Journal-club pour le praticien Journal-Klub für den Praktiker

Im B
r
int chaud
Po
Journal-club pour le praticien
Journal-Klub für den Praktiker
npunkt
en
Une sélection du journal-club pour le praticien
de la Clinique de Genève / J.-H. Saurat
Eine Auswahl des Journal-Klubs für den Praktiker
der Genfer Klinik / J.-H. Saurat
über neue Modelle und damit neue Therapiemöglichkeiten. Und auf solche hoffen natürlich Ärzte und insbesondere
auch betroffene Eltern.
Malassezia: des espèces sont
pro-inflammatoires, d’autres
non!
[J Invest Dermatol 2001;116:769]
Sind Hämangiome beim
Säugling als Metastasen der
Plazenta zu verstehen?
[Arch Dermatol 2001;137:559]
[Arch Dermatol 2001;137:559]
Les concepts sur la pathogénie des hémangiomes du nourrisson sont en pleine
mutation. Ces dernières années, on a insisté sur le contrôle de cette prolifération
vasculaire par des facteurs angiogéniques et son blocage par les stéroïdes et
l’interféron ␣. Mais quelle est l’origine de
ces cellules? Tout commence par l’observation d’une augmentation de l’incidence des hémangiomes après une grossesse
lors de laquelle un prélèvement de villosités choriales a été pratiqué. On
soupçonne que la manoeuvre a permis la
migration hématogène de cellules choriales. Ceci incite à rechercher dans les
hémangiomes l’expression de marqueurs
immunohistochimiques
placentaires.
Dans ce travail, 4 marqueurs des microvaisseaux du placenta sont retrouvés
dans 66 hémangiomes, quel que soit leur
stade. Il s’agit de marqueurs spécifiques
absents dans d’autres proliférations
et/ou malformations vasculaires. Les auteurs proposent deux hypothèses pour
expliquer cette similitude hémangiomes/placenta: la première est la colonisation du derme par des angioblastes
qui se différencient de façon aberrante
en microvaisseaux placentaires; la seconde est plus simplement l’embolisation du
derme par des cellules placentaires. Dans
les deux cas, il y a une analogie fonctionnelle et temporelle entre la vascularisation placentaire et les hémangiomes. Ceci ouvre la voie d’études sur de nouveaux
modèles et donc de nouvelles thérapeutiques. En attendant, ceci permettra au
clinicien d’alimenter son discours pour
rassurer (?) les parents.
Die Kenntnisse in Bezug auf die Entstehung von Hämangiomen beim Säugling sind stark im Wandel begriffen. In
den letzten Jahren war man der Überzeugung, dass diese Wucherung von
Blutgefässen durch angiogenetische Faktoren bestimmt wird und mit Steroiden
und ␣-Interferon gehemmt werden kann.
Wo aber kommen diese Zellen her? Es
wurde beobachtet, dass nach Schwangerschaften, bei denen eine Chorionzottenbiopsie durchgeführt worden war, die Inzidenz von Hämangiomen erhöht war.
Die Vermutung liegt nahe, dass sich bei
diesem Eingriff Zellen des Chorionepithels über die Blutbahn verbreiten
können. Dies hat eine Gruppe von Forschern veranlasst, Hämangiome auf die
Expression von immunhistochemischen
Markern der Plazenta hin zu untersuchen. In dieser Forschungsarbeit wurden
bei 66 Hämangiomen in unterschiedlichen Stadien 4 Marker von Kapillargefässen der Plazenta festgestellt. Es handelt sich dabei um spezifische Marker,
die bei anderen Wucherungen und/oder
Fehlbildungen der Gefässe nicht vorkommen. Die Autoren stellen für die Erklärung dieses Zusammenhangs zwischen Hämangiom und Plazenta zwei
Hypothesen auf: Die eine geht von einer
Kolonisation der Dermis durch Angioblasten aus, die sich zu anomalen Kapillargefässen der Plazenta differenzieren,
die andere von der Bildung von Blutgerinnseln in der Haut duch Zellen der Plazenta. In beiden Fällen ist sowohl die
funktionelle als auch die zeitliche Übereinstimmung zwischen der Durchblutung der Plazenta und der Bildung von
Hämangiomen gegeben. Diese Erkenntnis ebnet den Weg für weitere Studien
Avec les compliments des éditions S. Karger, Bâle
Mit den besten Empfehlungen des Verlags S. Karger, Basel
Malassezia spp.: Gewisse
Spezies sind entzündungserregend, andere nicht!
[J Invest Dermatol 2001;116:769]
Man unterscheidet heute 7 Malassezia-Spezies, deren Pathogenität derzeit
mit mindestens den folgenden zwei Methoden untersucht wird: Die erste Methode umfasst die Probenentnahme von
gesunder und pathologischer Haut, die
Kultur der Keime und anschliessend eine morphologische und physiologische
Analyse der Kolonien. Damit können
Daten gewonnen werden, die miteinander korrelieren; so kann zum Beispiel
festgestellt werden, welche Spezies Pityriasis versicolor verursacht (d.h. M. glo7
Downloaded by:
78.47.27.170 - 2/7/2017 10:08:26 PM
Les hémangiomes du
nourrisson sont-ils des
métastases placentaires?
On décrit actuellement 7 espèces de
Malassezia. Le rôle pathogène de chacune est analysé par au moins deux approches. 1) Par le prélèvement sur peau
normale et pathologique, puis culture et
identification morphologique et physiologique des colonies, on recueille des
données corrélatives, par exemple: quelle est l’espèce associée au pityriasis versicolor? (C’est M. globosa; voir Journalclub de Dermatologica Helvetica
8/2000.) 2) L’autre approche est d’analyser l’effet pathogène potentiel de chaque
espèce par des tests in vitro ou in vivo.
Dans l’étude japonaise publiée dans le
Journal of Investigative Dermatology, les
auteurs ont mesuré les cytokines pro-inflammatoires (IL-1␤, IL-6, IL-8, TNF-␣,
MCP-1) libérées par des kératinocytes
cultivés en présence de 4 espèces (M. furfur, M. pachydermatis, M. sympodialis et
M. sloofiae). M. furfur était le seul des 4
à ne pas induire la libération de cytokines. Pour les autres, une libération variable était observée, le M. pachydermatis étant le plus inducteur. Il est probable
que ces recherches vont finalement fournir une base physiopathologique convenable à la dermatite séborrhéique.
Journal-club pour le praticien
Journal-Klub für den Praktiker
Le Staphylococcus aureus
préfère l’ambiance Th2:
la cause de la colonisation dans
la dermatite atopique?
[J Invest Dermatol 2001;116:658]
Le Staphylococcus aureus colonise
90% des lésions de dermatite atopique
(DA). Les mécanismes de cette colonisation, connue depuis des décennies, sont
restés mal compris: on a impliqué une
meilleure adhésion aux cornéocytes.
Mais quelle est la cause de l’affinité de S.
aureus pour les cornéocytes de la DA?
Dans cette étude, l’équipe de Donald
Leung démontre, chez la souris, que l’environnement inflammatoire qui résulte
d’une réponse immunitaire de type Th2
(celui de la DA) favorise la colonisation
par S. aureus, alors que l’environnement
inflammatoire qui résulte d’une réponse
immunitaire de type Th1 (celui de la dermite allergique de contact ou du psoriasis) ne favorise pas la colonisation par S.
aureus. Ainsi, plus que les antibiotiques
locaux, c’est le contrôle durable de l’inflammation Th2 qui est le vrai traitement de la colonisation par S. aureus ...
ce que l’on commence à confirmer par
l’utilisation prolongée des immunosuppresseurs topiques comme le FK-506.
8
Staphylococcus aureus
bevorzugt die Th2-Umgebung:
Ist das der Grund für die Keimbesiedlung bei Neurodermitis?
cette diminution d’un risque dont ils
n’avaient pas imaginé l’existence; maintenant ils vont peut-être poser la question...
[J Invest Dermatol 2001;116:658]
Bei Neurodermitis sind 90% der Läsionen mit Staphylococcus aureus besiedelt. Diese Tatsache ist zwar schon seit
Jahrzehnten bekannt, die ihr zu Grunde
liegenden Mechanismen hat man aber
nie ganz verstanden: Es wurde stets eine
bessere Adhäsion an die Korneozyten
vermutet. Was aber ist der Grund für
diese Affinität von S. aureus für die Korneozyten bei Neurodermitis? In dieser
Studie haben die Forscher um Donald
Leung gezeigt, dass bei der Maus eine
Entzündung als Immunantwort vom
Typ Th2 (wie bei der Neurodermitis) die
Besiedlung durch S. aureus begünstigt,
wohingegen eine Entzündung alsImmunantwort vom Typ Th1 (zum Beispiel
beim allergischen Kontaktekzem oder
bei Psoriasis) eine solche Besiedlung
nicht begünstigt. Dies entspricht der Beobachtung, dass eine Entzündung vom
Typ Th2 und damit eine Infektion durch
S. aureus mit lokal angewandten Antibiotika wirksam behandelt werden kann.
Man ist nun dabei, dies durch die topische Langzeitanwendung von Immunsuppressiva wie FK-506 zu bestätigen.
Moins de risque de diabète
insulinodépendant chez les
atopiques
[Lancet 2001;357:1749]
Les méthodes de la recherche clinique
qui alimentent la médecine factuelle
(«evidence-based medicine») autorisent
toutes les questions et fournissent toutes
les réponses, même à des problèmes dont
la pertinence en pratique quotidienne
semble douteuse. En voici un exemple,
publié dans un journal que l’on dit «prestigieux». La question: comme le diabète
insulinodépendant (DID) est une maladie impliquant une réponse immunitaire
Th1, alors que la dermatite atopique
(DA) implique une réponse Th2, les deux
maladies devraient s’exclure. La réponse: l’incidence cumulative de la DA jusqu’à l’âge de 15 ans est de 13% chez les
enfants atteints de DID, et de 20% chez
les non diabétiques. L’intérêt pratique:
on peut douter que les parents d’enfants
atopiques soient soulagés d’apprendre
Geringeres Risiko für die
Entwicklung von Typ-1-Diabetes
bei Patienten mit atopischer
Neurodermitis
[Lancet 2001;357:1749]
Die Methoden in der klinischen Forschung, die ganz auf die beleggestützte
Medizin («evidence-based medicine»)
ausgerichtet sind, erlauben jede Frage
und liefern alle Antworten, selbst bei
Problemstellungen, deren Relevanz und
praktischer Nutzen fragwürdig scheinen.
Hier ein Beispiel, das in einer bislang als
renommiert geltenden Fachzeitschrift
publiziert worden ist. Frage: Da Typ-1Diabetes mit einer Immunantwort vom
Typ Th1 verbunden ist, Neurodermitis
jedoch eine Immunantwort vom Typ
Th2 auslöst, kann ein gleichzeitiges Auftreten dieser beiden Krankheiten ausgeschlossen werden? Antwort: Die kumulative Inzidenz von Neurodermitis bei
Kindern bis 15 Jahre beträgt 13% bei Patienten mit Typ-1-Diabetes und 20% bei
Nichtdiabetikern. Der praktische Nutzen: Es ist fraglich, ob Eltern von Kindern mit Neurodermitis erleichtert sind,
von diesem verminderten Risiko zu erfahren, von dem sie nicht einmal wussten, dass es besteht. Vielleicht beginnen
sie ja überhaupt erst jetzt, sich darüber
Gedanken zu machen…
Le Wall Street Journal s’intéresse au psoriasis: une bataille de
«biotech» et une révolution
conceptuelle
[Lancet 2001;357:1842]
[N Engl J Med 2001;45:2489]
Une révolution se prépare dans la
conception que nous avons du traitement du psoriasis. Elle provient des
firmes de biotechnologie qui commercialisent (ou vont le faire) des produits qui,
dans l’ensemble, bloquent un élément de
la réponse immunitaire. Tous ces produits ont été présentés au congrès sur le
psoriasis à San Francisco en juin 2001,
dans un contexte autant scientifique
«qu’entrepreneurial» ... en ligne directe
avec Wall Street. Quels sont ces produits,
Avec les compliments des éditions S. Karger, Bâle
Mit den besten Empfehlungen des Verlags S. Karger, Basel
Downloaded by:
78.47.27.170 - 2/7/2017 10:08:26 PM
bosa, siehe Journal-Klub in «Dermatologica Helvetica» 8/2000). Bei der zweiten
Methode wird das pathogene Potenzial
jeder Spezies mittels In-vitro- oder In-vivo-Tests untersucht. In einer im «Journal of Investigative Dermatology» publizierten japanischen Studie haben die
Autoren die proinflammatorischen Zytokine (IL-1␤, IL-6, IL-8, TNF-␣, MCP1) gemessen, die durch Keratinozyten
freigesetzt wurden, welche ihrerseits in
Anwesenheit von 4 Spezies (M. furfur,
M. pachydermatis, M. sympodialis und
M. sloofiae) gezüchtet worden waren. M.
furfur war die einzige Spezies, die keine
Freisetzung von Zytokinen auslöste. Bei
den anderen wurden unterschiedlich viele Zytokine freigesetzt, wobei M. pachydermatis die stärkste Wirkung zeigte. Es
ist anzunehmen, dass die Erkenntnisse
aus dieser Arbeit endlich eine angemessene pathophysiologische Wissensgrundlage zur seborrhoischen Dermatitis liefern.
Journal-club pour le praticien
Journal-Klub für den Praktiker
Was Wall Street mit Psoriasis
am Hut hat oder: Biotechfirmen
wetteifern – und revolutionieren damit die Behandlung der
Psoriasis
[Lancet 2001;357:1842]
[N Engl J Med 2001;45:2489]
Es steht eine Revolution in der Behandlung der Psoriasis bevor: Und zwar
geht sie von den Biotechfirmen aus, die
Präparate vertreiben (oder künftig vertreiben werden), mit denen ein Element
in der Immunantwort gehemmt werden
kann. Diese Präparate wurden alle im
Juni 2001 in San Francisco am PsoriasisKongress vorgestellt, wobei neben dem
wissenschaftlichen vor allem auch das
Interesse der Wirtschaft sehr gross war
(wie die direkte Linie zur Wall Street
zeigt…). Worum handelt es sich bei diesen
Produkten, und was verspricht man sich
von ihnen für die Behandlung der Psoriasis? Die am weitesten entwickelten
Präparate wurden kürzlich in zwei Publikationen diskutiert: Infliximab (Remicade®, Centocor) ist ein hybrider
monoklonaler Anti-TNF-␣-Antikörper,
der für die Behandlung der CrohnKrankheit und der chronischen Polyarthritis zugelassen ist. Die im «Lancet»
veröffentlichte Studie zeigte bei rund
82% der Patienten eine Verbesserung des
PASI um mehr als 75%. Infliximab ist
das am weitesten entwickelte Präparat,
denn es erzielt, wie die Studie belegt, bereits in einer Dosierung von 5 mg/kg an
den Tagen 0, 15 und 45 auch in der Behandlung der schweren Psoriasis gute
Resultate. Alefacept (Amevive®, Biogen)
ist ein rekombinantes Protein (LFA3IgG1), das die Bindung von LFA3 an den
CD2-Lymphozytenrezeptor hemmt und
damit die Aktivierung von T-Lymphozyten beeinträchtigt. In den PsoriasisLäsionen sind viele T-Gedächtniszellen
zu beobachten, die CD2 überexprimieren. Der LFA3-Teil von Alefacept bindet
an diese Zellen, während der IgG1-Teil
an CD16 bindet, den Rezeptor für das
Fragment Fc␥ der natürlichen Killerzellen. Dadurch sterben die T-Gedächtniszellen ab und das Immunsystem wird gezielt unterdrückt. Die im «New England
Journal of Medicine» veröffentlichte
Multizenterstudie schloss 229 Patienten
ein. Das unmittelbare Ergebnis der Studie ist nicht spektakulär, allerdings
konnte bei den Patienten, die auf die
Avec les compliments des éditions S. Karger, Bâle
Mit den besten Empfehlungen des Verlags S. Karger, Basel
Therapie ansprachen, eine Langzeitremission erreicht werden, die eine behandlungsfreie Zeit von bis zu einem
Jahr erlaubte. «Es gibt kein anderes Medikament, mit dem eine Remission erzielt wird, die so lange andauert», betont
G. Krueger, einer der Autoren dieser Arbeit. Viele andere Wirkstoffe befinden
sich derzeit in der «Pipeline» – warten
wir gespannt auf die Publikation erster
Studienergebnisse. Und das Revolutionäre an der ganzen Sache: Mit den
neuen Produkten wird nicht nur eine
mehr oder weniger komplette, sondern
vor allem eine dauerhafte Remission angestrebt. Man spricht von «long-term
management», da durch die gezielte Unterdrückung der Immunzellen in den Läsionen eine viel spezifischere und damit
auch länger anhaltende Wirkung erreicht
wird als mit Cyclosporin oder Methotrexat. Es ist also nicht abwegig anzunehmen, dass bis in ein paar Jahren die Behandlung von Psoriasis aus einer monatlichen oder dreimonatlichen Injektion
eines oder mehrerer dieser Präparate bestehen wird. Die unerwünschten Wirkungen dieser Immunsuppression bleiben noch zu untersuchen, die aktuellen
Daten sind jedoch durchaus ermutigend.
11
Downloaded by:
78.47.27.170 - 2/7/2017 10:08:26 PM
et est-ce une révolution conceptuelle?
Les produits les plus avancés ont fait
l’objet de deux publications récentes.
L’infliximab (Remicade®, Centocor) est
un anticorps monoclonal chimérique anti TNF-␣ commercialisé pour le traitement de la maladie de Crohn et de la polyarthrite rhumatoïde; dans l’étude
publiée dans le Lancet, l’amélioration de
plus de 75% du PASI était obtenue chez
82% des patients. C’est le plus avancé des
produits puisqu’on peut déjà le prescrire
dans des psoriasis graves à la dose de
5 mg/kg/semaine aux jours 0, 15 et 45 selon l’étude citée. L’alefacept (Amevive®,
Biogen) est une protéine recombinante
(LFA3-IgG1) qui bloque la liaison de
LFA3 sur le récepteur lymphocytaire
CD2; ceci interfère avec l’activation des
lymphocytes T. Dans les lésions de psoriasis, il y a une grande quantité de lymphocytes T mémoire qui surexpriment
CD2. La portion LFA3 de l’alefacept se
lie à ces lymphocytes, alors que la portion IgG1 se lie au CD16, le récepteur de
fragments Fc␥ des lymphocytes «natural
killers», d’où apoptose des lymphocytes
T mémoire, soit un effet immunosuppresseur «ciblé». L’étude rapportée dans
le New England Journal of Medicine est
multicentrique; chez 229 patients l’effet
immédiat n’est pas spectaculaire, mais
chez les patients qui répondent, une rémission prolongée sans traitement de
près d’un an est obtenue; «nous n’avons
pas de médicament qui produise une rémission si prolongée», dit G. Krueger,
l’un des auteurs du travail. De nombreux
autres produits sont dans le «pipeline»,
mais il convient d’attendre les premières
publications détaillées des résultats. La
révolution annoncée: avec les nouveaux
produits, on cherche non seulement à induire une rémission (plus ou moins complète), mais surtout à la maintenir
longtemps. On parle de «long-term management», car en exerçant un effet suppresseur ciblé sur les cellules qui entretiennent les lésions, on exerce un effet
plus spécifique, donc plus durable
qu’avec la cyclosporine ou le méthotrexate. On peut ainsi prédire que dans
quelques années, la stratégie de traitement du psoriasis comportera l’injection
mensuelle ou trimestrielle de l’un ou plusieurs de ces produits. Il reste à analyser
les effets secondaires de cette immunosuppression, mais les données actuelles
sont plutôt encourageantes.