ce domaine.
Toutefois, il reste de nombreuses inconnues concernant en particulier
la nature clonale ou polyclonale de cette maladie viro-induite, les cofacteurs
infectieux, immunologiques, endocriniens et génétiques éventuellement
impliqués.
Les traitements de la maladie de Kaposi sont multiples. Le choix du
traitement nécessite une approche individualisée basée sur l’étendue et la
localisation des lésions, les désirs du patient, la présence de symptômes
associés à la tumeur, la présence de pathologies associées et la tolérance du
patient au traitement.
Au terme de notre étude, nous avons dégagé certaines particularités
concernant la MKC en particulier la fréquence importante de la localisation
céphalique, de l’atteinte muqueuse et des atteintes extra-dermatologiques
incitant à pousser les explorations même en l’absence de signes d’appel. La
survenue d’une atteinte viscérale parait corrélée à l’existence de lésions
muqueuses. Ces résultats méritent d’être confirmés par des études
multicentriques à fin d’évaluer l’incidence réelle de la MKC et de préciser ses
caractéristiques
épidémio-cliniques
dans
tout
le
Maroc.
Des
études
prospectives seraient également d’un grand intérêt pour mieux évaluer les
protocoles thérapeutiques et le profil évolutif de la maladie.
186
Résumé
La maladie de kaposi classique est un processus angiogénique
multifocal caractérisé par une double prolifération vasculaire et cellulaire.
C’est une maladie rare associée à l’infection par le virus de l’hèrpes humain 8
(HHV-8).
Il y’a un manque de données chez la population marocaine atteinte de
cette maladie. Ce qui nous a incité a effectuer cette étude rétro-prospective
des patients présentant une MKC
confirmée par l’histologie, recrutés au
service de dermatologie du CHU du Fès entre janvier 2007 et octobre 2012 .
Les renseignements examinés comportent le profil
épidémiologique,
clinique et évolutif sous traitement.
27 cas étaient hospitalisés dont 92,6% étaient de sexe masculin. L’âge
moyen du début de la maladie était de 62,8 ans avec un délai de consultation
long : 40 mois en moyenne. On a noté une MKC aggravée par la prise de
corticothérapie au long cours chez un cas, par le développement d’une
tuberculose pulmonaire chez un autre, et un cas de MKC d’évolution
agressive d’emblée nécessitant une amputation du membre touché. L’atteinte
muqueuse était présente dans 24% des cas avec une localisation anale chez
un patient. L’atteint viscérale dans 30% des cas avec des localisations
particulières : musculaire et surrénalienne. Le lymphœdème était associé
dans 70,4% des cas. Deux cas d’association à un carcinome basocellulaire et
un cas à la maladie coeliaque ont été signalés. Plusieurs options
thérapeutiques ont été proposées. 63% des patients ont été suivis avec une
médiane de 18mois, dont 32 % avaient une maladie stable, 8% une maladie
progressive et 20% étaient guéris sur un intervalle moyen de 5 mois.
Cette étude a révélé des formes particulières de la MKC, dont la
physiopathologie connait un progrès considérable après la découverte de sa
causalité par l’HHV-8. La meilleure connaissance biomoléculaire de cet agent
ouvrerait de nouvelles perspectives thérapeutiques.
187
‫ﻤﺭﺽ ﻜﺎﺒﻭﺯﻱ ﺍﻝﻜﻼﺴﻴﻜﻲ ﻫﻭ ﻋﺒﺎﺭﺓ ﻋﻥ ﻋﻤﻠﻴﺔ ﺘﻜﺎﺜﺭ ﺨﻼﻴﺎ ﻤﺘﻌﺩﺩﺓ ﺍﻝﺒﺅﺭ ﻴﺘﻤﻴﺯ ﺒﺘﻜﺎﺭ ﻭﻋﺎﺌﻲ‬
‫ﻭ ﺨﻠﻭﻱ ﻤﺯﺩﻭﺝ‪ .‬ﻭﻫﻭ ﻤﺭﺽ ﻨﺎﺩﺭ ﻤﺭﺘﺒﻁ ﺒﺎﻻﺼﺎﺒﺔ ﺒﻔﻴﺭﻭﺱ ﺍﻝﻬﺭﺒﺱ ﺍﻝﺒﺸﺭﻱ ﺍﻝﺜﺎﻤﻥ ‪HHV. 8‬‬
‫ﻴﻭﺠﺩ ﻨﻘﺹ ﻓﻲ ﺍﻝﺒﻴﺎﻨﺎﺕ ﻝﺩﻯ ﺴﻜﺎﻥ ﺍﻝﻤﻐﺭﺏ ﺍﻝﻤﺘﻀﺭﺭﻴﻥ ﻤﻥ ﻫﺫﺍ ﺍﻝﻤﺭﺽ‪ .‬ﻤﻤﺎ ﺩﻓﻌﻨﺎ ﻝﻠﻘﻴﺎﻡ‬
‫ﺒﻬﺫﻩ ﺍﻝﺩﺭﺍﺴﺔ ﺍﻝﺭﺠﻌﻴﺔ ﻭ ﺍﻝﻤﺭﺘﻘﺒﺔ ﻝﻠﻤﺭﻀﻰ ﺍﻝﺫﻴﻥ ﻴﻌﺎﻨﻭﻥ ﻤﻥ ﻤﺭﺽ ﻜﺎﺒﻭﺯﻱ ﺍﻝﻜﻼﺴﻴﻜﻲ ﺍﻝﺫﻱ ﺃﻜﺩ ﺘﻪ‬
‫ﺩﺭﺍﺴﺔ ﺍﻷﻨﺴﺠﺔ‪ ،‬ﻭ ﺍﻝﺫﻴﻥ ﺘﻡ !ﺴﺘﺸﻔﺎﺅﻫﻡ ﻓﻲ ﻗﺴﻡ ﺍﻷﻤﺭﺍﺽ ﺍﻝﺠﻠﺩﻴﺔ ﻝﻠﻤﺴﺘﺸﻔﻰ ﺍﻝﺠﺎﻤﻌﻲ ﻝﻔﺎﺱ ﺨﻼل‬
‫ﺍﻝﻔﺘﺭﺓ ﺍﻝﻤﻤﺘﺩﺓ ﺒﻴﻥ ﻴﻨﺎﻴﺭ ‪ 2007‬ﻭﺃﻜﺘﻭﺒﺭ ‪ .2012‬ﺍﻝﻤﻌﻠﻭﻤﺎﺕ ﺍﻝﺘﻲ ﺘﻤﺕ ﺩﺭﺍﺴﺘﻬﺎ ﺘﺸﻤل ﺍﻝﻭﻀﻊ‬
‫ﺍﻝﻭﺒﺎﺌﻲ‪ ,‬ﺍﻝﺴﺭﻴﺭﻱ‪ ,‬ﻭ ﺍﻝﺘﻁﻭﺭﻱ ﺒﻌﺩ ﺍﻝﻌﻼﺝ‪.‬‬
‫ﺘﻡ ﺇﺴﺘﺸﻔﺎﺀ ‪ 27‬ﺤﺎﻝﺔ‪ 92,6% .‬ﻤﻨﻬﻡ ﺫﻜﻭﺭ‪ .‬ﻤﺘﻭﺴﻁ ﻋﻤﺭ ﺒﺩﺍﻴﺔ ﺍﻝﻤﺭﺽ ﻜﺎﻥ ‪ 8،62‬ﺴﻨﺔ‪.‬‬
‫ﻓﺘﺭﺓ ﻤﺎ ﻗﺒل ﺍﻝﺯﻴﺎﺭﺓ ﺍﻝﻁﺒﻴﺔ‬
‫ﻜﺎﻨﺕ ﻤﻁﻭﻝﺔ‪ 40 :‬ﺸﻬﺭﺍ ﻓﻲ ﺍﻝﻤﺘﻭﺴﻁ‪ .‬ﺘﻡ ﺘﺴﺠﻴل ﺤﺎﻝﺔ ﻤﺭﺽ ﻜﺎﺒﻭﺯﻱ‬
‫ﻜﻼﺴﻴﻜﻲ ﺘﻔﺎﻗﻤﺕ ﺒﺴﺒﺏ ﺍﻝﺘﺩﺍﻭﻱ ﻋﻠﻰ ﺍﻝﻤﺩﻯ ﺍﻝﻁﻭﻴل ﺒﺎﻝﻜﻭﺭﺘﺯﻭﻥ‪ .‬ﻭ ﺃﺨﺭﻯ ﺇﺜﺭ ﺍﻹﺼﺎﺒﺔ ﺒﺩﺍﺀ ﺍﻝﺴل‬
‫ﺍﻝﺭﺌﻭﻱ‪ ،‬ﻭﺤﺎﻝﺔ ﺘﻁﻭﺭ ﻋﺩﻭﺍﻨﻴﺔ ﺍﺴﺘﺩﻋﺕ ﺒﺘﺭ ﺍﻝﻁﺭﻑ ﺍﻝﻤﺼﺎﺏ‪ .‬ﺍﻹﺼﺎﺒﺔ ﺍﻝﻤﺨﺎﻁﻴﺔ ﻜﺎﻨﺕ ﻤﻭﺠﻭﺩﺓ ﻋﻨﺩ‬
‫‪ ٪24‬ﻤﻥ ﺍﻝﻤﺭﻀﻰ‪ .‬ﻤﻊ ﺇﺼﺎﺒﺔ ﺸﺭﺠﻴﺔ ﻝﺩﻯ ﻤﺭﻴﺽ ﻭﺍﺤﺩ‪ .‬ﺒﻠﻎ ﻋﺩﺩ ﺇﺼﺎﺒﺎﺕ ﺍﻷﻋﻀﺎﺀ ﺍﻝﺩﺍﺨﻠﻴﺔ ‪٪30‬‬
‫ﻤﻥ ﺍﻝﺤﺎﻻﺕ ﻤﻊ ﻤﻭﺍﻗﻊ ﻤﻤﻴﺯﺓ ‪ :‬ﺍﻝﻌﻀﻼﺕ ﻭﺍﻝﻐﺩﺓ ﺍﻝﻜﻅﺭﻴﺔ‪ .‬ﺍﻝﻭﺫﻤﺔ ﺍﻝﻠﻤﻔﻴﺔ ﻜﺎﻨﺕ ﻤﻭﺠﻭﺩﺓ ﻓﻲ ‪٪70.4‬‬
‫ﻤﻥ ﺍﻝﺤﺎﻻﺕ‪ .‬ﺘﻡ ﺃﻴﻀﺎ ﺘﺴﺠﻴل ﺤﺎﻝﺘﻴﻥ ﺇﺸﺘﺭﺍﻙ ﻤﻊ ﺴﺭﻁﺎﻥ ﺍﻝﺨﻼﻴﺎ ﺍﻝﻘﺎﻋﺩﻴﺔ ﻭﺤﺎﻝﺔ ﻭﺍﺤﺩﺓ ﻤﻊ ﻤﺭﺽ‬
‫ﺍﻻﻀﻁﺭﺍﺒﺎﺕ ﺍﻝﻬﻀﻤﻴﺔ‪ .‬ﻭﻗﺩ ﺍﻗﺘﺭﺤﺕ ﻋﺩﺓ ﺨﻴﺎﺭﺍﺕ ﻋﻼﺠﻴﺔ‪ .‬ﺘﻡ ﺘﺘﺒﻊ ‪ ٪63‬ﻤﻥ ﺍﻝﻤﺭﻀﻰ ﻤﻊ ﻤﺘﻭﺴﻁ‬
‫‪ 18‬ﺸﻬﺭﺍ ‪ ٪32 .‬ﻜﺎﻥ ﻝﺩﻴﻬﻡ ﺤﺎﻝﺔ ﻤﺴﺘﻘﺭﺓ‪ ٪8 ،‬ﻜﺎﻥ ﻝﺩﻴﻬﻡ ﺤﺎﻝﺔ ﻤﺭﺽ ﻤﺘﻁﻭﺭﺓ ﻭ ‪ ٪20‬ﺘﻡ ﺸﻔﺎﺅﻫﻡ‬
‫ﺨﻼل ﻓﺘﺭﺓ ‪ 5‬ﺃﺸﻬﺭ ﻓﻲ ﺍﻝﻤﺘﻭﺴﻁ‪.‬‬
‫ﻜﺸﻔﺕ ﻫﺫﻩ ﺍﻝﺩﺭﺍﺴﺔ ﺃﺸﻜﺎل ﻤﻤﻴﺯﺓ ﻤﻥ ﻤﺭﺽ ﻜﺎﺒﻭﺯﻱ ﺍﻝﻜﻼﺴﻴﻜﻲ ﺍﻝﺫﻱ ﺘﺸﻬﺩ ﻓﻴﺯﻴﻭﻝﻭﺠﻴﺘﻪ‬
‫ﺍﻝﻤﺭﻀﻴﺔ ﺘﻁﻭﺭﺍ ﻜﺒﻴﺭﺍ ﺒﻌﺩ ﺍﻜﺘﺸﺎﻑ ﺍﻝﻌﻼﻗﺔ ﺍﻝﺴﺒﺒﻴﺔ ﺒﻔﻴﺭﻭﺱ ﺍﻝﻬﺭﺒﺱ ﺍﻝﺒﺸﺭﻱ ﺍﻝﺜﺎﻤﻥ ‪.HHV-8‬ﺍﻝﻔﻬﻡ‬
‫ﺍﻷﻓﻀل ﻝﻠﺨﺎﺼﻴﺎﺕ ﺍﻝﺠﺯﻴﺌﻴﺔ ﺍﻝﺒﻴﻭﻝﻭﺠﻴﺔ ﻝﻬﺎﺫﺍ ﺍﻝﻌﺎﻤل ﺴﻭﻑ ﺘﻔﺘﺢ ﺇﻤﻜﺎﻨﻴﺎﺕ ﻋﻼﺠﻴﺔ ﺠﺩﻴﺩﺓ‪.‬‬
‫‪188‬‬
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214
Table des matières
Plan : ......................................................................................................................................... 4
I.
Introduction .................................................................................................................... 9
II.
But de l’étude ............................................................................................................... 13
III.
Matériels et méthodes ........................................................................................... 17
A. Patients ....................................................................................................................... 17
B.
Exploitation des dossiers ..................................................................................... 18
C. Méthodes statistiques ........................................................................................... 22
IV.
Résultats .................................................................................................................... 24
A. Caractéristiques des patients .............................................................................. 24
1.
Incidence annuelle .............................................................................................. 24
2.
Répartition selon le sexe .................................................................................. 26
3.
Répartition selon l’âge ...................................................................................... 26
4.
Origine ethnique ................................................................................................. 27
5.
Répartition géographique ................................................................................ 27
6.
Délai de consultation ......................................................................................... 28
7.
Les antécédents ................................................................................................... 28
8.
Présentation clinique ......................................................................................... 29
9.
Etude histologique .............................................................................................. 35
10.
Examens complémentaires ............................................................................ 36
11.
Stade clinique .................................................................................................... 38
B.
Caractéristiques du traitement ........................................................................... 38
1.
Abstention thérapeutique ................................................................................ 39
2.
Traitement local .................................................................................................. 39
3.
Traitement général ............................................................................................. 40
C. L’évolution................................................................................................................. 42
1.
La durée du suivi ................................................................................................. 42
2.
Résultats du suivi ................................................................................................ 42
3.
Réponses thérapeutiques ................................................................................. 43
215
V.
4.
La survie sans rechute ....................................................................................... 45
5.
La survie globale ................................................................................................. 45
Discussion ..................................................................................................................... 47
A. Historique .................................................................................................................. 47
B.
Caractéristiques épidémiologiques ................................................................... 48
C. Etiopathogénie ......................................................................................................... 61
1.
Infection HHV-8 .................................................................................................. 61
2.
Autres co-facteurs associés à l’HHV-8........................................................ 83
a)
Déficit immunitaire ....................................................................................... 83
b)
Facteurs infectieux ....................................................................................... 85
c)
Facteurs hormonaux .................................................................................... 87
d)
Prédisposition génétique ............................................................................ 88
e)
Facteurs héréditaires ................................................................................... 89
f)
Facteurs environnementaux ...................................................................... 90
g)
Autres expositions........................................................................................ 91
D. Etude clinique........................................................................................................... 94
1.
Les manifestations dermatologiques............................................................ 94
2.
Les manifestassions extra-dermatologiques........................................... 108
3.
Les manifestations fonctionnelles et générales ...................................... 119
4.
MK et associations ............................................................................................ 119
E.
Diagnostique positif ............................................................................................. 120
1.
Examen dermoscopique ................................................................................. 120
2.
Etude histologique ............................................................................................ 122
3.
Paraclinique ........................................................................................................ 142
F.
Diagnostique différentiel .................................................................................... 144
G. Classification de la MK ........................................................................................ 149
H. Traitement ............................................................................................................... 151
1.
But.......................................................................................................................... 151
2.
Moyens ................................................................................................................. 152
a)
Traitements locaux..................................................................................... 152
216
3.
I.
b)
Traitements généraux ............................................................................... 164
c)
Abstention thérapeutique ........................................................................ 179
Indications ........................................................................................................... 181
Perspectives ............................................................................................................ 184
VI.
Conclusion .............................................................................................................. 186
VII.
Bibliographie .......................................................................................................... 189
217
218