Recherche fondamentale et applications cliniques Les
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Page 39 Recherche fondamentale et applications cliniques Les biomarqueurs circulants du métabolisme du collagène dans les maladies cardiaques Begoña López, PhD ; Arantxa González, PhD ; Javier Díez, MD, PhD es altérations de la structure et de la composition des compartiments cardiomyocytaires et non cardiomyocytaires du myocarde semblent jouer un rôle majeur dans la pathogenèse de l’insuffisance cardiaque (IC) associée à diverses pathologies cardiaques. Ces altérations consistent notamment en des modifications de la quantité et de la qualité de la matrice extracellulaire, qui intéressent entre autres les fibres de collagène et induisent un remodelage myocardique, ce qui, à terme, aboutit à une détérioration de la fonction ventriculaire gauche (VG) et favorise le développement d’une IC. Cela a conduit la communauté médicale à s’intéresser aux biomarqueurs circulants du métabolisme du collagène, dont certains ont été jugés potentiellement utiles pour améliorer le diagnostic, le pronostic et le traitement des affections cardiaques pourvoyeuses d’IC.1 Néanmoins, les données disponibles sont loin d’être concluantes et ne contribuent pas à enrichir les connaissances apportées par les instruments diagnostiques plus conventionnels. Cela tient principalement à trois écueils. Le premier découle du fait que le collagène est la plus abondante des protéines de l’organisme et que son renouvellement est si dynamique que les molécules circulantes envisagées comme marqueurs potentiels ne sont pas toutes révélatrices des modifications dont le métabolisme de cette protéine est effectivement l’objet au niveau cardiaque. En deuxième lieu, les investigateurs ne se sont pas véritablement attachés à approfondir le lien existant entre un biomarqueur donné et les altérations de la trame de collagène observées dans l’affection cardiaque qu’ils étudiaient, de sorte que l’intérêt physiopathologique d’un tel marqueur s’en est trouvé diminué. Troisièmement, diverses difficultés méthodologiques peuvent contribuer à ce qu’un certain nombre de facteurs confondants vienne entacher la mesure des biomarqueurs sériques du métabolisme du collagène, cela conduisant à douter de la validité des résultats obtenus. C’est pourquoi notre intention n’est pas ici de procéder à une revue systématique de toutes les informations publiées sur l’apport des biomarqueurs circulants du métabolisme du collagène dans les maladies cardiaques, mais d’analyser les aspects biochimiques, physiopathologiques et méthodologiques devant être pris en considération pour surmonter les obstacles mentionnés plus haut et améliorer les possibilités d’utilisation clinique de ces molécules. Biomarqueurs circulants du métabolisme du collagène L Le métabolisme du collagène La matrice extracellulaire est constituée d’un maillage de fibres de collagène, d’une membrane basale, de protéoglycanes et de glycosaminoglycanes ainsi que de molécules de signalisation bioactives. Le réseau de collagène est une structure métaboliquement active dans la mesure où son rythme de renouvellement, que l’on estime de l’ordre de 80 à 120 jours, est le résultat d’un équilibre entre synthèse et dégradation des fibres.2 Ce renouvellement est régulé par les fibroblastes et par les fibroblastes différenciés en myofibroblastes (Figure 1).3 Ces cellules réagissent à l’étirement mécanique, aux facteurs autocrines et paracrines produits localement (dont des peptides vasoactifs tels que l’angiotensine II et des facteurs de croissance tels que le facteur de croissance transformant β ou le facteur de croissance des tissus conjonctifs) et à des hormones circulantes (dont l’aldostérone). Certaines cytokines pro-inflammatoires (dont le facteur de nécrose tumorale α et les interleukines 1 et 6) qui sont sécrétées par les monocytes et les macrophages influent également sur la fonction des fibroblastes et des myofibroblastes. Ces cellules répondent aux divers facteurs qui viennent d’être mentionnés en modifiant non seulement leurs rythmes de prolifération et de migration, mais aussi leur capacité de synthèse et de sécrétion des précurseurs du collagène fibrillaire (dont les deux sous-types les plus abondants au niveau cardiaque sont les procollagènes de types I et III), des enzymes qui régissent la transformation de ces précurseurs en collagène mature apte à former des fibrilles et des fibres (ces enzymes comprenant notamment les procollagène-peptidases et la lysyl-oxydase), des enzymes qui dégradent les molécules de collagène à l’intérieur des fibres (dont les métalloprotéases matricielles [MPM]) ainsi que des molécules de signalisation qui contrôlent l’interaction entre la matrice extracellulaire et les cellules parenchymateuses (dont les protéines matricellulaires) (Figure 1). La recherche clinique sur les biomarqueurs sériques du métabolisme du collagène a permis d’identifier plusieurs molécules candidates pouvant être classées en deux catégories : les marqueurs en rapport avec la synthèse des Département des Sciences Cardiovasculaires, Centre de Recherche Médicale Appliquée et Service de Cardiologie et de Chirurgie Cardiovasculaire, Clinique Universitaire, Université de Navarre, Faculté de Médecine, Pampelune, Espagne. Correspondance : Dr Javier Díez, Area de Ciencias Cardiovasculares, Centro de Investigación Médica Aplicada, Avda. Pío XII, 55, 31008 Pamplona, Espagne. E-mail : [email protected] (Traduit de l’anglais : Circulating Biomarkers of Collagen Metabolism in Cardiac Diseases.Circulation. 2010;121:1645–1654.) © 2010 Lippincott, Williams & Wilkins Circulation est disponible sur http://circ.ahajournals.org 39 16:33:15:11:10 Page 39 Page 40 40 Circulation Janvier 2011 Figure 1. Représentation schématique des différentes étapes de la synthèse et de la dégradation intracardiaques du collagène de types I et III ainsi que des cellules et facteurs humoraux impliqués dans la régulation de ces processus au niveau extracellulaire (interstitiel). molécules de collagène destinées à former de nouvelles fibres et ceux reflétant la dégradation des molécules de collagène présentes dans les fibres âgées. Biomarqueurs impliqués dans la synthèse du collagène Une fois que les procollagènes de types I et III ont été synthétisés et sécrétés par les fibroblastes et les myofibroblastes sous la forme de précurseurs à triple hélice contenant des propeptides terminaux, ces propeptides sont clivés en bloc par des procollagène-protéases spécifiques, de manière à permettre l’incorporation de la molécule de collagène ainsi formée à la fibrille en voie de constitution. Les propeptides libérés passent dans le sang circulant, où il est possible de les doser. Dès lors que l’un de ces propeptides est clivé en donnant chaque fois naissance à une molécule de collagène et que sa concentration sanguine est proportionnelle à la quantité de collagène formé, on est fondé à considérer ce propeptide comme un marqueur de la synthèse du collagène. Il en va ainsi du propeptide carboxy-terminal du procollagène de type I (PICP) et probablement aussi de son propeptide amino-terminal (PINP) (Figure 2).4 Il existe, en fait, un rapport stœchiométrique de 1/1 entre le nombre de molécules de collagène de type I produites et la quantité de molécules de PICP libérées. En revanche, les propeptides carboxy-terminal et amino-terminal du collagène de type III (PIIICP et PIIINP) ne sont qu’incomplètement clivés pendant la conversion du procollagène de type III en collagène de type III ; de ce fait, il en subsiste une partie dans les fibres finales, qui est également libérée lors de la dégradation de ces dernières.5 Le rapport stœchiométrique entre le nombre de molécules de collagène de type III produites et les quantités de molécules de PIIICP et de PIIINP libérées peut donc varier. Figure 2. Peptides libérés au cours de la synthèse et de la dégradation extracellulaires du collagène de type I et qui migrent ensuite des tissus interstitiels vers le courant sanguin. 16:33:15:11:10 Page 40 Page 41 López et al Biomarqueurs impliqués dans la dégradation du collagène La dégradation des fibres de collagène est régie par des enzymes de la famille des MPM qui peuvent être bloquées par interaction directe avec des inhibiteurs tissulaires naturels spécifiques des métalloprotéases (TIMP-1 à TIMP-4).6 Les collagénases interstitielle (MPM-1), neutrophile (MPM-8) et de type 3 (MPM-13) déclenchent le processus de digestion des molécules de collagène en hydrolysant la liaison peptidique faisant suite à un résidu de glycine situé au troisième quart de la molécule en partant de l’extrémité amino-terminale. Le télopeptide carboxy-terminal libéré par l’action de la MPM-1 sur le collagène de type I (CITP) et qui ne mesure plus que le quart de la longueur de cette molécule est présent dans le sang sous forme immunochimique inchangée (Figure 2).7 Le rapport stœchiométrique est de 1/1 entre les taux de molécules de collagène de type I dégradées et de molécules de CITP libérées, la quantité de CITP qui passe dans le courant circulatoire étant proportionnelle à la quantité de collagène fibrillaire dégradé.8 De ce fait, le CITP pourrait être utilisé comme marqueur de la dégradation du collagène de type I médiée par la MPM-1. Le télopeptide amino-terminal issu de l’action de la MPM-1 sur la molécule de collagène et qui ne représente que les trois quarts de la longueur de celle-ci est ensuite dégradé par les MPM-2 et MPM-9 (également nommées gélatinases). Les fragments finaux de peptides matriciels, ou matrikines, auxquels l’action de ces enzymes donne naissance sont dotés d’activités biologiques par lesquelles ils participent à la régulation du métabolisme du collagène et de l’angiogenèse. C’est ainsi que la glycyl-histidyl-lysine (GHL), qui est un tripeptide issu du collagène de type I, stimule la synthèse de Biomarqueurs du métabolisme du collagène 41 nouveau collagène par les fibroblastes.9 Il a également été établi que la GHL stimule l’expression et la sécrétion de MPM-2 par les cultures de fibroblastes,10 ce qui porte à penser que le rôle joué par certaines MPM est redondant et coopératif avec celui des matrikines. Bien que le tripeptide GHL puisse être mis en évidence dans le plasma humain (Figure 2),11 on ignore quelle est sa stœchiométrie par rapport à la dégradation du télopeptide de plus grande taille qui est formé à partir du collagène de type I. Biomarqueurs circulants du métabolisme du collagène dans les maladies cardiaques Altérations de la trame de collagène myocardique dans les affections cardiaques Les perturbations du métabolisme du collagène peuvent altérer l’architecture et la composition (c’est-à-dire remodeler) la trame de collagène, ces remaniements étant à leur tour responsables d’altérations de la morphologie et de la fonction VG (décrites dans de précédentes publications12–14). Dans certains cas, la synthèse des fibres de collagène est supérieure à leur dégradation, ce qui conduit à leur accumulation. Cela donne lieu à différentes formes de fibrose myocardique réparatrice et réactionnelle, qui toutes ont pour effet de modifier la rigidité myocardique diastolique et de favoriser l’hypertrophie ventriculaire et la dysfonction diastolique (Figure 3). A l’inverse, lorsque la dégradation l’emporte sur la synthèse, il s’ensuit une destruction et une disparition de la trame de collagène myocardique et/ou une diminution de la résistance de la matrice à la traction pouvant être à l’origine d’une dilatation ventriculaire et d’une dysfonction systolique (Figure 3). Selon le déroulement chronologique du processus Figure 3. Coupes histologiques de biopsies endocardiques respectivement pratiquées chez un sujet en bonne santé (A) ; chez un patient hypertendu présentant une hypertrophie VG, cela se traduisant par une augmentation de l’accumulation interstitielle de fibres de collagène ou de la fibrose (B, flèches) ; chez un patient atteint de cardiopathie ischémique avec dilatation VG, l’examen histologique révélant la disparition de la trame de collagène autour des cardiomyocytes isolés et de ceux constitués en groupes (C, pointes de flèches) ; et chez un patient présentant une cardiomyopathie dilatée idiopathique avec présence d’une fibrose et disparition de la trame de collagène (D, flèches et têtes de flèches). Les coupes ont été colorées au rouge Picrosirius ; le collagène figure en plus foncé (grossissement originel × 20). 16:33:15:11:10 Page 41 Page 42 42 Circulation Janvier 2011 Tableau 1. Altérations de la matrice de collagène associées aux maladies cardiaques pathologique et le caractère diffus ou localisé des lésions, ces deux types d’événements peuvent coexister à des degrés variables au sein du myocarde (Figure 3). Pour certains, les altérations de la trame de collagène dont il est fait état plus haut surviendraient dans quatre formes majeures d’atteinte cardiaque15–18 : les cardiopathies ischémiques, les pathologies cardiaques liées à une augmentation de la postcharge et les affections myocardiques intrinsèques ou cardiomyopathies (Tableau 1). Tableau 2. Questions auxquelles il convient de répondre pour pouvoir considérer une molécule circulante comme un biomarqueur de la trame de collagène myocardique Biomarqueurs circulants du métabolisme du collagène et altérations de la trame de collagène myocardique Les biomarqueurs du métabolisme du collagène présents dans le sang n’étant pas spécifiques au cœur, cela rend malaisé de démontrer leur lien éventuel avec les altérations de la trame de collagène associées aux maladies cardiaques. Pour surmonter cette difficulté, nous avons proposé que l’évaluation d’un biomarqueur sérique donné soit menée sous la forme de réponses à apporter à une série de questions (Tableau 2).19 Etant donné qu’il s’agit d’une approche invasive et onéreuse, non utilisable en pratique courante, peu d’informations ont été publiées en la matière. Néanmoins, certaines données préliminaires sont d’ores et déjà disponibles, qui méritent d’être commentées. PICP sérique On considère que, lorsque sa production à partir des sources extracardiaques est à son niveau d’équilibre, le PICP décelé dans le sang périphérique des patients atteints d’une cardiopathie hypertensive (CPH) a essentiellement une origine cardiaque sachant que, chez ces patients, les taux mesurés présentent un gradient positif entre le sinus coronaire et la veine antécubitale, qui est absent chez les patients normotendus (Figure 420–24), et qu’il existe, en outre, une étroite 16:33:15:11:10 Page 42 corrélation entre les taux périphérique et coronaire de PICP mesurés chez ces sujets atteints de CPH.20 Un lien a également été établi entre PICP et fibrose myocardique chez ces mêmes patients (Figure 520–23)20,21 ainsi que chez les individus présentant une cardiomyopathie dilatée idiopathique.25 Chez les patients atteints de CPH, le taux de PICP est, de plus, corrélé avec l’indice de masse VG (Figure 5) et la rigidité de la paroi VG (Figure 5).20–23,26,27 Des liens similaires ont été mis en évidence chez les patients atteints de cardiomyopathies dilatées idiopathiques.25 Il a également été démontré que l’instauration d’un traitement antihypertenseur chez les patients présentant une CPH modifie tout à la fois le taux de PICP, le degré de fibrose myocardique et la rigidité de la paroi VG.22,28,29 Pour finir, chez les patients en question, un taux élevé de PICP témoigne de l’existence d’une fibrose sévère21 et prédit avec une sensibilité et une spécificité acceptables le futur développement d’une IC avec conservation de la fraction d’éjection.30 Page 43 López et al Biomarqueurs du métabolisme du collagène 43 Figure 4. Taux sériques de PICP (A) et de MPM-1 (B) respectivement mesurés au niveau du sinus coronaire et de la veine antécubitale chez des témoins normotendus (colonnes blanches) et chez des patients hypertendus atteints d’IC (colonnes grisées). *p <0,01 comparativement aux témoins. Données tirées des références 20 à 24. Figure 5. Liens observés, chez des patients hypertendus, entre le taux sérique de PICP mesuré au niveau de la veine antécubitale et le tertile de la fraction volumique en collagène estimée histologiquement (A), l’indice de masse VG (B) et la rigidité de la paroi VG (C). Données tirées des références 20 à 23. PIIINP sérique Bien que la preuve n’ait pas encore été apportée que le PIIINP circulant dans le sang des patients atteints d’affections cardiaques provient bien du cœur, un lien a pu être établi entre le taux sérique de cette molécule et la teneur myocardique en collagène de type III aussi bien chez les patients atteints de cardiopathie ischémique que chez ceux présentant une cardiomyopathie dilatée idiopathique.31 En outre, chez les patients atteints de CPH, le taux de PIIINP s’est révélé inversement corrélé avec les paramètres de flux transmitral mesurés pour évaluer la fonction diastolique23 et avec l’importance de la contrainte systolique longitudinale utilisée comme critère d’appréciation de la fonction systolique.32 Enfin, chez ces mêmes patients, un taux élevé de PIIINP prédit l’évolution vers l’IC à fraction d’éjection préservée avec une sensibilité et une spécificité de bons niveaux.30 CITP sérique Bien que l’on ignore encore la signification physiopathologique d’une mesure isolée du taux de CITP, le dosage de ce peptide peut être employé conjointement à celui du PICP pour évaluer indirectement le renouvellement du collagène de type I. De fait, à partir des données recueillies chez l’animal hypertendu,33 certains considèrent que le rapport du taux circulant de PICP sur celui de CITP pourrait constituer un marqueur du degré de couplage entre 16:33:15:11:10 Page 43 synthèse et dégradation du collagène de type I. Elément intéressant, ce rapport est corrélé avec la sévérité de la fibrose myocardique chez les patients atteints de CPH,22 ce qui porte à penser que son augmentation, témoignant de la prédominance de la synthèse sur la dégradation, pourrait favoriser l’évolution vers la fibrose chez ces patients. MPM-1 plasmatique Chez les patients atteints de CPH, le taux sanguin de MPM-1 est plus élevé dans le sinus coronaire qu’au niveau de la veine antécubitale, ce qui n’est pas le cas chez les sujets normotendus (Figure 4).24 De plus, un lien direct, hautement significatif, a été mis en évidence entre les concentrations en MPM-1 mesurées chez ces patients dans le sang coronaire et dans le sang périphérique.24 Surtout, chez les patients atteints de CPH avec IC, les taux de MPM-1 mesurés dans le sang périphérique augmentent parallèlement au degré d’expression myocardique de cette enzyme, sa concentration étant, en outre, plus élevée lorsque la matrice de collagène du myocarde a disparu que lorsqu’elle est conservée (Figure 6).24 Chez les patients en question, le taux de MPM-1 est, en outre, directement corrélé avec le volume télédiastolique VG (Figure 6) et inversement proportionnel à la fraction d’éjection (Figure 6).24 Ainsi, lorsque la production de MPM-1 à partir des sources extracardiaques est à son niveau d’équilibre, l’élévation de son taux circulant chez un patient Page 44 44 Circulation Janvier 2011 Figure 6. Taux sanguins de MPM-1 mesurés au niveau de la veine antécubitale chez des patients hypertendus atteints d’IC selon que le réseau de collagène endomysial était ou non détruit (A) ; et liens unissant le taux de MPM-1 au volume télédiastolique VG (B) et à la fraction d’éjection VG (C) chez ces mêmes patients. Données tirées de la référence 24. Reproduit de López et al24 avec l’autorisation d’Elsevier. Copyright © 2006. atteint de CPH peut être considérée comme ayant une origine cardiaque. Bien qu’il ait été établi que l’expression myocardique de la MPM-1 est altérée chez les patients atteints d’affections cardiaques liées à un processus de fibrose (telles qu’un rétrécissement aortique34) ou à la destruction de la trame de collagène (comme cela est, par exemple, le cas des cardiomyopathies dilatées idiopathiques35 et des cardiopathies ischémiques36), aucune étude n’a été entreprise pour explorer le lien existant, chez ces patients, entre les concentrations myocardique et sérique en MPM-1. TIMP-1 plasmatique Chez les patients atteints d’une CPH, il a été mis en évidence un gradient positif et une corrélation directe entre les taux sanguins de TIMP-1 respectivement mesurés au niveau du sinus coronaire et d’une veine antécubitale après élimination des sources extracardiaques, ce qui suggère que, chez ces patients, le TIMP-1 pourrait avoir une origine cardiaque.24 Toutefois, l’existence d’une corrélation entre le taux sérique de cette molécule et son expression myocardique n’a pas été encore démontrée. Cela étant, un taux augmenté de TIMP-1 offre de bons niveaux de sensibilité et de spécificité en termes de prédiction de la survenue d’une dysfonction diastolique37 et d’une IC avec conservation de la fraction d’éjection38 chez les patients qui présentent une CPH. Plus encore, il a été publié que, chez les patients atteints d’IC chronique, le taux de TIMP-1 est un facteur indépendant prédictif du risque de décès de toute cause et que l’information pronostique qu’il procure renforce celles apportées par les paramètres cliniques et biologiques d’évaluation de l’IC chronique.39 Il semblerait, par ailleurs, que le rapport du taux circulant de MPM-1 sur celui de TIMP-1 puisse être utilisé comme un témoin indirect du taux sérique de MPM-1 libre. Il a notamment été démontré que ce rapport est anormalement bas chez les patients présentant une cardiomyopathie hypertrophique et une dysfonction diastolique passive.40 16:33:15:11:10 Page 44 Il a également été établi que, chez les patients atteints de CPH, le rapport MPM-1/TIMP-1 est directement corrélé avec le diamètre télédiastolique VG et inversement corrélé avec la fraction d’éjection.24 Enfin, il est intéressant de noter qu’un lien a été objectivé entre le rapport MPM-1/TIMP-1 et le degré de dégradation des fibres de collagène chez les patients atteints de cardiomyopathies dilatées idiopathiques aussi bien avant qu’après la pose d’un dispositif d’assistance VG.41 Autres biomarqueurs circulants Bien que des altérations parallèles de la teneur myocardique en collagène et du taux sérique de PINP aient été rapportées chez des patients insuffisants cardiaques ayant présenté un remodelage VG géométrique inversé après assistance VG instrumentale prolongée,42 aucune corrélation significative n’a été notée entre ces deux paramètres. Par ailleurs, alors que, chez les patients atteints d’une cardiomyopathie hypertrophique une corrélation a pu être établie entre le taux plasmatique de MPM-9 et l’existence d’un rehaussement tardif de l’imagerie par résonance magnétique cardiaque au gadolinium (qui pourrait être un témoin de la teneur myocardique en collagène),43 aucune donnée n’est disponible dans la littérature quant au lien pouvant exister entre les taux circulants de gélatinases et les altérations du réseau de collagène myocardique chez les patients cardiaques. Pour terminer, aucune information n’a été publiée sur les taux sériques de PIIICP présents dans les maladies cardiaques. Aspects influençant l’évaluation clinique des biomarqueurs sériques du métabolisme du collagène Aspects liés à la technique de dosage immunologique Les concentrations des peptides et des protéines dont il a été fait mention plus haut peuvent toutes être mesurées sur des échantillons sériques ou plasmatiques, de façon aisée, reproductible et peu onéreuse, en employant les coffrets ELISA ou de dosage radio-immunologique disponibles sur le Page 45 López et al marché. Néanmoins, les divers coffrets proposés dans le commerce pour doser un même marqueur biologique peuvent fournir des résultats quantitatifs différents selon les anticorps et les normes qui sont utilisés ; il importe donc de standardiser ces mesures avant de pouvoir les faire entrer dans la pratique clinique courante. Plus important encore, cet aspect doit être pris en considération lorsqu’on entend comparer les taux rapportés pour un biomarqueur donné dans des études ayant fait appel à des méthodes de dosage différentes. De plus, alors que la plupart des peptides générés lors de la transformation des procollagènes de types I et III sont présents dans le sérum sous une seule forme antigénique, le PINP existe sous deux formes différentes, dont la première correspond au propeptide complet et la seconde, de taille plus réduite, est celle de son produit de dégradation.44 Il est donc important d’employer une technique de dosage à même d’identifier la molécule complète comme étant le marqueur recherché. Aspects liés à l’élimination des biomarqueurs présents dans le sang Un autre facteur potentiel de confusion dans l’interprétation des taux sanguins de marqueurs du collagène tient à leurs modalités d’élimination. Le PICP et le PIIINP sont deux propeptides qui sont captés et éliminés par les cellules endothéliales hépatiques.45,46 C’est pourquoi, en cas d’insuffisance hépatique chronique, l’élévation de leur concentration sérique peut découler de la diminution de leur élimination hépatique et non de l’augmentation de leur production. Le CITP est, quant à lui, supposé s’éliminer par voie rénale en raison de sa faible taille (de l’ordre de 12 kDa). Ainsi, lorsque la filtration glomérulaire2 est inférieure à 50 ml/min pour 1,73 m, il s’ensuit une élévation du taux sérique de CITP.7 Les mécanismes d’élimination des MPM et des TIMP ne sont pas encore totalement élucidés. Dans le cas des MPM, le processus pourrait consister en une autoprotéolyse, comme cela a été établi pour la MPM-1.47 Les concentrations extracellulaires en MPM peuvent également être régulées par élimination directe des protéines intactes médiée par des récepteurs piégeurs liés aux lipoprotéines de faible densité qui assurent ensuite leur dégradation.48 En outre, le clivage de l’α2-macroglobuline opéré par la plupart des MPM provoque un changement de conformation de l’enzyme qui aboutit à sa neutralisation irréversible.49 La molécule est ensuite l’objet d’un phénomène d’endocytose et dégradée. Il convient de noter que la plupart des procédés de dosage de la MPM-1 circulante ne sont plus en mesure de déceler l’enzyme une fois que celle-ci est liée à l’α2-macroglobuline. Aspects liés aux caractéristiques démographiques des sujets Il importe de souligner que les taux sériques de certains des biomarqueurs décrits ci-dessus peuvent varier selon les caractéristiques démographiques des patients et ce, en l’absence de toute pathologie cardiovasculaire. Ainsi, chez le nourrisson et l’enfant, le taux sérique de PICP est corrélé avec le rythme de croissance50 ; ces sujets présentent donc des taux physiologiquement augmentés. Des études communautaires ont, par ailleurs, montré que la concentration 16:33:15:11:10 Page 45 Biomarqueurs du métabolisme du collagène 45 sérique en PIIINP augmente avec l’âge et l’indice de masse corporelle51 et que celle de TIMP-1 progresse avec l’âge et est plus élevée chez l’homme.52 Lors de toute étude portant sur les biomarqueurs circulants du métabolisme du collagène, il y a donc lieu d’éliminer l’effet confondant de ces facteurs. Aspects liés à la présence de pathologies associées Du fait des multiples origines tissulaires des biomarqueurs du collagène dont il est ici question, les modifications de leur taux sanguin peuvent résulter d’altérations intéressant non pas le réseau de collagène myocardique mais celui présent dans d’autres organes. Selon des données préliminaires, il semblerait que les modifications des taux de certains de ces marqueurs qui sont observées chez les patients atteints d’affections vasculaires soient le reflet d’anomalies propres au collagène cardiovasculaire. C’est ainsi qu’il a été rapporté que, chez le patient âgé atteint de CPH, la rigidité artérielle est directement corrélée avec le taux sérique de PICP.53 D’autres auteurs ont mis en évidence une relation inverse entre la rigidité artérielle et la concentration plasmatique en MPM-1 chez les patients hypertendus.54 Bien qu’aucune analyse par régression multiple n’ait été effectuée sur les paramètres cardiaques pour déterminer s’ils influaient ou non sur les liens unissant la rigidité artérielle aux taux sérique de marqueurs biologiques, ces observations suggèrent que, dans l’hypertension artérielle, les altérations de ces molécules pourraient refléter l’existence de perturbations du métabolisme du collagène n’ayant pas uniquement le myocarde pour siège, mais intéressant également les parois artérielles. Par ailleurs, la présence d’affections concomitantes non cardiovasculaires ayant une influence sur la matrice de collagène peut également modifier les taux sériques de ces molécules dans la mesure où aucune d’elles n’est exclusivement d’origine cardiaque (Tableau 3 55–60). Cela signifie que, avant de pouvoir définitivement imputer les anomalies des taux sanguins de biomarqueurs du métabolisme du collagène à une altération du réseau de collagène myocardique, il convient d’exclure l’éventuelle présence de l’une de ces affections chez le patient considéré. Aspects liés aux effets du traitement pharmacologique Enfin, il importe d’avoir à l’esprit que tout traitement pharmacologique au long cours faisant appel aux médicaments employés pour prendre en charge les maladies cardiovasculaires peut avoir pour effet de modifier les taux sériques de biomarqueurs du métabolisme du collagène. Ce ainsi que le taux sérique de PICP est abaissé chez les patients hypertendus traités par un antagonistes des récepteurs à l’angiotensine de type 128,61–64 ainsi que chez les sujets insuffisants cardiaques recevant du torasémide, qui est un diurétique de l’anse27,29 ; de même, le taux de PIIINP est diminué chez les patients insuffisants cardiaques traités par un antialdostérone,65–68 les concentrations en CITP et en MPM-1 sont augmentées chez les patients hypertendus recevant un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine69,70 et le taux de CITP est abaissé chez les patients hypercholestérolémiques traités par l’administration d’une statine.71 Il est donc indispensable d’évaluer avec soin l’influence potentielle exercée par les traitements Page 46 46 Circulation Janvier 2011 Tableau 3. Altérations des taux sériques de peptides dérivés du collagène chez les patients atteints de pathologies non cardiaques Tableau 4. Altérations des biomarqueurs circulants du métabolisme du collagène chez les patients atteints d’affections cardiaques responsables de détériorations de la trame de collagène pharmacologiques antérieurs dans les études menées sur les biomarqueurs sériques du métabolisme du collagène chez les patients cardiaques. Aspects liés à l’analyse coût/bénéfice Les techniques d’imagerie permettent d’explorer les maladies cardiaques humaines avec une sensibilité et une spécificité supérieures à celles des méthodes biologiques. L’imagerie par résonance magnétique est une technique prometteuse, les territoires myocardiques donnant lieu à un rehaussement tardif du gadolinium correspondant probablement à des zones de fibrose.72 Cette technique d’imagerie est, en outre, rapidement en train d’évoluer vers la visualisation et la surveillance de la synthèse du collagène (par l’emploi de peptides marqués au 99mTc qui se lient aux fibroblastes activés).73 Les inconvénients de ces approches, comparativement au dosage immunologique des biomarqueurs circulants, tiennent à leur coût élevé, leur difficulté technique et leur faible diffusion. De fait, l’impact économique des dosages biologiques et/ou des techniques d’imagerie constitue une préoccupation majeure des organismes de santé nationaux, d’où la nécessité de veiller au rapport coût/efficacité des technologies de pointe actuellement disponibles. Cela étant, la réduction de la morbidité et de la mortalité qui en découlerait vraisemblablement, avec pour conséquence un allongement de la durée de vie productive, pourrait extraordinairement compenser ces dépenses. Considérant les points qui viennent d’être évoqués, il apparaît clairement qu’il y a lieu de prendre soigneusement en compte l’influence des limites méthodologiques et des possibles facteurs de confusion lors de la mesure et de l’interprétation des taux sériques de biomarqueurs du métabolisme du collagène chez les patients atteints d’affections cardiaques. 16:33:15:11:10 Page 46 De ce fait, en dépit des nombreuses publications faisant état d’altérations de ces marqueurs dans les maladies cardiaques responsables de la survenue d’une fibrose ou de la destruction du réseau de collagène au niveau du myocarde, seuls quelques uns d’entre eux satisfont à cette exigence et apportent donc des informations quant à leur utilité clinique potentielle (Tableau 420–25,28–31,40,61–68,74–95). Il est à noter que certaines de ces études font état d’altérations intéressant plus d’un biomarqueur, ce qui permet d’envisager l’emploi combiné de plusieurs marqueurs afin de recueillir davantage de renseignements sur les perturbations du métabolisme du collagène dont il est ici question. Conclusions et orientations futures En dépit des informations dont on dispose sur les biomarqueurs circulants du métabolisme du collagène, il persiste plusieurs écueils majeurs qui limitent leur utilité clinique. Ces écueils résultent probablement de l’absence de stratégie appropriée à l’étude d’un marqueur biologique donné depuis ses fondements physiopathologiques jusqu’à son évaluation en pratique clinique. Il est donc grand temps de lancer des travaux de recherche collaboratifs destinés à combler de façon définitive les lacunes suivantes : (1) faire la démonstration des liens existant entre les taux des molécules proposées comme biomarqueurs, les lésions de la trame de collagène myocardique et les altérations anatomiques et fonctionnelles VG ; (2) valider de façon prospective les renseignements additionnels recueillis dans des populations indépendantes en employant une stratégie par marqueurs multiples consistant à combiner ces molécules avec les constantes biologiques classiques (telles que les taux sériques de peptides natriurétiques) et les marqueurs génétiques et d’imagerie nouvellement identifiés ; (3) évaluer Page 47 López et al l’influence du dosage de ces molécules sur la prise en charge et le devenir des patients ; et (4) déterminer la faisabilité et le rapport coût/efficacité de la mise en œuvre de cette stratégie dans la population générale. Au vu des données présentées dans cet article de synthèse, certains biomarqueurs apparaissent d’ores et déjà comme les candidats les plus appropriés pour entreprendre un tel travail collaboratif. Sources de financement 19. 20. 21. Ce travail a été en partie financé par le programme coopératif UTE-FIMA, la Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares de l’Instituto de Salud Carlos III dépendant du ministère espagnol des Sciences et de l’Innovation (bourse RD06/0014/0008) et par l’Union Européenne (InGenious HyperCare, bourse LSHM-CT-2006–037093). Déclarations 22. 23. Néant. 24. Références 1. Braunwald E. Biomarkers in heart failure. N Engl J Med. 2008;358: 2148–2159. 2. Laurent GJ. Dynamic state of collagen: pathways of collagen degradation in vivo and their possible role in regulation of collagen mass. Am J Physiol. 1987;252(pt 1):C1–C9. 3. Wynn TA. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. J Pathol. 2008;214:199–210. 4. Nimmi ME. 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