Titre: Modelisation des experiences electrospray

Modélisation moléculaire directe de l'électronébulisation en
spectrométrie de masse (ESI-MS)
Marie-Pierre Gaigeot, directeur de thèse
Ecole doctorale SITEVRY ED457
Proposition de thèse 2008
Résumé des objectifs de la thèse :
Contribution à la compréhension des phénomènes physiques, chimiques, cinétiques et
thermodynamiques qui ont lieu au cours du processus d'électronébulisation dans les expériences
de spectrométrie de masse (ESI-MS). Pour cela, nous mettrons en oeuvre les méthodes
théoriques de simulation de dynamique moléculaire atomistique.
Résumé général :
Cette thèse a pour objectif de modéliser à l'échelle moléculaire l’électro-nébulisation
(electrospray ionization, ESI), une des techniques d'ionisation préalable à l'analyse par
spectrométrie de masse (ESI-MS). La technique ESI est couramment employée au laboratoire
d'accueil et dans de nombreux laboratoires internationaux pour produire des espèces ioniques
(par exemple des biomolécules) en phase gazeuse : la méthode consiste à former des ions en
phase gazeuse par évaporation graduelle des molécules d’eau à partir d’une solution liquide.
La question qui se pose de façon récurrante dans les expériences ESI-MS est de savoir si au
cours du processus de désorption, les structures présentes en solution sont préservées en phase
gazeuse où elles sont caractérisées par spectrométrie de masse. En d’autres termes, la question
est de savoir dans quelle mesure la technique de production ESI influe ou non sur les
conformations et les charges des ions détectées en phase gazeuse. C'est une question primordiale
puisque toute l'analyse de spectrométrie de masse s'effectue sur les ions en phase gazeuse en
supposant que cette information est pertinente pour comprendre la structure des molécules en
phase condensée. Plusieurs exemples de la littérature montrent justement que des structures
générées en phase gazeuse ne peuvent exister en phase aqueuse, et inversement. Ceci a
notamment été montré au cours du travail de thèse de T. Vercouter au laboratoire sur des
systèmes modèles ????. De plus, J.Y. Salpin au laboratoire a montré que l'on génère
systématiquement des complexes modèles métal-biomolécule qui ont perdu un proton, ce qui est
difficilement interprétable en phase gazeuse.
Nous proposons de mettre en oeuvre des simulations moléculaires atomistiques pour apporter
des éléments de réponse à ce sujet. Seuls deux auteurs de la littérature ont à ce jour tenté de
contribuer à ce sujet (1 publication de J. Jortner en 2005 & 1 publication de L. Konermann en
2007). Les simulations et approches que nous proposons iront au-delà de ces premiers travaux.
Contexte:
La spectrométrie de masse constitue de nos jours un outil d'analyse incontournable. Outre son
intérêt sur le plan purement analytique (caractérisation et quantification des composés), cette
technique permet également d'aborder l'étude de la réactivité en phase gazeuse d'espèces
ionisées allant de quelques atomes à des systèmes complexes (biopolymères, polymères de
synthèse, agrégats organiques et inorganiques...). De part ses performances, liées principalement
aux avancées technologiques (instrumentation, méthodes d'ionisation, analyse et exploitation des
données...), cette technique a ouvert un large domaine d'investigations aux physico-chimistes,
allant de la mise au point de méthodologies d'analyse, à l'étude des processus fondamentaux
d'ionisation et de la réactivité intrinsèque ou intermoléculaire de systèmes moléculaires
complexes voire exotiques (réactions ion-molécule, ion-radicaux, ion-ion ...).
Le laboratoire LAMBE à Evry est spécialiste des expériences de spectrométrie de masse, et
notamment celles initiées par Electronébulisation ou Electrospray (ESI/MS), pour l'étude et la
caractérisation des propriétés structurales de complexes organométalliques ou assemblages
cation métallique/biomolécule (peptide, oligonucléotide, glucides)[1-3].
Jusqu'à aujourd'hui, les approches théoriques menées au laboratoire et dans l'ensemble des
laboratoires internationaux pour caractériser les structures et la réactivité des ions produits dans
les expériences de spectrométrie de masse sont les méthodes statiques de la chimie quantique.
Il est cependant indispensable, pour une meilleure interprétation des résultats expérimentaux, de
considérer l'aspect dynamique, et nous proposons d'apporter cette dimension dans cette thèse
par le biais des méthodes théoriques basées sur la dynamique moléculaire.
La question principale est de savoir dans quelle mesure la technique de production ESI influe ou
non sur les conformations et les charges des ions détectés en phase gazeuse. C'est une question
primordiale puisque toute l'analyse de spectrométrie de masse s'effectue sur les ions en phase
gazeuse en supposant que cette information est pertinente pour comprendre la structure des
molécules en phase condensée. Les seuls modèles employés dans la littérature pour comprendre
la cinétique ESI reposent sur le modèle de charge résiduelle (charge residue model, CRM) et le
modèle d'évaporation d'ion (ion evaporation model, IEM). Ce sont des modèles
phénoménologiques qui manquent d'une vision microscopique précise. Celle-ci permettrait de
réconcilier ces modèles. Il s'agit de comprendre comment l'ion s'échappe de la goutte
(fission/évaporation simple, répartition/organisation des charges). Ceci est indispensable.
La modélisation moléculaire que nous proposons doit permettre d'apporter des éléments de
compréhension aux points fondamentaux suivants :
1. Identifier les mécanismes d'évaporation et leur influence sur les structures finales des ions
formés en phase gazeuse.
2. Identifier et quantifier les cinétiques associées aux différents processus intervenant dans la
formation des ions.
3. Caractériser l'influence de l'application des champs électriques et gradients de pression sur la
dynamique et thermodynamique d'évaporation de la goutte d'eau.
4. Caractériser et comprendre la relation entre les structures de départ formées en phase liquide
et les structures ioniques produites par électronébulisation et effectivement détectées en
phase gazeuse.
C'est une démarche nouvelle et novatrice dans la communauté de la spectrométrie de masse.
Démarche méthodologique qui sera suivie :
Nous mettrons en oeuvre des simulations de dynamique moléculaire à l'échelle microscopique
s'appuyant principalement sur une description classique des interactions entre ions (paramétrées
à l'aide de calculs de chimie quantique) et sur la dynamique newtonienne (à laquelle on ajoutera
des effets dissipatifs). La modélisation de dynamique moléculaire classique doit formellement
prendre en compte l'application de forces supplémentaires venant des gradients de champ
électrique et des gradients de pression, subis par les ions lors du processus ESI.
Compte tenu de la taille des gouttelettes d'eau initiales (quelques nano/micron-mètres), nous
travaillerons dans un premier temps dans une représentation classique mésoscopique «grosgrains», dans laquelle plusieurs molécules d'eau et plusieurs sites du système moléculaire
d'intérêt (typiquement des complexes ion métallique-biomolécule) seront modélisés par un
«gros-grain». Nous utiliserons notamment le modèle «gros-grains» d'eau liquide qui a été
développé par D. Borgis et T. Ha Duong à Evry[4,5]. Nous développerons plusieurs modèles
«gros-grains» pour modéliser les ions biométalliques d'intérêt, et nous ainsi introduirons
progressivement la complexité des interactions et de la réactivité entre le solvant et la
biomolécule d'intérêt.
Les échelles de temps accessibles aux simulations atomistiques, même à partir de modèles «gros
grains», sont inférieures aux temps caractéristiques des expériences. Nous irons au-delà de ce
problème en mettant en oeuvre des techniques de modélisations statistiques. Les données
nécessaires à ces méthodes seront extraites de nos simulations atomistiques.
L'ensemble des développements méthodologiques seront réalisés dans notre code de dynamique
moléculaire classique MDVRY que nous avons développé au laboratoire LAMBE ces trois
dernières années[6,7], et dans lequel nous introduirons notamment les modèles «gros-grains» et
l'application de forces externes.
Les premiers systèmes sur lesquels nous appliquerons nos développements seront ceux d'intérêt
pour le laboratoire, typiquement des complexes métal-biomolécule.
Compétences acquises par le doctorant :
Pendant la thèse, le doctorant acquerra des compétences dans les domaines de la modélisation
moléculaire, de la chimie quantique, de la dynamique ab initio, de la dynamique classique et
dans le développement de champs de force. De plus, il sera impliqué dans le développement
informatique du code MDVRY et il acquerra ainsi des compétences dans le domaine de la
programmation informatique.
Le doctorant sera également encouragé, s'il le souhaite, à participer aux expériences de ESI-MS
afin de mieux appréhender les difficultés et questions posées par ces expériences.
Collaborations envisagées sur ce sujet :
1- Riccardo Spezia & Marie-Pierre Gaigeot
Laboratoire Analyse et Modélisation pour la Biologie et l'Environnement (UMR 8587)
Université d'Évry-val-d'Essonne
Boulevard François Mitterrand
F-91025 Evry Cedex
Laboratory Director
Jeanine Tortajada - Email : [email protected]
- Tél : +33 (0) 1-69-47-76-58
- Fax : +33 (0) 1-69-47-76-55
R. Spezia et M.P. Gaigeot seront les encadrants de la thèse. Ils sont spécialistes des simulations
numériques atomistiques (dynamique moléculaire ab initio, calculs de chimie quantique,
dynamique moléculaire classique, développement de champs de forces). Ils développent de
nouvelles méthodes, et sont spécialistes de l'écriture de codes de calculs (en particulier le code
MDVRY qui sera effectivement mis en oeuvre et utilisé pour les développements présentés dans
la thèse). Ils sont habitués de l'encadrement d'étudiants, d'étudiants de thèse et de PostDoctorants. R. Spezia (CR-CNRS) et M.P. Gaigeot (Professeur à l'Université d'Evry) ont été
recrutés au laboratoire notamment pour développer l'axe de recherche de modélisation directe
des expériences de spectrométrie de masse.
Les trois chercheurs suivants Florent Calvo, Paul-Antoine Hervieux et Fernando Martin sont des
spécialistes des méthodes théoriques qui ont pour but de faire le lien entre des méthodes
atomistiques, qui sont capables de simuler des temps caractéristiques de quelques nanosecondes, et des méthodes statistiques qui sont capables d'accéder à des temps de quelques
micro-secondes qui sont effectivement pertinents en comparaison des temps expérimentaux.
Nous collaborerons avec eux pour implémenter leurs méthodes théoriques dans le contexte de la
modélisation de l'électronébullisation. Il est important de noter que les résultats issus des
simulations atomistiques seront utilisés pour mettre en place certains des paramètres des
méthodes statistiques.
2- CALVO Florent
LASIM-UMR 5579 CNRS / UCBL
Domaine Scientifique de la Doua
Université Claude Bernard Lyon 1 Bâtiment Alfred Kastler
43, bd du 11 Novembre 1918
69622 Villeurbanne cedex
Téléphone : 04 72 44 83 14
http://www-lasim.univ-lyon1.fr/
Laboratory Director : Monsieur BORDAS Christian
3- HERVIEUX Paul-Antoine
Institut de Physique et Chimie des Matériaux de Strasbourg
Groupe d’Optique Non linéaire et Optoélectronique
23 rue du Loess
BP 43
67034 STRASBOURG Cedex 2
France
Tél : (33) 3 88 10 72 14
Fax : (33) 3 88 10 72 45
[email protected]
http://www-ipcms.u-strasbg.fr/
http://www-ipcms.u-strasbg.fr/HERVIEUX-Paul-Antoine.html
Laboratory Director : M.Drillon
4- F.Martin
Universidad Autonoma De Madrid.
Carretera Colmenar Viejo KM 15,500
28049 Madrid,
Espagne
+34 914 975 000
http://www.uam.es/
Laboratory Director : Ottilia Mo
Rodolphe Vuilleumier et Marie-Pierre Gaigeot sont des collaborateurs de longue date. Ils ont
notamment co-encadré un étudiant de thèse (soutenance en novembre 2006). Ils sont habitués à
développer des méthodes théoriques.
5- Rodolphe VUILLEUMIER
Laboratoire de Physique Théorique de la Matière Condensée, Université Pierre et Marie Curie,
cc 121, Tour 24, 4
place Jussieu, 75252 Paris
Téléphone : 0144277240
Télécopie : 0144275100
[email protected]
Laboratory Director : Bertrand Guillot
References
[1] El Fidoussi, M. Lafitte, J. Tortajada, O. Kone, J.-Y. Salpin. Journal of Mass
Spectrometry, 42,999-1011 (2007).
[2] Trujillo, O. Mó, M. Yáñez, J.-Y. Salpin, J. Tortajada. ChemPhysChem 8,1330-1337
(2007).
[3] Corral, O. Mó, M. Yáñez, J-Y. Salpin, J. Tortajada, D. Moran, L. Radom. Chem.
Eur. J. 12, 6787-6796 (2006).
[4] N. Basdevant, T. Ha-Duong, D. Borgis. J. Chem. Theory Comput. 2, 1646-1656
(2006).
[5] N. Basdevant, D. Borgis, T. Ha-Duong. J. Comput. Chem. 25, 1015-1029 (2004).
[6] M. Souaille, D. Borgis, M.-P. Gaigeot. MDVRY, molecular dynamics program developed at the University of Evry, 2006.
[7] M. Duvail, M. Souaille, R. Spezia, T. Cartailler, P. Vitorge. J. Chem. Phys. 127,
034503 (2007).