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Os et métabolisme
en transplantation rénale
Dossier thématique
Complications osseuses et articulaires
de la transplantation rénale
Bone and joint complications in kidney transplant patients
P. Orcel*, É. Thervet**, M. Courbebaisse***
» L’ostéoporose est la complication osseuse la plus fréquente chez
Osteoporosis is the most frequent bone complication in renal
transplant patients, closely related to the use of glucocorticoid
treatments.
les transplantés rénaux, étroitement liée à l’utilisation des dérivés
cortisoniques.
» Les fractures ostéoporotiques accroissent la morbidité, le handicap
Osteoporotic fractures increase morbidity and disability and
are associated with higher mortality in these patients.
et la mortalité chez ces patients transplantés.
» L’évaluation clinique et densitométrique du risque osseux
Clinical evaluation and bone density measurement are the
cornerstone of the discussion of bisphosphonate therapy.
Résumé
» Les complications ischémiques (nécroses épiphysaires et infarctus
osseux) sont moins fréquentes depuis l’utilisation des traitements
immunosuppresseurs qui ont permis de diminuer la pression des
traitements cortisoniques.
» Des douleurs articulaires doivent faire évoquer une arthrite
septique, une arthrite microcristalline, une ischémie osseuse juxtaarticulaire ou des douleurs épiphysaires liées aux inhibiteurs de
calcineurine.
Summary
permettent de discuter la place d’un traitement par bisphosphonate.
Bone ischemic involvement is less frequent with the increased
use of immunosuppressant and the consequent decrease of
corticosteroid dosage.
Arthralgias may be the initial symptom of septic arthritis,
crystal-induced inflammation, ischemia, or calcineurine
inhibitor pain syndrome.
Keywords: Osteoporosis – Fractures – Bisphosphonates –
Bone densitometry – Osteonecrosis.
Mots-clés : Ostéoporose – Fractures – Bisphosphonates –
Ostéodensitométrie – Ostéonécrose.
L
* Service de rhumatologie,
pôle appareil locomoteur,
groupe hospitalier
Lariboisière-Fernand-WidalSaint-Louis (AP-HP), Paris.
** Service de néphrologie,
hôpital européen GeorgesPompidou (APHP), Paris.
*** Service de néphrologie et dialyses, hôpital
Tenon (APHP), Paris.
114
a survenue de complications osseuses et articulaires est fréquente après une transplantation
rénale. Elles peuvent avoir de multiples causes,
parmi lesquelles l’état osseux avant la transplantation
et les complications iatrogènes des traitements utilisés. Elles ont des conséquences importantes, avec
une lourde morbimortalité, en particulier à l’origine
de douleurs et d’un handicap fonctionnel souvent
importants, ce qui altère la qualité de vie des patients
et amoindrit le bénéfice global de la transplantation (1). Les complications ischémiques (nécroses
épiphysaires et infarctus osseux) et l’ostéoporose
sont les plus fréquentes. Elles sont étroitement liées
à l’utilisation des dérivés cortisoniques dans les traitements immunosuppresseurs. L’ostéoporose peut
être prévenue et traitée, notamment par des apports
en calcium et en vitamine D et, surtout, par l’utilisation des bisphosphonates, qui doit cependant rester
prudente chez les patients transplantés rénaux du fait
d’une ostéopathie adynamique et/ou d’une ostéomalacie sous-jacentes fréquentes contre-indiquant
leur utilisation. En toute rigueur, une biopsie osseuse
devrait être réalisée avant l’instauration des bisphosphonates, ce qui est rarement le cas ! De plus, leur
utilisation et leur posologie doivent être adaptées
au niveau de la fonction du greffon, c’est-à-dire au
débit de filtration glomérulaire (DFG) [2]. La prise en
charge de ces patients est donc par essence multidisciplinaire. Elle doit impliquer, chaque fois que
possible, une interaction étroite entre les équipes
de transplantation, les laboratoires de physiologie
et les rhumatologues.
Le Courrier de la Transplantation - Vol. XI - n° 3 - juillet-août-septembre 2011
Complications osseuses et articulaires de la transplantation rénale
Perte osseuse et fractures :
l’ostéoporose après transplantation
Perte osseuse et risque de fracture
Chez la plupart des patients transplantés rénaux, la
pathologie osseuse rencontrée après transplantation
résulte des anomalies osseuses existant avant la greffe
et de la perte osseuse quasi systématique faisant suite
à la transplantation.
La plupart des patients transplantés rénaux, en particulier ceux ayant connu une période prolongée d’insuffisance rénale chronique et de dialyse, présentent une
ostéodystrophie rénale préexistante regroupant, de
façon variable :
✓ une ostéite fibreuse due à l’hyperparathyroïdie
secondaire et impliquant un niveau élevé de remodelage osseux avec hyper-résorption osseuse ;
✓ une ostéopathie adynamique due à une freination
excessive de la sécrétion d’hormone parathyroïdienne
(PTH) ou à une résistance osseuse à l’action de la PTH,
caractérisée par une diminution du remodelage osseux ;
✓ une ostéomalacie liée à une carence en vitamine D,
impliquant un bas niveau de remodelage osseux, un
défaut de minéralisation osseuse et une accumulation
de matrice ostéoïde non minéralisée ;
✓ la combinaison de 2 ou 3 de ces entités (figure 1).
L’ostéodystrophie rénale retentit de façon majeure sur
le métabolisme phosphocalcique et sur la régulation
hormonale de ce dernier (PTH, vitamine D, FGF23), ainsi
que sur les cellules osseuses et le remodelage osseux.
La perte osseuse et le risque accru de fracture de ces
patients sont rapportés par plusieurs auteurs. Après
la greffe, il persiste souvent une hyperparathyroïdie,
d’importance variable. Certains auteurs ont voulu y voir
un facteur pathogénique de la perte osseuse après transplantation, constatant une corrélation entre le taux de
PTH après transplantation et la perte osseuse précoce (3),
mais d’autres n’observent pas cette relation (4, 5).
De nombreuses études confirment une perte osseuse
rapide et précoce chez les patients greffés (6, 7). Dans
une revue récente des études ayant évalué la cinétique de la perte osseuse après transplantation rénale,
V.M. Brandenburg et al. (4) rapportent que la perte
osseuse lombaire est très rapide après la transplantation, allant à une vitesse médiane de 13,2 % par an
dans les 6 premiers mois. La perte osseuse ralentit
ensuite (− 6,5 % dans la première année) et disparaît
à partir de la deuxième année (+ 0,1 % par an entre
la deuxième et la sixième année), pour évoluer vers
une récupération osseuse partielle au-delà de la septième année (+1 % par an). La cinétique de la perte
osseuse est comparable, bien que d’amplitude un peu
A
B
C
D
Figure 1. Images histologiques osseuses typiques des anomalies rencontrées dans l’ostéodystrophie rénale (marquage Masson-Goldner). A. Ostéite fibreuse : surface et volume
ostéoïdes normaux, augmentation de la résorption ostéoclastique, fibrose endostéale (200 ×).
B. Ostéodystrophie rénale mixte : défaut de minéralisation (ostéomalacie) et augmentation de
la résorption ostéoclastique (hyperparathyroïdie secondaire), fibrose péritrabéculaire (100 ×).
C. Ostéomalacie : augmentation du volume ostéoïde, épaississement de la surface ostéoïde,
absence d’ostéoclastes, pas de fibrose endostéale (200 ×). D. Ostéopathie adynamique : diminution des paramètres de résorption et de formation osseuses, réduction du volume osseux, pas
de matrice ostéoïde ni de fibrose endostéale (200 ×).
moindre pour la densité minérale osseuse (DMO) de
la hanche (− 6 à − 9 % dans la première année). Cette
perte osseuse précoce n’est pas constante, mais touche
40 à 90 % des greffés rénaux.
La perte osseuse des greffés rénaux est associée à une
augmentation de l’incidence et de la prévalence des
fractures. Le risque de fractures est supérieur après
transplantation rénale (0,032 fracture/patient/an)
au risque rapporté en hémodialyse (0,012 fracture/
patient/an) [figure 2, p. 116] (8).
Notons aussi que les fractures sont beaucoup plus
fréquentes chez les transplantés rénaux diabétiques
(5 à 10 % par an) que chez les transplantés non diabétiques (2 % par an). En comparaison du risque observé
chez des sujets contrôles sains, l’incidence des fractures
est multipliée par 5 chez les patients transplantés de
sexe masculin, par 18 chez les femmes transplantées
entre 25 et 44 ans et par 34 chez les transplantées entre
45 et 64 ans (9). La prévalence cumulée des fractures
a été évaluée comme allant de 19 à 44 %, les sites des
fractures les plus fréquentes étant les vertèbres, les
Le Courrier de la Transplantation - Vol. XI - n° 3 - juillet-août-septembre 2011
115
Os et métabolisme
en transplantation rénale
Dossier thématique
1,8
Risque relatif estimé à J0 (IC95 : 1,34 [1,12-1,61])
Risque relatif
1,6
Risque relatif estimé à J630 (IC95 : 1,00 [0,87-1,15])
1,4
1,2
1,0
0,8
0
200
400
600
800
1 000
Temps depuis la transplantation (jours)
Figure 2. Risque relatif de fracture au cours du temps après transplantation rénale par comparaison avec la dialyse (8).
hanches, les chevilles et les pieds. La relation entre
les fractures et la diminution de la DMO est contestée,
laissant supposer l’existence d’autres facteurs de
risque. M. Caglar et al. rapportent que la prévalence
des fractures est plus élevée si la DMO lombaire est
basse (10 à 15 % de fractures en cas de DMO lombaire
< 0,51 g/cm2) que si elle est normale (3 % en cas de
DMO lombaire > 0,83 g/cm2) [10]. Cette constatation
n’est pas confirmée par d’autres travaux. Dans le cadre
d’une étude transversale portant sur 59 transplantés
suivis à très long terme (de 5 à 20 ans, en moyenne
102 mois), nous avions constaté une DMO basse chez
93 % d’entre eux et des fractures chez près de la moitié,
avec des fractures multiples chez 1/4 des patients (11).
Données physiopathologiques
L’ostéoporose des transplantés est, pour une large part,
une ostéoporose cortisonique. Les actions des dérivés
cortisoniques sur le métabolisme phosphocalcique et
sur les sécrétions hormonales, en particulier gonadiques,
sont multiples (2). Les corticoïdes affectent aussi la différenciation et le fonctionnement des cellules osseuses (2).
À doses pharmacologiques, les glucocorticoïdes
inhibent l’absorption intestinale du calcium par un
mécanisme direct et indirect (antagonisme de l’action
de la vitamine D) et diminuent la réabsorption tubulaire du calcium. Les ostéocytes et les ostéoblastes
sont les cibles cellulaires majeures des actions délétères osseuses des corticoïdes : diminution du nombre
et de la fonction des ostéoblastes, augmentation de
l’apoptose des ostéoblastes et des ostéocytes. Les
116
corticoïdes s’opposent à la voie de signalisation Wnt/
LRP5, axe majeur de régulation de la prolifération ostéoblastique. Les altérations de la résorption osseuse
sont controversées et mal comprises.
Les dérivés cortisoniques sont toujours associés à
d’autres médicaments dans les régimes immunosuppresseurs. Leur retentissement osseux est très
variable. Les inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine A et tacrolimus) ont été rendus responsables d’une
perte osseuse dans des modèles animaux, d’après
quelques données cliniques éparses. La ciclosporine
induit chez le rat un hyperremodelage et une perte
osseuse accélérée (12), ce que nous avons contesté,
observant une diminution de la résorption in vivo et in
vitro (13). Quelques données relatives aux transplantés
suggèrent que l’utilisation de la ciclosporine est associée à une baisse de la DMO fémorale. Le tacrolimus a
un effet ostéopéniant comparable à celui de la ciclosporine dans le modèle décrit par l’équipe d’Epstein
(12). Ces données expérimentales sont pour l’instant
trop difficiles à réconcilier pour en tirer des conclusions
cliniques pertinentes. Parmi les autres immunosuppresseurs utilisés en transplantation rénale, la rapamycine
semble avoir un effet ostéopéniant moins important
que celui des inhibiteurs de la calcineurine dans le
modèle du rat (12), et le mycophénolate mofétil semble
dénué d’action osseuse délétère (14).
D’autres facteurs peuvent avoir un rôle pathogénique
sur la perte osseuse. La myopathie cortisonique,
précoce et parfois importante, a des retentissements
néfastes sur l’os : la réduction de la mobilité et une
diminution des sollicitations mécaniques directes
pourraient aggraver le déficit d’ostéoformation. Le
rôle de la stimulation mécanique dans la prévention
de l’apoptose des ostéocytes in vitro a également été
suggéré récemment dans un modèle d’étirement de
cultures d’ostéocytes. L’hypogonadisme est aussi un
facteur aggravant notoire, notamment chez les femmes
ménopausées. Chez les femmes non ménopausées
et les hommes, les corticoïdes, surtout lorsqu’ils sont
administrés à fortes doses, peuvent induire un hypogonadisme par un mécanisme mixte : inhibition directe
de la production d’hormones gonadiques et inhibition
de l’axe hypothalamo-hypophysaire de stimulation
de cette synthèse. En revanche, un traitement estrogénique prévient l’apoptose des ostéoblastes induite
par les glucocorticoïdes in vitro et in vivo.
Évaluation du risque en pratique
Les constatations épidémiologiques et cliniques concernant la perte osseuse et l’augmentation du risque de
fracture justifient une évaluation de ce risque chez un
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Complications osseuses et articulaires de la transplantation rénale
patient qui va avoir ou vient d’avoir une transplantation
rénale. La précocité et l’amplitude de la perte osseuse
impliquent en effet une bonne réactivité du clinicien
pour cette évaluation, afin d’ajuster au mieux la stratégie
de prise en charge, et ce dès la greffe.
Les KDIGO guidelines de 2009 recommandent de
mesurer la DMO chez les patients transplantés rénaux
ayant un DFG > 30 ml/mn/1,73 m2 dans les 3 premiers
mois après la greffe s’ils reçoivent des corticoïdes ou présentent des facteurs de risque d’ostéoporose, comme
dans la population générale (15). De même, un examen
densitométrique osseux dans les 6 mois suivant la transplantation est recommandé par le texte d’actualisation
de la “Liste des actes et prestations de l’ALD 28 : Suite de
transplantation rénale de l’adulte”, validée par la HAS
en octobre 2009 (16). En revanche, chez les patients
dont le DFG est inférieur à 30 ml/mn/1,73 m2, il est
conseillé de ne pas réaliser d’ostéodensitométrie de
façon systématique, car, dans cette situation, la DMO
ne prédit pas le risque de fracture comme c’est le cas
dans la population générale. De plus, la DMO ne permet
pas de déterminer le type des anomalies osseuses liées
à la maladie rénale chronique.
En ce qui concerne les paramètres biologiques, il est
recommandé dans les KDIGO de surveiller au moins
une fois par semaine la calcémie et la phosphatémie
en période précoce après transplantation rénale, et
ce jusqu’à stabilisation de ces paramètres. Par la suite,
la fréquence de la surveillance de la calcémie, de la
phosphatémie et de la PTH devra être identique à celle
qui est recommandée pour les différents stades de la
maladie rénale chronique. Enfin, il est préconisé de
doser de façon annuelle − ou plus fréquemment en
cas d’élévation de la concentration sérique de PTH – les
phosphatases alcalines totales chez les patients trans-
plantés dont la fonction rénale est inférieure à 30 ml/
mn/1,73 m2 (tableau). Parmi les différents marqueurs du
remodelage osseux, seules les phosphatases alcalines
ne sont pas influencées par le niveau de filtration glomérulaire. En l’absence d’anomalie du bilan hépatique,
il ne semble pas licite de surveiller les phosphatases
alcalines osseuses, dont le dosage est plus spécifique
mais aussi plus onéreux. Les phosphatases alcalines
totales sont augmentées en cas d’hyperparathyroïdie
mal contrôlée mais aussi d’ostéomalacie. Pour les
patients transplantés rénaux dont la fonction rénale
est normale ou subnormale, les autres marqueurs du
remodelage osseux pourront être utilisés.
Approche thérapeutique de l’ostéoporose
chez le transplanté rénal
Avant d’envisager toute approche pharmacologique
chez ces patients fragiles et polymédicamentés, il est
important de rappeler quelques conseils de bon sens :
supprimer les facteurs de risque évitables (corriger
une éventuelle dénutrition, normaliser les apports calciques, favoriser l’activité physique, l’arrêt du tabac et
de l’alcool), réduire les apports sodés et la prescription
de diurétiques de l’anse afin de limiter la perte rénale
de calcium, et discuter éventuellement un traitement
hormonal substitutif chez les femmes ménopausées.
Il est également souhaitable d’utiliser la dose minimale de dérivés cortisoniques nécessaire à maintenir
une immunosuppression efficace. En effet, même à de
faibles doses (inférieures à 5 mg/j), la corticothérapie
est associée à une diminution de la DMO et à une augmentation du risque de fractures (18).
L’arrêt, même tardif, des corticoïdes après la transplantation rénale a montré un bénéfice sur le plan osseux.
Ainsi, chez des patients transplantés rénaux depuis en
Tableau. Paramètres du métabolisme phosphocalcique à surveiller après une transplantation rénale, et fréquence de surveillance
conseillée. Ces recommandations sont inspirées des KDIGO (d’après 17).
Temps post-transplantation
immédiat
Calcémie
Phosphatémie
PTH
Phosphatases
alcalines
25 OHD
DMO
Hebdomadaire
Hebdomadaire
J0
Après période immédiate post-transplantation
MRC 1-3
6 à 12 mois
6 à 12 mois
Selon niveau initial
J0
J0
DFG > 30 ml/mn
ou prise de corticostéroïdes
ou autres facteurs de risque
Biopsie os
MRC 4
3 à 6 mois
3 à 6 mois
6 à 12 mois
MRC 5
1 à 3 mois
1 à 3 mois
3 à 6 mois
Annuel
Mesure (fréquence selon anomalies et traitement)
À discuter en cas de bisphosphonate
MRC : maladie rénale chronique.
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117
Os et métabolisme
en transplantation rénale
Dossier thématique
moyenne 6,5 ans, C.K. Farmer et al. ont rapporté une
augmentation de la DMO et de l’ostéocalcine (marqueur de formation osseuse) 1 an après l’arrêt de la
corticothérapie en comparaison d’un groupe contrôle
de patients pour lesquels la corticothérapie a été
poursuivie à faibles doses (19). De plus, il a été mis en
évidence que le volume osseux après transplantation
rénale était inversement corrélé à la dose cumulée de
corticoïdes reçue par les patients (20). Une méta-analyse
récente a montré que les protocoles d’immunosuppression sans corticoïdes ou avec arrêt secondaire des
corticoïdes permettaient également une amélioration
du profil des facteurs de risque cardiovasculaires (diminution de l’incidence de l’hypertension artérielle, du
diabète cortico-induit et de l’hypercholestérolémie),
mais impliquaient toutefois une augmentation du
risque de rejets aigus, sans effet mesurable sur la survie
des patients ou des greffons (21).
L’approche pharmacologique amène à discuter la place
des dérivés vitaminiques D et des bisphosphonates. La
correction d’une insuffisance alimentaire en calcium
est un complément nécessaire (mais non suffisant)
de tout traitement de l’ostéoporose. Les apports calciques doivent être compris entre 1 et 1,2 g/j. Il en est
de même pour la correction d’une baisse du stock de
vitamine D (dépistée par un dosage de 25(OH) vitamine D), qu’il est aussi nécessaire de corriger (22). Le
cholécalciférol (vitamine D3) est maintenant le plus
couramment utilisé, en administrations intermittentes.
L’utilisation des formes actives de la vitamine D, 1α
hydroxylées (alfacalcidol, calcitriol) est préconisée par
certains, surtout dans les pays anglo-saxons, sur la foi
de données intéressantes obtenues pour la plupart
dans l’ostéoporose cortisonique, mais en dehors du
contexte de la transplantation. Un essai contrôlé assez
récent d’une équipe néerlandaise suggère que l’alfacalcidol associé au calcium ne permet pas de ralentir
la perte osseuse constatée dans les 3 premiers mois,
mais ralentit la poursuite de cette perte dans les 3 mois
suivant la greffe rénale (23).
La véritable question concerne donc la place et les
indications des bisphosphonates. Ce sont les seuls
médicaments qui ont une AMM en France pour la prévention et le traitement de l’ostéoporose cortisonique,
indication rappelée dans la fiche “Suite de transplantation rénale de l’adulte” de la HAS (16). En prévention
de la perte osseuse précoce, les bisphosphonates
sont efficaces, comme l’a confirmé une méta-analyse
récente de 5 essais contrôlés (24). Pour le traitement
plus tardif d’une ostéoporose constatée plusieurs mois,
voire plusieurs années, après la transplantation, seul
l’alendronate a été évalué, dans 2 essais prospectifs
118
partiellement contrôlés. Dans les 2 études, l’alendronate (10 mg/j) permet d’observer un gain significatif
de densité osseuse par comparaison avec le groupe
qui n’a pas reçu ce traitement.
En l’absence de recommandations spécifiques pour
la prise en charge de l’ostéoporose chez les patients
transplantés, on peut extrapoler un certain nombre de
conseils issus des recommandations pour le traitement
de l’ostéoporose cortisonique. L’évaluation du risque de
fracture doit être faite au plus tôt : recherche des facteurs de risque et mesure de la densité osseuse avant
la transplantation ou dans les 3 mois qui la suivent. Les
femmes ménopausées et les patients ayant déjà des antécédents de fracture, ceux qui sont traités par corticoïdes
à fortes doses ou en association avec un inhibiteur de
la calcineurine et les diabétiques présentent un risque
de fracture particulièrement important. La constatation
d’une DMO abaissée – avec un T-score inférieur à − 1,5 –
doit également alerter le clinicien. Les autres facteurs de
risque sont communs à toutes les formes d’ostéoporose :
antécédents familiaux, faible indice de masse corporelle,
insuffisance nutritionnelle (calcium, vitamine D, etc.),
insuffisance gonadique, faible activité physique, excès
de consommation de tabac ou d’alcool. Par ailleurs, une
éventuelle hypercalciurie (> 0,1 mmol/kg/j) doit être
recherchée et corrigée si besoin. En présence de ces
facteurs et si la densité osseuse est abaissée, on peut
proposer un traitement par bisphosphonates. Le choix
peut porter soit sur un dérivé à prise orale hebdomadaire (alendronate, risédronate), soit sur une forme injectable i.v. (ibandronate en injection i.v. lente tous les 3 mois
ou acide zolédronique en perfusion de 20 minutes tous
les ans). L’utilisation d’une forme injectable à la phase
précoce chez les sujets à risque pourrait freiner la perte
osseuse très précoce, mais l’intérêt à long terme d’une
telle stratégie n’a jamais été bien évalué (figure 3).
Il reste de nombreuses questions en suspens : l’effet de
ces traitements sur la prévention des fractures, jamais
démontré, la tolérance osseuse et rénale à long terme,
la place de l’ostéodensitométrie et des marqueurs du
remodelage osseux dans la décision et le suivi, la durée
optimale du traitement, etc. Il est aussi important de
considérer quelques aspects spécifiques chez ces
patients, liés à l’atteinte rénale (fréquente altération
persistante de la fonction rénale, variable en fonction
des régimes d’immunosuppression) et à l’atteinte complexe du remodelage osseux du fait de l’ostéodystrophie
préexistante. Les bisphosphonates ne doivent pas être
utilisés si la clairance de la créatinine est inférieure à
30 ml/mn. Selon les European Best Practice Guidelines,
leur utilisation est possible si la clairance de la créatinine est stable et supérieure à 50-60 ml/mn. La sur-
Le Courrier de la Transplantation - Vol. XI - n° 3 - juillet-août-septembre 2011
Complications osseuses et articulaires de la transplantation rénale
veillance d’un traitement par bisphosphonates chez
un transplanté rénal doit être rigoureuse. Des rejets
ont été décrits, très rares (29). Des cas de hyalinose
segmentaire et focale collapsante après administration
de pamidronate et d’alendronate ont été décrits, et
des cas de nécrose tubulaire aiguë ont été imputés au
zolédronate (30).
Lors d’un traitement par bisphosphonates, une augmentation du taux de PTH est fréquente, mais elle ne
doit pas inquiéter si la calcémie n’est pas abaissée et si
le stock vitaminique D est suffisant. Il est aussi important de considérer l’impact des bisphosphonates sur
le remodelage osseux. Ces puissants agents antiostéoclastiques diminuent le remodelage alors que ce
dernier est déjà diminué sur 23 à 75 % des biopsies de
patients transplantés, et ce jusqu’à 10 ans après la greffe.
L’entretien prolongé d’une baisse du remodelage et
d’un os adynamique pourrait avoir des conséquences
sur la résistance et augmenter alors paradoxalement
le risque de fracture. Il est aussi prudent de se méfier
des formes actives de la vitamine D chez les patients
ayant une fonction rénale dégradée : des doses trop
fortes peuvent induire une hypercalciurie absorptive,
une néphrocalcinose iatrogène et une ostéopathie
adynamique.
Au cours des 12 premiers mois suivant la transplantation, chez les patients ayant un DFG > 30 ml/mn/1,73 m2
et une DMO abaissée, les KDIGO recommandent de
considérer les traitements suivants : vitamine D native,
formes actives de la vitamine D (calcitriol ou alfacalcidol)
ou bisphosphonates. Le choix du traitement doit être
guidé par la calcémie, la phosphatémie, les taux de PTH,
de phosphatases alcalines et de 25(OH) vitamine D (15).
Il est important de rappeler que l’insuffisance en 25(OH)
vitamine D doit être corrigée avant l’utilisation des bisphosphonates, d’ailleurs délétères en cas d’ostéomalacie sous-jacente. La réalisation d’une biopsie osseuse
est conseillée avant l’introduction d’un traitement par
bisphosphonates, en raison de la fréquence de l’ostéopathie adynamique en postgreffe, qui contre-indique
l’utilisation de ces derniers (15). Notons que l’étude des
biopsies osseuses de 57 patients réalisées 5 ans après
la greffe rénale a mis en évidence la prévalence élevée
d’un bas niveau de remodelage osseux (26 patients)
et d’ostéomalacie (9 patients avec une franche ostéomalacie et 12 avec une ostéomalacie focale) [20]. Les
KDIGO considèrent que, passé le douzième mois suivant
la greffe, les données sont insuffisantes pour faire des
recommandations.
Bien que les complications osseuses (complications ischémiques, douleurs épiphysaires dues aux anticalcineurines,
goutte, etc.) ne soient pas secondaires à des anomalies du
Étude
Variation moyenne
pondérée (IC95)
Kovac et al. (25)
0,13 (0,06-0,19)
7,4
Haas et al. (26)
0,06 (0,02-0,09)
31,1
Fan et al. (27)
0,05 (–0,03 ; 0,13)
5,2
Coco et al. (28)
0,06 (0,01-0,10)
17,2
Grotz et al. (29)
0,06 (0,03-0,09)
39,0
Moyenne (IC95)
0,06 (0,05-0,08)
– 0,2
– 0,1
0
0,1
Poids (%)
0,2
Variation moyenne pondérée (g/cm2)
Figure 3. Méta-analyse des effets des bisphosphonates sur la densité minérale osseuse.
bilan phosphocalcique, nous les présentons brièvement,
car elles peuvent faire partie du diagnostic différentiel
des anomalies osseuses après une transplantation, et leur
diagnostic ne doit pas être méconnu.
Complications ischémiques osseuses
Les ostéonécroses et infarctus osseux sont une complication classique des transplantations d’organes. Ils
sont très directement liés à l’utilisation des dérivés cortisoniques, surtout à forte dose (31, 32). L’amélioration
des régimes immunosuppresseurs au cours de la transplantation rénale et de la prise en charge des épisodes
de rejets a incontestablement permis une diminution
importante de la prévalence de l’ischémie osseuse (de
15 % à moins de 2 % des patients) et de son retentissement sur l’intégrité des articulations adjacentes, à type
d’arthropathies douloureuses et invalidantes, nécessitant autrefois un recours fréquent aux arthroplasties
totales, notamment de la hanche.
Le diagnostic d’ostéonécrose doit être évoqué chez tout
patient transplanté souffrant d’une hanche, d’un genou,
d’une épaule ou d’une cheville, sites les plus fréquents.
Le diagnostic étant rarement fait à un stade précoce (les
radiographies standard peuvent alors être normales),
le diagnostic radiologique est habituellement simple :
remaniements osseux épiphysaires hétérogènes, effondrement de la tête fémorale ou humérale, d’un condyle
fémoral ou de l’astragale, et arthropathie plus ou moins
avancée, avec pincement articulaire. Si la radiographie
n’est pas convaincante, l’examen de choix pour valider
Le Courrier de la Transplantation - Vol. XI - n° 3 - juillet-août-septembre 2011
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Os et métabolisme
en transplantation rénale
Dossier thématique
le diagnostic d’ostéonécrose épiphysaire ou d’infarctus
osseux métaphysodiaphysaire est l’IRM. Les remaniements de l’os en nécrose ischémique sont caractéristiques. Le traitement des phénomènes ischémiques
osseux est toujours symptomatique et palliatif. En dehors
de la maîtrise de la dose du traitement cortisonique, il
n’est pas possible de prévenir l’ostéonécrose ou d’en
ralentir la progression ; les quelques données parcellaires relatives aux statines ne sont pas convaincantes.
Les traitements antalgiques, la rééducation, l’aide à la
marche sont utiles au début, mais lorsque les douleurs
et le retentissement fonctionnel deviennent intolérables,
une arthroplastie doit être discutée. La morbidité de
cette intervention est un peu plus importante chez les
transplantés que dans le reste de la population, mais les
résultats sont dans l’ensemble remarquables.
Notons qu’outre ces ostéonécroses a été décrite une
entité voisine, sous le nom d’ostéosclérose épiphysaire condensante, qui n’est rencontrée que chez les
transplantés rénaux. Elle peut être asymptomatique
ou responsable de douleurs mécaniques. Elle associe
une ostéosclérose hétérogène des épiphyses et une
hyperfixation scintigraphique et peut simuler une
ostéonécrose (33). Pour certains, il s’agirait en fait d’une
manifestation de l’ostéodystrophie rénale.
Douleurs épiphysaires
dues aux anticalcineurines
Pour
en savoir
plus…
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120
Outre les phénomènes ischémiques osseux, un syndrome douloureux des épiphyses des membres inférieurs a été rapporté chez les transplantés rénaux traités
par inhibiteurs de la calcineurine, dont la physiopathologie reste obscure (34, 35). Il a été décrit initialement
sous l’acronyme SAPPIC (syndrome algique polyarticulaire probablement induit par la ciclosporine [calcineurin-inhibitor induced pain syndrome des auteurs
anglo-saxons]). Certains ont parlé d’algodystrophie (36).
Le tableau clinique comporte des douleurs des genoux,
des chevilles, des pieds, des épaules et des poignets,
souvent bilatérales, survenant précocement (6 premiers
mois) après la greffe, uniquement chez les patients traités
par ciclosporine ou tacrolimus. Les signes locaux (parfois
discret œdème) sont modestes ou absents.
Un tableau voisin est caractérisé par des douleurs épiphysaires des membres inférieurs uniquement, d’allure
plus franchement mécanique, déclenchées par la mise
en charge et la marche.
Les radiographies sont normales. La scintigraphie
révèle une importante hyperfixation des épiphyses
douloureuses. L’IRM confirme la présence d’un œdème
médullaire, parfois satellite d’une ou de plusieurs zones
d’hyposignal linéaire épiphysaires ou sous-chondrales,
évoquant des microfissures trabéculaires. L’évolution
est favorable soit spontanément, soit après modification du traitement immunosuppresseur, en évitant
les anticalcineurines. Notons l’effet antalgique, parfois
spectaculaire, des inhibiteurs calciques lorsqu’il n’est pas
possible de modifier le traitement immunosuppresseur.
Hyperuricémie et goutte
Une maladie goutteuse est présente chez 3,5 à 28 %
des transplantés rénaux (37, 38). Elle a la particularité
de toucher des sujets jeunes, hommes et femmes. Elle est
précoce, souvent sévère, polyarticulaire et tophacée (1).
Les tophus sont le plus fréquemment ulcérés et fistulisés,
avec des surinfections possibles. Des accès goutteux
peuvent survenir alors même que les patients sont
traités par corticoïdes. Le traitement des accès aigus est
délicat, du fait des problèmes rénaux. Les AINS sont tous
contre-indiqués, et la colchicine doit être utilisée avec
la plus grande prudence si la fonction rénale n’est pas
normale ou lorsque les patients sont traités par ciclosporine. L’augmentation transitoire de la corticothérapie
peut être utile, en complément des antalgiques et des
applications locales de glace, de même qu’une infiltration cortisonique locale. Les résultats intéressants de
tentatives de traitement par inhibiteur du récepteur de
l’interleukine-1 (anakinra, injections sous-cutanées de
100 mg, 3 jours de suite) ont été rapportés ; ils doivent être
confirmés par des études contrôlées. L’hyperuricémie est
parfois très importante chez ces patients, surtout s’ils sont
traités par ciclosporine. La réduction ou le remplacement
de cet immunosuppresseur est parfois nécessaire. Son
remplacement par le tacrolimus a été préconisé (39).
Chez les patients hypertendus, l’arrêt des diurétiques est
recommandé ; la prescription d’un inhibiteur calcique ou
du losartan peut être utile pour augmenter l’excrétion
urique. Un effet uricosurique est parfois obtenu avec
le probénécide − mais celui-ci n’est à utiliser que si la
fonction rénale est normale −, ou avec la benzbromarone, disponible en ATU et qui peut être prescrite en
cas d’insuffisance rénale modérée avec une clairance
> 30 ml/mn. Enfin, l’allopurinol, du fait de son action hypouricémiante, est fréquemment utilisé, mais il a 2 limites
qu’il est important de connaître. Sa posologie doit être
adaptée à la fonction rénale, au risque que la dose soit
insuffisante et… inefficace. Sa prescription est interdite en
cas de traitement par azathioprine : l’allopurinol, en inhibant le catabolisme de ces antimétaboliques puriniques,
augmente leur toxicité médullaire et le risque d’acci-
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Complications osseuses et articulaires de la transplantation rénale
dent hématologique. L’urate oxydase recombinante est
parfois utilisée hors AMM en milieu hospitalier, par voie
i.v., dans de rares cas de goutte avec insuffisance rénale.
Elle abaisse l’uricémie et la rend indosable en quelques
heures pour une durée de quelques jours, avec un risque
très important d’accès goutteux qu’il convient de systématiquement prévenir. Des réactions allergiques tardives
ont été décrites. Des inhibiteurs non puriniques de la
xanthine oxydase (fébuxostat) et de l’urate oxydase (PEGuricase) sont en cours de développement.
Autres manifestations rhumatologiques
Les complications infectieuses (arthrites, discites et
ostéites) sont favorisées par le traitement immunosuppresseur et doivent être rapidement reconnues pour
instaurer le plus rapidement possible un traitement anti-
biotique adapté. Il est important, dans cette situation,
de chercher des micro-organismes opportunistes (1).
Des pathologies tendineuses ou musculaires peuvent
être favorisées par l’utilisation de corticoïdes, de quinolones ou de statines. La tendinopathie de la coiffe
des rotateurs de l’épaule est particulièrement fréquente
dans ce contexte. Il est important de la reconnaître
afin de ne pas risquer une évolution vers une rupture
tendineuse, notamment de l’Achille (1).
La lipomatose épidurale peut aussi être favorisée par les
corticoïdes (1). Elle se traduit par des lombalgies et, parfois,
par des douleurs radiculaires sciatiques ou crurales. Le
diagnostic repose sur l’IRM, qui visualise l’hypertrophie
de la graisse épidurale, avec compression sur le sac dural.
Le traitement est difficile. Devant une sciatalgie, on doit
bien sûr aussi évoquer une banale origine discovertébrale
commune. Devant une cruralgie, il faut évoquer la possibilité d’une compression du crural par le greffon.
■
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